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Paramétrages

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1. WO2005063239 - DERIVES D'ACIDE 3-(4-PIPERIDINE-1YLMETHYL-PHENYL) PROPIONIQUE-PHENYLAMIDE ET COMPOSES APPARENTES, UTILISES COMME ANTAGONISTES MCH (HORMONE DE CONCENTRATION EN MELANINE) POUR LE TRAITEMENT DE TROUBLES DUS A L'ALIMENTATION

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3- (4-PIPERIDIN- 1YLMETHYL-PHENYL) -PROPIONSÄURE-PHENYLAMID-DERIVATE UND VERWANDTE VERBINDUNGEN ALS MCH (MELANINE CONCENTRATING HORMONE) ANTAGONISTEN ZUR

BEHANDLUNG VON ESSSTÖRUNGEN

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Amid-Verbindungen, deren physiologisch verträglichen Salze und deren Verwendung als MCH-Antagonisten sowie deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet ist. Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung betrifft die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Beeinflussung des Essverhaltens sowie zur Reduzierung des Körpergewichts und/ oder zum Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts eines Säugetiers. Ferner sind Zusammensetzungen und Arzneimittel, jeweils enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung^ sowie Verfahren zu deren Herstellung Gegenstand dieser Erfindung. Weitere Gegenstände dieser Erfindung betreffen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Hintergrund der Erfindung

Die Aufnahme von Nahrung und deren Umsetzung im Körper spielt für alle Lebewesen eine existentielle Rolle im Leben. Daher führen Abweichungen bei der Aufnahme und Umsetzung der Nahrung in der Regel zu Störungen und auch Krankheiten. Die Veränderung der menschlichen Lebens- und Ernährungsgewohnheiten, insbesondere in Industrieländern, hat in den letzten Jahrzehnten die Entstehung krankhaften Übergewichtes („Fettsucht", Adipositas oder auch Obesitas genannt) begünstigt. Adipositas führt bei den Betroffenen unmittelbar zu einer Einschränkung der Mobilität und einer Verminderung der Lebensqualität. Erschwerend kommt hinzu, dass Adipositas oft weitere Krankheiten zur Folge hat, wie beispielswiese Diabetes, Dyslipidaemie, Bluthochdruck, Arteriosklerose und koronare Herzerkrankungen. Darüber hinaus führt alleine das hohe Körpergewicht zu einer verstärkten Belastung des Stütz- und Bewegungsapparates, was zu chronischen Beschwerden und Krankheiten, wie Arthritis oder Osteoarthritis, führen kann. Somit stellt Adipositas ein schwerwiegendes gesundheitliches Problem für die Gesellschaft dar.

Der Begriff Adipositas bezeichnet einen Überschuss an Fettgewebe im Körper. In diesem Zusammenhang ist Adipositas grundsätzlich als jeglicher erhöhter Grad an Körperfettgehalt zu sehen, der zu einem gesundheitlichen Risiko führt. Es existiert keine scharfe Abtrennung zwischen Normalgewichtigen und an Adipositas leidenden Individuen, jedoch steigt das mit Adipositas einhergehende gesundheitliche Risiko wahrscheinlich kontinuierlich mit zunehmender Fettleibigkeit an. Aus Gründen der Vereinfachung werden im Zusammenhang

mit der vorliegenden Erfindung vorzugsweise die Individuen mit einem Körpergewichtsindex (BMI = body mass index), der als das in Kilogramm gemessene Körpergewicht geteilt durch die Körpergröße (in Metern) im Quadrat definiert ist, oberhalb des Wertes 25, insbesondere oberhalb 30, als an Adipositas leidend betrachtet.

Abgesehen von körperlicher Aktivität und Ernährungsumstellung existiert derzeit keine überzeugende Behandlungsmöglichkeit zur effektiven Reduzierung des Körpergewichts. Da Adipositas jedoch einen hohen Risikofaktor bei der Entstehung ernsthafter und sogar lebensbedrohlicher Erkrankungen darstellt, ist es umso wichtiger, pharmazeutische Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Adipositas bereit zu stellen. Ein in neuester Zeit vorgeschlagener Ansatz ist der therapeutische Einsatz von MCH-Antagonisten (u.a. WO 01/21577, WO 01/82925).

Melanin-konzentrierendes Hormon (melanin-concentrating hormone, MCH) ist ein zyklisches Neuropeptid bestehend aus 19 Aminosäuren. Es wird in Säugetieren vorwiegend im

Hypothalamus synthetisiert und erreicht von dort weitere Gehirnregionen über die

Projektionen hypothalamischer Neurone. Seine biologische Aktivität wird im Menschen über zwei unterschiedliche G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) aus der Familie

Rhodopsin-verwandter GPCRs vermittelt, die MCH-Rezeptoren 1 und 2 (MCH-1R, MCH-2R).

Untersuchungen der Funktion von MCH in Tiermodellen ergeben gute Anhaltspunkte für eine Rolle des Peptides bei der Regulation der Energiebilanz, d.h. Veränderung metaboiischer Aktivität und Futteraufnahme [1, 2]. Beispielsweise wird nach intraventrikulärer Applikation von MCH bei Ratten die Futteraufnahme im Vergleich zu Kontrolltieren gesteigert. Daneben reagieren transgene Ratten, die mehr MCH produzieren als Kontrolltiere, nach Gabe einer fettreichen Diät mit einer deutlicheren Gewichtssteigerung als Tiere mit nicht experimentell verändertem MCH-Spiegel. Auch konnte festgestellt werden, dass eine positive Korrelation zwischen Phasen gesteigerten Verlangens nach Futter und der Menge an MCH mRNA im Hypothalamus von Ratten besteht. Von besonderer Aussagekraft bezüglich der Funktion von MCH sind aber Experimente mit MCH„knock out" Mäusen. Ein Verlust des Neuropeptides führt zu mageren Tieren mit verminderter Fettmasse, die deutlich weniger Nahrung zu sich nehmen als Kontrolltiere.

Die anorektischen Effekte von MCH werden in Nagetieren vermutlich über den G -Galpha i gekoppelten MCH-1R vermittelt [3-6], daim Gegensatz zum Primaten, Frettchen und Hund, bei Nagern bisher kein zweiter MCH Rezeptor Subtyp nachgewiesen werden konnte. Verlust des MCH-1R führt bei„knock out" Mäusen zu einer geringeren Fettmasse, einem erhöhten

Energieumsatz und bei fettreicher Diät zu keiner Gewichtssteigerung im Vergleich zu Kontrolltieren. Ein weiterer Hinweis für die Bedeutung des MCH- Systems bei der Regulation der Energiebilanz stammt aus Experimenten mit einem Rezeptor-Antagonisten (SNAP-7941) [3]. In Langzeit-Versuchen verlieren die mit diesem Antagonisten behandelten Tiere deutlich an Gewicht.

Neben seiner anorektischen Wirkung werden mit dem MCH-1 R-Antagonisten SNAP-7941 noch weitere anxiolytische und antidepressive Effekte in Verhaltensexperimenten mit Ratten erzielt [3]. Damit liegen deutliche Hinweise vor, dass das MCH-MCH-1R-System nicht nur an der Regulation der Energiebilanz sondern auch der Affektivität beteiligt ist.

Literatur:

1. Qu, D., et al., A role for melanin-concentrating hormone in the central regulation of feeding behaviour. Nature, 1996. 380(6571): p. 243-7.

2. Shimada, M., et al., Mice lacking melanin-concentrating hormone are hypophagic and lean. Nature, 1998. 396(6712): p. 670-4.

3. Borowsky, B., et al., Antidepressant, anxiolytic and anorectic effects of a melanin- concentrating hormone-1 receptor antagonist. Nat Med, 2002. 8(8): p. 825-30.

4. Chen, Y., et al., Targeted disruption ofthe melanin-concentrating hormone receptor-1 results in hyperphagia and resistance to diet-induced obesity. Endocrinology, 2002.

143(7): p. 2469-77.

5. Marsh, DJ., et al., Melanin-concentrating hormone 1 receptor-deficient mice are lean, hyperactive, and hyperphagic and have altered metabolism. Proc Natl Acad Sei U S A, 2002. 99(5): p. 3240-5.

6. Takekawa, S., et al., T-226296: a novel, orally active and selective melanin- concentrating hormone receptor antagonist. Eur J Pharmacol, 2002. 438(3): p. 129-35.

In der Patentiiteratur werden bestimmte Amin-Verbindungen als MCH Antagonisten vorgeschlagen. So werden in der WO 01/21577 (Takeda) Verbindungen der Formel

in der Ar1 eine cyclische Gruppe , X einen Spacer, Y eine Bindung oder einen Spacer, Ar einen aromatischen Ring, der mit einem nicht-aromatischen Ring kondensiert sein kann, R1 und R2 unabhängig voneinander H oder eine Kohlenwasserstoff-Gruppe bedeuten, wobei R1 und R2 zusammen mit dem angrenzenden N-Atom einen N-haltigen Heteroring bilden können und R2 mit Ar auch einen spirocyclischen Ring bilden kann, R zusammen mit dem

angrenzenden N-Atom und Y einen N-haltigen Heteroring bilden kann, als MCH-Antagonisten zur Behandlung von u.a. Obesitas beschrieben.

Ferner werden in der WO 01/82925 (Takeda) ebenfalls Verbindungen der Formel


in der Ar1 eine cyclische Gruppe , X und Y Spacer-Gruppen, Ar einen gegebenenfalls substituierten kondensierten polycyclischen aromatischen Ring, R1 und R2 unabhängig voneinander H oder eine Kohlenwasserstoff-Gruppe bedeuten, wobei R1 und R2 zusammen mit dem angrenzenden N-Atom einen N-haltigen heterocyclischen Ring bilden können und R2 zusammen mit dem angrenzenden N-Atom und Y einen N-haltigen Heteroring bilden kann, als MCH-Antagonisten zur Behandlung von u.a. Obesitas beschrieben.

In der EP 0 237 678 A1 werden Indolderivate zur Behandlung von Migräne beschrieben. In dem Beispiel 4 wird die Verbindung N-[4-[[(Methylamino)sulphonyl]methyl]phenyl]-3-[2-(dimethylamino)-ethyl]-1-H-indole-5-propanamide oxalate genannt.

In der JP 2000086603 werden Propenamid-Derivate, die eine 2-Hydroxypropoxy-Gruppe aufweisen, in der Verwendung als 5-HT1A Rezeptor Antagonisten beschrieben.

In der WO 99/29674 werden N-Imidazolyl- und N-Triazolylalkyl-phenyl-acetamid-Derivate als Inhibitoren des Retinoid Metabolismus beschrieben. Die Substanz N-[4-[1-(1H-imidazol-1-yl)-2-methylpropyl]phenyl]-3-phenyl-2-propinamid wird als Verbindung mit der Nummer 198 genannt.

J. Krapcho et al. nennen in J. Med. Chem. (1969), 12(1), 164-6 mit dem Titel "Immunosuppressive activity of 2'-(3-dimethylaminopropylthio)cinnamanilide (cinanserin) and realted compounds" unter anderm die Verbindung 2'-[[3-(dimethylamino)propyl]thio]-3-phenyl-propiolanilid.

In der WO 2001002344 werden Aminobenzoesäure-Derivate als VEGF Rezeptor Antagonisten beschrieben und unter anderem die Verbindung 2-(Methylthio)-5-[[3-[4-(octadecylamino)phenyl]-1-oxopropyl]amino]-benzoesäure genannt.

In der JP 04054118 werden 4-(Acylamino)phenole als 5-Lipoxygenase Inhibitoren

vorgeschlagen und unter anderem die Verbindungen 4-Amino-N-(4-hydroxy-3, 5-

dimethylphenyI)-benzolpropanamid sowie 4-(dimethyIamino)-N-(4-hydroxy-3, 5- dimethylphenyl)-benzoIpropanamid genannt.

Die Herstellung von [[(Benzoxyzolylalkanoyl)amino]phenyl]alkanoaten und deren Eignung als Integrin Rezeptor Liganden werden in der WO 2000049005 beschrieben. Es wird u.a. die Verbindung β-methyl-4-[[3-[2-[(2-methylphenyI)amino]-6-benzoxazolyl]-1-oxopropylamino]- benzolpropansäure aufgeführt.

In der WO 2000005223 werden Benzoxazol-Derivate als Inhibitoren der Wechselwirkung zwischen VCAM-1 und/oder Fibronectin und dem Integrin Rezeptor VLA-4 beschrieben. Es wird u.a. die Verbindung 4-[3-[[1-Oxo-3-[2-(phenylamino)-6-benzoxazolyl]propyl]amino]phenoxy]-butansäure genannt.

Die Herstellung von Carbonsäure-Derivate als EDG-1 Rezeptor Agonisten werden in der WO 2002092068 beschrieben. Es werden u.a. 2-Chlor-5-[[1-oxo-3-[4-[(5-phenylpentyl)amino]phenyl]propyl]amino]-benzoesäure sowie der entsprechende

Methylester genannt.

In der internationalen Offenlegungsschrift WO 2004/072018 werden Amin-Derivate als Antagonisten des MCH Rezeptors vorgeschlagen. Neben Verbindungen, die von der

allgemeinen Formel
umfasst sind, wird auch eine

Vielzahl unterschiedlicher Einzelverbindungen veröffentlicht.

Aufgabe der Erfindung

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Amid-Verbindungen aufzuzeigen, insbesondere solche, die eine hohe Aktivität als MCH-Antagonisten besitzen.

Ebenfalls ist es eine Aufgabe dieser Erfindung, neue Amid-Verbindungen bereit zu stellen, die es erlauben, dass Essverhalten von Säugetieren zu beeinflussen und insbesondere bei Säugetieren eine Reduzierung des Körpergewichts zu erreichen und/oder eine Zunahme des Körpergewichts zu verhindern.

Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet sind. Insbesondere liegt dieser Erfindung die Aufgabe zugrunde, Arzneimittel zur Behandlung von metabolischen Störungen, wie Adipositas und/oder Diabetes sowie von mit Adipositas und Diabetes einhergehenden Krankheiten und/oder Störungen, zur Verfügung zu stellen. Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung beziehen sich auf das Aufzeigen von vorteilhaften Verwendungen der erfindungsgemäßen Verbindungen. Ebenfalls eine Aufgabe dieser Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Amid-Verbindungen bereit zu stellen. Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung ergeben sich für den Fachmann unmittelbar aus den vorhergehenden und nachfolgenden Ausführungen.

Gegenstand der Erfindung

Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Amid-Verbindungen der allgemeinen Formel I


in der

R1, R2 unabhängig voneinander H, eine gegebenenfalls mit dem Rest R11 ein- oder mehrfach substituierte C1-8-AlkyI- oder C3-7-Cycloalkyl-Gruppe, wobei eine -CH2-Gruppe in Position 3 oder 4 einer 5, 6 oder 7-gliedrigen Cycloalkylgruppe durch -O-, -S-, -NR13- ersetzt sein kann, oder ein gegebenenfalls mit dem Rest R12 ein- oder mehrfach und/oder mit Nitro einfach substituierter Phenyl- oder Pyridinylrest, oder

R1 und R2 bilden eine C2-8-Alkylen-Brücke, in der

- eine oder zwei -CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch -CH=N- oder - CH=CH- ersetzt sein können und/oder

- eine oder zwei -CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch -O-, -S-, -SO- -, -(SO2)-, -C=N-O-R18, -CO-, -C(=CH2)- oder -NR13- derart ersetzt sein können, dass Heteroatome nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und dass eine Gruppe -C=N-O-R18 oder -CO- nicht unmittelbar mit der Gruppe R1R2N- verbunden ist,

wobei in der zuvor definierten Alkylen-Brücke ein oder mehrere H-Atome durch R14 ersetzt sein können, und

wobei die zuvor definierte Alkylen-Brücke mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo- oder heterocyclischen Gruppen Cy derart substituiert sein kann, dass die Bindung zwischen der Alkylenbrücke und der Gruppe Cy

- über eine Einfach- oder Doppelbindung,

- über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems,

- über zwei gemeinsame, benachbarte C- und/oder N-Atome unter

Ausbildung eines kondensierten bicyclischen Ringsystems oder

- über drei oder mehrere C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines verbrückten Ringsystems erfolgt,

R3 H, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-4-Alkyl- oder Phenyl-C1-3-alkyl,

X eine Einfachbindung oder eine C1-8-Alkylen-Brücke, in der

- eine -CH2-Gruppe, die nicht mit der Gruppe R1R2N- unmittelbar verbunden ist, durch -CH=CH- oder -C≡C- ersetzt sein kann und/oder - eine oder zwei nicht benachbarte -CH2-Gruppen, die nicht mit der Gruppe

R1R2N- unmittelbar verbunden sind, unabhängig voneinander durch -O-, -S- , -(SO)-, -(SO2)-, -CO- oder -NR4- derart ersetzt sein können, dass jeweils zwei O-, S- oder N-Atome oder ein O- mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind,

wobei die Brücke X mit R1 unter Einschluss des mit R1 und X verbundenen N- Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, wobei die Brücke X zusätzlich auch mit R2 unter Einschluss des mit R2 und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und

wobei zwei C-Atome oder ein C- und ein N-Atom der Alkylenbrücke durch eine zusätzliche C1-4-Alkylen-Brücke miteinander verbunden sein können, und

wobei ein C-Atom mit R10 und/oder ein oder zwei C-Atome jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus C1-6- Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-CycloaIkyl-C1-3-alkyl-, C4- 7-CycloaIkenyl und C4-7-CycloalkenyI-C1-3-alkyl- substituiert sein können, wobei zwei Alkyl- und/oder Alkenyl-Substituenten unter Ausbildung eines carbocyclischen Ringsystems miteinander verbunden sein können, und

W bedeutet eine Einfachbindung, wobei

Z -C≡C-C(=O)-, -CR7a=CR7c-C(=O)- oder -CR7aR7b-CR7cR7d-C(=O)- bedeutet, oder

W bedeutet -C(=O)-C≡C-, wobei

Z eine Einfachbindung bedeutet; und

Y eine der für Cy angegebenen Bedeutungen,

wobei X mit Y unter Ausbildung einer an Y kondensierten carbo- oder heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und/ oder

wobei optional R1 mit Y unter Einschluss der Gruppe X und des mit R1 und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer an Y kondensierten heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und

A eine der für Cy angegebenen Bedeutungen, wobei für den Fall, dass der Index b den Wert 0 besitzt, die Gruppe Cy keine Amino-Gruppe als Substituenten in ortho-Stellung zur Brücke W aufweist;

B eine der für Cy angegebenen Bedeutungen,

b den Wert 0 oder 1,

Cy eine carbo- oder heterocyclische Gruppe ausgewählt aus einer der folgenden

Bedeutungen

- eine gesättigte 3- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe,

- eine ungesättigte 4- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe,

- eine Phenyl-Gruppe,

- eine gesättigte 4- bis 7-gliedrige oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige

heterocyclische Gruppe mit einem N-, O- oder S-Atom als Heteroatom,

- eine gesättigte oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit zwei oder mehreren N-Atomen oder mit einem oder zwei N-Atomen und einem O- oder S-Atom als Heteroatome,

