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1. WO2007093595 - PROLINAMIDES SUBSTITUÉS, LEUR PRÉPARATION ET LEUR UTILISATION COMME MÉDICAMENTS

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[ DE ]

Substituierte Prolinamide, deren Herstellung und
deren Verwendung als Arzneimittel

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Prolinamide der allgemeinen Formel (I)


deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle
Eigenschaften aufweisen.

Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) sowie deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung und eine Faktor Xa-inhibierende Wirkung.

Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind neue Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel, deren Herstellung und Verwendung.

Eine 1. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen

D ein substituiertes bicyclisches Ringsystem der Formel (II)


darstellt, in dem

K1 und K4
jeweils unabhängig voneinander eine -CH2-, -CHR7a-, -CR7bR7c-, -C(=CH2)- oder eine -C(O)-Gruppe bedeuten, und wobei

R7a/R7b/R7c
jeweils unabhängig voneinander ein Fluoratom, eine Hydroxy-, Ci-

5-Alkyloxy-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, C-3-5- Cycloalkylenimino-, Ci-s-Alkylcarbonylaminogruppe,
eine C3-5-Cycloalkyl- oder eine Ci-5-Alkylgruppe, die durch 1-3 Fluoratome substituiert sein kann, eine Hydroxy-Ci-5-alkyl-, Ci-5- Alkyloxy-Ci-5-alkyl-, Amino-Ci-5-alkyl-, Ci-5-Alkylamino-Ci-5-alkyl-,

Di-(Ci-5-alkyl)-amino-Ci-5-alkyl-, C4-7-Cycloalkylenimino-Ci-5-alkyl-, Carboxy-Co-5-alkyl-, Ci-s-Alkyloxycarbonyl-Co-s-alkyl-,

Aminocarbonyl-Co-5-alkyl-, Ci-s-Alkylaminocarbonyl-Co-s-alkyl-, Di- (Ci-s-alkylJ-aminocarbonyl-Co-s-alkyl- oder eine C4-7- Cycloalkyleniminocarbonyl-Co-5-alkyl-gruppe bedeutet,
wobei nicht gleichzeitig beide Reste R7b/R7c über ein
Heteroatom an das Ringkohlenstoffatom gebunden sein
können, außer -C(R7bR7c)- entspricht einer -CF2-Gruppe,
oder
R7a eine durch Fluor-, Chlor- , Brom-, Methyl-, Methoxy-, Amino- oder Nitro-substituierte Phenyl- oder monocyclische Heteroarylgruppe bedeutet, oder

zwei Reste R7b/R7c zusammen mit dem Ringkohlenstoffatom einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Carbocyclus oder einen

Cyclopenten-, Cyclohexen-, Oxetan-, Azetidin-, Thietan-,

Tetrahydrofuran-, Pyrrolidin-, Tetrahydrothiophen-,

Tetrahydropyran-, Piperidin-, Pentamethylensulfid-,

Hexamethylenimin-, 1 ,3-Dioxolan-, 1 ,4-Dioxan-, Hexahydropyridazin-, Piperazin-, Thiomorpholin-, Morpholin-, 2- Imidazolidinon-, 2-Oxazolidinon-, Tetrahydro-2(1 H)-pyrimidinon- oder [1 ,3]Oxazinan-2-on-ring bilden können,
wobei dessen Methylengruppen durch 1-2 Ci-3-Alkyl- oder CF3-gruppen substituiert sein können, und/oder
dessen Methylengruppen, sofern sie nicht an ein

Heteroatom gebunden sind, durch 1-2 Fluoratome substituiert sein können, und/oder
bei dem eine -CH2-Gruppe neben einem N-Atom durch eine -CO-Gruppe ersetzt sein kann, und/oder
dessen Iminogruppen jeweils durch eine Ci-3-Alkyl- oder Ci- 3-Alkylcarbonyl-gruppe substituiert sein können, und/oder
bei dem das Schwefelatom zu einer Sulfoxid oder Sulfongruppe oxidiert sein kann,

K2 und K3
jeweils unabhängig voneinander eine -CH2-, -CHR8a-, -CR8bR8c- oder eine -C(O)-Gruppe bedeuten, wobei

R8a/R8b/R8c
jeweils unabhängig voneinander eine C3-5-Cycloalkyl- oder eine
Ci-5-Alkylgruppe, die durch 1-3 Fluoratome substituiert sein kann, eine Hydroxy-Ci-5-alkyl-, Ci-5-Alkyloxy-Ci-5-alkyl-, Amino-Ci-5-alkyl- , Ci-s-Alkylamino-Ci-δ-alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-Ci-5-alkyl-, C4-7- Cycloalkylenimino-Ci-s-alkyl-, Carboxy-Co-5-alkyl-, Ci-5- Alkyloxycarbonyl-Co-5-alkyl-, Aminocarbonyl-Co-5-alkyl-,
Ci-s-Alkylaminocarbonyl-Co-s-alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl- Co-5-alkyl- oder eine C4-7-Cycloalkyleniminocarbonyl-Co-5-alkyl- gruppe bedeutet,

oder zwei Reste R8b/R8c zusammen mit dem Ringkohlenstoffatom einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Carbocyclus oder einen Cyclopenten-, Cyclohexen-, Oxetan-, Azetidin-, Thietan-, Tetrahydrofuran-, Pyrrolidin-, Tetrahydrothiophen-,

Tetrahydropyran-, Piperidin-, Pentamethylensulfid-,

Hexamethylenimin-, Hexahydropyridazin-, Tetrahydro-2(1 H)- pyrimidinon-, [1 ,3]Oxazinan-2-on-ring bilden können,
wobei dessen Methylengruppen durch 1-2 Ci-3-Alkyl- oder CFß-gruppen substituiert sein können, und/oder
dessen Methylengruppen, sofern sie nicht an ein Heteroatom gebunden sind, durch 1-2 Fluoratome substituiert sein können, und/oder
bei dem eine -CH2-Gruppe neben einem Stickstoffatom durch eine -CO-Gruppe ersetzt sein kann, und/oder
dessen Iminogruppen jeweils durch eine Ci-3-Alkyl- oder Ci- 3-Alkylcarbonyl-gruppe substituiert sein können, und/oder
bei dem das Schwefelatom zu einer Sulfoxid- oder Sulfongruppe oxidiert sein kann,
mit der Massgabe, dass ein durch R8b oder R8c eingebrachtes Heteroatom nicht durch nur ein Kohlenstoffatom von X in Formel (I) entfernt sein darf, und

insgesamt in Formel (II) maximal vier Reste ausgewählt aus R7a, R7b, R7c, R8a, R8b und R8c vorhanden sein dürfen, und

X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine CF2-, Sulfen-, Sulfon- oder eine NR1-Gruppe bedeutet, in der R1 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy-,
Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, eine
Ci-5-Alkyl-, C2-5-Alkenyl-CH2-, C2-5-Alkinyl-CH2-, C3-6- Cycloalkyl-, C4-6-Cycloalkenyl-, Oxetan-3-yl-,
Tetrahydrofuran-3-yl-, Benzyl-, Ci-5-Alkyl-carbonyl-,
Trifluormethylcarbonyl-, Cs-ε-Cycloalkyl-carbonyl-, Ci-5-Alkyl- sulfonyl-, Cs-ε-Cycloalkyl-sulfonyl-, Aminocarbonyl-,
Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, Ci-5- Alkyloxycarbonyl-, C4-7-Cycloalkyleniminocarbonyl-gruppe
bedeutet,
wobei die in den voranstehend genannten Gruppen
befindlichen Methylen- und Methylgruppen zusätzlich durch eine Ci-3Alkyl-, Carboxy-, Ci-5 -Alkoxycarbonyl- gruppe substituiert sein können, oder durch eine
Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Ci- 5-Dialkylamino- oder C^rCycloalkyleniminogruppe
substituiert sein können, sofern die Methylen- oder
Methylgruppen nicht direkt an ein Heteroatom aus der
Gruppe O, INI oder S gebunden sind, und/oder ein bis drei Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können, sofern die Methylen- oder Methylgruppen
nicht direkt an ein Heteroatom aus der Gruppe O, N
oder S gebunden sind,

und in dem

A1 entweder N oder CR10 bedeutet,

A2 entweder N oder CR11 bedeutet,

A3 entweder N oder CR12 bedeutet, wobei R >10 , D R1 1 und R »12 jeweils unabhängig voneinander

ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, oder eine Ci- 5-Alkyl-, CF3-, C2-5 -Alkenyl-, C2-5-Alkinyl-, eine Cyano-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy-, CF3O-, CHF2O-, CH2FO-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-Alkyl)-amino- oder C4- 7-Cycloalkylenimino-gruppe bedeuten, oder

D eine der vier Gruppen (11-1 ), (II-2), (II-3), (II-4), (I I-5) oder (I I-6) darstellt

C1-3-AIkYl


C1-3-AIkYl

C1-3-AIkYl

in der die Reste A1 , A2, A3, K1 , K2, K3, K4 wie oben definiert sind, und
das Anion in (II-4) ein Fluorid, Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Hydrogensulfat, Phosphat, Hexafluorphosphat,

Hydrogenphosphat, Benzoat, Salicylat, Succinat, Citrat oder Tartrat bedeutet,

R3 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet, und

-L-E-G-J- eine -C-C-C-C- oder -C-C=C-C-Gruppe bedeutet, die durch R4 und R5 substituiert sein kann, und

R4 ein Wasserstoffatom oder

eine geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl- oder
C2-6-Alkinylgruppe bedeutet,
wobei die Wasserstoffatome der Methylen- und/oder
Methylfragmente der geradkettigen oder verzweigten Ci-6-Alkyl-,
C2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe gegebenenfalls ganz oder
teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und/oder

wobei die Wasserstoffatome der Methylen- und/oder
Methylfragmente der geradkettigen oder verzweigten Ci-6-Alkyl-,
C2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe gegebenenfalls jeweils
unabhängig voneinander durch ein bis zwei Substituenten
ausgewählt aus einer C3-5-Cycloalkylgruppe, einer Nitril-, Hydroxy- oder Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der
Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch
Fluoratome ersetzt sein können, einer Allyloxy-, Propargyloxy-,
Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-,
Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, Ci-s-Alkyloxycarbonyl-Ci-s-alkyloxy-,
Mercapto-, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfinyl-,
Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-,
Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)- aminocarbonyl-, C4-7-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C4-7-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino-,
C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppe, oder einer Morpholinyl-,
Thiomorpholinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-,
Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-gruppe substituiert sein können, wobei die vorgenannten Carbo- und Hetero-cyclen im
Ring jeweils durch 1-4 Ci-3-Alkyl- oder Ci-3-Alkylcarbonylgruppen oder jeweils durch 1-2 Oxogruppen substituiert sein können,
und/oder

wobei die Wasserstoffatome der sp2-hybridisierten
Kohlenstoffatome der geradkettigen oder verzweigten
C2-6-Alkenyl-gruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch
Fluoratome ersetzt sein können, oder

eine Nitril-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-,
C3-6-Cycloalkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-,
Ci-5-Alkyloxycarbonyl- oder eine C4-7-Cycloalkyleniminocarbonylgruppe in der gegebenenfalls eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff-,

Schwefel- oder Co-3-Alkyl-substituiertes Stickstoffatom ersetzt sein kann, oder

eine Phenyl-, mono- oder bicyclische Heteroaryl-, Phenyl-Ci-5-alkyl- oder mono- oder bicyclische Heteroaryl-Ci-5-alkylgruppe,
die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis
dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten
ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor-, Chlor-, Brom- und lodatomen, und Ci-5-Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino-,
Ci-5-alkyl-amino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy- , Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und
Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppe, substituiert sein kann,
bedeutet, und wenn -L-E-G-J- eine -C-C-C-C-Gruppe bedeutet, kann R4 an E oder G auch ein Fluoratom oder eine Hydroxy-, C2-5-Alkenyl-oxy-, C2-5-Alkinyl- oxy-, Ci-5-Alkyl-oxy-, C3-6-Cycloalkyl-oxy-, Ci-5-Alkylaminocarbonyloxy-, Di(Ci-5-alkyl)aminocarbonyloxy- oder C4-7-Cycloalkyleniminocarbonyloxy- , Phenyl-Co-3-alkyloxy-, Heteroaryl-Co-3-alkyl-oxy-, Amino-, Ci-5- Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, C4-7-Cycloalkylenimino-, C 1.3- Acylamino-, (Ci-s-AcyOCi-s-alkylamino-, Ci-5-Alkyloxycarbonylamino-, Ci- 5-Alkylaminocarbonylamino-, Di(Ci-5-alkyl)aminocarbonylamino- oder eine C4-7-Cycloalkyleniminocarbonylamino-gruppe darstellen,
wobei die in den vorgenannten Alkyl- oder Cycloalkylresten
vorhandenen Methyl oder Methylengruppen jeweils unabhängig
voneinander durch einen Substituenten ausgewählt aus der
Gruppe Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl,
Dimethylaminocarbonyl-, Ci-3Alkyloxycarbonyl-, Carboxy-, Methyl-, Hydroxy-, Methoxy- oder Amino- substituiert sein können,

mit der Maßgabe, dass zwei Heteroatome aus der Gruppe
Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls
substituierte -Chb-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder

dass zwei Atome eine -0-0- oder -S-O-Bindung bilden,
ausgeschlossen ist, und

R5 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-5 Alkyl-, C2-5 Alkenyl- oder C2-5Alkinyl- gruppe bedeutet, oder sofern R5 mit E oder G verknüpft ist auch eine
Hydroxy- oder Methoxy-gruppe darstellen kann, oder

R4 und R5 sofern sie an das selbe Kohlenstoffatom gebunden sind, eine - C(O)- Gruppe, oder eine -C(F2)- Gruppe bilden können, oder

R4 und R5 sofern sie an das selbe Kohlenstoffatom oder an zwei benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind,

eine Cß^-Cycloalkyl- oder C5-7-Cycloalkenylgruppe bilden können,

wobei eine der Methylengruppen dieser C4-7-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -NH-, -N(Ci-5-Alkyl)-, -N(Ci-4-Alkylcarbonyl)- oder eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, und/oder

wobei zwei direkt benachbarte Methylengruppen dieser
C4-7-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(O)NH-, -C(O)N(Ci-5-Alkyl)-, -S(O)2NH-, oder -S(O)2N(Ci-5-Alkyl)-Gruppe ersetzt sein können, und/oder

wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome einer C3-7-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei Fluoratome oder eine oder zwei Ci-5-Alkyl-gruppen oder eine Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Amino-,
Ci-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, C4-7-Cycloalkylenimino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, C3-6-Cycloalkylcarbonylamino-, Nitril-,

Carboxy-Ci-5-alkyl-, Ci-s-Alkyloxycarbonyl-Ci-s-alkyl-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl- oder
C4-7-Cycloalkyleniminocarbonylgruppe substituiert sein können,

mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-7-Cycloalkylgruppe,

in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte

-CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder

in der zwei Atome im Ring eine -O-O- oder -S-O-Bindung bilden,

ausgeschlossen ist,

R13 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-5 Alkylgruppe bedeutet,

M einen gegebenenfalls durch R2 und R6 substituierten Phenyl-, Thienyl- oder Pyridylring bedeutet, in dem

R2 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jod-atom oder eine Methyl-, Ethyl-,

Propyl-, Isopropyl-, Vinyl-, Methoxy-, Ethinyl-, Cyano- oder - C(O)NH2-Gruppe darstellt, und

R6 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jod-atom oder eine Hydroxy-, Methoxy-, Trifluormethoxy-, eine gegebenenfalls durch
Fluoratome substituierte Ci-3-Alkyl-, Cyano-, Amino-, oder NH2C(O)- Gruppe darstellt,

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5-oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei

die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome, und

die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine
Ci-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder
Schwefelatom, oder

eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte
Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und
zusätzlich ein oder zwei Stickstoffatome, oder eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte
Iminogruppe und drei Stickstoffatome,

enthält,

und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen
Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)- amino- oder Cs-e-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann,

und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,

und wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,

und wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkyloxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,

und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten
Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,

deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.

