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1. (WO2018085645) MACROPHAGES REDIRIGEANT LA PHAGOCYTOSE PAR DES PHAGOCYTES NON PROFESSIONNELS ET INFLUENÇANT L’INFLAMMATION

Pub. No.:    WO/2018/085645    International Application No.:    PCT/US2017/059915
Publication Date: Sat May 12 01:59:59 CEST 2018 International Filing Date: Sat Nov 04 00:59:59 CET 2017
IPC: A61K 35/12
A61K 38/17
C07K 14/52
C07K 14/65
G01N 33/68
Applicants: UNIVERSITY OF VIRGINIA PATENT FOUNDATION
Inventors: RAVICHANDRAN, Kodimangalam S.
HAN, Claudia Zhuyun
Title: MACROPHAGES REDIRIGEANT LA PHAGOCYTOSE PAR DES PHAGOCYTES NON PROFESSIONNELS ET INFLUENÇANT L’INFLAMMATION
Abstract:
Les phagocytes professionnels (tels que les macrophages) et les phagocytes non professionnels (tels que des cellules épithéliales) éliminent des milliards de cellules apoptotiques et de particules de façon quotidienne. Étant donné que ces phagocytes résident à proximité dans la plupart des tissus, l’existence d’une communication croisée entre ceux-ci pendant la clairance cellulaire, et les éventuelles conséquences sur l’inflammation ne sont pas connues. Selon la présente invention, nous démontrons que les macrophages, par l’intermédiaire de la libération d’un facteur de croissance soluble et de microvésicules, redirigent le type de particules englouties par des phagocytes non professionnels et influencent leur réponse inflammatoire. Pendant l’engloutissement de la cellule apoptotique ou en réponse à des cytokines associées à une inflammation, les macrophages libèrent le facteur de croissance insulinomimétique 1 (IGF-1). La liaison d’IGF-1 à son récepteur sur des phagocytes non professionnels redirige leur phagocytose, de sorte que l’absorption de grandes cellules apoptotiques soit atténuée tandis que l’engloutissement des microvésicules est augmenté. Les macrophages sont réfractaires à cette modulation de l’engloutissement médié par IGF-1. Les macrophages libèrent en outre des microvésicules dont l’absorption par les cellules épithéliales, augmentée par IGF-1, conduit à des réponses inflammatoires diminuées des cellules épithéliales. Conformément à ces observations, la suppression du récepteur d’IGF-1 dans les cellules épithéliales des voies respiratoires conduit à une inflammation pulmonaire exacerbée après une exposition à un allergène. Ces études génétiques et fonctionnelles mettent en évidence une nouvelle communication dépendante d’IGF-1 et des microvésicules entre les macrophages et les cellules épithéliales qui peuvent avoir une influence critique sur l’amplitude de l’inflammation tissulaire in vivo.