- eine aromatische heterocyclische 5- oder 6-giiedrige Gruppe mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Heteroatomen ausgewählt aus N, O und/oder S,

wobei die zuvor angeführten 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Gruppen über zwei gemeinsame, benachbarte C-Atome mit einem Phenyl- oder Pyridin-Ring kondensiert sein können, und

wobei in den zuvor genannten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Gruppen eine oder zwei nicht benachbarte -CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch eine -CO-, - C(=CH2)-, -(SO)- oder -(SO2)-Gruppe ersetzt sein können, und

wobei die zuvor angeführten gesättigten 6- oder 7-gliedrigen Gruppen auch als verbrückte Ringsysteme mit einer Imino-, N-(C1-4-alkyl)-imino-, Methylen-, C1-4- Alkyl-methylen- oder Di-(C1-4-alkyl)-methylen-Brücke vorliegen können, und

wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein können,

R4 eine der für R17 angegebenen Bedeutungen, C2-6-Alkenyl oder C3-6-Alkinyl,

R7a, R7c H, F, Cl, C1-4-Alkyl oder CF3,

R7b, R7d H, F, C1-4-Alkyl, wobei R7b und R7d in der Bedeutung Alkyl unter Ausbildung einer Cyclopropylgruppe miteinander verbunden sein können;

R10 Hydroxy, Hydroxy-C1-3-alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-3-alkyI-, Carboxy, C1-4- Alkoxycarbonyl-, Amino, C1-4-Alkyl-amino-, Di-(C1-4-alkyI)-amino, Cyclo-C3-6- alkylenimino-, Amino-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkyl-amino-C1-3-alkyl-, Di-(C1-4-aIkyl)- amino-C1-3-alkyl-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-C1-3-alkyl-, Amino-C1-3-alkoxy-, C1-4- Alkyl-amino-C1-3-alkoxy-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-C1-3-alkoxy-, Cyclo-C3-6- alkylenimino-C1-3-alkoxy-, Aminocarbonyl-, C1-4-AIkyI-aminocarbonyl-, Di-(C1-4- alkyI)-aminocarbonyl- oder Cyclo-C3-6-alkylenimino-carbonyl-,

R11 C2-6-AlkenyI, C2-6-Alkinyl, R15-O-, R15-O-C1-3-alkyl-, R15-O-CO-, R15-CO-O-,

R16R17N-, Cyano, R18R19N-CO- oder Cy-,

R12 eine der für R20 angegebenen Bedeutungen,

R13 eine der für R17 angegebenen Bedeutungen, ausgenommen Carboxy,

R14 Halogen, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, R15-O-, R15-O-CO-, R16-CO-, R15- CO-O-, R16R17N-, R18R19N-CO-, R15-O-C1-3-aIkyl -, R15-O-CO-C1-3-alkyl-, R15-O- CO-NH-, R15-SO2-NH-, R15-O-CO-NH-C1-3-alkyl-, R15-SO2-NH-C1-3-alkyl-, R15-CO-C1-3-alkyl-, R15-CO-O-C1-3-alkyl-, R16R17N-C1-3-alkyl-, R18R19N-CO-C1-3- alkyl- oder Cy-C1-3-alkyl-,

R15 H, C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3 -alkyl-, Phenyl, PhenyI-C1-3- alkyl-, Pyridinyl oder Pyridinyl-C1-3-alkyl-,

R16 H, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyI-, C4-7-Cycloalkenyl, C4-7- Cycloalkenyl-C1-3-alkyl-, Hydroxy-C2-3-alkyl, C1-4-Alkoxy-C2-3-alkyl, Amino-C2-6- alkyl-, C1-4-Alkyl-amino-C2-6-alkyl-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-C2-6-aIkyl- oder Cyclo- C3-6-alkylenimino-C2-6-alkyl-,

R17 eine der für R16 angegebenen Bedeutungen oder

Phenyl, Phenyl-C1-3-alkyl, Pyridinyl, Dioxolan-2-yl, -CHO, C1-4-Alkylcarbonyl, Carboxy, Hydroxycarbonyl-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl-,

C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkylcarbonylamino-C2-3-alkyI-, N-(C1-4-Alkylcarbonyl)-N-(C1-4-Alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, C1-4-Alkylsulfonyl, C1- 4-Alkylsulfonylamino-C2-3-alkyl- oder N-(C1-4-Alkylsulfonyl)-N(C1-4-Alkyl)- amino-C2-3-alkyl-

R18, R19 unabhängig voneinander H oder C1-6-Alkyl,

R20 Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl,

C3-7-Cycloalkyl-C1-3-aIkyl-, Hydroxy-C1-4-aIkyl, R22-C1-3-alkyl- oder eine der für R22 angegebenen Bedeutungen,

R21 C1-4-Alkyl, Hydroxy-C2-3-alkyl, C1-4-Alkoxy-C2-6-alkyl, C1_4-AIkyl-amino-C2-6-alkyl-,

Di-(C1-4-alkyl)-amino-C2-6-alkyl-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-C2-6-alkyl-, Phenyl-C1- 3-alkyl-, C1-4-Alkyl-carbonyl, C1-4-Alkoxy-carbonyl oder C1-4-Alkylsulfonyl,

R22 Phenyl-C1-3-alkoxy, Cyclo-C3-6-alkyIenimino-C2-4-alkoxy-, OHC-, HO-N=HC-, C1- 4-Alkoxy-N=HC-, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, Carboxy, C1-4-Alkylcarbonyl, C1- 4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(C1-4-alkyl)- -aminocarbonyl, Cyclo-C3-6-alkyl-amino-carbonyl-, Cyclo-C3-6-alkylenimino- carbonyl, Cyclo-C3-6-alkylenimino-C2-4-alkyl-aminocarbonyl, Phenyl-amino- carbonyl, C1-4-Alkyl-sulfonyl, C1-4-Alkyl-sulfinyl, C1-4-Alkyl-sulfonylamino-, Amino-, C1-4-alkylamino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, C1-4-Alkyl-carbonyl-amino-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-, Phenyl-C1-3-alkylamino-, N-(C1-4-Alkyl)-phenyl- -C1-3-alkylamino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Phenylcarbonylamino,

Phenylcarbonylmethylamino, Hydroxyalkylaminocarbonyl, (4-Morpholinyl)- carbonyl, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl, (1-Piperidinyl)carbonyl, (Hexahydro-1- azepinyl)carbonyl, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl, Methylendioxy,

Aminocarbonylamino- oder Alkylaminocarbonylamino-,

wobei in den zuvor genannten Gruppen und Resten, insbesondere in insbesondere A, B, W, X, Y, Z, R1 bis R4, R7a, R7b, R7c, R7d, R10 bis R22, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br substituiert sein können und/oder jeweils ein oder mehrere Phenyl-Ringe unabhängig voneinander zusätzlich ein, zwei oder drei Substituenten

ausgewählt aus der Gruppe F, CI, Br, I, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy-, Difluormethyl-,

Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Cyano, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl- und Di-(C1-3-Alkyl)-amino-C1-3-alkyl- aufweisen können und/oder einfach mit Nitro substituiert sein können, und

das H-Atom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein N-Atom gebundenes H-Atom jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein kann, bedeuten,

deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze,

wobei folgende Verbindungen gemäß der Maßgaben (M1) bis (M14) nicht umfasst sind:

(M1) N-[4-[[(Methylamino)sulphonyl]methyl]phenyl]-3-[2-(dim ethylamino)-ethyl]-1-H-indole- 5-propanamid oxalat,

(M2) 3-[2-[3-[3,6-dihydro-4-(2-naphthyl)-1(2H)-pyridinyl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]-N- methyl-N-phenyl-2-propenamid,

(M3) 3-[2-[2-hydroxy-3-[4-(1-naphthyl)-1-piperidinyl]propoxy]phenyl]-N-methyl-N-phenyI-2- propenamid,

(M4) 3-[2-[2-hydroxy-3-[4-(2-naphthyl)-1-piperidinyl]propoxy]phenyl]-N-methyl-N-phenyl-2- propenamid,

(M5) 3-[2-[2-hydroxy-3-[4-(2-naphthalyl)-1-piperidinyl]propoxy]phenyl]-N-phenyl-2- propenamid,

(M6) N-[4-[1-(1H-imidazol-1-yl)-2-methylpropyl]phenyl]-3-phenyl-2-propinamid ,

(M7) 2'-[[3-(dimethylamino)propyl]thio]-3-phenyl-propiolanilid,

(M8) 2-(Methylthio)-5-[[3-[4-(octadecylamino)phenyl]-1-oxopropyl]amino]-benzoesäure, einschließlich dem Trifluoracetatsalz,

(M9) 4-Amino-N-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-benzolpropanamid,

(M10) 4-(dimethylamino)-N-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-benzolpropanamid,

(M11) β-methyl-4-[[3-[2-[(2-methylphenyl)amino]-6-benzoxazolyl]-1-oxopropylarnino]- benzolpropansäure,

(M12) 4-[3-[[1-Oxo-3-[2-(phenylamino)-6-benzoxazolyl]- propyl]amino]phenoxy]- butansäure,

(M13) 2-Chlor-5-[[1-oxo-3-[4-[(5-phenylpentyl)amino]phenyI]propyl]amino]-benzoesäure, (M14) 2-Chlor-5-[[1-oxo-3-[4-[(5-phenylpentyl)amino]phenyl]propyl]amino]- benzoesäuremethylester.

Im Hinblick auf die in der WO 2004/072018 offenbarten Einzelverbindungen sind

vorzugsweise auch die folgenden Verbindungen erfindungsgemäß nicht mit umfasst:

N-(4-Pentyl-phenyl)-3-(4-pyrroIidin-1-ylmethyl-phenyl)-propionamid,

N-(4-Brom-phenyl)-3-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propionamid,

N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yI)-3-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propionamid,

N-(4-Brom-phenyl)-3-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-acrylamid,

N-(4'-Chior-biphenyl-4-yl)-3-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-acrylamid,

N-(4-Brom-2-fluoro-phenyl)-3-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propionamid,

N-(4'-Chlor-3-fluoro-biphenyl-4-yl)-3-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propionamid.

Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, besitzen eine besondere Wirkung als Antagonisten des MCH-Rezeptors, insbesondere des MCH-1 Rezeptors, und zeigen sehr gute Affinitäten in MCH-Rezeptorbindungsstudien. Darüber hinaus besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hohe bis sehr hohe Selektivität bezüglich des MCH-Rezeptors. Generell weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringe Toxizität, eine gute orale Absorbierbarkeit und intracerebrale Transitivität, insbesondere Hirngängigkeit, auf.

Gegenstand der Erfindung sind auch die jeweiligen Verbindungen in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Diastereomeren, Enantiomeren oder Racemate, in Form der Tautomere sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren. Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Deuterium ausgetauscht sind.

Ferner sind die physiologisch verträglichen Salze der vorstehend und nachfolgend

beschriebenen erfindungsgemäßen Amid-Verbindungen ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung.

Ebenfalls eine Gegenstand dieser Erfindung sind Zusammensetzungen, enthaltend

mindestens eine erfindungsgemäße Amid-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfsstoffen.

Weiterhin sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Amid-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer

erfindungsgemäßen Amid-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes, einschließlich der durch die Maßgaben (M1) bis (M14) ausgeschlossenen Verbindungen, zur Beeinflussung des Essverhaltens eines Säugetiers.

Weiterhin ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Amid-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes, einschließlich der durch die Maßgaben (M1) bis (M14) ausgeschlossenen Verbindungen, zur Reduzierung des Körpergewichts und/ oder zum Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts eines Säugetiers ein Gegenstand dieser Erfindung.

Ebenfalls ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Amid-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes, einschließlich der durch die Maßgaben (M1) bis (M14) ausgeschlossenen Verbindungen, zur Herstellung eines Arzneimittels mit MCH-Rezeptor antagonistischer Aktivität, insbesondere mit MCH-1 Rezeptor antagonistischer Aktivität.

Darüber hinaus ist ein Gegenstand dieser Erfindung die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Amid-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes, einschließlich der durch die Maßgaben (M1) bis (M14) ausgeschlossenen Verbindungen, zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von

Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet ist.

Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer

erfindungsgemäßen Amid-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes, einschließlich der durch die Maßgaben (M1) bis (M14) ausgeschlossenen Verbindungen, zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von metabolischen Störungen und/oder Essstörungen, insbesondere von Adipositas, Bulimie, Bulimie nervosa, Cachexia, Anorexie, Anorexie nervosa oder Hyperphagia, geeignet ist.

Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung liegt in der Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Amid-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes, einschließlich der durch die Maßgaben (M1) bis (M14) ausgeschlossenen Verbindungen, zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von mit Adipositas einhergehenden Krankheiten und/oder Störungen, insbesondere von Diabetes, besonders Typ II Diabetes, diabetischen Komplikationen, einschließlich diabetischer

Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, Insulin-Resistenz, pathologischer Glukosetoleranz, Encephalorrhagie, Herzinsuffizienz,

Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Arteriosklerose und Bluthochdruck, Arthritis und Gonitis geeignet ist.

Darüber hinaus hat die vorliegende Erfindung die Verwendung mindestens einer

erfindungsgemäßen Amid-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes, einschließlich der durch die Maßgaben (M1) bis (M14) ausgeschlossenen Verbindungen, zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von

Hyperlipidämie, Cellulitis, Fettakkumulation, maligne Mastocytose, systemische Mastocytose, emotionalen Störungen, Affektivitätsstörungen, Depressionen, Angstzuständen,

Schlafstörungen, Fortpflanzungsstörungen, sexuelle Störungen, Gedächtnisstörungen, Epilepsie, Formen der Dementia und hormonelle Störungen geeignet ist, zum Gegenstand.

Weiterhin ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer

erfindungsgemäßen Amid-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes, einschließlich der durch die Maßgaben (M1) bis (M14) ausgeschlossenen Verbindungen, zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von

Miktionsstörungen, wie beispielsweise Harninkontinenz, überaktiver Harnblase, Harndrang, Nykturie und Enuresis, geeignet ist.

Darüber hinaus bezieht sich ein Gegenstand dieser Erfindung auf Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege mindestens eine erfindungsgemäße Amid-Verbindung und/ oder ein

erfindungsgemäßes Salz in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder

Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.

Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist ein Arzneimittel, enthaltend einen ersten

Wirkstoff, der aus den erfindungsgemäßen Amid-Verbindungen und/ oder den

entsprechenden Salzen, einschließlich der durch die Maßgaben (M1) bis (M14)

ausgeschlossenen Verbindungen, ausgewählt ist, sowie einen zweiten Wirkstoff, der aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus Wirkstoffen zur Behandlung von Diabetes, Wirkstoffen zur Behandlung diabetischer Komplikationen, Wirkstoffen zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise anderen als MCH-Antagonisten, Wirkstoffen zur Behandlung von

Bluthochdruck, Wirkstoffen zur Behandlung von Hyperlipidemia, einschließlich

Arteriosklerose, Wirkstoffen zur Behandlung von Arthritis, Wirkstoffen zur Behandlung von Angstzuständen und Wirkstoffen zur Behandlung von Depressionen, neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

Detailierte Beschreibung der Erfindung

Sofern nicht anders angegeben besitzen die Gruppen, Reste und Substituenten, insbesondere A, B, W, X, Y, Z, R1 bis R4, R7a, R7b, R7c, R7d, R10 bis R22, sowie der Index b die zuvor angegebenen Bedeutungen.

Kommen Gruppen, Reste und/oder Substituenten in einer Verbindung mehrfach vor, so können diese jeweils die gleiche oder verschiedene der angegebenen Bedeutungen aufweisen.

Bevorzugte Ausführungsformen dieser Erfindung umfassen Verbindungen, die jeweils durch die nachfolgenden Formeln la, Ib, Ic und Id beschrieben werden können:


worin R1, R2, R3, R7a, R7b, R7c, R7d, X, Y, A, B und b die zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen, insbesondere die als bevorzugt angegebenen Bedeutungen besitzen.

Besonders bevorzugte Bedeutungen der Reste R7a, R7b, R7c, R7d sind H oder Methyl, insbesondere H.

Die nachfolgend aufgeführten bevorzugten Bedeutungen der einzelnen Gruppen und Substituenten beziehen sich auf erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I,

insbesondere jeweils auf die vier, durch die Formeln la, Ib, Ic und Id beschriebenen

Ausführungsformen.

Bevorzugte Bedeutungen des Substituenten R3 sind H, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl oder C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-; insbesondere H oder C1-3-Alkyl. Besonders bevorzugt bedeutet R3 H oder Methyl, insbesondere H.

Die Substituenten R1 und R2 können eine wie zuvor und nachfolgend definierte Bedeutung als separate Reste oder als miteinander verbundene Brücke aufweisen. Der Übersichtlichkeit halber werden nachfolgend zunächst die bevorzugten Bedeutungen von R1 und R2 als separate Reste und anschließend die bevorzugten Bedeutungen von miteinander

verbundenenen, eine Brücke bildenden Resten R1 und R2 beschrieben. Erfindungsgemäß bevorzugte Verbindungen weisen daher eine der nachfolgend beschriebenen bevorzugten Bedeutungen von R1 und R2 als separate Reste kombiniert mit einer der nachfolgend beschriebenen bevorzugten Bedeutungen von R1 und R2 als miteinander verbundene, eine Brücke bildende Reste auf.

Sind R1 und R2 nicht über eine Alkylenbrücke miteinander verbunden, so bedeuten R1 und R2 unabhängig voneinander vorzugsweise eine gegebenenfalls mit dem Rest R11 ein- oder mehrfach substituierte C1-8-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkyl-Gruppe, wobei eine -CH2-Gruppe in Position 3 oder 4 einer 5, 6 oder 7-gliedrigen Cycloalkylgruppe durch -O-, -S- oder -NR13-ersetzt sein kann, oder einen gegebenenfalls mit dem Rest R12 ein- oder mehrfach und/oder mit Nitro einfach substituierten Phenyl- oder Pyridinylrest, und wobei einer der Reste R1 und R2 auch H bedeuten kann.

Bevorzugt bedeuten die Reste R1, R2 unabhängig voneinander C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3- 7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, Hydroxy-C2-4-alkyl-, NC-C2-4-alkyl-, C1-4-Alkoxy-C2-4-alkyl-, C1-4-Alkoxy-carbonyl-C1-4-alkyl-, Carboxyl-C1-4-alkyl-, Amino-C2-4-alkyl-, C1-4-Alkyl-amino-C2-4-aIkyl-, Di-(C1- 4-alkyl)-amino-C2-4-alkyl-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-C2-4-alkyl-, PyrroIidin-3-yl, wobei die NH-Gruppe mit R13 substituiert sein kann, Pyrrolidinyl-C1-3-alkyl-, wobei die NH-Gruppe mit R13 substituiert sein kann, Piperidin-3-yl oder -4-yl, wobei die NH-Gruppe mit R13 substituiert sein kann, Piperidinyl-C1-3-alkyl-, wobei die NH-Gruppe mit R13 substituiert sein kann,

Tetrahydropyran-3-yl oder -4-yl, Tetrahydropyranyl-C1-3-alkyl, Tetrahydrofuran-3-yl,

Tetrahydrofuranyl-C1-3-alkyl, Phenyl, Phenyl-C1-3-alkyl, Pyridyl oder Pyridyl-C1-3-alkyl-, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen und Resten ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder ein oder zwei C-Atome, insbesondere ein C-Atom unabhängig voneinander einfach mit Cl oder Br substituiert sein können, und wobei der Phenyl- oder Pyridylrest ein- oder mehrfach mit dem zuvor definierten Rest R12 und/oder einfach mit Nitro substituiert sein kann, und wobei einer der Reste R1, R2 auch H bedeuten kann.