Beispiele für monocyclische Heteroarylgruppen sind die Pyridyl-, Λ/-Oxy-pyridyl-, Pyrazolyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, [1 ,2,3]Triazinyl-,
[1 ,3,5]Triazinyl-, [1 ,2,4]Triazinyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, [1 ,2,4]Triazolyl-,
[1 ,2,3]Triazolyl-, Tetrazolyl-, Furanyl-, Isoxazolyl-, Oxazolyl-, [1 ,2,3]Oxadiazolyl-, [1 ,2,4]Oxadiazolyl-, Furazanyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-,
[1 ,2,3]Thiadiazolyl-, [1 ,2,4]Thiadiazolyl- oder [1 ,2,5]Thiadiazolyl-Gruppe.

Beispiele für bicyclische Heteroarylgruppen sind die Benzimidazolyl,
Benzofuranyl-, Benzo[c]furanyl-, Benzothiophenyl-, Benzo[c]thiophenyl-,

Benzothiazolyl-, Benzo[c]isothiazolyl-, Benzo[d]isothiazolyl-, Benzooxazolyl-, Benzo[c]isoxazolyl-, Benzo[d]isoxazolyl-, Benzo[1 ,2,5]oxadiazolyl-,
Benzo[1 ,2,5]thiadiazolyl-, Benzo[1 ,2,3]thiadiazolyl-, Benzo[d][1 ,2,3]triazinyl-, Benzo[1 ,2,4]triazinyl-, Benzotriazolyl-, Cinnolinyl-, Chinolinyl-, Λ/-Oxy-chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinazolinyl-, Λ/-Oxy-chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Phthalazinyl-, Indolyl-, Isoindolyl- oder 1-Oxa-2,3-diaza-indenyl-Gruppe.

Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten Ci-6-Alkylgruppen sind die Methyl-, Ethyl-, 1-Propyl-, 2-Propyl-, n-Butyl-, sec-Butyl-, te/t-Butyl-, 1-Pentyl-, 2-Pentyl-, 3-Pentyl-, neo-Pentyl-, 3-Methyl-2-butyl-, 1-Hexyl-, 2-Hexyl-, 3-Hexyl, 3-Methyl-2-pentyl-, 4-Methyl-2-pentyl-, 3-Methyl-3-pentyl-, 2-Methyl-3-pentyl-, 2,2-Dimethyl-3-butyl- oder 2,3-Dimethyl-2-butyl-Gruppe.

Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten
Ci-5-Alkyloxygruppen sind die Methyloxy-, Ethyloxy-, 1-Propyloxy-, 2-Propyloxy-, n-Butyloxy-, sec-Butyloxy-, te/t-Butyloxy-, 1-Pentyloxy-, 2-Pentyloxy-,
3-Pentyloxy- oder neo-Pentyloxy-Gruppe.

Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten
C2-5-Alkenylgruppen sind die Ethenyl-, 1-Propen-1-yl-, 2-Propen-1-yl-, 1-Buten-1-yl-, 2-Buten-1-yl-, 3-Buten-1-yl-, 1-Penten-1-yl-, 2-Penten-1-yl-, 3-Penten-1-yl-, 4-Penten-1-yl-, 1-Hexen-1-yl-, 2-Hexen-1-yl-, 3-Hexen-1-yl-, 4-Hexen-1-yl-, 5-Hexen-1-yl-, But-1-en-2-yl-, But-2-en-2-yl-, But-1-en-3-yl-, 2-Methyl-prop-2-en- 1-yl-, Pent-1-en-2-yl-, Pent-2-en-2-yl-, Pent-3-en-2-yl-, Pent-4-en-2-yl-, Pent-1-en-3-yl-, Pent-2-en-3-yl-, 2-Methyl-but-1-en-1-yl-, 2-Methyl-but-2-en-1-yl-, 2-Methyl-but-3-en-1-yl- oder 2-Ethyl-prop-2-en-1-yl -Gruppe,

Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten
C2-5-Alkinylgruppen sind die Ethinyl-, 1-Propinyl-, 2-Propinyl-, 1-Butin-1-yl-, 1-Butin-3-yl-, 2-Butin-1-yl-, 3-Butin-1-yl-, 1-Pentin-1-yl-, 1-Pentin-3-yl-, 1-Pentin-4-yl-, 2-Pentin-1-yl-, 2-Pentin-3-yl-, 3-Pentin-1-yl-, 4-Pentin-1-yl-, 2-Methyl-1-butin-4-yl-, 3-Methyl-1 -butin-1 -yl- oder 3-Methyl-1-butin-3-yl-Gruppe.

Eine 2. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen E, G, J, L, M, R3-R5 und R13 wie in Ausführungsform 1 beschrieben definiert sind und

D ein substituiertes bicyclisches Ringsystem der Formel (II)


darstellt, in dem

K1 und K4
jeweils unabhängig voneinander eine -CH2-, -CHR7a-, -CR7bR7c-, -C(=CH2)- oder eine -C(O)-Gruppe bedeuten, und wobei

R7a/R7b/R7c
jeweils unabhängig voneinander ein Fluoratom, eine Hydroxy-, Ci-

5-Alkyloxy-, eine Ci-5-Alkylgruppe bedeutet,
wobei nicht gleichzeitig beide Reste R7b/R7c über ein Heteroatom an das Ringkohlenstoffatom gebunden sein können, außer - C(R7bR7c)- entspricht einer -CF2-Gruppe, oder zwei Reste R7b/R7c zusammen mit dem Ringkohlenstoffatom einen Cyclopropylring bilden können,

K2 und K3
jeweils unabhängig voneinander eine -CH2-, -CHR8a-, -CR8bR8c- oder eine -C(O)- Gruppe bedeuten, wobei

R8a/R8b/R8c
jeweils unabhängig voneinander eine Ci-5-Alkylgruppe bedeutet, oder zwei Reste R8b/R8c zusammen mit dem Ringkohlenstoffatom einen Cyclopropylring bilden können,

und

insgesamt in Formel (II) maximal vier Reste ausgewählt aus R7a, R7b,

R7c, R8a, R8b und R8c vorhanden sein dürfen, und

X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfen-, Sulfon- oder eine NR1-Gruppe bedeutet, in der

R1 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy-,
Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, eine Ci-5-Alkyl-,
C2-5-Alkenyl-CH2-, C2-5-Alkinyl-CH2- oder eine C3-6- Cycloalkylgruppe bedeutet,

und in dem

A1 entweder N oder CR10 bedeutet,

A2 entweder N oder CR11 bedeutet,

A3 entweder N oder CR12 bedeutet, wobei R10, R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander

ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, oder eine Ci- 5-Alkyl-, CF3-, eine Cyano-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-,
Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy-, CF3O-, CHF2O-, CH2FO-, Amino-, Ci-5- Alkylamino-, Di-(Ci-5-Alkyl)-amino- oder C4-7-Cycloalkylenimino- gruppe bedeuten.

Eine 3. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der Ausführungsformen 1 oder 2, in denen

X eine NR1-Gruppe bedeutet, in der

R1 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-5-Alkyl-, AIIyI- oder
Cyclopropylgruppe bedeutet, und

A1 CR10 bedeutet,

A2 CR11 bedeutet,

A3 CR12 bedeutet,

wobei R10, R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander

ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, oder eine Methyl-, CF3-,

Hydroxy-, Methoxy-, CF3O-, CHF2O-, CH2FO-Gruppe bedeuten.

