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1. WO2020111379 - PROCÉDÉ DE CRIBLAGE D'AGENT THÉRAPEUTIQUE CONTRE LE CANCER GRÂCE À UN INHIBITEUR DE LIAISON KINASE CYCLINE-DÉPENDANTE (CDK1)-CYCLINE B1 ET MODÈLE ANIMAL KNOCK-OUT DU RÉCEPTEUR DE L'ACIDE RÉTINOÏQUE RÉPONDEUR 1 (RARRES1)

Numéro de publication WO/2020/111379
Date de publication 04.06.2020
N° de la demande internationale PCT/KR2018/016994
Date du dépôt international 31.12.2018
CIB
A01K 67/027 2006.01
ANÉCESSITÉS COURANTES DE LA VIE
01AGRICULTURE; SYLVICULTURE; ÉLEVAGE; CHASSE; PIÉGEAGE; PÊCHE
KÉLEVAGE; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; PÊCHE; OBTENTION D'ANIMAUX, NON PRÉVUE AILLEURS; NOUVELLES RACES D'ANIMAUX
67Élevage ou obtention d'animaux, non prévus ailleurs; Nouvelles races d'animaux
027Nouvelles races de vertébrés
C07K 14/705 2006.01
CCHIMIE; MÉTALLURGIE
07CHIMIE ORGANIQUE
KPEPTIDES
14Peptides ayant plus de 20 amino-acides; Gastrines; Somatostatines; Mélanotropines; Leurs dérivés
435provenant d'animaux; provenant d'humains
705Récepteurs; Antigènes de surface cellulaire; Déterminants de surface cellulaire
C12N 15/65 2006.01
CCHIMIE; MÉTALLURGIE
12BIOCHIMIE; BIÈRE; SPIRITUEUX; VIN; VINAIGRE; MICROBIOLOGIE; ENZYMOLOGIE; TECHNIQUES DE MUTATION OU DE GÉNÉTIQUE
NMICRO-ORGANISMES OU ENZYMES; COMPOSITIONS LES CONTENANT; CULTURE OU CONSERVATION DE MICRO-ORGANISMES; TECHNIQUES DE MUTATION OU DE GÉNÉTIQUE; MILIEUX DE CULTURE
15Techniques de mutation ou génie génétique; ADN ou ARN concernant le génie génétique, vecteurs, p.ex. plasmides, ou leur isolement, leur préparation ou leur purification; Utilisation d'hôtes pour ceux-ci
09Technologie d'ADN recombinant
63Introduction de matériel génétique étranger utilisant des vecteurs; Vecteurs; Utilisation d'hôtes pour ceux-ci; Régulation de l'expression
65utilisant des marqueurs
C12N 15/85 2006.01
CCHIMIE; MÉTALLURGIE
12BIOCHIMIE; BIÈRE; SPIRITUEUX; VIN; VINAIGRE; MICROBIOLOGIE; ENZYMOLOGIE; TECHNIQUES DE MUTATION OU DE GÉNÉTIQUE
NMICRO-ORGANISMES OU ENZYMES; COMPOSITIONS LES CONTENANT; CULTURE OU CONSERVATION DE MICRO-ORGANISMES; TECHNIQUES DE MUTATION OU DE GÉNÉTIQUE; MILIEUX DE CULTURE
15Techniques de mutation ou génie génétique; ADN ou ARN concernant le génie génétique, vecteurs, p.ex. plasmides, ou leur isolement, leur préparation ou leur purification; Utilisation d'hôtes pour ceux-ci
09Technologie d'ADN recombinant
63Introduction de matériel génétique étranger utilisant des vecteurs; Vecteurs; Utilisation d'hôtes pour ceux-ci; Régulation de l'expression
79Vecteurs ou systèmes d'expression spécialement adaptés aux hôtes eucaryotes
85pour cellules animales
G01N 33/50 2006.01
GPHYSIQUE
01MÉTROLOGIE; TESTS
NRECHERCHE OU ANALYSE DES MATÉRIAUX PAR DÉTERMINATION DE LEURS PROPRIÉTÉS CHIMIQUES OU PHYSIQUES
33Recherche ou analyse des matériaux par des méthodes spécifiques non couvertes par les groupes G01N1/-G01N31/146
48Matériau biologique, p.ex. sang, urine; Hémocytomètres
50Analyse chimique de matériau biologique, p.ex. de sang ou d'urine; Test par des méthodes faisant intervenir la formation de liaisons biospécifiques par ligands; Test immunologique
CPC
A01K 67/027
AHUMAN NECESSITIES
01AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
KANIMAL HUSBANDRY; CARE OF BIRDS, FISHES, INSECTS; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
67Rearing or breeding animals, not otherwise provided for; New breeds of animals
027New breeds of vertebrates
C07K 14/4738
CCHEMISTRY; METALLURGY
07ORGANIC CHEMISTRY
KPEPTIDES
14Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
435from animals; from humans
46from vertebrates
47from mammals
4701not used
4738Cell cycle regulated proteins, e.g. cyclin, CDC, INK-CCR
C07K 14/705
CCHEMISTRY; METALLURGY
07ORGANIC CHEMISTRY
KPEPTIDES
14Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
435from animals; from humans
705Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
C12N 15/65
CCHEMISTRY; METALLURGY
12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
NMICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
15Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
09Recombinant DNA-technology
63Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
65using markers
C12N 15/85
CCHEMISTRY; METALLURGY