Vorzugsweise können die zuvor angeführten Cycloalkyl-Ringe ein- oder mehrfach mit Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Hydroxy-C1-3-alkyl, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkyloxy, insbesondere Hydroxy, Hydroxymethyl, Methyl und Methoxy substituiert sein. Weiterhin vorzugsweise können die C2-4-Alkyl-Brücken in den Bedeutungen Hydroxy-C2-4-alkyl- und C1- 4-Alkoxy-C2-4-alkyl- zusätzlich einfach mit Hydroxy, Hydroxy-C1-3-alkyl, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkyloxy, insbesondere Hydroxy, Hydroxymethyl, Methyl oder Methoxy substituiert sein.

Bevorzugte Substituenten R12 der zuvor genannten Phenyl- oder Pyridylreste sind

ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I, Cyano, C1-4-alkyl, C1-4-alkoxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, C1-3-alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-alkylamino-C1-3-alkyl- und Di-(C1-3-Alkyl)-amino-C1-3-alkyl-, wobei ein Phenylrest auch einfach mit Nitro substituiert sein kann.

Besonders bevorzugte Bedeutungen der Reste R1 und/oder R2 sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, Tetrahydropyran-3- oder -4-yl, Tetrahydropyranyl-C1-3-alkyl, Piperidin-3- oder -4-yl, wobei die NH-Gruppe mit R13 substituiert sein kann, Piperidinyl-C1-3-alkyl, wobei die NH-Gruppe mit R13 substituiert sein kann, Phenyl, Pyridyl, Phenyl-C1-3-alkyl, Pyridyl-C1-3-alkyl, Hydroxy-C2-4-alkyl, C1-4-Alkoxy-C2-4-alkyl, Amino-C2-4-alkyl-, C1-4-Alkyl-amino-C2-4-aIkyl- und Di-(C1-4-alkyl)-amino-C2-4-alkyl-, wobei Cycloalkyl-Ringe ein-, zwei- oder dreifach mit Substituenten ausgewählt aus Hydroxy,

Hydroxy-C1-3-alkyl, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkyloxy, insbesondere Hydroxy, Hydroxymethyl, Methyl und Methoxy substituiert sein können, und wobei C2-4-Alkyl-Brücken in den

Bedeutungen Hydroxy-C2-4-alkyl- und C1-4-Alkoxy-C2-4-alkyl- zusätzlich einfach mit Hydroxy, Hydroxy-C1-3-alkyl, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkyloxy, insbesondere Hydroxy, Hydroxymethyl, Methyl oder Methoxy substituiert sein können, und wobei Alkyl-Gruppen ein- oder mehrfach mit F und/oder einfach mit CI substituiert sein können, und wobei einer der Reste R1 und R2 auch H bedeuten kann.

R13 bedeutet vorzugsweise H, C1-6-Alkyl, C1-4-Alkylcarbonyl oder C1-4-Alkyloxycarbonyl.

Besonders bevorzugt bedeutet R13 H oder C1-4-Alkyl, insbesondere H, Methyl, Ethyl oder Propyl.

Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen der Reste R1 und/oder R2 sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Phenyl, Pyridyl, Phenylmethyl, Pyridylmethyl, Tetrahydropyran-4-yl, Tetrahydropyran-4-yl-methyl, Piperidin-4-yl, das am N-Atom mit R13 substituiert sein kann, oder Piperidin-4-yl-methyl, das am N-Atom mit R13 substituiert sein kann, wobei die genannten Ethyl, Propyl und Butyl-Reste einfach mit Amino, Methylamino oder Dimethylamino oder ein- oder zweifach mit Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy substituiert sein können, und wobei die genannten Cycloalkyl-Ringe ein- oder zweifach mit Hydroxy, Hydroxymethyl oder Methyl substituiert sein können, und wobei Methyl-Reste ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können, und wobei einer der Reste R1 und R2 auch H bedeuten kann.

Beispiele ganz besonders bevorzugter Bedeutungen der Reste R1 und/oder R2 sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxy-propyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxy-2-methyl-propyl, 2-Methoxyethyl, 3-Amino-propyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, (1-Hydroxycyclopropyl)methyl, Phenyl, Pyrdiyl, Phenylmethyl,

Pyridylmethyl, Tetrahydropyran-4-yl, N-Methyl-piperidin-4-yl, N-(Methylcarbonyl)-piperidin-4-yl und N-(tert.Butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl, wobei Hydroxyalkyl-Gruppen zusätzlich mit Hydroxy substituiert sein können, und wobei einer der Reste R1, R2 auch H bedeuten kann.

Besitzt der Substituent R1 eine der zuvor als bevorzugt angegebenen Bedeutungen, aber nicht H, so bedeutet der Substituent R2 ganz besonders bevorzugt H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, 2-Hydroxyethyl oder 2-Methoxyethyl.

Erfindungsgemäße Verbindungen, insbesondere diejenigen, die durch die Formel Ic oder Id beschrieben werden können, sind auch bevorzugt, in denen ein oder beide Reste R1, R2eine oder mehrere Gruppe ausgewählt aus 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxy-2-methyl-propyl, 2- Methoxyethyl, 3-Amino-propyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, (1- Hydroxycyclopropyl)methyl, Phenyl, Pyrdiyl, Phenylmethyl, Pyridylmethyl, Tetrahydropyran-4-yl, N-Methyl-piperidin-4-yI, N-(Methylcarbonyl)-piperidin-4-yl und N-(tert.ButyΙoxycarbonyl)-piperidin-4-yl, insbesondere ausgewählt aus 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxy-2-methyl-propyl, 2-Methoxyethyl, Tetrahydropyran-4-yl, Cyclopropylmethyl und (1-Hydroxycyclopropyl)methyl bedeuten, wobei Hydroxyalkyl-Gruppen zusätzlich mit Hydroxy substituiert sein können.

Besonders bevorzugt weist mindestens einer der Reste R1, R2, ganz besonders bevorzugt beide Reste, eine von H verschiedene Bedeutung auf.

Bilden R1 und R2 eine Alkylen-Brücke, so handelt es sich hierbei bevorzugt um eine C3-7-Alkylen-Brücke, in der

- eine nicht mit dem N-Atom der R1R2N-Gruppe benachbarte -CH2-Gruppe durch -CH=CH- ersetzt sein kann und/oder

- eine -CH2-Gruppe, die vorzugsweise nicht mit dem N-Atom der R1R2N-Gruppe

benachbart ist, durch -O-, -S-, -C(=N-O-R18)-, -CO-, -C(=CH2)- oder -NR13-, besonders bevorzugt durch durch -O-, -S- oder -NR13-, derart ersetzt sein kann, dass Heteroatome nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und dass eine Gruppe -C=N-O-R18 oder

-CO- nicht unmittelbar mit der Gruppe R1R2N- verbunden ist,

wobei in der zuvor definierten Alkylen-Brücke ein oder mehrere H-Atome durch R14 ersetzt sein können, und

wobei die zuvor definierte Alkylen-Brücke mit einer carbo- oder heterocyclischen Gruppe Cy derart substituiert sein kann, dass die Bindung zwischen der Alkylenbrücke und der Gruppe Cy

- über eine Einfach- oder Doppelbindung,

- über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems, - über zwei gemeinsame, benachbarte C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines

kondensierten bicyclischen Ringsystems oder

- über drei oder mehrere C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines verbrückten

Ringsystems erfolgt.

R13 bedeutet vorzugsweise H, C1-6-AlkyI, C1-4-AIkylcarbonyl oder C1-4-Alkyloxycarbonyl.

Besonders bevorzugt bedeutet R13 H oder C1-6-Alkyl, insbesondere H, Methyl, Ethyl oder Propyl.

Weiterhin bevorzugt bilden R1 und R2 derart eine Alkylen-Brücke, dass R1R2N- eine Gruppe ausgewählt aus Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Azepan, 2,5-Dihydro-1H-pyrrol, 1,2,3,6-Tetrahydro-pyridin, 2,3,4,7-Tetrahydro-1H-azepin, 2,3,6,7-Tetrahydro-1H-azepin, Piperazin, worin die freie Imin-Funktion mit R13 substituiert ist, Piperidin-4-on, Piperidin-4-on-oxim, Piperidin-4-on-O-C1-4-alkyl-oxim, Morpholin und Thiomorpholin,

insbesondere ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin, 2,5-Dihydro-1 H-pyrrol, Piperazin, worin die freie Imin-Funktion mit R13 substituiert ist, Morpholin und Thiomorpholin bedeutet,

wobei gemäß der allgemeinen Definition von R1 und R2 ein oder mehrere H-Atome durch R14 ersetzt sein können, und/ oder die zuvor genannten Gruppen in einer gemäß der allgemeinen Definition von R1 und R2 angegebenen Weise mit einer oder zwei gleichen oder

verschiedenen carbo- oder heterocyclischen Gruppen Cy substituiert sein kann. Hierbei besonders bevorzugte Gruppen Cy sind Phenyl, C3-7-Cycloalkyl, Aza-C4-7-cycloalkyl-, insbesondere Phenyl, C3-6-Cycloalkyl, Cyclo-C3-5-alkylenimino-, sowie N-C1-4-Alkyl-(aza-C4-6-cycloalkyl)-, wobei die cyclischen Gruppen Cy wie angegeben substituiert sein können.

Die von R1 und R2 gebildete Alkylen-Brücke, in der wie angegeben -CH2-Gruppen ersetzt sein können, kann, wie beschrieben, mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo- oder heterocyclischen Gruppen Cy substituiert sein.

Für den Fall, dass die Alkylenbrücke mit einer Gruppe Cy über ein Einfachbindung verbunden ist, ist Cy bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3-7-Cycloalkyl, Cyclo-C3-6-alkylenimino-, Piperazinyl, 1H-lmidazol, Thienyl und Phenyl, insbesondere C3-6-Cycloalkyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl und Piperazinyl, die wie angegeben substituiert sein können, insbesondere wobei die N-Atome jeweils mit C1-4-Alkyl substituiert sein können.

Für den Fall, dass die Alkylenbrücke mit einer Gruppe Cy über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems verbunden ist, ist Cy bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3-7-CycIoalkyl, Aza-C4-8-cycloalky-, Oxa-C4-8-cycloalkyl-, 2,3-Dihydro-1H-chinazolin-4-on, insbesondere Cyclopentyl und Cyclohexyl, die wie angegeben substituiert sein können, insbesondere wobei die N-Atome jeweils mit C1-4-Alkyl substituiert sein können.

Für den Fall, dass die Alkylenbrücke mit einer Gruppe Cy über zwei gemeinsame, benachbarte C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines kondensierten bicyclischen Ringsystems verbunden ist, ist Cy bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C4-7-Cycloalkyl, Aza-C4-7-cycloalky-, Phenyl, Thienyl, insbesondere Phenyl und Pyrrolidinyl, die wie angegeben substituiert sein können, insbesondere wobei die N-Atome jeweils mit C1-4-Alkyl substituiert sein können.

Für den Fall, dass die Alkylenbrücke mit einer Gruppe Cy über drei oder mehrere C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines verbrückten Ringsystems verbunden ist, bedeutet Cy bevorzugt C4-8-Cycloalkan oder Aza-C4-8-cycIoalkan, insbesondere Cylopentan, Cyclohexan, Pyrrolidin oder Piperidin, wobei die N-Atome jeweils mit C1-4-Alkyl substituiert sein können.

Besonders bevorzugt besitzt die Gruppe


eine Bedeutung gemäß einer der folgenden Teilformeln

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wobei in dem durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocyclus ein oder mehrere H-Atome durch R14 und/oder ein H-Atom durch Cy in der Bedeutung C3-7-Cycloalkyl, das ein- oder mehrfach mit R20, insbesondere mit F, Hydroxy, C1-3-Alkyl, CF3, C1-3-Alkyloxy, OCF3 oder Hydroxy-C1-3-Alkyl substituiert sein kann, ersetzt sein können und wobei der mit dem durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocyclus verbundene Ring ein- oder mehrfach an einem oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle eines Phenyl-Rings auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein kann und

X', X" unabhängig voneinander eine Einfachbindung oder C1-3-Alkylen und

für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom mit X bzw. X" verbunden ist, auch -C1-3-Alkylen-O-, -C1-3-Alkylen-NH- oder

-C1-3-Alkylen-N(C1-3-alkyl)-, und

X" zusätzlich auch -O-C1-3-Alkylen, -NH-C1-3-Alkylen oder

-N(C1-3-alkyl)-C1-3-Alkylen und

für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom mit X" verbunden ist, auch -NH-,

-N(C1-3-alkyl)- oder -O- bedeutet,

wobei in den zuvor für X, X" genannten Bedeutungen jeweils ein C-Atom mit R10, vorzugsweise mit einem Hydroxy-, ω-Hydroxy-C1-3-alkyl-, co-(C1-4-Alkoxy)- C1-3-alkyl- und/oder C1-4-Alkoxy-Rest, und/oder ein oder zwei C-Atome jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus C1-6- Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-CycIoalkyl, C3_7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl, C4-7- Cycloalkenyl und C4-7-Cycloalkenyl-C1-3-alkyl substituiert sein können, wobei zwei Alkyl- und/oder Alkenyl-Substituenten unter Ausbildung eines carbocyclischen Ringsystems miteinander verbunden sein können, und

wobei in X, X" unabhängig voneinander jeweils ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit CI oder Br substituiert sein können und

worin R2, R10, R13, R14, R18, R20, R21 und X die zuvor und nachstehend angegebenen

Bedeutungen besitzen.

Vorzugsweise bedeuten X, X" unabhängig voneinander eine Einfachbindung oder C1-3-Alkylen und für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom mit X bzw. X" verbunden ist, auch -C1-3-Alkylen-O-, -C1-3-Alkylen-NH- oder -C1-3-Alkylen-N(C1-3-alkyl)-, und X" zusätzlich auch -O-C1-3-Alkylen, -NH-C1-3-Alkylen oder -N(C1-3-alkyl)-C1-3-Alkylen und für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom mit X" verbunden ist, bedeutet X " auch -NH-, -N(C1-3-alkyl)-oder -O-. Besonders bevorzugt bedeuten X, X" unabhängig voneinander eine

Einfachbindung oder Methylen und für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom mit X bzw. X" verbunden ist, auch -CH2-O-, -CH2-NH- oder -CH2-N(C1-3-alkyI)-, und für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom mit X" verbunden ist, bedeutet X" auch -NH-, -N(C1-3-

alkyl)- oder -O-.

In den zuvor aufgeführten bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen von R1R2N sind folgende Definitionen des Substituenten R14 bevorzugt: F, CI, Br, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-aIkyl-, Hydroxy, Hydroxy-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxy, ω-(C1-4- Alkoxy)-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkyl-carbonyl-, Carboxy, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Hydroxy-carbonyl- C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxy-carbonylamino-, C1-4-Alkoxy-carbonyl- amino-C1-3-alkyl, Amino-, C1-4-Alkyl-amino-, C3-7-Cycloalkyl-amino-, N-(C3-7-Cycloalkyl)-N-(C1- 4-alkyl)-amino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, Amino-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkyl-amino-C1-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-amino-C1-3-alkyl-, N-(C3-7-CycloalkyI)-N-(C1-4-alkyl)-amino-C1-3-alkyl-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-C1-3-alkyl-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkyl-amino-carbonyl-, C3-7-Cycloalkyl-amino-carbonyl-, N-(C3-7-Cycloalkyl)-N-(C1-4-alkyl)-amino-carbonyl-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-carbonyl-, Pyridinyl-oxy-, Pyridinyl-amino-, Pyridinyl-C1-3-alkyl-amino-. In den genannten Bedeutungen des Rests R14 können ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit CI oder Br substituiert sein, insbesondere Alkyl-Reste ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein.

Ganz besonders bevorzugten Bedeutungen des Substituenten R14 sind F, CI, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, Hydroxy, Hydroxy-C1-3-alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-3-alkyl, Amino-C1-3-alkyl-, C1-4-AIkyl-amino-C1-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-amino-C1-3-alkyl-, N-(C3-7-Cycloalkyl)-N-(C1-4-alkyl)-amino-C1-3-alkyl-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-C1-3-alkyl-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl und Pyridylamino. In den genannten Bedeutungen des Rests R14 können ein oder mehrere C-Atome, insbesondere Alkyl-Reste ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein.

Ist in dem durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocyclus ein H-Atom durch Cy in der Bedeutung C3-7-Cycloalkyl, das ein- oder mehrfach mit R20 substituiert sein kann, ersetzt, so bedeutet Cy vorzugsweise C3-6-cycloalkyl und R20 vorzugsweise F, Hydroxy, C1-3-Alkyl, CF3, C1-3-Alkyloxy, OCF3 oder Hydroxy-C1-3-Alkyl, insbesondere F, Hydroxy, Methyl, Methoxy, CF3, OCF3 oder Hydroxymethyl. Hierbei besonders bevorzugte Bedeutungen von Cy sind C3-6-Cycloalkyl und 1-Hydroxy-C3-5-cycloalkyl.

Ganz besonders bevorzugt besitzt die Gruppe


eine Bedeutung gemäß einer der folgenden Teilformeln

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wobei in dem durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocyclus ein oder mehrere H-Atome durch R14 und/oder ein H-Atom durch Cy in der Bedeutung C3-6-Cycloalkyl, das ein- oder mehrfach mit R20, insbesondere mit F, Hydroxy, C1-3-Alkyl, CF3, C1-3-Alkyloxy, OCF3 oder Hydroxy-C1-3-Alkyl, besonders bevorzugt mit F, Hydroxy, Methyl, Methoxy, CF3, OCF3 oder Hydroxymethyl substituiert sein kann, ersetzt sein können, und

wobei der mit dem durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocyclus verbundene Ring ein-oder mehrfach, vorzugsweise einfach an einem oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle eines Phenyl-Rings auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein kann und

wobei

R 14 jeweils unabhängig voneinander F, Cl, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, Hydroxy,

Hydroxy-C1-3-alkyl, C1-4-Alkyloxy, C1-4-Alkoxy-C1-3-alkyl, Pyridylamino oder

Aminocarbonyl bedeutet, wobei jeweils ein oder mehrere C-Atome, insbesondere Alkyl-Reste zusätzlich ein- oder mehrfach mit F substituiert sein können; ganz besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxy-1-methyl-ethyl, 1-Hydroxycyclopropyl, Methoxy, Ethoxy, Methoxymethyl, Pyridylamino oder Aminocarbonyl bedeutet; und

R 13 wie zuvor definiert ist, insbesondere H oder C1-3-AlkyI bedeutet.