Eine 4. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in denen D, E, G, J, L, M, R3 und R13 wie in Ausführungsform 1 , 2 oder 3 beschrieben definiert sind, und in der

R4 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe bedeutet,
wobei die Wasserstoffatome der Methylen- und/oder
Methylfragmente der geradkettigen oder verzweigten
Ci-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch
Fluoratome ersetzt sein können, und/oder

wobei die Wasserstoffatome der Methylen- und/oder
Methylfragmente der geradkettigen oder verzweigten
Ci-6-Alkylgruppe gegebenenfalls jeweils unabhängig voneinander durch einen Substituenten ausgewählt aus einer Hydroxy-,
Ci-5-Alkyloxy-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-,
C4-7-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino-,
C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein können, oder

eine Nitril-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-,
Cs-e-Cycloalkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-,
Ci-5-Alkyloxycarbonyl- oder eine C4-7-Cycloalkyleniminocarbonylgruppe in der gegebenenfalls eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Co-3-Alkyl-substituiertes Stickstoffatom ersetzt sein kann, bedeutet, und

wenn -L-E-G-J- eine -C-C-C-C-Gruppe bedeutet, kann R4 an E oder G auch ein Fluoratom oder eine Hydroxy-, C2-5-Alkenyl-oxy-, C2-5-Alkinyl-oxy-, Ci-5-Alkyl-oxy-, C3-6-Cycloalkyl-oxy-, Ci-5-Alkylaminocarbonyloxy-, Di(Ci-5-alkyl)aminocarbonyloxy- oder C4-7-Cycloalkyleniminocarbonyloxy-, Phenyl-Co-3-alkyloxy-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, C4-7-Cycloalkylenimino-, Ci-3-Acylamino-, (Ci-3-Acyl)Ci-3-alkylamino-, Ci-

5-Alkyloxycarbonylamino-, Ci-5-Alkylaminocarbonylamino-, Di(Ci-S-alkyl)aminocarbonylamino- oder eine C^-7-Cycloalkyleniminocarbonylamino-gruppe darstellen, wobei die in den vorgenannten Alkyl- oder Cycloalkylresten
vorhandenen Methyl oder Methylengruppen jeweils unabhängig
voneinander durch einen Substituenten ausgewählt aus der
Gruppe Dimethylaminocarbonyl-, Ci-3Alkyloxycarbonyl-, Carboxy-, Methyl-, Hydroxy-, Methoxy- oder Amino- substituiert sein können,

mit der Maßgabe, dass zwei Heteroatome aus der Gruppe
Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls
substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder

dass zwei Atome eine -0-0- oder -S-O-Bindung bilden,
ausgeschlossen ist, und

R5 ein Wasserstoffatom, eine AIIyI- oder eine Ci-5 Alkylgruppe bedeutet, oder sofern R5 mit E oder G verknüpft ist auch eine Hydroxy- oder
Methoxy-gruppe darstellen kann oder

R4 und R5 sofern sie an das selbe Kohlenstoffatom gebunden sind,

eine -C(O)- Gruppe, oder eine -C(F2)- Gruppe bilden können, oder

R4 und R5 sofern sie an das selbe Kohlenstoffatom oder an zwei
benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind,

eine C3-7-Cycloalkyl-gruppe bilden können,

wobei eine der Methylengruppen dieser C4-7-Cycloalkylgruppe
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -NH-, -N(Ci-5- Alkyl)-, -N(Ci-4-Alkylcarbonyl)- oder eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, und/oder

wobei zwei direkt benachbarte Methylengruppen dieser
C4-7-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(O)NH-, - C(0)N(Ci-5-Alkyl)-, -S(O)2NH-, oder -S(O)2N(Ci-5-Alkyl)-Gruppe
ersetzt sein können.

Eine 5. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der Ausführungsformen 1 , 2, 3 oder 4, in denen

-L-E-G-J- eine -C-C-C-C-Gruppe bedeutet, die durch R4 und R5, die wie oben in den Ausführungsformen 1 , 2, 3 oder 4 definiert sind, substituiert sein kann.

Eine 6. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der Ausführungsformen 1 , 2, 3, 4 oder 5, in denen

D einen substituierten Benzazepinylrest der Formel (IIa)


darstellt, in dem

K1 und K4
jeweils unabhängig voneinander eine -CH2-, -CHR7a-, -CR7bR7c- oder eine -C(O)-Gruppe bedeutet, wobei

R7a eine Ci-5-Alkyl-, Hydroxy- oder Ci-3-alkyloxy-gruppe
bedeutet und
R7b/R7c jeweils unabhängig voneinander eine Hydroxy-, Ci-5- Alkyloxy- oder eine Ci-5-Alkylgruppe bedeutet,
wobei nicht gleichzeitig beide Reste R7b/R7c über ein
Sauerstoffatom an das Ringkohlenstoffatom gebunden sein
können, oder zwei Reste R7b/R7c zusammen mit dem
Ringkohlenstoffatom einen Cyclopropylring bilden können,
und
K2 und K3
jeweils unabhängig voneinander eine -CH2-, -CHR8a- oder - CR8bR8c-Gruppe bedeuten, wobei

R8a/R8b/R8c
jeweils unabhängig voneinander eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet, und

insgesamt in Formel (II) maximal vier Reste ausgewählt aus R7a, R7b, R7c, R8a, R8b und R8c vorhanden sein dürfen, und

R1 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-5-Alkyl-, AIIyI- oder
Cyclopropylgruppe bedeutet, und in denen

A1 CR10 bedeutet,

A2 CR11 bedeutet,

A3 CR12 bedeutet,

wobei R10, R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander

ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, oder eine Methyl-, CF3-, Hydroxy-, Methoxy-, CF3O-, CHF2O-, CH2FO-Gruppe bedeuten, und

-L-E-G-J- eine -C-C-C-C-Gruppe bedeutet, die durch R4 und R5 substituiert sein kann, und

R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, und R ein Wasserstoffatom oder

eine geradkettige oder verzweigte Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,
wobei die Wasserstoffatome der Methylen- und/oder
Methylfragmente der geradkettigen oder verzweigten
Ci-6-Alkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch
einen Substituenten ausgewählt aus einer Hydroxy-,
Ci-5-Alkyloxy-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-gruppe substituiert sein können, oder

eine CF3-, Nitril-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-,
Ci-5-Alkyloxycarbonyl- oder eine C4-7-Cycloalkyleniminocarbonylgruppe bedeutet, oder

wenn R4 an E oder G angebunden ist auch ein Fluoratom oder eine
Hydroxy-, Methoxy-, C2-5-Alkenyl-oxy-, C2-5-Alkyl-oxy-, Methoxyethoxy-, HOCH2CH(OH)CH2OXy-, C3-6-Cycloalkyl-oxy-, Ci-5- Alkylaminocarbonyloxy-, Di(Ci-5-alkyl)aminocarbonyloxy- oder C4-7- Cycloalkyleniminocarbonyloxy-gruppe darstellen kann,

R5 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-5 Alkylgruppe bedeutet, oder sofern R5 mit E oder G verknüpft ist auch eine Hydroxy- oder Methoxy-gruppe
darstellen kann, oder

R4 und R5 sofern sie an das selbe Kohlenstoffatom gebunden sind, eine
C=O- oder eine -CF2-Gruppe bedeuten können, und

R13 ein Wasserstoffatom bedeutet,

M einen substituierten Phenylring

oder einen substituierten Pyridylring

bedeutet, in dem

R2 ein Fluor-, Chlor-, Bromatom, eine Methoxy- oder Ethinyl-Gruppe darstellt, und

R >6a ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellt und

R -,6b ein Wasserstoffatom darstellt.

Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:

(a) Die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der A1 bis A3, K1 bis K4, M und R1 bis R6 wie in Ausführungsform 1
erwähnt definiert sind,
und die gegebenenfalls an vorhandenen Amino-, Hydroxy-,
Carboxy- oder Thiolgruppen durch gängige Schutzgruppen wie
beispielsweise denen in T.W. Greene, P. G. M. Wuts in „Protective
Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 und 1999,
beschriebenen geschützt sein kann, und deren Schutzgruppen in
Literatur nach bekannter Methode abgespalten werden können, wird in den Ausführungsbeispielen beschrieben oder kann beispielsweise nach einem der folgenden Formelschemata 1 und 2 oder in Analogie zu den Syntheseverfahren die in WO2004/87695, WO2004/87646 oder in
WO2003/45912 beschrieben sind durchgeführt werden.

Schema 1



i) Acylierung

Verbindung der Forrm


Schema 2 (PG = Schutzgruppe
der Aminogruppe)

der Aminoschutzgruppe

iv)


wobei
Q/Q1 eine Austrittsgruppe oder eine in-situ in eine Austrittsgruppe überführbare Gruppe wie beispielsweise ein Halogenatom, eine Hydroxy- , Ci-4-Alkyloxy-, Alkyloxycarbonyloxy-, 4-Nitrophenyloxy-, eine
Trichlormethyl- oder Acyloxy-gruppe darstellt, und
PG eine in Literatur bekannte Schutzgruppe der Aminofunktion wie beispielsweise eine tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder eine

Trifluoracetyl-gruppe darstellt.