12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
NMICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
15Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
09Recombinant DNA-technology
63Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
79Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
85for animal cells
C12N 9/12
CCHEMISTRY; METALLURGY
12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
NMICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
9Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof
10Transferases (2.)
12transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
Déposants
  • NATIONAL CANCER CENTER [KR]/[KR]
Inventeurs
  • KIM, Kyungtae
  • KIM, Hyoun Sook
  • PARK, Charny
  • YU, Doyeong
  • YOON, Eun-Kyung
  • LEE, Su-Hyung
  • LEE, Ho
Mandataires
  • LEE, Myoung-Jin
Données relatives à la priorité
10-2018-014766426.11.2018KR
10-2018-015368603.12.2018KR
Langue de publication anglais (EN)
Langue de dépôt anglais (EN)
États désignés
Titre
(EN) A METHOD FOR SCREENING A THERAPEUTIC AGENT FOR CANCER USING BINDING INHIBITOR OF CYCLIN-DEPENDENT KINASE 1 (CDK1)-CYCLIN B1 AND RETINOIC ACID RECEPTOR RESPONDER 1 (RARRES1) GENE KNOCKOUT ANIMAL MODEL
(FR) PROCÉDÉ DE CRIBLAGE D'AGENT THÉRAPEUTIQUE CONTRE LE CANCER GRÂCE À UN INHIBITEUR DE LIAISON KINASE CYCLINE-DÉPENDANTE (CDK1)-CYCLINE B1 ET MODÈLE ANIMAL KNOCK-OUT DU RÉCEPTEUR DE L'ACIDE RÉTINOÏQUE RÉPONDEUR 1 (RARRES1)
Abrégé
(EN)
The present invention relates to a method of screening for a cancer therapeutic agent using Cyclin B1, Cyclin-dependent kinase 1 (CDK1), and retinoic acid receptor responder 1 (RARRES1), and a composition for diagnosing cancer or predicting a prognosis using the same. As a result of having conducted intensive studies to discover molecular mechanisms for diagnosing cancer and predicting a prognosis, the inventors of the present invention confirmed that in cancer-derived samples, according to the degree of mutual binding between RARRES1 and CDK1 or Cyclin B1, the mitosis of cancer cells was arrested, the formation of CDK1-Cyclin B1 complexes was suppressed, and the degradation of these proteins was promoted, and thus RARRES1 was a crucial factor in the diagnosis of cancer, prognosis prediction, and the treatment of cancer. In addition, through these findings, it is anticipated that RARRES1 may be widely used in screening for a cancer therapeutic agent exhibiting a decrease in the degree of binding between CDK1 and Cyclin B1, an increase in the degree of binding between the RARRES1 gene and CDK1 or Cyclin B1, and a decrease in an amount or activity of the CDK1 protein or the Cyclin B1 protein, and in the development of drugs. In addition, the present invention relates to a targeting vector including a portion of the Rarres1 gene and sequences used in producing a conditional knockout animal model, an animal cell for producing a tumorigenic animal model, which is produced using the targeting vector, a tumorigenic Rarres1-/- animal model produced using the animal cell, a method of producing the animal model, and a method of screening for a cancer therapeutic agent by using the method. Thus, as a result of having conducted intensive studies to discover molecular mechanisms for diagnosing cancer and predicting a prognosis, the inventors of the present invention confirmed that a Rarres1-/- animal model was prone to spontaneous tumors and exhibited increased phosphorylation of CDK1 and Cyclin B1 and a high activity of a CDK1-Cyclin B1 complex, and thus it was confirmed that the tumor cell cycle progression was unusually rapid due to a decrease in protein degradation ability. In particular, it was confirmed that stem cell proliferation was increased, and chromosomes were unstable upon induction of mitotic defects and mitosis, from which it was confirmed that RARRES1 is a crucial factor in diagnosing cancer, predicting a prognosis, and treating cancer. Moreover, it is anticipated that the Rarres1-/- animal model can be variously used for screening for a cancer therapeutic agent and developing a drug, through the relationship between RARRES1 and a CDK1-Cyclin B1 complex, the quantitative regulation of the CDK1 and Cyclin B proteins, and an increase in stem cell proliferative ability.