Erfindungsgemäße Verbindungen, insbesondere diejenigen, die durch die Formel Ic oder Id beschrieben werden können, sind auch bevorzugt, in denen die Gruppe

eine Bedeutung gemäß einer der folgenden Teilformeln


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, ,



, , ,




besitzt, worin H-Atome wie zuvor angegeben ersetzt sein können und der mit dem durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocyclus verbundene Ring ein- oder mehrfach, vorzugsweise einfach an einem oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle eines Phenyl-Rings auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein kann, oder

in denen die Gruppe


eine Bedeutung gemäß einer der folgenden Teilformeln

, ,



besitzt, worin mindestens ein H-Atom des durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocyclus durch einen Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Hydroxy-C1-3-alkyl, 1-Hydroxy-C3-5-cycloalkyl, C1-4-Alkyloxy und C1-4-Alkoxy-C1-3-alkyI substituiert ist, und worin zusätzlich ein oder mehrere, vorzugsweise ein oder zwei H-Atome des durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocyclus durch den zuvor definierten Substituenten R14 und/oder ein H-Atom des durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocyclus durch Cy in der Bedeutung C3-6-Cycloalkyl, das ein- oder mehrfach mit R20, insbesondere mit F, Hydroxy, C1-3-Alkyl, CF3, C1-3-Alkyloxy, OCF3 oder Hydroxy-C1-3-Alkyl, besonders bevorzugt mit F, Hydroxy, Methyl, Methoxy, CF3, OCF3 oder Hydroxymethyl substituiert sein kann, ersetzt sein können.

Vorzugsweise bedeutet X eine C1-6-Alkylen-Brücke, in der

- eine nicht mit dem N-Atom der R1R2N-Gruppe benachbarte -CH2-Gruppe durch

-CH=CH- oder -G≡C- ersetzt sein kann und/oder

- eine nicht mit dem N-Atom der R1R2N-Gruppe benachbarte -CH2-Gruppe durch -O-, -S-, -CO- oder -NR4-, besonders bevorzugt durch -O-, -S- oder -NR4-, derart ersetzt sein kann, dass jeweils zwei O-, S- oder N-Atome oder ein O- mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind,

wobei R4 mit Y unter Ausbildung eines heterocyclischen Ringsystems miteinander verbunden sein kann,

wobei die Brücke X mit R1 unter Einschluss des mit R1 und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und

wobei zwei C-Atome oder ein C- und ein N-Atom der Alkylenbrücke durch eine zusätzliche C1-4-Alkylen-Brücke miteinander verbunden sein können, und

wobei ein C-Atom mit R10 und/oder ein oder zwei C-Atome jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus C1-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-CycloaIkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, C4-7-Cycloalkenyl und C4-7-CycloaIkenyl-C1-3-alkyl- substituiert sein können, wobei zwei Alkyl- und/oder Alkenyl-Substituenten unter Ausbildung eines carbocyclischen Ringsystems, insbesondere einer Cyclopropyl-, Cyclobutyl-oder Cyclopentylgruppe, miteinander verbunden sein können.

Vorzugsweise ist in der Gruppe X eine unmittelbar mit der Gruppe R1R2N- benachbarte -CH2-Gruppe nicht durch -O-, -S-, -(SO)-, -(SO2)-, -CO- oder -NR4- ersetzt.

Sind in der Gruppe X ein oder zwei -CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch -O-, -S-, -(SO)-, -(SO2)-, -CO- oder -NR4- ersetzt, so sind diese Gruppen vorzugsweise durch eine Alkylenbrücke mit mindestens 2 C-Atomen von der Gruppe R1R2N- beabstandet.

Sind in der Gruppe X zwei -CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch -O-, -S-, -(SO)-, - (SO2)-, -CO- oder -NR4- ersetzt, so sind diese Gruppen vorzugsweise durch eine

Alkylenbrücke mit mindestens 2 C-Atomen voneinander getrennt.

Ist in der Gruppe X eine -CH2-Gruppe der Alkylen-Brücke erfindungsgemäß ersetzt, so ist diese -CH2-Gruppe vorzugsweise nicht mit einem Heteroatom, einer Doppel- oder

Dreifachbindung unmittelbar verbunden.

Vorzugsweise weist die Alkylen-Brücke X, X' oder X" keine oder maximal eine Imino-Gruppe auf. Die Position der Imino-Gruppe innerhalb der Alkylenbrücke X, X oderX" ist

vorzugsweise derart gewählt, dass zusammen mit der Aminogruppe NR1R2 oder einer anderen benachbarten Aminogruppe keine Aminalfunktion gebildet wird oder zwei N-Atome nicht miteinander benachbart sind.

Ist in X, X oder X" ein C-Atom substituiert, so sind bevorzugte Substituenten ausgewählt aus der Gruppe der C1-4-Alkyl-, C2-4-Alkenyl-, C2-4-Alkinyl-, C3-7-CycIoalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl, Hydroxy-, ω-Hydroxy- C1-3-alkyl-, ω-(C1-4-Alkoxy)-C1-3-alkyl- und C1-4-Alkoxy-Reste. Des weiteren können in X, X oder X" ein C-Atom zweifach und/oder ein oder zwei C-Atome ein-oder zweifach substituiert sein, wobei bevorzugte Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe C1-4-Alkyl-, C2-4-Alkenyl-, C2-4-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl und C3-7-CycloalkyI-C1-3-alkyl, und zwei C1-4-AIkyl- und/oder C2-4-Alkenyl-Substituenten auch unter Ausbildung eines gesättigten oder einfach ungesättigten carbocyclischen Rings miteinander verbunden sein können.

Vorteilhafterweise weist die Gruppe X in der Bedeutung C2-4-Alkylenoxy, insbesondere -CH2-CH2-CH2-O-, keinen Hydroxy-Substituenten auf.

Ganz besonders bevorzugte Substituenten eines oder zweier C-Atome in X, X oder X" sind ausgewählt aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, wobei zwei Alkylsubstituenten an einem C-Atom auch unter Ausbildung eines carbocyclischen Rings miteinander verbunden sein können.

In den zuvor und nachfolgend aufgeführten Bedeutungen der Substituenten der Brücken X, X und/oder X" sowie der Bedeutungen der Brücken X, X' und/oder X" selbst können jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C- Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br substituiert sein.

Sind in der Gruppe X, X oder X" ein oder mehrere C-Atome mit einem Hydroxy- und/oder C1- 4-Alkoxy-Rest substituiert, so ist das substituierte C-Atom vorzugsweise nicht unmittelbar mit einem weiteren Heteroatom benachbart.

Bevorzugt bedeutet X eine unverzweigte C1-4-Alkylen-Brücke und

für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom mit X verbunden ist, auch

-CH2-CH=CH-, -CH2-C≡C-, C2-4-Alkylenoxy oder C2-4-Alkylen-NR4-, insbesondere C2-4-Alkylenoxy oder C2-4-AIkylen-NR4-,

wobei R mit Y unter Ausbildung eines heterocyclischen Ringsystems verbunden sein kann,

wobei die Brücke X mit R1 unter Einschluss des mit R1 und X verbunden N-Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und

wobei in X ein C-Atom mit R10 und/oder ein oder zwei C-Atome jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus C1-6-AlkyI-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, C4-7-Cycloalkenyl und C4-7-Cycloalkenyl-C1-3-alkyl-, insbesondere ausgewählt aus C1-3-Alkyl substituiert sein können, wobei zwei Alkyl-und/oder Alkenyl-Substituenten unter Ausbildung eines carbocyclischen Ringsystems miteinander verbunden sein können, und

wobei in den zuvor angegebenen Gruppen und Resten ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl oder Br substituiert sein können und

worin R1, R4 und R10 wie zuvor und nachstehend definiert sind.

Der Substituent R10 bedeutet vorzugsweise einem Hydroxy-, Hydroxy- C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxy-C1-3-alkyl- und/oder C1-4-Alkoxy-Rest, insbesondere Hydroxy, Hydroxymethyl oder Methoxy.

Bevorzugte Bedeutungen des Substituenten R4 sind H, C1-6-Alkyl und C3-6-AIkenyI. Besonders bevorzugt bedeutet R4 H oder C1-3-Alkyl. Ist R4 mit Y unter Ausbildung eines heterocyclischen Ringsystems verbunden, so sind besonders bevorzugte Bedeutungen von R4 C2-6-A!kyl und C2-6-Alkenyl.

Für den Fall, dass R4 mit Y unter Ausbildung eines heterocyclischen Ringsystems

miteinander verbunden ist, besitzt Y vorzugsweise die Bedeutung Phenyl und R4

vorzugsweise die Bedeutung C2-6-Alkyl oder C2-6-Alkenyl. Hierbei bevorzugte heterocyclische Ringsysteme sind Indol, Dihydroindol, Chinolin, Dihydrochinolin, Tetrahydrochinolin und Benzoxazol.

Besonders bevorzugt bedeutet X -CH2-, -CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2- und

für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom (der Gruppe Y) mit X verbunden ist, auch -CH2-CH=CH-, -CH2-OC-, -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-O- oder

-CH2-CH2-NR4- oder -CH2-CH2-CH2-NR4-, insbesondere -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-NR4- oder -CH2-CH2-CH2-NR4-,

wobei R mit Y unter Ausbildung eines heterocyclischen Ringsystems verbunden sein kann,

wobei die Brücke X mit R1 unter Einschluss des mit R1 und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und

wobei in X ein C-Atom mit R10 und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen C1-4-Alkyl-Resten substituiert sein können, wobei zwei Alkyl-Reste unter Ausbildung eines carbocyclischen Ringsystems miteinander verbunden sein können; vorzugsweise wobei in X ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen C1-3-Alkyl-Resten substituiert sein können, wobei zwei Alkyl-Reste unter Ausbildung eines

carbocyclischen Ringsystems, insbesondere einer Cyclopropyl-Gruppe, miteinander verbunden sein können, und

wobei jeweils ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit CI oder Br substituiert sein können, vorzugsweise wobei jeweils ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F substituiert sein können.

Ganz besonders bevorzugt bedeutet X für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom (der Gruppe Y) mit X verbunden ist, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, 1,1-Cyclopropylen, -CH2- CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-NR4- oder -CH2-CH2-CH2-NR4-, wobei diese Gruppen unsubstituiert sind oder in denen die Alkylen-Brücke wie angegeben, vorzugsweise ein- oder zweifach mit Methyl und/oder Fluor substituiert ist.

Der Rest R4 weist vorzugsweise nur dann die Bedeutung Vinyl auf, wenn R4 mit Y unter Ausbildung eines heterocyclischen Ringsystems verbunden ist.

Die Gruppe X weist vorzugsweise keine Carbonyl-Gruppe auf.

Bedeutet Y ein kondensiertes bicyclisches Ringsystem, so ist eine bevorzugte Bedeutung der Gruppe X eine Einfachbindung, -CH2-, -CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2- , insbesondere eine Einfachbindung, -CH2- oder -CH2-CH2-, ganz besonders bevorzugt -CH2- oder -CH2-CH2-, die wie angegeben substituiert sein können.

Für den Fall, dass der Index b den Wert 1 besitzt, bedeutet X besonders bevorzugt -CH2-oder 1,1-Cyclopropylen. Hierbei kann X in der Bedeutung -CH2- mit Y unter Ausbildung eines bicyclischen Ringsystems wie angegeben miteinander verbunden sein, wobei hierzu die -CH2-Brücke mit C2-3-Alkyl substituiert ist. Die -CH2-Brücke kann einen oder zwei

Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-3-Alkyl aufweisen, wobei zwei Alkyl-Reste unter Ausbildung eines carbocyclischen Ringsystems miteinander verbunden sein können.

Für den Fall, dass der Index b den Wert 0 besitzt, bedeutet X besonders bevorzugt -CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-NR4- oder -CH2-CH2-CH2-NR4-, wobei die genannten Gruppen einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-3-Alkyl aufweisen können, wobei zwei Alkyl-Reste unter Ausbildung eines Ringsystems miteinander verbunden sein können.

Die Brücke X kann auch eine Einfachbindung bedeuten. Bevorzugt bildet die Brücke X nur dann eine Einfachbindung, wenn Y ein bicyclisches Ringsystem darstellt. Weiterhin vorzugsweise kann die Brücke X nur dann eine Einfachbindung bedeuten, wenn die erfindungsgemäße Verbindung gemäß einer der Teilformeln la, Ib oder Id, insbesondere gemäß einer der Teilformeln la oder Ib, ganz besonders bevorzugt der Teilformel Ib, beschrieben werden kann.

Die Gruppe Y besitzt vorzugsweise eine Bedeutung, die ausgewählt ist aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indolyl, Dihydroindolyl, Chinolinyl, Dihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl,

Dihydroisochinolinyl, Tetrahydro-isochinolinyl oder Benzoxazolyl, wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder an ein oder mehreren N- Atomen mit R21 substituiert sein können. Hierbei kann R1 mit Y und/oder X mit Y wie zuvor angegeben verbunden sein.

Falls die Gruppe Y die Bedeutung Phenyl oder Pyridinyl besitzt, sind die Brücken X und Z vorzugsweise in para-Stellung mit der Gruppe Y verbunden.

Besonders bevorzugt ist eine Bedeutung der Gruppe Y ausgewählt aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen

, ,



, ,



, ,



, ,



, ,



insbesondere weist Y eine der folgenden Bedeutungen auf

, ,



, ,



und ,



wobei die vorstehend aufgeführten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R20 substituiert sein können, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder eine oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein.

Die Gruppe Y kann mit der Gruppe X unter Ausbildung einer an Y kondensierten carbo- oder heterocyclischen Gruppe verbunden sein. Hierbei bevorzugte Bedeutungen der miteinander verbundenen Gruppen -X-Y- sind ausgewählt aus der Liste bestehend aus


,
,
,


,

insbesondere


wobei in den vorstehend aufgeführten bicyclischen Gruppen der Phenyl-Ring ein- oder mehrfach mit R20 oder auch zusätzlich einfach mit Nitro, und der gesättigte carbocyclische Ring ein- oder zweifach mit C1-3-Alkyl substituiert sein kann.

Die Gruppe Y ist vorzugsweise unsubstituiert oder ein- oder zweifach substituiert.

Besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe Y sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, C1-4-Alkyl, C2-6-Alkenyl, Hydroxy,

Hydroxy-C1-3-alkyI, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C2-4-Alkinyl, C1-4-Alkoxy- carbonyl-, C1-4-Alkoxy-1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxy-carbonylamino-, Amino-, C1-4-Alkyl-amino-, Di- (C1-4-alkyl)-amino-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkyl-amino-carbonyl-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-carbonyl-, -CH=N-OH und -CH=N-O-C1-4-alkyl.

Ganz besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe Y sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-4-AIkoxy-carbonyl-, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, im Falle eines Phenylrings auch Nitro.

Ganz besonders bevorzugt bedeutet die Gruppe Y substituiertes Phenylen der

Teilformel , worin L1 eine der zuvor für R20


angegebenen Bedeutungen, vorzugsweise F, CI, Br, I, CH3, CF3, OCH3, OCF3,

Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, CN, Amino oder NO2, besitzt oder H bedeutet.

Eine bevorzugte Bedeutung der Gruppe A ist Aryl oder Heteroaryl.

Vorzugsweise ist die Gruppe A ausgewählt aus der Gruppe der cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl oder Naphthyl, die ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, substituiert sein können, wobei die Gruppe A keine Aminogruppe als Substituenten in ortho-Stellung zur Brücke W aufweist.

Vorzugsweise weist die Gruppe A keinen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl-suIfonylamino-, C1-4-Alkyl-carbonyl-amino-, C1-4-Alkyl-sulfonylamino-C1-3-alkyl, C1-4-Alkyl-carbonyl-amino-C1-3-alkyl und Phenylcarbonylamino- auf. Ferner nicht bevorzugte Substituenten sind Aminocarbonyl, C1-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(C1-

4-alkyl)-aminocarbonyl, Cyclo-C3-6-alkyl-amino-carbonyl-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-carbonyl, Cyclo-C3-6-alkylenimino-C2-4-alkyl-aminocarbonyl, Phenyl-amino-carbonyl, Aminocarbonyl-C1- 3-alkyl, C1-4-Alkylaminocarbonyl-C1-3-alkyl, Di-(C1-4-alkyl)-aminocarbonyl-C1-3-alkyl, Cyclo-C3-6- alkyl-amino-carbonyl-C1-3-alkyl, Cyclo-C3-6-alkylenimino-carbonyI-C1-3-alkyl, Cyclo-C3-6- alkylenimino-C2-4-alkyl-aminocarbonyl-C1-3-alkyl und Phenyl-amino-carbonyl-C1-3-alkyl.

Darüber hinaus weist die Gruppe A vorzugsweise keinen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Nitro und tert-Butyloxycarbonylamino jeweils in ortho-Stellung zur Brücke W auf.

Besitzt b den Wert 0, so ist die Gruppe A vorzugsweise ein-, zwei- oder dreifach substituiert.

Besitzt b den Wert 1, so ist die Gruppe A vorzugsweise unsubstituiert oder ein- oder zweifach substituiert. Besitzt b den Wert 1 und ist die Gruppe A einfach substituiert, so befindet sich der Substituent vorzugsweise in ortho Position bezogen auf die Gruppe W.

Ganz besonders bevorzugt ist A eine der nachfolgend aufgeführten Gruppen

, ,



,


wobei die aufgeführten Gruppen wie angegeben mit R20 ein- oder mehrfach substituiert sein können, wobei für den Fall, dass der Index b den Wert 0 besitzt, die Gruppe A keine Amino-Gruppe als Substituenten in ortho-Stellung zur Brücke W aufweist. Die angegebenen

Bedeutungen der Gruppe A Phenyl und Pyridyl sind in dem Fall bevorzugt, dass b den Wert 1 besitzt.

Besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe A sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, C1-4-Alkyl, C2-6-Alkenyl, -CHO, Hydroxy,

Hydroxy-C1-3-aIkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C2-4-Alkinyl, Carboxy, C1-4-Alkoxycarbonyl-, C1-4-Alkoxy-C1-3-alkyl, C1-4-Alkoxy-carbonylamino-, Amino-, C1-4-Alkyl-amino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, Cyclo-C3-6-alkyIenimino-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkyl-amino-carbonyl-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-carbonyl-, -CH=N-OH und -CH=N-O-C1-4-alkyl.

Ganz besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe A sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxy, C1-4-Alkoxycarbonyl-, C1-4-Alkyl-amino- und Di-(C1-4-alkyl)-amino-

Für den Fall, dass b den Wert 0 besitzt, ist eine besonders bevorzugte Bedeutung der Gruppe A substituiertes Phenyl der Teilformel


worin

L2 eine der für R20 angegebenen Bedeutungen besitzt oder H, vorzugsweise F, Cl,

Br, I, CH3, CF3, OCH3, OCF3, CN oder NO2 bedeutet; besonders bevorzugt F, Cl oder Br;

L3 eine der für R20 angegebenen Bedeutungen besitzt oder H, vorzugsweise F, Cl,

Br, I, CF3, OCF3, CN, NO2, C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl, C1-4-Alkoxy, C3-7-Cycloalkyl-O-, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-aIkoxy, -COO-C1-4-alkyl oder -COOH bedeutet; besonders bevorzugt F, CI, Br, C1-4-Alkyl, CF3, Methoxy, OCF3, CN oder NO2; ganz besonders bevorzugt CI, Br, CF3 oder NO2;

q den Wert 0, 1 oder 2 besitzt.

mit der Maßgabe, dass die Phenyl-Gruppe lediglich maximal einfach mit Nitro substituiert sein kann.

Besonders bevorzugt ist A substituiertes Phenyl gemäß obiger Teilformel, in der q 1 oder 2 bedeutet und/oder mindestens ein Substituent L2 zum Substituenten L3 in meta-Stellung steht.