Die in Schema 1 und 2 beschriebenen Reaktionsstufen i) -iv) können auf die in den Beispielen beschriebene Weise oder nach in Literatur bekannter Bedingungen beispielsweise wie folgt durchgeführt werden: i) Acylierung eines Amins (IV) mit einer gegebenenfalls aktivierten Carbonsäure (V) oder (VI) :

Die Acylierung wird zweckmäßigerweise mit einem
entsprechenden Halogenid oder Anhydrid in einem
Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform,
Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan,
Benzol, Toluol, Acetonitril, Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxid, Natronlauge oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen -20 und 2000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 1000C,
durchgeführt.

Die Acylierung kann jedoch auch mit der freien Säure
gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels,
beispielsweise in Gegenwart von Ethyl-1-ethoxy-1 ,2- dihydrochinolin-1-carboxylat,
Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid,
Trimethylchlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure,
Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phos- phortrichlorid, Phosphorpentoxid,
A^/V-Dicyclohexylcarbodiimid, /V,/V-Dicyclohexyl- carbodiimid/Camphersulfonsäure, A/,/V-Dicyclohexyl- carbodiimid/Λ/-Hydroxysuccinimid oder
1 -Hydroxy-benztriazol, /V,/V-Carbonyldiimidazol,
O-(Benzotriazol-1-yl)-Λ/,Λ/,/V,Λ/'-tetramethyl- uroniumtetrafluorborat/Λ/-Methylmorpholin, O-(Benzotriazol- 1-yl)-/V,/V,/V,Λ/'-tetramethyl-uroniumtetrafluorborat/Λ/- Ethyldiisopropylamin, O-Pentafluorophenyl-Λ/,Λ/,Λ/',Λ/'- tetramethyluronium-hexafluorophosphat/Triethylamin, /V,/V-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlor- kohlenstoff, gegebenenfalls unter Zusatz einer Hilfsbase
wie Natronlauge, Cäsium-, Kalium- oder Natrium-carbonat
oder -hydrogencarbonat oder einer Aminbase wie Pyridin,

5 Triethylamin, N-Methylmorpholin oder Diisopropylethylamin
bei Temperaturen zwischen -20 und 2000C, vorzugsweise
jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 1600C,
durchgeführt werden.

10 Weitere Verfahren zur Amidkupplung sind beispielsweise in
P.D. Bailey, I.D. Collier, K.M. Morgan in "Comprehensive
Functional Group Interconversions", Vol. 5, Seite 257ff.,
Pergamon 1995, oder auch im Houben-Weyl
Ergänzungsband 22, Thieme Verlag, 2003 und der dort

15 zitierten Literatur beschrieben.

ii) bzw. iii) Abspaltung einer Schutzgruppe

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines 20 verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise
hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in
Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder
Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie
Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in 25 Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid,
Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels
Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von lodtrimethylsilan, bei
Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei
Temperaturen zwischen 10 und 500C.
30
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder
Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise
hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel
wie Tetrahydrofuran, Methanol, Ethanol,
Essigsäureethylester, Dimethylformamid,
Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls
unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen
zwischen 0 und 500C, vorzugsweise jedoch bei
Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1
bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 1 bis 5 bar.

Die Abspaltung ener Schutzgruppe kann aber auch nach
den in T.W. Greene, P. G. M. Wuts in „Protective Groups in
Organic Synthesis", Wiley, 1991 und 1999, beschriebenen
Verfahren durchgeführt werden.

iv) Synthese eines Harnstoffs

Die Umsetzung eines Derivates VII mit einem Isocyanat VIII
oder einer gegebenenfalls aktivierten Carbaminsäure IX
erfolgt in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Wasser,
Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether,
Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril,
Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Sulfolan oder
einem Gemisch der genannten Lösungsmittel
gegebenenfalls unter Zusatz einer Hilfsbase wie
Natronlauge, Cäsium-, Kalium- oder Natrium-carbonat oder
-hydrogencarbonat oder einer Aminbase wie Pyridin,
Triethylamin, N-Methylmorpholin oder Diisopropylethylamin
bei Temperaturen zwischen -20 und 2000C, vorzugsweise
jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C,
durchgeführt werden.

(b) Die Bausteine der allgemeinen Formel

in denen A1, A2, A3, K1, K2, K3, K4, X und R3 wie in Ausführungsform 1 erwähnt definiert sind, und
die gegebenenfalls an vorhandenen Amino-, Hydroxy-, Carboxy- oder Thiol-gruppen durch gängige Schutzgruppen, wie
beispielsweise denen in T.W. Greene, P. G. M. Wuts in „Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 und 1999,
beschriebenen geschützt sein können, und deren Schutzgruppen in Literatur nach bekannter Methode im Verlauf der
Synthesesequenz zu Verbindungen der Formel (I) abgespalten werden können,
sind aus der Literatur bekannt, oder deren Synthese wird in den
Ausführungsbeispielen beschrieben, oder sie können beispielsweise nach in Literatur bekannter Syntheseverfahren oder in Analogie zu in Literatur bekannten Syntheseverfahren wie beispielsweise in
WO2007/003536, DE4429079, US4490369, DE3515864, US5175157, DE1921861 , WO85/00808 bzw. in G. Bobowski et al., J.Heterocyclic Chem. 16, 1525, 1979 oder in P.D. Johnson et al., Bioorg. Med. Chem. Lett 2003, 4197, beschrieben, hergestellt werden.

Beispielsweise kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV), in der R3 ein Wasserstoffatom bedeutet und A1 , A2, A3, K1 , K2, K3, K4 und X wie in Ausführungsform 1 erwähnt definiert sind durch Reduktion der Nitrogruppe einer Verbindungen der allgemeinen Formel (X)


(X), in der A1 , A2, A3, K1 , K2, K3, K4 und X wie in Ausführungsform 1 erwähnt definiert sind, wie folgt hergestellt werden.

Die Reduktion der Nitrogruppe wird beispielsweise zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser,
wäßriger Ammoniumchlorid-Lösung, Salzsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Acetanhydrid mit Metallen wie Eisen, Zink, Zinn oder Schwefelverbindungen wie Ammoniumsulfid, Natriumsulfid oder Natriumdithionit oder durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff, beispielsweise unter einem Druck zwischen 0.5 und 100 bar, vorzugsweise jedoch zwischen 1 und 50 bar, oder mit Hydrazin als
Reduktionsmittel, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Katalysators wie beispielsweise Raney-Nickel, Palladiumkohle, Platinoxid, Platin auf Mineralfaser oder Rhodium, oder mit komplexen Hydriden wie
Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid,
Diisobutylaluminiumhydrid, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Pentan, Hexan, Cyclohexan, Heptan, Benzol, Toluol, XyIoI, Ethylacetat, Methylpropionat, Glykol, Glykoldimethylether,
Diethylenglykoldimethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran,
Λ/-Methylpyrrolidinon, oder aber Λ/-Ethyl-diisopropylamin,
Λ/-Ci-5-Alkylmorpholin, /V-Ci-s-Alkylpiperidin, /V-Ci-s-Alkylpyrrolidin,
Triethylamin, Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 2500C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 1500C, durchgeführt.