(FR)
La présente invention concerne un procédé de criblage d'un agent thérapeutique contre le cancer utilisant la cycline B1, la kinase cycline-dépendante (CDK1), et le récepteur de l'acide rétinoïque répondeur 1 (RARRES1), et une composition de diagnostic de cancer ou de prédiction d'un pronostic utilisant celui-ci. En conséquence d'avoir effectué des études intensives pour découvrir des mécanismes moléculaires pour diagnostiquer le cancer et prédire un pronostic, les inventeurs de la présente invention ont confirmé que dans des échantillons dérivés du cancer, selon le degré de liaison mutuelle entre RARRES1 et CDK1 ou la cycline B1, la mitose des cellules cancéreuses a été arrêtée, la formation de complexes CDK1-cycline B1 a été supprimée, et la dégradation de ces protéines a été favorisée, et ainsi RARRES1 est un facteur crucial pour le diagnostic du cancer, la prédiction de pronostic et le traitement du cancer. En outre, grâce à ces découvertes, il est anticipé que RARRES1 peut être largement utilisé pour le criblage d'un agent thérapeutique contre le cancer présentant une diminution du degré de liaison entre CDK1 et la cycline B1, une augmentation du degré de liaison entre le gène RARRES1 et CDK1 ou la cycline B1, et une diminution de la quantité ou de l'activité de la protéine CDK1 ou de la protéine cycline B1, et pour le développement de médicaments. De plus, la présente invention concerne un vecteur de ciblage contenant une partie du gène Rarres1 et des séquences utilisées pour produire un modèle animal knock-out conditionnel, une cellule animale pour produire un modèle animal tumorigène, qui est produit en utilisant le vecteur de ciblage, un modèle animal tumorigène de Rarres1-/- produit en utilisant la cellule animale, un procédé de production du modèle animal, et un procédé de criblage d'un agent thérapeutique anticancéreux à l'aide du procédé. Ainsi, suite à la réalisation d'études intensives pour découvrir des mécanismes moléculaires pour diagnostiquer un cancer et prédire un pronostic, les inventeurs de la présente invention ont confirmé qu'un modèle animal de Rarres1-/- a été sujet à des tumeurs spontanées et présentait une phosphorylation accrue de CDK1 et de la cycline B1 et une activité élevée d'un complexe CDK1-cycline B1, et par conséquent il a été confirmé que la progression du cycle de cellules tumorales était exceptionnellement rapide en raison d'une diminution de la capacité de dégradation des protéines. En particulier, il a été confirmé que la prolifération de cellules souches a été augmentée, et les chromosomes étaient instables lors de l'induction de défauts mitotiques et de la mitose, à partir de quoi il a été confirmé que RARRES1 est un facteur crucial pour le diagnostic du cancer, la prédiction d'un pronostic, et le traitement du cancer. De plus, il est anticipé que le modèle animal de Rarres1-/- peut être utilisé de diverses manières pour le criblage d'un agent thérapeutique contre le cancer et le développement d'un médicament, par la relation entre RARRES1 et un complexe CDK1-Cycline B1, la régulation quantitative des protéines CDK1 et cycline B, et une augmentation de la capacité de prolifération de cellules souches.
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