Weiterhin eine bevorzugte Teilformel für A, insbesondere für den Fall, dass b den Wert 0

besitzt, ist
, wobei die Bindung zur Gruppe W über das C-Atom mit der Positionsnummer 2 oder 3 erfolgt und L2 und L3 wie zuvor definiert sind.

Für den Fall, dass b den Wert 1 besitzt, ist eine bevorzugte Bedeutung der Gruppe B Aryl oder Heteroaryl, das wie angegeben substituiert sein kann.

Bevorzugte Bedeutungen der Gruppe B sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyridyl, Thienyl und Furanyl. Besonders bevorzugt bedeutet die Gruppe B Phenyl. Die Gruppe B in den angegebenen Bedeutungen kann ein- oder mehrfach mit R20, eine

Phenylgruppe zusätzlich auch einfach mit Nitro substituiert sein. Vorzugsweise ist die Gruppe B ein-, zwei- oder dreifach, insbesondere ein- oder zweifach substituiert. Im Falle einer Einfachsubstitution ist der Substituent vorzugsweise in ortho- oder para-Position,

insbesondere para-Position zur Gruppe A angeordnet.

Besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe B sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, C1-4-Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-3-alkyl, C1- 4-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C2-4-Alkinyl, Carboxy, C1-4-Alkoxycarbonyl-, C1- 4-Alkoxy-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxy-carbonylamino-, Amino-, C1-4-Alkyl-amino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkyl-amino-carbonyI- und Di-(C1-4-alkyl)-amino-carbonyk

Ganz besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe B sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, CF3, C1-3-Alkyl, C1-4-Alkoxy und

Trifluormethoxy oder Nitro; insbesondere Fluor, Chlor, Brom, Methoxy, CF3 und

Trifluormethoxy.

Allgemein weist R4 eine der für R17, vorzugsweise eine der für R16, angegebenen

Bedeutungen auf.

Besonders bevorzugte Bedeutungen des Substituenten R4 sind H, C1-6-Alkyl und C3-6-Alkenyl. Ist R4 mit Y unter Ausbildung eines heterocyclischen Ringsystems verbunden, so sind besonders bevorzugte Bedeutungen von R4 C2-6-Alkyl und C2-6-Alkenyl.

Ist R11 eine C2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinyl-Gruppe, so sind die Bedeutungen -CH=CH2, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2 sowie -C≡CH, -C≡C-CH3 bevorzugt.

Der Substituent R20 weist vorzugsweise keines der folgenden Strukturelemente auf:

a) -CO-Aryl oder -CO-Heteroaryl, insbesondere -CO-Phenyl, wobei Heteroaryl, Aryl und Phenyl substituiert sein können,

b) -C(=NH)-NH-, wobei die H-Atome substituiert sein können und/oder

c) -NH-CO-NH-, wobei die H-Atome substituiert sein können.

Allgemein bevorzugte Bedeutungen der Gruppe R20 sind Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxycarbonyl oder Amino, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br substituiert sein können. Besonders bevorzugt bedeutet R20 F, CI, Br, I, OH, Cyano, Methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Methoxy, Difluormethoxy,

Trifluormethoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder Amino.

Bevorzugte Bedeutungen der Gruppe R21 sind C1-4-Alkyl, C1-4-AlkyIcarbonyl, C1-4- Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkylsulfonyl-, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-3-alkyl, -SO2-N(C1-3-aIkyl)2 und Cyclo-C3-6-alkylenimino-sulfonyl-, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br substituiert sein können.

Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen von R21 sind H, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkylcarbonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, insbesondere H und C1-3-Alkyl.

Cy bedeutet vorzugsweise eine C3-7-CycloaIkyl-, insbesondere eine C5-7-CycloaIkyl-Gruppe, eine C5-7-CycIoalkenyl-Gruppe, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl,

Thiomorpholinyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei Aryl oder Heteroaryl vorzugsweise ein monocyclisches oder kondensiert bicyclisches Ringsystem darstellt, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein können.

Diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen sind bevorzugt, in denen eine oder mehrere der Gruppen, Reste, Substituenten und/oder Indizes eine der zuvor als bevorzugt angegebenen Bedeutungen aufweisen.

Insbesondere sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt, in denen

die Brücke X -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- oder 1,1-Cyclopropylen bedeutet, und

für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom (der Gruppe Y) mit X verbunden ist, auch -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-NR4- oder -CH2-CH2-CH2-NR4- bedeutetn kann,

wobei die für X angegebenen Gruppen unsubstituiert sind oder in denen die Alkylen-Brücke wie angegeben, vorzugsweise ein- oder zweifach mit Methyl und/oder Fluor substituiert ist, wobei zwei Methylgruppen zu einem Cyclopropyl-Ring miteinander verbunden sein können; und

die Gruppe Y eine der folgenden Bedeutungen aufweist

, ,



, ,



und ,



oder die Gruppe Y mit der Gruppe X unter Ausbildung einer an Y kondensierten carbo- oder heterocyclischen Gruppe verbunden ist, wobei die Gruppen -X-Y-

bedeutet,

wobei die vorstehend aufgeführten Phenyl-Ringe oder die Heteroatome aufweisenden bicyclischen Gruppen ein- oder mehrfach mit R20 und Phenyl-Ringe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und der gesättigte carbocyclische Ring im Indan-Gerüst ein- oder zweifach mit C1-3-Alkyl substituiert sein kann, und

die Gruppe A eine der nachfolgend aufgeführten Teilformeln

, ,



,


bedeutet, die mit R20 ein- oder mehrfach substituiert sein können, wobei für den Fall, dass der Index b den Wert 0 besitzt, die Gruppe A keine Amino-Gruppe als Substituenten in ortho-Stellung zur Brücke W aufweist, und

die Gruppe B Phenyl, das ein- oder mehrfach mit R20 substituiert ist, bedeutet und

b den Wert 0 oder 1 besitzt.

Ganz besonders sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt, in denen A, B, b, X, Y, Z, R1, R2, R3 und W unabhängig voneinander eine oder mehrere der vorstehend genannten bevorzugten Bedeutungen aufweisen.

Bevorzugte Gruppen von Verbindungen gemäß dieser Erfindung lassen sich durch folgende Formeln, besonders bevorzugt durch die Formeln la.1, Ia.2a, la.2b, la.3, la.5, la.6, la.7, la.8, lb.1, lb.2, lc.1 und ld.1 beschreiben






wobei die in den Formeln la.1 bis la.8, lb.1, lc.1 und ld.1 enthaltenen Brücken X in den Bedeutungen -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-NR4-, -CH2-CH2-CH2-NR4-, -CH2-CH2-O- und -CH2-CH2-CH2-O- ein oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-3-Alkyl und C3-5-Cycloalkyl aufweisen können, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer C3-6-Cycloalkyl-Gruppe miteinander verbunden sein können; besonders bevorzugt können die genannten Brücken X, insbesondere in der Bedeutung -CH2-, einen oder zwei Methyl-Substituenten aufweisen, wobei zwei Methyl-Substituenten unter Ausbildung einer Cyclopropyl-Gruppe miteinander verbunden sein können; und

wobei L1, R1, R2, R3, R4 und R20 die zuvor angegebenen Bedeutungen aufweisen und mehrfach vorkommende Substituenten die gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen können; insbesondere wobei

R1, R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C3_7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, Tetrahydropyran-3- oder -4-yl,

Tetrahydropyranyl-C1-3-alkyl, Piperidin-3- oder -4-yl, wobei die NH-Gruppe mit R13 substituiert sein kann, Piperidinyl-C1-3-alkyl, wobei die NH-Gruppe mit R13 substituiert sein kann, Phenyl, Pyridyl, Phenyl-C1-3-alkyl, Pyridyl-C1-3-alkyl, Hydroxy-C2-4-alkyl, C1- 4-Alkoxy-C2-4-alkyl, Amino-C2-4-alkyl-, C1-4-Alkyl-amino-C2-4-alkyl- und Di-(C1-4-alkyl)- amino-C2-4-alkyl-, wobei Cycloalkyl-Ringe ein-, zwei- oder dreifach mit Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Hydroxy-C1-3-alkyl, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkyloxy, insbesondere Hydroxy, Hydroxymethyl, Methyl und Methoxy substituiert sein können, und wobei C2-4-Alkyl-Brücken in den Bedeutungen Hydroxy-C2-4-alkyl- und C1-4-Alkoxy-C2-4-alkyl- zusätzlich einfach mit Hydroxy, Hydroxy-C1-3-alkyl, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkyloxy, insbesondere Hydroxy, Hydroxymethyl, Methyl oder Methoxy substituiert sein können, und wobei Alkyl-Gruppen ein- oder mehrfach mit F und/oder einfach mit CI substituiert sein können, und wobei einer der Reste R1 und R2 auch H bedeuten kann; oder

R1, R2 sind derart miteinander verbunden, dass die Gruppe


eine Bedeutung gemäß einer der folgenden Teilformeln

, ,



, ,


, , ,


, , ,


besitzt, wobei in dem durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocyclus ein oder mehrere H-Atome durch R14 und/oder ein H-Atom durch Cy in der Bedeutung C3-6- Cycloalkyl, das ein- oder mehrfach mit R20, insbesondere mit F, Hydroxy, C1-3-Alkyl, CF3, C1-3-Alkyloxy, OCF3 oder Hydroxy-C1-3-Alkyl, besonders bevorzugt mit F, Hydroxy, Methyl, Methoxy, CF3, OCF3 oder Hydroxymethyl substituiert sein kann, ersetzt sein können, und

wobei der mit dem durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocyclus verbundene Ring ein- oder mehrfach, vorzugsweise einfach an einem oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle eines Phenyl-Rings auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein kann und

R3 vorzugsweise H oder Methyl bedeutet,

R14 jeweils unabhängig voneinander F, Cl, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, Hydroxy, Hydroxy-C1-3-alkyl, C1-4-AlkyIoxy, C1-4-AIkoxy-C1-3-alkyl, Pyridylamino oder

Aminocarbonyl bedeutet, wobei jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F oder jeweils ein C-Atom einfach mit CI substituiert sein kann; ganz besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl, Trifluormethyl, Hydroxy,

Hydroxymethyl, 1-HydroxyethyI, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxy-1-methyl-ethyl, Methoxy,

Ethoxy, Methoxymethyl, Pyridylamino oder Aminocarbonyl bedeutet; und

R13 H, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkylcarbonyi oder C1-4-Alkyloxycarbonyl bedeutet; besonders

bevorzugt H oder C1-3-Alkyl bedeutet; und

Q CH oder N bedeutet, wobei CH durch R20 substituiert sein kann,

L1 vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom, Cyano, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, Trifluormethyl,

Trifluormethoxy, C1-4-Alkoxycarbonyl, Amino oder Nitro bedeutet; besonders bevorzugt Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Methoxycarbonyl,

Ethoxycarbonyl, Cyan, Amino oder Nitro;

p den Wert 0 oder 1 besitzt,

R 20 jeweils unabhängig voneinander vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, C1- 4-AlkyI, C2-6-Alkenyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-3-alkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C2-4-Alkinyl, Carboxy, C1-4-Alkoxycarbonyl-, C1-4-Alkoxy-C1-3-alkyl, C1-4-Alkoxy-carbonylamino-, Amino-, C1-4-Alkyl-amino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkyl-amino-carbonyl-, Di-(C1-4-aIkyl)-amino-carbonyl-, bedeutet, wobei für den Fall, dass der Index b den Wert 0 besitzt, die Gruppe Cy keine Amino-Gruppe als Substituenten in ortho-Stellung zur Brücke W aufweist;

besonders bevorzugt ist R20 ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, C1-4- Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-3-alkyI, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C2-4- Alkinyl, Carboxy, C1-4-Alkoxycarbonyl- und C1-4-Alkoxy-C1-3-alkyl-;

ganz besonders bevorzugt Fluor, Chlor, Brom, Cyano, CF3, C1-3-Alkyl, C1-4-Alkoxy und Trifluormethoxy oder Nitro;

r, s jeweils unabhängig voneinander den Wert 0, 1, 2 oder 3 besitzen, vorzugsweise mindestens ein Index r oder s nicht den Wert 0 bedeutet, und

wobei die Verbindungen gemäß der Maßgaben (M1) bis (M14) nicht umfasst sind.

Die in den Formeln la.1 bis ld.2 enthaltenen Gruppen


und
weisen vorteilhaft folgendes

Substitutionsmuster auf:
bzw.
,

wobei R20 eine der zuvor angegebenen Bedeutungen, einschließlich H aufweist, und wobei mehrfach vorkommende Substituenten R20 gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen können, und wobei vorzugsweise mindestens ein Substituent R20 eine von H verschiedene Bedeutung aufweist.

Die in den Beispielen und Tabellen aufgeführten Verbindungen, einschließlich deren

Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze, sind erfindungsgemäß bevorzugt. Besonders bevorzugte Verbindungen sind nachfolgend aufgelistet, wobei in eckigen Klammern die betreffende Beispielnummer angegeben ist:

3-(4-Piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-propinsäure-(4'-methoxy-biphenyl-4-yl)-amid [1-8];

3-{4-[4-(Pyridin-2-ylamino)-piperidin-1-ylmethyl]-phenyl}-propinsäure-(4'-methoxy-biphenyl-4-yl)-amid [1-11];

3-(4-Pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)-propinsäure-(4'-chlor-3-fluor-biphenyl-4-yl)-amid [1.17];

3-[4-(4-Methyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-2'-fluor-biphenyl-4-yl)-amid

[1-18];

3-[4-((R)-2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-3-fluor-biphenyl-4-yl)-amid [1-20];

3-[4-(4-Hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-3-fluor-biphenyl-4-yl)-amid

[1-21];

3-(4-PyrroIidin-1-ylmethyl-phenyl)-propinsäure-(4'-chlor-biphenyI-4-yl)-methyl-amid [1-23];

3-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid [1-33];

3-{4-[4-(1-Hydroxy-1-methyl-ethyl)-piperidin-1-ylmethyl]-phenyl}-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid [1-34];

3-[4-(4-Methyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-biphenyI-4-yl)-amid [1-35];

3-[4-(4-Methoxy-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid [1-36];

3-[4-(4-Hydroxy-4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid [1-37];

3-(4-Piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid [1-38];

3-{4-[(Cyclohexyl-ethyl-amino)-methyl]-phenyl}-propinsäure-(4'-chlor-biphenyI-4-yl)-amid [1- 52];

3-{4-[Cyclopentyl-methyl-amino)-methyl]-phenyl}-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid [1- 425];

3-(1-Pyrrolidin-1-yl-indan-5-yI)-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid [2-3];

3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure-(4-piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-amid [3-6];

3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure-[4-(4-methoxy-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-amid [3- 13];

3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure-[4-(4-methyl-piperidin-1-ylmethyI)-phenyl]-amid [3-14]; 3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure-{4-[(cyclopropylmethyl-methyl-amino)-methyl]-phenyl}-amid [3-15];

3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure-[4-(4-hydroxy-4-trifluormethyl-piperidin-1-ylmethyl)- phenyrj-amid [3-17];

3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure-[4-(4-hydroxy-l-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-amid [3- 18];

3-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-yl]-propinsäure-(4-piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-amid [3-25];

3-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-yl]-propinsäure-[4-(3,5-dimethyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-amide [3-29];

3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid [3- 38];

3-(2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid [4-1];

3-(2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure-[3-methoxy-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid-hydrochlorid [4-7];

3-(4-Chlor-phenyl)-propinsäure-[1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1H-indol-5-yl]-amid [4-10];

3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1H-indol-5-yl]-amid [4-11];

3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-brom-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid [4-15];

3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyI)-propinsäure-[3-nitro-4-(2-diethylamirio-ethoxy)-phenyl]-amid [4-17];

3-(2-Chlor-4-thfluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-methoxy-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid-hydrochlorid [4-20];

3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-methyl-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid [4-21];

3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[4-(3-diethylamino-ethoxy)-3-fluor-phenyl]-amid [4-25];

3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{3-chlor-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethylamino]-phenyl}-amid [4-27];

3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethyl)-phenyl]-amid

[4-31];

3-(4-Brom-2-chlor-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid [4- 35];

3-(2-Chlor-4-thfluormethyl-phenyl)-propinsäure-{3-methoxy-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl}-amid [4-270];

3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{4-[2-(3,5-dimethyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-methoxy-phenyl}-amid [4-271];

3-(2-Chlor-4-thfluormethyl-phenyl)-propinsäure-{4-[2-(2,6-dimethyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-methoxy-phenyl}-amid [4-277];

3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{4-[2-(cyclopropylmethyl-methyl-amino)- ethoxy]-3-methoxy-phenyl}-amid-hydrochlorid [4-278];

3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{4-[2-(cyclopropylmethyl-propyl-amino)- ethoxy]-3-methoxy-phenyl}-amid-hydrochlorid [4-279];

(E)-N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-[4-(4-methyl-piperidin-1 -ylmethyl)-phenyl]-acrylamid [5-2]; (E)-N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-[4-(4-methoxy-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-acrylamid [5-4]; 1-{4-[(E)-2-(4'-Chlor-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-vinyl]-benzyl}-piperidin-4-carbonsäureamid [5-6]; (E)-N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-{[methyl-(tetrahydro-pyran-4-yl)-amino]-methyl}-phenyl)-acrylamid [5-7];

(E)-N-(4,-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-[4-(4-hydroxymethyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-acrylamid [5-8];

(E)-N-(4'-Chloro-biphenyl-4-yl)-3-[4-((S)-3-hydroxy-pyrrolidin-1-ylmethyl)-phenyl]-acrylamide

[5-9];

(E)-N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-acrylamid [5-13];

(E)-N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-cyclopropylaminomethyl-phenyl)-acrylamid [5-14];

(E)-N-(4,-Chlor-biphenyI-4-yl)-3-{4-[(cyclopropylmethyl-methyl-amino)-methyl]-phenyl}-acrylamid [5-17];

(E)-N-(4,-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-{4-[(cyclohexyl-methyl-amino)-methyl]-phenyl}-acrylamid [5- 19];

(E)-N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-{4-[(cyclohexyl-methyl-amino)-methyl]-phenyl}-acrylamid [5- 21];

(E)-N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-[4-(2,6-dimethyl-morpholin-4-ylmethyl)-phenyl]-acrylamid [5- 23];

(E)-3-[4-(8-Aza-spiro[4.5]dec-8-ylmethyl)-phenyl]-N-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-acrylamid [5-25]; (E)-N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-{[(2-hydroxy-2-methyl-propyl)-(2-methoxy-ethyl)-amino]-methyl}-phenyl)-acrylamid [5-27];

(E)-N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yI)-3-[4-(3-piperidin-1-yl-pyrrolidin-1-ylmethyl)-phenyl]-acrylamid [5- 28]

N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-[4-(4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyI]-propionamid [6-2];

N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-[4-(4-methoxy-piperidin-1-ylmethyl)-phenyI]-propionamid [6-3];

N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-morpholin-4-ylmethyl-phenyl)-propionamid [6-4];

1-{4-[2-(4'-Chlor-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-ethyl]-benzyl}-piperidine-4-carbonsäureamid [6-5];

N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-[4-(4-hydroxymethyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propionamid [6- 6];

N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-[4-((S)-3-hydroxy-pyrrolidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propionamid [6- 7];