(c) Die Bausteine der allgemeinen Formel



(V), (VI) (VIII) (IX) in denen R4, R5, R6 und R2 wie in Ausführungsform 1 erwähnt definiert sind, und wobei
Q/Q1 beispielsweise eine Hydroxy- oder Ci-4-Alkyloxygruppe, ein Halogenatom, eine Alkyloxycarbonyloxy- oder Acyloxygruppe darstellt
die gegebenenfalls an vorhandenen Amino-, Hydroxy-, Carboxy- oder Thiolgruppen durch gängige Schutzgruppen wie
beispielsweise denen in T.W. Greene, P. G. M. Wuts in „Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 und 1999,
beschriebenen geschützt sein können und deren Schutzgruppen in literaturbekannterweise im Verlauf der Synthesesequenz zu
Verbindungen der Formel (I) abgespalten werden können,
sind in der Literatur bekannt, oder deren Synthese wird in den
Ausführungsbeispielen beschrieben, oder sie können beispielsweise nach in der Literatur bekannten Syntheseverfahren oder in Analogie zu in der Literatur bekannten Syntheseverfahren wie beispielsweise in
WO2005/92849, WO2004/87646 oder WO2003/45912 beschrieben, hergestellt werden.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino-oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Methoxy-, Benzyloxy-, Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, te/t-Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranyl-gruppe in Betracht.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Carboxylgruppe die
Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, te/t-Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranyl-gruppe in Betracht.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder
Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.- Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzyl-gruppe, und für die Aminogruppe zusätzlich die
Phthalylgruppe in Betracht.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Ethinylgruppe die Trimethylsilyl-, Diphenylmethylsilyl-, tert.Butyldimethylsilyl- oder eine 1-Hydroxy-1-methyl-ethyl-gruppe in Betracht.

Weitere Schutzgruppen die eingesetzt werden können und deren Abspaltung sind in T.W. Greene, P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 und 1999 beschrieben.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von
lodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 500C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in
Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid,
Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 1 bis 5 bar.

Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.

Die Abspaltung einer Methoxygruppe erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart Bortribromid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen -35 und -25°C.

Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines te/t-Butyl- oder te/t-Butoxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie
Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol,
Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 500C.

Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Behandlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses von einer Base wie Morpholin oder 1 ,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris-(triphenylphosphin)-rhodium(l)chlorid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Ethanol und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie
1 ,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und ENeI E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971 ) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit mindestes zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch chromatographische Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von
verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure,
Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel (I) in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel (I), falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gegebenenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und
Triethanolamin in Betracht.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere und deren physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Thrombin oder Faktor Xa beeinflussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer thrombinhemmenden oder Faktor Xa-hemmenden Wirkung, auf einer die aPTT-Zeit verlängernden Wirkung und auf einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Urokinase, Faktor VIIa, Faktor IX, Faktor Xl und Faktor XII.

Die im Experimentellen Teil angeführten Verbindungen können auf ihre Wirkung auf die Hemmung des Faktors Xa wie folgt untersucht werden.

Methodik

Enzymkinetische Messung mit chromogenem Substrat. Die durch humanen Faktor Xa aus dem farblosen chromogenen Substrat freigesetzte Menge an p-Nitroanilin (pNA) wird photometrisch bei 405 nm bestimmt. Sie ist proportional der Aktivität des eingesetzten Enzyms. Die Hemmung der Enzymaktivität durch die Testsubstanz (bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle) wird bei
verschiedenen Testsubstanz-Konzentrationen ermittelt und hieraus die IC5O berechnet als diejenige Konzentration, die den eingesetzten Faktor Xa um 50 % hemmt.

Material Tris(hydroxymethyl)-aminomethan-Puffer (100 mMol) und Natriumchlorid (150 mMol), pH 8.0 plus 1 mg/ml Human Albumin Fraction V, Proteasefrei.

Faktor Xa (Calbiochem), Spez. Aktivität: 217 IU/mg, Endkonzentration: 7 IU/ml pro Reaktionsansatz.

Substrat S 2765 (Chromogenix), Endkonzentration: 0.3 mlWI (1 KM) pro Reaktionsansatz.

Testsubstanz: Endkonzentration 100, 30, 10, 3, 1 , 0.3, 0.1 , 0.03, 0.01 , 0.003, 0.001 μMol/l.

Durchführung

10 μl einer 23.5-fach konzentrierteren Ausgangslösung der Testsubstanz bzw. Lösungsmittel (Kontrolle), 175 μl TRIS/HSA-Puffer und 25 μl Faktor
Xa-Gebrauchslösung von 65.8 U/L werden 10 Minuten bei 37°C inkubiert. Nach Zugabe von 25 μl S 2765-Gebrauchslösung (2.82 mMol/L) wird die Probe im Photometer (SpectraMax 250) bei 405 nm für 600 Sekunden bei 37°C gemessen.

Auswertung

1. Ermittlung der maximalen Zunahme (deltaOD/Minuten) über
21 Messpunkte.

2. Ermittlung der %-Hemmung bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle.

3. Erstellen einer Dosiswirkungskurve (%-Hemmung vs
Substanzkonzentration).

4. Ermittlung der IC5O durch Interpolation des X-Wertes
(Substanzkonzentration) der Dosiswirkungskurve bei Y = 50 %
Hemmung.

Alle getesteten Verbindungen zeigen IC5o-Werte, die kleiner als 100 μmol/L sind.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind im allgemeinen gut verträglich.

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombotischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Vorbeugung und Behandlung von tiefen Beinvenen-Thrombosen, Thrombophlebitis, der Verhinderung von Reokklusionen nach Bypass- Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der Okklusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen, sowie Vorbeugung und Behandlung von
Lungenembolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung und der schweren Sepsis, der Verhinderung und Prophylaxe der DVT in Patienten mit Exacerbation der COPD, der Behandlung der ulzerativen Colitis, der
Prophylaxe und Behandlung der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlaganfalls und der Verhinderung der Okklusion von Shunts.

Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrombotischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit Alteplase, Reteplase, Tenecteplase, Staphylokinase oder Streptokinase, zur Verhinderung der Langzeitrestenose nach PT(C)A, zur Prophylaxe und
Behandlung von ischämischen Vorfällen in Patienten mit allen Formen der koronaren Herzerkrankung, zur Verhinderung der Metastasierung und des Wachstums von Tumoren und von Entzündungsprozessen, z.B. bei der Behandlung der pulmonalen Fibrose, zur Prophylaxe und Behandlung der rheumatoiden Arthritis, zur Verhütung oder Verhinderung von fibrin-abhängigen Gewebsadhäsionen und/oder Narbengewebebildung sowie zur Förderung von Wundheilungsprozessen geeignet.

Die genannten Verbindungen können auch als Antikoagulantien in
Zusammenhang mit der Herstellung, Lagerung, Fraktionierung oder
Verwendung von Vollblut oder bei invasiven Therapieverfahren, zum Beispiel zum Beschichten von Prothesen, künstlichen Herzklappen und Kathetern zur Reduktion des Thromboserisikos eingesetzt werden.

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich außerdem die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze zur
Behandlung der Alzheimer- und Parkinson 'sehen Krankheit. Eine Rationale dafür ergibt sich zum Beispiel aus folgende Befunden, aus denen man schließen kann, dass Thrombinhemmer bzw. Faktor Xa Hemmer, durch
Hemmung der Thrombinbildung bzw. -aktivität, wertvolle Medikamente in der Behandlung der Alzheimer- und Parkinson 'sehen Krankheit darstellen könnten. Klinische und experimentelle Studien legen nahe, dass neurotoxische
Mechanismen, beispielsweise die mit der Aktivierung von Proteasen der Gerinnungskaskade einhergehende Entzündung, beteiligt ist am Absterben von Neuronen infolge von Hirntraumata. Verschiedene Studien deuten auf eine Beteiligung von Thrombin bei neurodegenerativen Prozessen hin,
beispielsweise infolge eines Schlaganfalls, wiederholter Bypassoperation oder traumatischen Hirnverletzungen. Eine erhöhte Thrombinaktivität konnte beispielsweise noch Tage nach peripherer Nervenverletzung nachgewiesen werden. Es konnte weiterhin gezeigt werden, dass Thrombin eine
Neuritenretraktion, sowie Glia-Proliferation, und Apoptose in Primärkulturen von Neuronen und Neuroblastomzellen hervorruft (zur Übersicht siehe: Neurobiol. Aging, 2004, 25(6), 783-793). Darüberhinaus deuten verschiedene in vitro Studien an Gehirnen von Patienten mit Alzheimer-Krankheit darauf hin, dass Thrombin in der Pathogenese dieser Krankheit eine Rolle spielt (Neurosci. Lett., 1992, 146, 152-54). Eine Anreicherung immunreaktiven Thrombins konnte in Neuriten-Plaques in Gehirnen von Alzheimer-Patienten nachgewiesen werden. In vitro wurde gezeigt, dass Thrombin ebenfalls eine Rolle bei der Regulation und Stimulation der Produktion des "Amyloid Precursor Proteins" (APP) spielt sowie bei der Spaltung des APP in Fragmente, welche in den Amyloid-Plaques im Gehirn von Alzheimer-Patienten nachgewiesen werden können. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die thrombin-induzierte mikrogliale Aktivierung in vivo zur Degeneration von nigralen dopaminergen Neuronen führt. Diese Befunde lassen den Schluss zu, dass mikrogliale Aktivierung -ausgelöst durch endogene Substanz(en) wie beispielsweise Thrombin- beteiligt sind am neuropathologischen Prozess des Zelltodes dopaminerger Neurone, wie er bei Patienten mit Parkinson 'scher Krankheit vorkommt (J. Neurosci., 2003, 23, 5877-86).

