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1. WO2019113872 - PROCÉDÉ DE SYNTHÈSE DE LINACLOTIDE

Numéro de publication WO/2019/113872
Date de publication 20.06.2019
N° de la demande internationale PCT/CN2017/116095
Date du dépôt international 14.12.2017
CIB
C07K 7/08 2006.01
CCHIMIE; MÉTALLURGIE
07CHIMIE ORGANIQUE
KPEPTIDES
7Peptides ayant de 5 à 20 amino-acides dans une séquence entièrement déterminée; Leurs dérivés
04Peptides linéaires ne contenant que des liaisons peptidiques normales
08ayant de 12 à 20 amino-acides
C07K 7/04 2006.01
CCHIMIE; MÉTALLURGIE
07CHIMIE ORGANIQUE
KPEPTIDES
7Peptides ayant de 5 à 20 amino-acides dans une séquence entièrement déterminée; Leurs dérivés
04Peptides linéaires ne contenant que des liaisons peptidiques normales
C07K 7/06 2006.01
CCHIMIE; MÉTALLURGIE
07CHIMIE ORGANIQUE
KPEPTIDES
7Peptides ayant de 5 à 20 amino-acides dans une séquence entièrement déterminée; Leurs dérivés
04Peptides linéaires ne contenant que des liaisons peptidiques normales
06ayant de 5 à 11 amino-acides
CPC
C07K 7/08
CCHEMISTRY; METALLURGY
07ORGANIC CHEMISTRY
KPEPTIDES
7Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
04Linear peptides containing only normal peptide links
08having 12 to 20 amino acids
Y02P 20/55
YSECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
20Technologies relating to chemical industry
50Improvements relating to the production of bulk chemicals
55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Déposants
  • 深圳市健元医药科技有限公司 SHENZHEN JYMED TECHNOLOGY CO., LTD. [CN]/[CN]
Inventeurs
  • 姚林 YAO, Lin
  • 李新宇 LI, Xinyu
  • 支钦 ZHI, Qin
  • 张利香 ZHANG, Lixiang
  • 吴丽芬 WU, Lifen
  • 朱亮平 ZHU, Liangping
Données relatives à la priorité
Langue de publication chinois (ZH)
Langue de dépôt chinois (ZH)
États désignés
Titre
(EN) METHOD FOR SYNTHESIZING LINACLOTIDE
(FR) PROCÉDÉ DE SYNTHÈSE DE LINACLOTIDE
(ZH) 一种合成利那洛肽的方法
Abrégé
(EN)
The present invention relates to the field of pharmaceutical synthesis, and disclosed thereby is a method for synthesizing linaclotide. The method uses a solid phase one-step cyclization method to prepare linaclotide, and a linaclotide linear resin directly undergoes one-step cyclization by using a N-X succinimide solution oxidation system without cracking to obtain a linaclotide resin, the resin then being cracked, purified and lyophilized to obtain linaclotide. The N-X succinimide is one from among N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide, and N-hydroxythiosuccinimide. The method has the following advantages: 1. using solid phase cyclization, and first of all having a false dilution effect, preventing the repeated folding of peptide chains, and being capable of performing a cyclization reaction at a high concentration, which may greatly increase production efficiency; second, the linear peptide resin not being cracked before cyclization, thus preventing the production of a large amount of impurities, and improving the efficiency of linaclotide cyclization. 2. one-step cyclization being carried out by using N-X succinimide, which may avoid the multi-step purification of an intermediate, thus reducing the components of the intermediate purification step, and improving the total yield of linaclotide. 3. using specific amino acid side chain protecting groups, and a pair of disulfide bonds being positioned during cyclization, thus reducing the generation of mismatched by-products, improving the purity of linaclotide, greatly increasing production efficiency, and reducing manufacturing costs.
(FR)
La présente invention se rapporte au domaine de la synthèse pharmaceutique, et concerne un procédé de synthèse de linaclotide. Le procédé selon l'invention utilise un procédé de cyclisation en une étape en phase solide pour préparer du linaclotide, et une résine linéaire de linaclotide subit directement une cyclisation en une étape par l'utilisation d'un système d'oxydation de solution N-X succinimide sans craquage afin d'obtenir une résine de linaclotide, la résine étant ensuite craquée, purifiée et lyophilisée pour obtenir du linaclotide. Le N-X succinimide est l'un parmi N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide et N-hydroxythiosuccinimide. Le procédé a les avantages suivants : 1. Le procédé fourni par la présente invention utilise une cyclisation en phase solide, ayant en premier lieu un effet de fausse dilution, ce qui empêche le repliement répété de chaînes peptidiques, et est capable de réaliser une réaction de cyclisation à une concentration élevée, qui peut augmenter de manière considérable l'efficacité de production ; en deuxième lieu, la résine de peptide linéaire n'étant pas craquée avant la cyclisation, ce qui empêche la production d'une grande quantité d'impuretés, et améliore l'efficacité de cyclisation de linaclotide. 2. La cyclisation en une étape étant réalisée à l'aide de N-X succinimide, ce qui peut éviter la purification en plusieurs étapes d'un intermédiaire, réduisant ainsi les composants de l'étape de purification intermédiaire, et améliorant le rendement total de linaclotide. 3. L'invention utilise des groupes protecteurs de chaîne latérale d'acides aminés spécifiques, et une paire de liaisons disulfure positionnée pendant la cyclisation, ce qui permet de réduire la génération de sous-produits mésappariés, améliore la pureté de linaclotide, augmente fortement l'efficacité de production, et réduit les coûts de fabrication.
(ZH)
涉及医药合成领域,公开了一种合成利那洛肽的方法。所述方法采用固相一步环化方法制备利那洛肽,利那洛肽线性树脂未经裂解直接采用N-X代琥珀酰亚胺溶液氧化体系进行一步环化得到利那洛肽树脂,树脂经裂解,纯化和冻干得到利那洛肽。所述的N-X代琥珀酰亚胺为N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺、N-羟基硫代琥珀酰亚胺中的一种。所述方法具有以下优点:1、采用固相环化,首先起到了假稀释效应,避免肽链的重复折叠,能在较高的浓度下进行环化反应,可极大的提高生产效率;其次环化之前线性肽树脂未进行裂解,避免了大量杂质的产生,提高了利那洛肽环化的效率。2、采用N-X代琥珀酰亚胺进行一步环化,可避免中间体的多步纯化,降低了中间纯化步骤的成分,提高了利那洛肽的总收率。3、采用特定的氨基酸侧链保护基,在环化过程中定位了1对二硫键,减少了错配副产物的生成,提高了利那洛肽的纯度,可极大的提高生产效率,降低生产成本。
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