N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-[4-((R)-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yImethyl)-phenyl]- propionamid [6-8];

N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-[4-(4-hydroxy-4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propionamid

[6-9];

N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-pyrrolidin-1-ylmethyI-phenyl)-propionamid [6-11];

N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-{[methyl-(tetrahydro-pyran-4-yl)-amino]-methyl}-phenyl)-propionamid [6-12];

N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-{4-[(cyclopropylmethyl-methyl-amino)-methyl]-phenyl}-propionamid [6-13];

N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-{[(2-hydroxy-2-methyl-propyl)-(2-methoxy-ethyl)-amino]-methyl}-phenyl)-propionamid [6-14];

N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-{4-[(cyclopropyl-methyl-amino)-methyl]-phenyl}-propionamid [6- 15];

N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-[4-(hexahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-ylmethyl)-phenyl]-propionamid [6-16];

N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-{[(2-methoxy-ethyl)-methyI-amino]-methyl}-phenyl)-propionamid [6-17];

3-{4-[(Benzyl-methyl-amino)-methyl]-phenyl}-N-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-propionamid [6-18];

N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-{[methyl-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-amino]-methyl}-phenyl)-propionamid [6-19];

N-(4'-ChIor-biphenyl-4-yl)-3-(4-{[methyl-(2-phenoxy-ethyl)-amino]-methyl}-phenyl)-propionamid [6-20];

N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-[4-(2,6-dimethyl-morpholin-4-ylmethyl)-phenyI]-propionamid [6- 21];

N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-{4-[(cyclohexyl-methyl-amino)-methyl]-phenyl}-propionamid [6- 22];

N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-[4-(5-methyl-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]hept-2-ylmethyl)-phenyl]-propionamid [6-23];

N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-[4-(3-piperidin-1-yl-pyrrolidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propionamid [6-25];

N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-[4-((3S,5R)-3,5-dimethyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propionamid [6-26];

3-(4-{[(3-Amino-propyl)-methyI-amino]-methyl}-phenyI)-N-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-propionamid

[6-27];

3-[4-(8-Aza-spiro[4.5]dec-8-ylmethyl)-phenyl]-N-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-propionamid [6-28]; N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-[4-((R)-3-hydroxy-pyrrolidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propionamid [6- 29];

N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yi)-3-{4-[(methyl-pyridin-3-ylmethyl-amino)-methyl]-phenyl}- propionamid [6-33];

N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-{4-[(cyclohexyl-ethyl-amino)-methyl]-phenyl}-propionamid [6-35]; N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-cyclohexylaminomethyl-phenyl)-propionamid [6-39];

N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-{4-[(cyclohexyl-isopropyll-amino)-methyl]-phenyl}-propionamid [6-40];

N-(4'-Chlor-biphenyI-4-yl)-3-(4-cyclopentylaminomethyl-phenyl)-propionamid [6-41];

N-(4'-ChIor-biphenyl-4-yl)-3-(4-{[ethyl-(2-hydroxy-2-methyl-propyl)-amino]-methyl}-phenyl)-propionamid [6-42];

einschließlich deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.

Im folgenden werden Begriffe, die zuvor und nachfolgend zur Beschreibung der

erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, näher definiert.

Die Bezeichnung Halogen bezeichnet ein Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere F, CI und Br.

Die Bezeichnung C1-n-Alkyl, wobei n einen Wert von 3 bis 8 besitzt, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, tert-Pentyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, etc.. Substituierte Alkyl-Reste, wie beispielsweise die C2-4-alkyl- Gruppe in Hydroxy-C2-4-alkyl oder C1-4-Alkoxy-C2-4-alkyl, können ebenfalls verzweigt oder unverzweigt sein.

Die Bezeichnung C1-n-Alkylen, wobei n einen Wert von 1 bis 8 besitzen kann, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylen (-CH2-), Ethylen (-CH2-CH2-), 1-Methyl-ethylen (-CH(CH3)-CH2-), 1,1-Dimethyl-ethylen (-C(CH3)2-CH2-), n-Prop-1,3-ylen (-CH2-CH2-CH2-), 1-Methylprop-1,3-ylen (-CH(CH3)-CH2-CH2-), 2-Methylprop-1,3-ylen (-CH2-CH(CH3)-CH2-), etc., sowie die entsprechenden spiegelbildlichen Formen.

Der Begriff C2-n-Alkenyl, wobei n einen Wert von 3 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C=C- Doppelbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, iso-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-MethyI-1-propenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-

Pentenyl, 4-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl-, 5- Hexenyl etc..

Der Begriff C2-n-Alkinyl, wobei n einen Wert von 3 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer O≡C- Dreifachbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, iso-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 2-Methyl-1 -propinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 3-Methyl-2-butinyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl-, 5-Hexinyl etc..

Der Begriff C1-n-Alkoxy bezeichnet eine C1-n-Alkyl-O-Gruppe, worin C1-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy, iso-Pentoxy, neo-Pentoxy, tert-Pentoxy, n-Hexoxy, iso-Hexoxy etc..

Der Begriff C1-n-Alkylthio bezeichnet eine C1-n-Alkyl-S-Gruppe, worin C1-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, iso-Propylthio, n-Butylthio, iso-Butylthio, sec-Butylthio, tert-Butylthio, n-Pentylthio, iso-Pentylthio, neo-Pentylthio, tert-Pentylthio, n-Hexylthio, iso-Hexylthio, etc..

Der Begriff C1-n-Alkylcarbonyl bezeichnet eine C1-n-Alkyl-C(=O)-Gruppe, worin C1-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, iso-Butylcarbonyl, sec-Butylcarbonyl, tert-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl, iso-Pentylcarbonyl, neo-Pentylcarbonyl, tert-Pentylcarbonyl, n-Hexylcarbonyl, iso-Hexylcarbonyl, etc..

Der Begriff C3-n-Cycloalkyl bezeichnet eine gesättigte mono-, bi-, tri- oder

spirocarbocyclische, vorzugsweise monocarbocyclische Gruppe mit 3 bis n C-Atomen.

Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclododecyl, Bicyclo[3.2.1.]octyl, Spiro[4.5]decyI, Norpinyl, Norbonyl, Norcaryl, Adamantyl. etc..

Der Begriff C5-n-Cycloalkenyl bezeichnet eine einfach ungesättigte mono-, bi-, tri- oder spirocarbocyclische Gruppe mit 5 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclononenyl, etc..

Der Begriff C3-n-Cycloalkylcarbonyl bezeichnet eine C3-n-Cycloalkyl-C(=O)-Gruppe, worin C3-n-Cycloalkyl wie oben definiert ist.

Der Begriff Aryl bezeichnet ein carbocyclisches, aromatisches Ringsystem, wie beispielsweise Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl, Fluorenyl, Indenyl, Pentalenyl, Azulenyl, Biphenylenyl, etc.. Eine besonders bevorzugte Bedeutung von "Aryl" ist Phenyl.

i

Der Begriff Cyclo-C3-7-alkylenimino- bezeichnet einen 4- bis 7-gliedrigen Ring, der 3 bis 7

Methylen-Einheiten sowie eine Imino-Gruppe aufweist, wobei die Bindung zum Rest des

Moleküls über die Imino-Gruppe erfolgt.

Der Begriff Cyclo-C3-7-alkylenimino-carbonyl bezeichnet einen zuvor definierten Cyclo-C3-7-alkylenimino-Ring, der über die Imino-Gruppe mit einer Carbonyl-Gruppe verbunden ist.

Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff Heteroaryl bezeichnet ein heterocyclisches, aromatisches Ringsystem, das neben mindestens einem C-Atom ein oder mehrere

Heteroatome ausgewählt aus N, O und/oder S umfasst. Beispiele solcher Gruppen sind Furanyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,3,5-Triazolyl, Pyranyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 1,2,3-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl,

Tetrazolyl, Thiadiazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl (Thianaphthenyl), Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Purinyl, Chinazolinyl, Chinozilinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Azepinyl, Diazepinyl, Acridinyl, etc.. Der Begriff Heteroaryl umfasst auch die partiell hydrierten Vertreter heterocyclischer, aromatischer Ringsysteme,

insbesondere der oben aufgeführten Ringsysteme. Beispiele solcher partiell hydrierten Heterocyclen sind 2,3-DihydrobenzofuranyI, Pyrolinyl, Pyrazolinyl, Indolinyl, Oxazolidinyl, Oxazolinyl, Oxazepinyl, etc.. Besonders bevorzugt bedeutet Heteroaryl ein

heteroaromatisches mono- oder bicyclisches Ringsystem.

Begriffe, wie Aryl-C1-n-alkyl, Heteroaryl-C1-n-alkyI, etc. bezeichnen C1-n-Alkyl, wie oben definiert, das mit einer Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe substituiert ist.

Manche der zuvor angeführten Begriffe können mehrfach in der Definition einer Formel oder Gruppe verwendet werden und besitzen jeweils unabhängig voneinander eine der

angegebenen Bedeutungen.

Der Begriff "ungesättigt", beispielsweise in "ungesättigte carbocyclische Gruppe" oder "ungesättigte heterocyclische Gruppe", wie er insbesondere in der Definition der Gruppe Cy verwendet wird, umfasst neben den einfach oder mehrfach ungesättigten Gruppen auch die entsprechenden vollständig ungesättigten Gruppen, insbesondere jedoch die ein- und zweifach ungesättigten Gruppen.

Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff "gegebenenfalls substituiert" bedeutet, dass die so bezeichnete Gruppe entweder unsubstituiert oder ein- oder mehrfach mit den

angegebenen Substituenten substituiert ist. Falls die betreffende Gruppe mehrfach substituiert ist, so können die Substituenten gleich oder verschieden sein.

Die vorstehend und nachfolgend verwendete Schreibweise, bei der in einer cyclischen Gruppe eine Bindung eines Substituenten zur Mitte dieser cyclischen Gruppe hin dargestellt ist, bedeutet, sofern nicht anders angegeben, dass dieser Substituent an jede freie, ein H-Atom tragende Position der cyclischen Gruppe gebunden sein kann.

So kann in dem Beispiel der Substituent R20 im Fall s = 1 an


jede der freien Positionen des Phenylrings gebunden sein; im Fall s = 2 können

unterschiedlich voneinander ausgewählte Substituenten R20 an unterschiedliche, freie Positionen des Phenylrings gebunden sein.

Das H-Atom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein N-Atom gebundenes H-Atom (Imino- oder Amino-Gruppe) kann jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein. Unter einem von einem N-Atom in-vivo abspaltbaren Rest versteht man beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acylgruppe wie die Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe oder eine

C1-16-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbonylgruppe, eine C1-16-Alkoxycarbonylgruppe wie die

Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-,

Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-C1-6-alkoxycarbonylgruppe wie die

Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine C1-3-Alkylsulfonyl-C2-4-alkoxycarbonyl-, C1-3-Alkoxy-C2-4-alkoxy-C2-4-alkoxycarbonyl- oder ReCO-O-(RfCRg)-O-CO-Gruppe, in der

Re eine C1-8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl- C1-3-alkylgruppe,

Rf ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und

Rg ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl- oder ReCO-O-(RfCRg)-O-Gruppe, in der Re bis

Rg wie vorstehend erwähnt definiert sind, darstellen,

wobei zusätzlich für eine Aminogruppe die Phthalimidogruppe in Betracht kommt, wobei die vorstehend erwähnten Esterreste ebenfalls als in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe verwendet werden können.

Die zuvor beschriebenen Reste und Substituenten können in der beschriebenen Weise ein-oder mehrfach mit Fluor substituiert sein. Bevorzugte fluorierte Alkylreste sind Fluormethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl. Bevorzugte fluorierte Alkoxyreste sind Fluormethoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy. Bevorzugte fluorierte Alkylsulfinyl- und

Alkylsulfonylgruppen sind Trifluormethylsulfinyl und Trifluormethylsulfonyl.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können Säuregruppen besitzen, hauptsächlich Carboxylgruppen, und/oder basische Gruppen wie z.B.

Aminofunktionen. Verbindungen der allgemeinen Formel I können deshalb als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie Salzsäure,

Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure oder organischen Säuren (wie beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Essigsäure) oder als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Basen wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden oder Carbonaten, Zink- oder Ammoniumhydroxiden oder organischen Aminen wie z.B.

Diethylamin, Triethylamin, Triethanolamin u.a. vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind unter Anwendung im Prinzip bekannter

Syntheseverfahren erhältlich. Bevorzugt werden die Verbindungen in analoger Anwendung zu den nachfolgend näher erläuterten Herstellungsverfahren erhalten, die ebenfalls

Gegenstand dieser Erfindung darstellen. Nachfolgend verwendete Abkürzungen sind in der Einleitung zum experimentellen Teil definiert oder dem Fachmann als solche geläufig.

Enthalten nachfolgend aufgeführte Ausgangsstoffe oder Zwischenprodukte Reste R1, R2, R3, X, Y, Z, A oder B mit Aminfunktionen, so werden diese vorzugsweise in geschützter Form, beispielsweise mit einer Boc-, Fmoc- oder Cbz-Schutzgruppe, eingesetzt und am Ende der Reaktionen nach Standardmethoden freigesetzt.


Um eine Verbindung der allgemeinen Formel Ib zu erhalten, setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel A1 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel A2 im Sinne einer Sonogashira-Kupplung in Gegenwart eines Katalysators wie zum Beispiel Palladium mit oder ohne Liganden und Kupferiodid in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Dioxan, DMF, Toluol, Acetonitril oder THF oder Lösungsmittelgemisch unter Verwendung einer Aminbase wie zum Beispiel Triethylamin oder anorganischen Base wie Cäsiumcarbonat bei

Temperaturen zwischen -20 °C und 200 °C um.


Um Verbindungen der Formel 6 zu erhalten, wird ein Anilinderivat der Formel 1 mit einer Verbindung der Formel 2 umgesetzt. Handelt es sich bei der Verbindung 2 um ein

Arylboronsäurederivat, so erfolgt die Umsetzung zur Verbindung 3 in Gegenwart eines Katalysators wie zum Beispiel Palladium mit oder ohne Liganden in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch aus beispielsweise Dioxan, DMF, Toluol, THF oder Wasser unter Verwendung einer Base wie zum Beispiel Triethylamin oder Kaliumcarbonat bei

Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 200 °C. Anstelle der Arylborsäurederivate können auch metallorganische Arylverbindungen wie zum Beispiel Zinn- oder

Zinkverbindungen verwendet werden. Handelt es sich bei der Verbindung 2 um ein

Alkinderivat, so erfolgt die Umsetzung zur Verbindung 3 im Sinne einer Sonogashira-Kupplung in Gegenwart eines Katalysators wie zum Beispiel Palladium mit oder ohne

Liganden und Kupferiodid in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch aus

beispielsweise Dioxan, DMF, Toluol, Acetonitril oder THF unter Verwendung einer Base wie zum Beispiel Triethylamin bei Temperaturen zwischen -20 °C und 200 °C. Eine Verbindung der Formel 4 erhält man durch Reaktion einer Verbindung der Formel 3 mit

Propincarbonsäure in Gegenwart einer Base und von Aktivierungsreagenzien wie zum Beispiel CDI, TBTU oder DCC. Anstelle der Propincarbonsäure kann auch

Propincarbonsäurechlorid verwendet werden. Verbindungen der Formel 4 können zu

Verbindungen der Formel 6 im Sinne einer Sonogashira-Kupplung wie vorstehend

beschrieben umgesetzt werden. Alternativ kann eine Verbindung der Formel 4 im Sinne einer Sonogashira-Kupplung wie beschrieben mit Verbindung 7 zur Reaktion gebracht werden. Die daraus resultierende Verbindung der Formel 8 wird in das Sulfonsäurederivat 9 durch Reaktion mit Methansulfonsäurechlorid in Gegenwart einer Base wie Triethylamin in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Dichlormethan bei einer Temperatur zwischen 0 °C und 50 °C umgewandelt. Für die Umsetzung zu einer Verbindung der Formel 6 ist es denkbar anstelle des Mesylates 9 ein analoges Tosyyat oder eine entsprechende Halogenverbindung einzusetzen. Eine Verbindung der Formel 9 wird mit dem entsprechenden Amin in einem Lösungsmittel wie beispielsweise THF bei einer Temperatur zwischen 0 °C und 150 °C zur Reaktion gebracht, wobei eine Verbindung der Formel 6 entsteht.

Um eine Verbindung der allgemeinen Formel A4 zu erhalten, setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel A3 mit einem Ester der Propinsäure, vorzugsweise mit

Propinsäureethylester, im Sinne einer Sonogashira-Kupplung in Gegenwart eines

Katalysators wie zum Beispiel Palladium mit oder ohne Liganden und Kupferiodid in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Dioxan, DMF, Toluol, Acetonitril oder THF oder

Lösungsmittelgemisch unter Verwendung einer Aminbase wie zum Beispiel Triethylamin oder anorganischen Base wie Cäsiumcarbonat bei Temperaturen zwischen -20 °C und 200 °C um. Die Verbindung der allgemeinen Formel A4 wird im Zuge einer Esterspaltung in eine

Verbindung der allgemeinen Formel A5 überführt. Die Esterspaltung kann in einem

Lösungsmittel wie Ethanol, Dioxan oder THF mit oder ohne Zusatz von Wasser in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Kaliumcarbonat bei Temperaturen von 0 °C bis 150 °C erfolgen. Eine Esterspaltung ist auch in einem organischen Lösungsmittel wie THF oder Dioxan in Gegenwart von Säure, beispielsweise wässriger Salzsäure oder Schwefelsäure möglich.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel A5 kann auch hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel A7 in einem organischen Lösungsmittel wie

beispielsweise Dioxan, Ethanol oder THF mit oder ohne Zusatz von Wasser mit einer Base wie Kaliumtertiärbutylat, Natriumhydroxid oder Natriumethylat bei Temperaturen von 0 °C bis 150 °C umsetzt. Es ist aber auch möglich, für diese Umsetzung eine Verbindung der allgemeinen Formel A7 mit Pyridin oder Chinolin bei Temperaturen von 0 °C bis 150 °C zur Reaktion zu bringen. Eine Verbindung der allgemeinen Formel A7 erhält man durch

Bromierung einer Verbindung der allgemeinen Formel A6 in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrachlorkohlenstoff bei Temperaturen zwischen -20 °C bis 100 °C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 °C und Raumtemperatur.


Eine Verbindung der allgemeinen Formel la erhält man durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel A8 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel A5 in einem

organischen Lösungsmittel wie beispielsweise DMF, THF, Dioxan, Acetonitril oder Toluol in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Triethylamin und von Aktivierungsreagenzien wie zum Beispiel CDI, TBTU oder DCC. Anstelle der Verbindung A5 kann auch das

Carbonsäurechlorid oder ein gemischtes Anhydrid der Verbindung A5 verwendet werden


Eine Verbindung der allgemeinen Formel Ic erhält man vorteilhaft durch Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel A12 in einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Methanol, Ethanol, THF oder Dioxan in Gegenwart eines Katalysators wie Raney-Nickel, Palladium oder Platin bei Temperaturen zwischen 0 °C und 150 °C. Die Umsetzung der Verbindung A12 zur Verbindung Ic kann aber auch in Gegenwart anderer wasserstoffübertragender Reagenzien erfolgen. Eine Verbindung der allgemeinen Formel A12 erhält man durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel A9 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel A11 in einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise DMF, THF, Dioxan, Acetonitril oder Toluol in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Triethylamin und von Aktivierungsreagenzien wie zum Beispiel CDI, TBTU oder DCC. Anstelle der Verbindung A9 kann auch das Carbonsäurechlorid der Verbindung A9 verwendet werden. Verbindung Ic kann auch erhalten werden, indem man eine

Verbindung der allgemeinen Formel A10 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel A11 unter Bedingungen zur Reaktion bringt, wie vorstehend für die Umsetzung von A9 und A11 zu A12 beschrieben. Die Verbindung der allgemeinen Formel A10 kann durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel A9 analog der Umsetzung von A12 zu Ic erhalten werden.