Die neuen Verbindungen und ihre physiologisch verträglichen Salze sind auch für die Prophylaxe und Behandlug von ateriellen vaskulären Erkrankungen in der Kombinationstherapie mit lipidsenkenden Wirkstoffen wie HMG-CoA Reduktase Inhibitoren und Vasodilatatoren, insbesondere ACE-Inhibitoren, Angiotensin Il-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, ß-Rezeptor-Antagonisten, α-Rezeptor-Antagonisten, Diuretika, Ca-Kanalblockern, oder Stimulatoren der löslichen Guanylatzyklase einsetzbar.

Durch Erhöhung der antithrombotischen Wirkung sind die neuen Verbindungen und ihre physiologisch verträglichen Salze auch in der Kombinationstherapie mit anderen Antikoagulantien wie beispielsweise unfraktioniertem Heparin, niedermolekularem Heparin, Fondaparinux oder direkten Thrombinhemmern, zum Beispiel rekombinantem Hirudin oder „active-site"-Thrombinhemmern, einsetzbar

Die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze können therapeutisch in Kombination mit Azetylsalizylsäure, mit Inhibitoren der
Plättchen-Aggregation wie Fibrinogen-Rezeptorantagonisten (z.B. Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban, Roxifiban), mit physiologischen Aktivatoren und
Inhibitoren des Gerinnungssystems und deren rekombinanter Analoga (z.B.

Protein C, TFPI, Antithrombin), mit Inhibitoren der ADP-induzierten Aggregation (z.B. Clopidogrel, Prasugrel, Ticlopidin), mit P2T-Rezeptorantagonisten (z.B. Cangrelor) oder mit kombinierten Thromboxan Rezeptorantagonisten/Synthetaseinhibitoren (z.B. Terbogrel) eingesetzt werden.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0.01 bis 3 mg/kg,
vorzugsweise 0.03 bis 1.0 mg/kg, und bei oraler Gabe 0.03 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg, jeweils 1 bis 4 x täglich.

Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel (I), gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder
Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker,
mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon,
Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin,
Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.

Experimenteller Teil

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne diese jedoch in ihrem Umfang zu beschränken.

Für die hergestellten Verbindungen liegen in der Regel Schmelzpunkte und/oder IR-, UV-, 1H-NMR und/oder Massenspektren vor. Wenn nicht anders angegeben, wurden Rf-Werte unter Verwendung von DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05714) ohne Kammersättigung bestimmt. Die unter der Bezeichnung Alox ermittelten Rf-Werte wurden unter Verwendung von DC-Fertigplatten Aluminiumoxid 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05713) ohne Kammersättigung bestimmt. Die unter der
Bezeichnung Reversed-Phase-8 (RP-8) ermittelten Rf-Werte wurden unter Verwendung von DC-Fertigplatten RP-8 F254S (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.15684) ohne Kammersättigung bestimmt. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Zu chromatographischen Reinigungen wurde Kieselgel der Firma Millipore (MATREX™, 35-70 μm) verwendet. Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Stereoisomere oder um Enantiomeren-/Diastereomerengemische handelt.

Die HPLC-MS Daten wurden unter den folgenden Bedingungen erzeugt.

Waters Alliance 2690, Waters ZQ2000 Massen Spektrometer mit
Diodenarraydetektor 996.
Als mobile Phase wurde eingesetzt:
A: Wasser mit 0.10% TFA
B: Acetonitril mit 0.8% TFA

Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min
0.00 95 5 1.00
0.10 95 5 1.00
3.10 2 98 1.00
4.50 2 98 1.00
5.00 95 5 1.00

Als stationäre Phase diente eine Säule X-Terra MS C18, 2.5 μm, 4.6 mm x 30 mm.

Die Diodenarraydetektion erfolgte im Wellenlängenbereich 210-500 nm.

In den Versuchsbeschreibungen werden die folgenden Abkürzungen verwendet.

DCM Dichlormethan
DIPEA Λ/-Ethyl-diisopropylamin DMF Λ/,Λ/-Dimethylformamid
EtOH Ethanol
ges. gesättigt
h Stunde(n)
HATU O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-/V,/V,Λ/',Λ/'-tetramethyluronium- hexafluorphosphat
i. Vak. im Vakuum
konz. konzentriert
min Minute(n)
NMM Λ/-Methyl-morpholin
Rf Retentionsfaktor
Rt Retentionszeit
TBTU O-(Benzotriazol-1-yl)-Λ/,Λ/,/V,Λ/'-tetramethyluroniumtetrafluorborat

TEA Triethylamin
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran

Beispiel 1

(2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -(4-chlor-phenyl)amid-2-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[c/]azepin-7-yl)amid


(a) (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -tert.butoxy-ester-2-(3- methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[α(]azepin-7-yl)-amid

0.170 g (0.693 mmol) (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-tert.butoxy-ester werden in 5.0 ml THF gelöst, mit 0.19 ml (1.7 mmol) NMM und 0.234 g (0.728 mmol) TBTU verstetzt und 15 min gerührt. Anschließend werden 0.122 g (0.693 mmol) 7-Amino-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[d]azepin zugegeben und 16 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird i.Vak. konzentriert, mit 20 ml Essigester versetzt und sukzessiv mit ges. NaHCθ3-Lösung, ges. NaCI-Lösung und Wasser gewaschen und dann mir Na2SO4 und i. Vak. bis zur Trockene eingeengt.
Ausbeute: 0.210 g (75%)
Rf-Wert: 0.8 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak = 80:20:2)
C22H33N3O4 (403.515)
Massenspektrum: (M+H)+ = 404

(b) (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-(3-methyl-2, 3,4,5- tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yl)-amid

Zu einer Lösung aus 0.210 g (0.520 mmol) (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-tert.butoxy-ester-2-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yl)-amid in 2.0 ml THF werden über 2 h 1.5 ml 6 M HCl zugegeben und insgesamt 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird i. Vak. eingeengt, mehrmals mit Methanol versetzt und erneut eingeengt.
Rohausbeute: 0.230 g (quantitativ)
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak = 80:20:2)
Ci7H25N3O2 (303.515) x 2 HCl
Massenspektrum: (M+H)+ = 304

(c) (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -(4-chlor-phenyl)amid- 2-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[d]azepin-7-yl)amid

Zu einer Lösung aus 0.100 g (0.266 mmol) (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[d]azepin-7-yl)-amid in 2.0 ml Dioxan und 2.0 ml DMF werden 40.8 mg (0.266 mmol) 4-Chlorphenylisocyanat zugegeben und 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird i.Vak. konzentriert und durch präp. HPLC gereinigt (Methode A)
Ausbeute: 15 mg (11%)
Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak = 80:20:2)
C24H29CIN4O3 (456.974) x HCOOH Massenspektrum: (M+H)+ = 457/459 (Chlorisotope)

Analog können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:



Pyrrolidin-2-methyl-1 ,2-dicarbonsäure-1-(4-chlor-phenyl)amid-2-(3- methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[c/]azepin-7-yl)amid

Beispiel 11

2,5-Dihydro-pyrrole-1 ,2-dicarbonsäure-1-(4-chlor-phenyl)amid-2-[(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[d]azepin-7-yl)amid


(a) 1 -(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-2,5-dihydro-1 H-pyrrol-2-carbonsäure

0.250 g (2.21 mmol) 3,4-Dehydro-DL-prolin werden in 15 ml 5%-NaHCO3- Lösung gelöst, mit 0.678 ml (4.42 mmol) 4-Chlor-phenylisocyanat versetzt und