Eine Verbindung der allgemeinen Formel A21 kann wie folgt erhalten werden. Das

Zimtsäurederivat A13 wird durch Reaktion mit Ameisensäureorthomethylester mit oder ohne organischem Lösungsmittel wie beispielsweise Methanol, THF oder Dioxan bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 200 °C in das geschützte Zimtsäurederivat A14 überführt. Dieses wird im Zuge einer Amidknüpfung mit dem Amin der allgemeinen Formel A11 in Gegenwart von TBTU und Triethylamin in einem organischen Lösungsmittel wie

beispielsweise DMF oder THF bei einer Temperatur zwischen 0 °C und Raumtemperatur zur Reaktion gebracht, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel A15 entsteht. Durch Einwirkung von Säure wie beispielsweise Trifluoressigsäure auf Verbindung A15 in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Dichlormethan, Chloroform und Wasser oder

Kombinationen derselben bei Temperaturen zwischen 0 °C und 100 °C erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel A16. Reduktion von Verbindung A16 durch Einwirkung eines Hydridüberträgers wie Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumborhydrid in einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise THF in Gegenwart einer Säure wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 0 °C und 100 °C liefert eine Verbindung der allgemeine Formel A17. Umsetzung von A17 mit Methansulfonsäurechlorid in einem organischen Solvens wie Dichlormethan in Gegenwart einer Base wie Triethylamin bei Temperaturen zwischen 0 °C und 100 °C ergibt eine Verbindung der allgemeinen Formel A18. Zur Überführung von A17 in A18 kann auch die Reaktion von A17 mit Thionylchlorid verwendet werden. Verbindung A20 erhält man durch Umsetzung von A18 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel A19 in einem organischen Solvens wie DMF, Acetonitril oder THF bei Temperaturen von 0 °C und 100 °C. Eine Verbindung der allgemeinen Formel A21 erhält man durch Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel A20 in einem organischen Lösungsmittel wie

beispielsweise Methanol, Ethanol, THF oder Dioxan in Gegenwart eines Katalysators wie Raney-Nickel, Palladium oder Platin bei Temperaturen zwischen 0 °C und 150 °C. Die Umsetzung der Verbindung A20 zur Verbindung A21 kann aber auch in Gegenwart anderer wasserstoffübertragender Reagenzien erfolgen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind vorteilhaft auch nach den in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Verfahren zugänglich, wobei diese hierzu auch mit dem Fachmann beispielsweise aus der Literatur bekannten Verfahren, beispielsweise aus den

WO 04/024702, WO 04/039780 und WO 04/039764, kombiniert werden können.

Stereoisomere Verbindungen der Formel (I) lassen sich prinzipiell nach üblichen Methoden trennen. Die Trennung der jeweiligen Diastereomeren gelingt auf Grund ihrer

unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften, z.B. durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösemitteln, durch Hochdruckflüssigkeits- oder Säulenchromatographie unter Verwendung chiraler oder bevorzugt achiraler stationärer Phasen.

Die Trennung von unter die allgemeine Formel (I) fallenden Racematen gelingt beispielsweise durch HPLC an geeigneten chiralen stationären Phasen (z. B. Chiral AGP,

Chiralpak AD). Racemate, die eine basische oder saure Funktion enthalten, lassen sich auch über die diastereomeren, optisch aktiven Salze trennen, die bei Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure, beispielsweise (+)- oder (-)-Weinsäure, (+)- oder (-)-Diacetylweinsäure, (+)- oder (-)-Monomethyltartrat oder (+)-Camphersulfonsäure, bzw. einer optisch aktiven Base, beispielsweise mit (R)-(+)-1-Phenylethylamin, (S)-(-)-1-Phenylethylamin oder (S)-Brucin, entstehen.

Nach einem üblichen Verfahren zur Isomerentrennung wird das Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Säuren bzw. Basen in äquimolarer Menge in einem Lösemittel umgesetzt und die erhaltenen kristallinen, diastereomeren, optisch aktiven Salze unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Löslichkeit getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösemitteln durchgeführt werden, solange sie einen ausreichenden Unterschied hinsichtlich der Löslichkeit der Salze aufweisen. Vorzugsweise werden Methanol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volumenverhältnis 50:50, verwendet. Sodann wird jedes der optisch aktiven Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder mit einer geeigneten Säure, beispielsweise mit verdünnter Salzsäure oder wässeriger Methansulfonsäure, vorsichtig neutralisiert und dadurch die entsprechende freie Verbindung in der (+)- oder (-)-Form erhalten.

Jeweils nur das (R)- oder (S)-Enantiomer bzw. ein Gemisch zweier optisch aktiver, unter die allgemeine Formel (I) fallender diastereomerer Verbindungen wird auch dadurch erhalten, dass man die oben beschriebenen Synthesen mit jeweils einer geeigneten (R)- bzw. (S)-konfigurierten Reaktionskomponente durchführt.

Wie vorstehend genannt, können die Verbindungen der Formel (I) in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung, in ihre physiologisch und pharmakologisch

verträglichen Salze überführt werden. Diese Salze können einerseits als physiologisch und pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) mit anorganischen oder organischen Säuren vorliegen. Andererseits kann die Verbindung der Formel (I) im Falle von acidisch gebundenem Wasserstoff durch Umsetzung mit

anorganischen Basen auch in physiologisch und pharmakologisch verträgliche Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallkationen als Gegenion überführt werden. Zur Darstellung der Säureadditionssalze kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,

Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht. Ferner können Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden. Zur Darstellung der Alkali- und Erdalkalimetallsalze der

Verbindung der Formel (I) mit acidisch gebundenem Wasserstoff kommen vorzugsweise die

Alkali- und Erdalkalihydroxide und -hydride in Betracht, wobei die Hydroxide und Hydride der Alkalimetalle, besonders des Natriums und Kaliums bevorzugt, Natrium- und Kaliumhydroxid besonders bevorzugt sind.

Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, besitzen eine Wirkung als Antagonisten des MCH-Rezeptors, insbesondere des MCH-1 Rezeptors, und zeigen gute Affinitäten in MCH- Rezeptorbindungsstudien. Pharmakologische Testsysteme für MCH-antagonistische

Eigenschaften werden im nachfolgenden experimentellen Teil beschrieben.

Als Antagonisten des MCH-Rezeptors sind die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft als pharmazeutische Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten geeignet, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen. Generell weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringe Toxizität, eine gute orale Absorbierbarkeit und intracerebrale Transitivität, insbesondere Hirngängigkeit, auf.

Daher sind MCH-Antagonisten, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung aufweisen, besonders bei Säugetieren, wie beispielsweise Ratten, Mäusen, Meerschweinchen, Hasen, Hunden, Katzen, Schafen, Pferden, Schweinen, Rindern, Affen und insbesondere bei Menschen, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet.

Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, sind insbesondere metabolische Störungen, wie beispielsweise Adipositas, und Essstörungen, wie beispielsweise Bulimie, einschließlich Bulimie nervosa. Die Indikation Adipositas umfasst vorallem exogener Adipositas, hyperinsulinärer Adipositas, hyperplasmischer Adipositas, hyperphysealer Adipositas, hypoplasmischer Adipositas, hypothyroider Adipositas, hypothalamischer Adipositas, symptomatischer Adipositas, infantiler Adipositas, Oberkörperadipositas, alimentärer Adipositas, hypogonadaler

Adipositas, zentraler Adipositas. Des weiteren sind in diesem Indikationsumfeld auch

Cachexia, Anorexie und Hyperphagia zu nennen.

Erfindungsgemäße Verbindungen können insbesondere geeignet sein, den Hunger zu reduzieren, Appetit zu zügeln, das Essverhalten zu kontrollieren und/oder ein

Sättigungsgefühl hervorzurufen.

Darüber hinaus können zu den Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, auch Hyperlipidämie, Cellulitis,

Fettakkumulation, maligne Mastocytose, systemische Mastocytose, emotionale Störungen, Affektivitätsstörungen, Depressionen, Angstzuständen, Schlafstörungen,

Fortpflanzungsstörungen, sexuellen Störungen, Gedächtnisstörungen, Epilepsie, Formen der Dementia und hormonelle Störungen geeignet ist.

Erfindungsgemäße Verbindungen sind auch als Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder

Behandlung weiterer Krankheiten und/oder Störungen, insbesondere solcher die mit

Adipositas einhergehen, wie beispielsweise von Diabetes, Diabetes mellitus, insbesondere Typ II Diabetes, Hyperglykämie, insbesondere chronischer Hyperglykämie, diabetischen Komplikationen, einschließlich diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, etc., Insulin-Resistenz, pathologischer Glukosetoleranz,

Encephalorrhagie, Herzinsuffizienz, Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Arteriosklerose und Bluthochdruck, Arthritis und Gonitis geeignet ist.

Erfindungsgemäße MCH Antagonisten und Formulierungen können vorteilhaft in Kombination mit einer alimentären Therapie, wie beispielsweise einer alimentären Diabetes-Therapie, und Übung eingesetzt werden.

Ein weiteres Indikationsgebiet, für das die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft geeignet sind, ist die Prophylaxe und/oder Behandlung von Miktionsstörungen, wie

beispielsweise Harninkontinenz, überaktiver Harnblase, Harndrang, Nykturie, Enuresis, wobei die überaktive Blase und der Harndrang mit oder nicht mit benigner Prostatahyperplasie in Verbindung zu stehen brauchen.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt

zweckmäßigerweise bei intravenöser oder subcutaner Gabe 0,001 bis 30 mg/kg

Körpergewicht, vorzugsweise 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht, und bei oraler, nasaler oder inhalativer Gabe 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,1 bis 30 mg/kg

Körpergewicht, jeweils einmal bis dreimal täglich.

Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, wie sie nachfolgend näher beschrieben werden, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Granulate, Lösungen, Emulsionen, Sirupe, Inhalationsaerosole, Salben, Suppositorien einarbeiten.

Neben Arzneimitteln umfasst die Erfindung auch Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Amid-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfsstoffen. Solche Zusammensetzungen können beispielsweise auch Lebensmittel, die fest oder flüssig sein können, sein, in die die erfindungsgemäße Verbindung eingearbeitet ist.

Für die oben erwähnten Kombinationen kommen als weitere Wirksubstanzen insbesondere solche in Betracht, die beispielsweise die therapeutische Wirksamkeit eines

erfindungsgemäßen MCH-Antagonisten im Hinblick auf eine der genannten Indikationen verstärken und/oder die eine Reduzierung der Dosierung eines erfindungsgemäßen MCH-Antagonisten erlauben. Vorzugsweise sind ein oder mehrere weiteren Wirksubstanzen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

- Wirkstoffe zur Behandlung von Diabetes,

- Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen,

- Wirkstoffe zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise andere als MCH-Antagonisten, - Wirkstoffe zur Behandlung von Bluthochdruck,

- Wirkstoffe zur Behandlung von Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose,

- Wirkstoffe zur Behandlung von Arthritis,

- Wirkstoffe zur Behandlung von Angstzuständen,

- Wirkstoffe zur Behandlung von Depressionen.

Nachfolgend werden die zuvor genannten Wirkstoffklassen anhand von Beispielen näher erläutert.

Beispiele von Wirkstoffen zur Behandlung von Diabetes sind Insulin Sensibilisatoren, Insulin Sekretionsbeschleuniger, Biguanide, Insuline, α-Glucosidase Inhibitoren, ß3 Adreno Rezeptor Agonisten.

Insulin Sensibilisatoren umfassen Glitazone, insbesondere Pioglitazone und seine Salze (vorzugsweise Hydrochloride), Troglitazone, Rosiglitazone und seine Salze

(vorzugsweise Maleate), JTT-501, GI-262570, MCC-555, YM-440, DRF-2593, BM-13- 1258, KRP-297, R-119702, GW-1929.

Insulin Sekretionsbeschleuniger umfassen Sulfonylharnstoffe, wie beispielsweise Tolbutamide, Chlorpropamide, Tolzamide, Acetohexamide, Glyclopyramide und seine

Ammonium-Salze, Glibenclamide, Gliclazide, Glimepiride. Weitere Beispiele von Insulin Sektretionsbeschleunigem sind Repaglinide, Nateglinide, Mitiglinide (KAD-1229), JTT- 608.

Biguanide umfassen Metformin, Buformin, Phenformin.

Insuline umfassen aus Tieren, insbesondere Rindern oder Schweinen, gewonnene Insuline, halbsynthetische Human-Insuline, die enzymatisch aus tierisch gewonnenem Insulin synthetisiert werden, Human-Insulin, das gentechnologisch, beispielsweise aus Escherichia coli oder Hefen, erhalten wird. Ferner wird als Insulin Insulin-Zink

(enthaltend 0,45 bis 0,9 Gewichtsprozent Zink) und Protamin-Insulin-Zink erhältlich aus Zinkchlorid, Protaminsulfat und Insulin, verstanden. Darüber hinaus kann Insulin aus Insulin-Fragmenten oder Derivaten (beispielsweise INS-1, etc.) erhalten werden.

Insulin kann auch unterschiedliche Arten umfassen, beispielsweise bezüglich der

Eintrittszeit und Dauer der Wirkung ("Ultra immediate action type", "immediate action type", "two phase type", "intermediate type", "prolonged action type", etc.), die in Abhängigkeit vom pathologischen Zustand der Patienten ausgewählt werden.

α-Glucosidase Inhibitoren umfassen Acarbose, Voglibose, Miglitol, Emiglitate.

β3 Adreno Rezeptor Agonisten umfassen AJ-9677, BMS-196085, SB-226552,

AZ40140.

Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung von Diabetes umfassen

Ergoset, Pramlintide, Leptin, BAY-27-9955 sowie Glykogen Phosphorylase Inhibitoren, Sorbitol Dehydrogenase Inhibitoren, Protein Tyrosin Phosphatase 1B Inhibitoren, Dipeptidyl Protease Inhibitoren, Giipizid, Glyburide.

Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen umfassen beispielsweise Aldose Reduktase Inhibitoren, Glykations Inhibitoren, Protein Kinase C Inhibitoren, DPPIV Blocker, GLP-1 oder GLP-1 Analoge, SGLT-2 Inhibitoren.

Aldose Reduktase Inhibitoren sind beispielsweise Tolrestat, Epalrestat, Imirestat, Zenarestat, SNK-860, Zopolrestat, ARI-50i, AS-3201.

Ein Beispiel eines Glykations Inhibitors ist Pimagedine.

Protein Kinase C Inhibitoren sind beispielsweise NGF, LY-333531.

DPPIV Blocker sind beispielsweise LAF237 (Novartis), MK431 (Merck) sowie 815541, 823093 und 825964 (alle GlaxoSmithkline).

GLP-1 Analoge sind beispielsweise Liraglutide (NN2211) (NovoNordisk), CJC1131 (Conjuchem), Exenatide (Amylin).

SGLT-2 Inhibitoren sind beispielsweise AVE-2268 (Aventis) und T-1095 (Tanabe,

Johnson&Johnson).

Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen umfassen Alprostadil, Thiapride Hydrochlorid, Cilostazol, Mexiletine Hydrochlorid, Ethyl eicosapentate, Memantine, Pimagedine (ALT-711).

Wirkstoffe zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise andere als MCH-Antagonisten, umfassen Lipase Inhibitoren und Anorektika.

Ein bevorzugtes Beispiel eines Lipase Inhibitors ist Orlistat.

Beispiele bevorzugter Anorektika sind Phentermin, Mazindol, Fluoxetine, Sibutramine, Baiamine, (S)-Sibutramine, SR-141716, NGD-95-1.

Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung von Adipositas umfassen

Lipstatin.

Ferner werden für die Zwecke dieser Anmeldung zu der Wirkstoffgruppe der Anti- Adipositas-Wirkstoffe auch die Anorektika gezählt, wobei die β3 Agonisten,

thyromimetische Wirkstoffe und NPY Antagonisten hervorzuheben sind. Der Umfang der hierbei als bevorzugte Anti-Adipositas oder anorektische Wirkstoffe in Frage kommenden Substanzen wird durch folgende weitere Liste beispielhaft angegeben:

Phenylpropanolamin, Ephedrin, Pseudoephedrin, Phentermin, ein Cholecystokinin-A (nachfolgend als CCK-A bezeichnet) Agonist, ein Monoamin Wiederaufnahme

(reuptake)-lnhibitor (wie beispielsweise Sibutramine), ein sympathomimetischer Wirkstoff, ein serotonerger Wirkstoff (wie beispielsweise Dexfenfluramine,

Fenfluramine, oder ein 5-HT2C Agonist wie BVT.933 oder APD356), ein Dopamin- Agonist (wie beispielsweise Bromocriptine oder Pramipexol), ein Melanocyten- stimulierender Hormonrezeptor Agonist oder Mimetikum, ein Analog zum Melanocyten- stimulierenden Hormon, ein Cannabinoid-Rezeptor Antagonist (Rimonabant,

ACOMPLIA TM), ein MCH Antagonist, das OB Protein (nachfolgend als Leptin bezeichnet), ein Leptin Analog, ein Leptin Rezeptor Agonist, ein Galanin Antagonist, ein

Gl Lipase Inhibitor oder Verminderer (wie beispielsweise Orlistat). Weitere Anorektika umfassen Bombesin Agonisten, Dehydroepiandrosteron oder seine Analoga,

Glucocorticoid Rezeptor Agonisten und Antagonisten, Orexin Rezeptor Antagonisten, Urocortin Bindungsprotein Antagonisten, Agonisten des Glukogon ähnlichen Peptid-1 Rezeptors, wie beispielsweise Exendin und ciliäre neurotrophe Faktoren, wie beispielsweise Axokine. Zudem sind in diesem Zusammenhang Therapieformen zu erwähnen, die durch Steigerung der Fettsäureoxidation in peripherem Gewebe zu Gewichtsverlust führen, wie beispielsweise Hemmer der Acetyl-CoA Carboxylase.

Wirkstoffe zur Behandlung von Bluthochdruck umfassen Inhibitoren des Angiotensin umwandelnden Enzyms, Kalzium Antagonisten, Kalium-Kanal Öffner, Angiotensin II

Antagonisten.

Inhibitoren des Angiotensin umwandelnden Enzyms umfassen Captopril, Enalapril, Alacepril, Delapril (Hydrochloride), Lisinopril, Imidapril, Benazepril, Cilazapril,

Temocapril, Trandolapril, Manidipine (Hydrochloride).

Beispiele von Kalzium Antagonisten sind Nifedipine, Amlodipine, Efonidipine,

Nicardipine.

Kalium-Kanal Öffner umfassen Levcromakalim, L-27152, AL0671, NIP-121.