16 h bei 800C gerührt. Anschließend wird abgekühlt, filtriert und der Rückstand mit Wasser gewaschen. Das Filtrat wird mit halbkonzentrierter HCl auf pH 1 gebracht, 2x mit Essigester extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. konzentriert.
Ausbeute: 0.640 g (quantitativ, leicht unrein)
Ci2HnN2O3 (266.680)
Massenspektrum: (M+H)+ = 265/267 Chlorisotope

(b) 2,5-Dihydro-pyrrole-1 ,2-dicarbonsäure-1 -(4-chlor-phenyl)amid-2-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yl)amid

0.200 g (0.750 mmol) 1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrol-2-carbonsäure werden analog Beispiel 1a mit 0.132 g (0.750 mmol) 7-Amino-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[a(]azepin, NMM und TBTU zur
Titelverbindung umgesetzt.
Ausbeute: 50 mg (14%) Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak = 80:20:2)
C23H25CIN4O2 (424.923)
Massenspektrum: (M+H)+ = 425/427 (Chlorisotope)

Analog kann die folgende Verbindung hergestellt werden:


Beispiel 13

(2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-(4-chlor-phenyl)amid-2-((R)-1 ,3-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 /-/-benzo[αf]azepin-8-yl)amid und (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -(4-chlor-phenyl)amid-2-((S)-1 ,3-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[αdazepin-8-yl)amid


(a) 1 -Methyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[α(]azepin

8.0 g (37 mmol) 2-Chlor-N-(2-phenylethyl)-propanamid und 15 g (112 mmol) Aluminiumtrichloride werden vorsichtig bei 900C gemischt und 6 h auf 1500C erhitzt. Die Mischung wird mit Wasser und Methanol verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Na2SO4 getrocknet, i.Vak. konzentriert und chromatographisch gereinigt.

(b) 1 -Methyl-2,3 ,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[αf][azepin

2.7 g (15 mmol) 1-Methyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin wird zu 46 ml 1 M BH3-THF Komplex-Iösung gegeben und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. 50 ml Methanol werden vorsichtig zugegeben, gefolgt von 30 ml 2M HCl. Die Mischung wird mit EtOAc extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit Na2SO4 getrocknet, i.Vak. konzentriert und
chromatographisch gereinigt.

(c) 1 ,3-Dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[αf]azepin

2.5 g (12 mmol) 1-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d][azepin werden in 4.5 ml Ameisensäure unter Rühren bei Raumtemperatur mit 3.6 ml Formalin-Lösung in Wasser (37%) versetzt und 3 h bei 70°C gerührt. Die
Reaktionsmischung wird unter Eisbadkühlung mit NaOH-Lösung (50%) alkalisch gestellt und mit te/t-Butylmethylether extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak bis zur Trockene eingeengt.

d) 1 ,3-Dimethyl-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin und 1 ,3-Dimethyl-8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[d]azepin

1.79 g (10 mmol) von 1 ,3-Dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin wird mit 3.7 ml konc. H2SO4 und 0.71 ml 65% HNO3 bei -5°C gemischt und 1 h bei -5°C bis 00C gerührt. Die Mischung wird auf 100 ml Eiswasser gegeben und 10 ml NaOH werden zugesetzt. Die Mischung wird mit EtOAc extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit Na2SO4 getrocknet konzentriert und durch Chromatographie gereinigt (Eluens: Dichloromethan:95%ethanol/5% Ammoniak 99:1 to 95:5). Es wird eine Mischung der Titelverbindungen erhalten.

(d) 1 ,3-Dimethyl-7-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[d]azepin und 1 ,3- Dimethyl-8-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[d]azepin

1.4 g (6.3 mmol) einer Mischung aus 1 ,3-Dimethyl-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[d]azepin und 1 ,3-Dimethyl-8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[d]azepin„ 20 ml Methanol und 0.20 g 10% Palladium auf Kohle wird für 5.5 h unter einer Wasserstoff-Atmosphäre (50 psi) hydriert. Es wird filtriert, konzentriert und die Mischung wird chromatographisch mit Kieselgel gereinigt (Eluens: Dichloromethan:95%Ethanol/5% Ammoniak 99:1 to 80:20). Man erhält 0.45 g 1 ,3-Dimethyl-7-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[d]azepin
Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak = 80:20:2)
Ci2Hi8N2 (190.28)
Massenspektrum: (M+H)+ = 191
und 0.55 g 1 ,3-Dimethyl-8-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[d]azepin.
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak = 80:20:2)
Ci2Hi8N2 (190.28)
Massenspektrum: (M+H)+ = 191.

(e) (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -(4-chlor-phenyl)amid-2-((R)-1 ,3-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 /-/-benzo[d]azepin-8-yl)amid und (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -(4-chlor-phenyl)amid-2-((S)-1 ,3-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[αdazepin-8-yl)amid

Eine Mischung aus 5.0 ml DMF, 0.157 g (0.53 mmol) (2R,4R)-1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonsäure, 0.20 ml NMM, 0.21 g (0.55 mmol) HATU und 0.10 g (0.53 mmol) 1 ,3-Dimethyl-8-amino-2, 3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin werden über Nacht auf 700C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird konzentriert, in EtOAc aufgenommen und mit ges. NaHCO3-Lösung und Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird mit NaSO4 getrocknet, eingeengt und HPLC-MS gereinigt. Man erhält ein Gemisch der beiden Diastereomere.
Rf-Wert: 0.8 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak = 80:20:2)

Massenspektrum: (M+H)+ = 471/473 (Chlorisotope)

Beispiel 14

(2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-(4-chlor-phenyl)amid-2-((R)-1 ,3-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 /-/-benzo[d]azepin-7-yl)amid und (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -(4-chlor-phenyl)amid-2-((S)-1 ,3-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[α(]azepin-7-yl)amid


Eine Mischung der beiden Titelverbindungen wurde analog Beispiel 13 e aus (2R,4R)-1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonsäure und 1 ,3-Dimethyl-7-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[d]azepin hergestellt
Rf-Wert: 0.8 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak = 80:20:2)


Massenspektrum: (M+H)+ = 471/473 (Chlorisotope)

Analog zu den oben beschriebenen Verfahren oder zu literaturbekannten Verfahren wie beispielsweise in WO2007/3536, WO2004/87646 oder WO2005/92849 beschrieben, können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:










Die folgenden Verbindungen können analog hergestellt werden:



Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung pharmazeutischer Anwendungsformen, die als Wirkstoff eine beliebige Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten.

Beispiel A

Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml

Zusammensetzung:

Wirkstoff 75.0 mg
Mannitol 50.0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10.0 ml

Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel B Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml

Zusammensetzung:

Wirkstoff 35.0 mg
Mannitol 100.0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 2.0 ml

Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für

Injektionszwecke.

Beispiel C

Tablette mit 50 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1 ) Wirkstoff 50.0 mg
(2) Milchzucker 98.0 mg
(3) Maisstärke 50.0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15.0 mg
(5) Magnesiumstearat 2.0 mg
215.0 mg

Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wässrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepresst, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.

Durchmesser der Tabletten: 9 mm.

Beispiel D

Tablette mit 350 mα Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1 ) Wirkstoff 350.0 mg
(2) Milchzucker 136.0 mg
(3) Maisstärke 80.0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30.0 mg
(5) Magnesiumstearat 4.0 mg
600.0 mg

Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wässrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepresst, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 12 mm.

Beispiel E

Kapseln mit 50 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1 ) Wirkstoff
(2) Maisstärke getrocknet
(3) Milchzucker pulverisiert
(4) Magnesiumstearat

Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.

Beispiel F

Kapseln mit 350 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1 ) Wirkstoff 350.0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46.0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30.0 mg
(4) Magnesiumstearat 4.0 mg
430.0 mg

Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.

Beispiel G

Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff

1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff 100.0 mg Polyethylenglykol (M. G. 1500) 600.0 mg
Polyethylenglykol (M. G. 6000) 460.0 mg
Polyethylensorbitanmonostearat 840.0 mg
2000.0 mg

Herstellung:
Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbitanmonostearat geschmolzen. Bei 400C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.