Angiotensin II Antagonisten umfassen Telmisartan, Losartan, Candesartan Cilexetil, Valsartan, Irbesartan, CS-866, E4177.

Wirkstoffe zur Behandlung von Hyperiipidemia, einschließlich Arteriosklerose, umfassen HMG-CoA Reduktase Inhibitoren, Fibrat-Verbindungen.

HMG-CoA Reduktase Inhibitoren umfassen Pravastatin, Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Fluvastatin, Lipantil, Cerivastatin, Itavastatin, ZD-4522 und deren Salze.

Fibrat-Verbindungen umfassen Bezafibrate, Clinofibrate, Clofibrate, Simfibrate.

Wirkstoffe zur Behandlung von Arthritis umfassen NSAIDs (non-steroidal antiinflammatory drugs), insbesondere COX2-lnhibitoren, wie beispielsweise Meloxicam oder Ibuprofen.

Wirkstoffe zur Behandlung von Angstzuständen umfassen Chlordiazepoxide, Diazepam, Oxazolam, Medazepam, Cloxazolam, Bromazepam, Lorazepam, Alprazolam, Fludiazepam.

Wirkstoffe zur Behandlung von Depressionen umfassen Fluoxetine, Fluvoxamine,

Imipramine, Paroxetine, Sertraline.

Die Dosis für diese Wirksubstanzen beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung.

In einerweiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung auch die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Beeinflussung des Essverhaltens eines Säugetiers. Diese Verwendung beruht insbesondere darauf, dass erfindungsgemäße Verbindungen geeignet sein können, den Hunger zu reduzieren, Appetit zu zügeln, das Essverhalten zu kontrollieren und/oder ein

Sättigungsgefühl hervorzurufen. Das Essverhalten wird vorteilhaft dahingehend beeinflusst, dass die Nahrungsaufnahme reduziert wird. Daher finden die erfindungsgemäßen

Verbindungen vorteilhaft Anwendung zur Reduzierung des Körpergewichts. Eine weitere erfindungsgemäße Verwendung ist das Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts, beispielsweise in Menschen, die zuvor Maßnahmen zur Gewichtsreduzierung ergriffen hatten und anschließend an einer Beibehaltung des reduzierten Körpergewichts interessiert sind. Gemäß dieser Ausführungsform handelt es sich vorzugsweise um eine nicht-therapeutische Verwendung. Solch eine nicht-therapeutische Verwendung kann eine kosmetische

Anwendung, beispielsweise zur Veränderung der äußeren Erscheinung, oder eine

Anwendung zur Verbesserung der Allgemeinbefindens sein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise für Säugetiere, insbesondere Menschen, nicht-therapeutisch verwendet, die keine diagnostizierten Störungen des Essverhaltens, keine diagnostizierte Adipositas, Bulimie, Diabetes und/ oder keine diagnostizierten

Miktionsstörungen, insbesondere Harninkontinenz aufweisen. Bevorzugt sind die

erfindungsgemäßen Verbindungen zur nicht-therapeutischen Verwendung für Menschen geeignet, deren Körpergewichtsindex (BMI = body mass index), der als das in Kilogramm gemessene Körpergewicht geteilt durch die Körpergröße (in Metern) im Quadrat definiert ist, unterhalb des Wertes 30, insbesondere unterhalb 25, liegt.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:

Vorbemerkungen:

Für hergestellte Verbindungen liegen in der Regel IR-, 1H-NMR und/oder Massenspektren vor. Wenn nicht anders angegeben, werden Rf-Werte unter Verwendung von DC- Fertigplatten Kieselgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05714) ohne Kammersättigung bestimmt. Die unter der Bezeichnung Alox ermittelten Rf-Werte werden unter Verwendung von DC-Fertigplatten Aluminiumoxid 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05713) ohne Kammersättigung bestimmt. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Die angegebenen Volumeneinheiten bei NH3 beziehen sich auf eine konzentrierte Lösung von NH3 in Wasser. Zu chromatographischen Reinigungen wird Kieselgel der Firma Millipore (MATREX™, 35-70 my) verwendet. Zu chromatographischen Reinigungen wird Alox (E. Merck, Darmstadt, Aluminiumoxid 90 standardisiert, 63-200 μm, Artikel-Nr: 1.01097.9050) verwendet. Die angegebenen HPLC-Daten werden unter nachstehend angeführten Parametern gemessen:

Analytische Säulen: Zorbax-Säule (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) - C18; 3.5 μm; 4.6 × 75 mm; Säulentemperatur: 30°C; Fluss: 0.8 mL / min; Injektionsvolumen: 5 μL; Detektion bei 254 nm (Methoden A und B)

Symmetry 300 (Waters), 3.5 μm; 4.6 × 75 mm; Säulentemperatur: 30°C; Fluss: 0.8 mL / min; Injektionsvolumen: 5 μL; Detektion bei 254 nm (Methode C)

Methode A: Wasser:Acetonitril:Ameisensäure 9:1:0.01 nach 1:9:0.01 über 9 min

Methode B: Wasser:Acetonitril:Ameisensäure 9:1 :0.01 nach 1:9:0.01 über 4 min, dann 6 min 1:9:0.01

Methode C: Wasser:Acetonitril:Ameisensäure 9:1:0.01 nach 1:9:0.01 über 4 min, dann 6 min 1:9:0.01

Präparative Säule: Zorbax-Säule (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) - C18; 3.5 μm; 30 × 100 mm; Säulentemperatur: Raumtemperatur; Fluss: 30 mL / min; Detektion bei 254 nm. Bei präparativen HPLC-Reinigungen werden in der Regel die gleichen Gradienten verwendet, die bei der Erhebung der analytischen HPLC-Daten benutzt wurden.

Die Sammlung der Produkte erfolgt massengesteuert, die Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet.

Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Enantiomere handelt oder ob partielle oder gar völlige Racemisierung eingetreten ist.

Vorstehend und nachfolgend werden die folgenden Abkürzungen

abs. absolutiert

Boc tert-Butoxycarbonyl

Cbz Benzyloxycarbonyl

CDI N,N'-Carbonyldiimidazol

CDT 1,1'-Carbonyldi(1,2,4-triazol)

DMF N,N-Dimethylformamid

Et Ethyl

Ether Diethylether

EtOAc Essigsäureethylester

EtOH Ethanol

Fmoc 9-Fluorenylmethoxycarbonyl

ges. gesättigt

halbkonz. halbkonzentriert

H Cl Salzsäure

HOAc Essigsäure

HOBt 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat

Hünigbase N-Ethyldiisopropylamin

HV Hochvakuum

i. vac. in vacuo (im Vakuum)

KOH Kaliumhydroxid

konz. konzentriert

Me Methyl

MeOH Methanol

MTBE Methyl-tert-butylether

Na Cl Natriumchlorid

NaOH Natriumhydroxid

org. organisch

Ph Phenyl

RT Raumtemperatur (ca. 20°C)

TBTU 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium- tetrafluorborat

TEBAC Triethylbenzylammoniumchlorid

TFA Trifluoressigsäure

THF Tetrahydrofuran

→* kennzeichnet die Bindungsstelle eines Rests

Vorstehend und nachfolgend werden in Strukturformeln neben den H-Atomen an C-Atomen auch die H-Atome an O- und N-Atomen, wie beispielsweise in Hydroxyl- oder Aminogruppen aus Gründen der Übersichtlichkeit in der Regel nicht explizit dargestellt.

Beipiel 1.1:

3-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propinsäure- (4-prop-1-ynyl-phenyl)-amid


1.1. a. 4-Prop-1-ynyl-phenylamin

5,47 g (25 mmol) 4-lodanilin, 0,878 g (1,25 mmol) Bistriphenylphosphinpalladiumdichlorid, 0,47 g (2,5 mmol) Kupfer(l)iodid und 20 ml Piperidin werden in eine Druckapperatur gegeben. Anschließend werden 6,1 bar gasförmiges Propin in die Druckapperatur eingeleitet, wobei die Temperatur auf 39°C ansteigt. Daher wird mit Wasser gekühlt. Man lässt zwei Stunden bei Raumtemperatur rühren und extrahiert die Reaktionsmischung anschließend mit Essigsäureethylester und Wasser. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand durch Säulen Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/ Essigsäuerethylester= 4:1) gereinigt.

Ausbeute: 2,1 g (64 % d. Theorie)

C9H9N (M= 131,17)

ber.: Molpeak (M+H)+: 132 gef.: Molpeak (M+H)+: 132

1.1.b. Propinsäure- (4-prop-1-ynyl-phenyl)-amid

Zu einer Lösung von 375 mg (5,35 mmol) Propinsäure in 10 ml Dichlormethan werden bei 0°C 1,2 g (5,86 mmol) DCC gegeben und 30 Minuten gerührt. Anschließend werden 0,7 g

(5,35 mmol) 4-Prop-1-ynyl-phenylamin, gelöst in Dichlormethan, langsam zugetropft und zwei

Stunden bei weiterhin 0°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird danach über Celite filtriert und das Filtrat eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel

(Eluens: Dichlormethan/Ethanol= 40:1).

Ausbeute: 0,7 g (71,4 % d. Theorie)

C12H9NO (M= 183,21)

ber.: Molpeak (M+H)+: 184 gef.: Molpeak (M+H)+: 184

Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Essigsäure 20:1)

1.1.c. 1-(4-lod-benzyl)-pyrrolidin

Eine Lösung aus 5 g (16,83 mmol) 4-lod-benzylbromid, 1,41 ml (17 mmol) Pyrrolidin und 4,8 ml (34,43 mmol) Triethylamin in 50 ml Dichlormethan werden 14 Stunden bei

Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser versetzt, die organische Phase abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet.

Ausbeute: 4 g (82,7 % d. Theorie)

C1 1H14IN (M= 287,14)

ber.: Molpeak (M+H)+: 288 gef.: Molpeak (M+H)+: 288

1.1.d. 3-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propinsäure- (4-prop-1-ynyl-phenyl)-amid

10 ml Acetonitril werden entgast und mit 0,35 ml (2 mmol) Ethyldiisopropylamin und 0,2 g

(0,69 mmol) 1-(4-Iod-benzyl)-pyrrolidin versetzt. Anschließend wird nochmals entgast und es werden nacheinander 13 m g Kupfer(l)iodid, 34 mg Tetrakistriphenylphosphinpalladium und 137 mg (0,75 mmol) Propinsäure- (4-prop-1-ynyl-phenyl)-amid zugegeben. Die

Reaktionsmischung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und im Anschluss mit 60 mg Propinsäure- (4-prop-1-ynyl-phenyl)-amid versetzt. Nach 24 Stunden wird der Ansatz eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/ Methanol/ Ammoniak = 30:1:0,1 bis 20:1:0,1)

Ausbeute: 24 mg (10 % d. Theorie)

C23H22N2O (M= 342,44)

ber.: Molpeak (M+H)+: 343 gef.: Molpeak (M+H)+: 343

Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/ Ammoniak = 10:1:0,1)

Beipiel 1.2:

3-(4-Piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-propinsäure- (4-prop-1-ynyl-phenyl)-amid


1.2.a. 3-(4-Hydroxymethyl-phenyl)-propinsäure-(4-prop-1-ynyl-phenyl)-amid

40 ml THF werden entgast, mit 2,62 g (8,03 mmol) Cäsiumcarbonat und 4-lodbenzylalkohol versetzt und nochmals entgast. Zu dieser Reaktionsmischung werden nacheinander 138 mg (0,12 mmol) Tetrakistriphenylphosphinpalladium, 53 mg (0,28 mmol) Kupfer(l)iodid und 0,7 g (3,2 mmol) Propinsäure- (4-prop-1-ynyl-phenyl)-amid gegeben. Es wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und die Reaktionsmischung im Anschluss eingeengt. Die Reinigung des Rückstands erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/EthanoN 60:1).

Ausbeute: 0,5 g (57,8 % d. Theorie)

C19H15NO2 (M= 289,33)

ber.: Molpeak (M+H)+: 290 gef.: Molpeak (M+H)+: 290

Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel, Dichlormethan/ Ethanol = 50:1)

1.2.b. Methansulfonsäure-4-[(4-prop-1-ynyl-phenylcarbamoyl)-ethynyl]-benzylester

Zu einer Lösung von 0,5 g (1,72 mmol) 3-(4-Hydroxymethyl-phenyl)-propynoic acid (4-prop-1-ynyl-phenyl)-amid und 0,49 ml (3,6 mmol) Triethylamin in 20 ml Dichlormethan werden bei Raumtemperatur 0,14 ml (1,8 mmol) Methansulfonsäurechlorid langsam zugetropft und die Reaktionsmischung zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dreimal mit Wasser extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Das Solvens wird abdestilliert und der Rückstand mit Diisopropylether gerührt.

Ausbeute: 0,48 g (75,6 % d. Theorie)

C20H17NO4S (M= 367,42)

ber.: Molpeak (M+H)+: 368 gef.: Molpeak (M+H)+: 368

Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel, Dichlormethan/ Ethanol = 20:1)

1.2.c. 3-(4-Piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-propinsäure- (4-prop-1-ynyl-phenyl)-amid

Eine Reaktionsmischung aus 0,5 mg (0,13 mmol) Methansulfonsäure-4-[(4-prop-1-ynyl-phenylcarbamoyl)-ethynyl]-benzylester, 0,028 ml (0,28 mmol) Piperidin in 5 ml THF wird 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Ethanol= 25:1 bis 15:1).

Ausbeute: 13 mg (26,8 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 180-181°C

C24H24N2O (M= 356,47)

ber.: Molpeak (M+H)+: 357 gef.: Molpeak (M+H)+: 357

Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel, Dichlormethan/ Ethanol = 20:1 )

Analog Beispiel 1.2.c werden folgende Verbindungen hergestellt:


Rf-Wert: A= (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/ 20:1 )

Beipϊel 1.8:

3-(4-Piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-propinsäure-(4'-methoxy-biphenyl-4-yl)-amid


1.8.a. Propinsäure-(4'-methoxy-biphenyl-4-yl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 1.1. b aus Propinsäure und 4'-Methoxy-biphenyI-4-ylamin.

Ausbeute: 1,3 g (17,2 % d. Theorie)

C16H13NO2 (M= 251,28)

ber.: Molpeak (M+H)+: 252 gef.: Molpeak (M+H)+: 252

Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel, Dichlormethan/ Ethanol = 20:1)

1.8.b. 3-(4-Hydroxymethyl-phenyI)-propinsäure-(4'-methoxy-biphenyl-4-yl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 1.2.a aus lodbenzylalkohol und Propinsäure-(4'-methoxy- biphenyl-4-yl)-amid.

Ausbeute: 0,21 g (22,9 % d. Theorie)

C23H19NO3 (M= 357,41)

ber.: Molpeak (M+H)+: 358 gef.: Molpeak (M+H)+: 358

Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, Dichlormethan/ Ethanol = 20:1)

1.8.c. Methansulfonsäure-4-[(4'-methoxy-bipheny-4-ylcarbamoyl)-ethynyl]-benzylester

Hergestellt analog Beispiel 1.2.b aus 3-(4-Hydroxymethyl-phenyl)-propinsäure-(4'-methoxy-biphenyl-4-yl)-amid und Methansulfonsäurechlorid.

Ausbeute: 0,18 g (70,3 % d. Theorie)

C24H21NO5S (M= 435,50)

Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel, Dichlormethan/ Ethanol = 20:1)

1.8.d. 3-(4-Piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-propinsäure- (4'methoxy -phenyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 1.2.c aus Methansulfonsäure-4-[(4'-methoxy-bipheny-4-yllcarbamoyl)-ethynyl]-benzylester und Piperidin.

Ausbeute: 5 mg (18,8 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 170°C

C28H28N2O2 (M= 424,54)

ber.: Molpeak (M+H)+: 425 gef.: Molpeak (M+H)+: 425

Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel, Dichlormethan/ Ethanol = 20:1)

Analog Beispiel 1.8.d werden folgende Verbindungen hergestellt:


Rf-Wert: A= (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak 20:1)

B= (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak 5:1)

Beipiel 1.17:

3-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propinsäure-(4'-chlor-3-fluor-biphenyl-4-yl)-amid

1.17.a. 4'-Chlor-3-fluor-biphenyl-4-ylamin

Zu einer Reaktionsmischung von 2,28 g (12 mmol) 4-Brom-2-Fluoranilin und 0,6 g (0,51 mmol) Tetrakistriphenylphosphinpalladium in 90 ml Dioxan werden nacheinander 1,95 g (12,47 mmol) 4-Chlorphenylboronsäure, gelöst in 10 ml Methanol und 3,9 g (36,79 mmol) Natriumcarbonat, gelöst in 10 ml Wasser, zugefügt und 14 Stunden bei 80°C gerührt. Im Anschluss wird Essigsäureethylester zugesetzt und die Reaktionsmischung filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und mit Essigsäureethylester und Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/ Essigsäuerethylester= 3:1) gereinigt.

Ausbeute: 2 g (75,2 % d. Theorie)

C12H9FN (M= 221,66)

ber.: Molpeak (M+H)+: 222 gef.: Molpeak (M+H)+: 222

Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigsäureethylester 3:1)

1.17.b. Propinsäure-(4'-chlor-3-fluor-biphenyl-4-yl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 1.1.b aus 4'-Chlor-3-fluor-biphenyl-4-ylamin und Propinsäure.

Ausbeute: 0,16 g (43,7 % d. Theorie)

C15H9ClFNO (M= 273,69)

ber.: Molpeak (M+H)+: 274/276 gef.: Molpeak (M+H)+: 274/276

Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigsäureethylester 3:1)

1.17.c. 3-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propinsäure-(4'-chlor-3-fluor-biphenyl-4-yl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 1.1.d aus 1-(4-lod-benzyl)-pyrrolidin und Propinsäure-(4'-chlor-3-fluor-biphenyl-4-yl)-amid.

Ausbeute: 20 mg (13 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 136°C

C26H22ClFN2O (M= 432,92)

ber.: Molpeak (M+H)+: 433/435/437 gef.: Molpeak (M+H)+: 433/435/437

Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/ Ammoniak = 10:1:0,1)

Beipiel 1.18:

3-[4-(4-Methyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propinsäure-(4,-chlor-2,-fluor-biphenyl-4-yl)-amid


1.18.a. 3-(4-Hydroxymethyl-phenyl)-propinsäure-(4'-chlor-2'-fluor-biphenyl-4-yl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1.2.a aus Propinsäure-(4'-chlor-3-fluor-biphenyl-4-yl)-amid und 4- lodbenzylalkohol.

Ausbeute: 0,4 g (41 % d. Theorie)

C22H15ClFNO2 (M= 379,82)

ber.: Molpeak (M+H)+: 380/382 gef.: Molpeak (M+H)+: 380/382

Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak=20: 1:0,1)

1.18.b. Methansulfonsäure-4-[(4'-chlor-2'-fluor-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-ethinyl]-benzylester Hergestellt analog Beispiel 1.2.b aus 3-(4-Hydroxymethyl-phenyl)-propinsäure-(4'-chlor-2'-fluor-biphenyl-4-yl)-amid und Methansulfonsäurechlorid.

Ausbeute: 0,23 g (50 % d. Theorie)

C23H17ClFN2O2S (M= 457,91)

ber.: Molpeak (M+H)+: 456/458 gef.: Molpeak (M+H)+: 456/458

Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/ Ammoniak = 20:1:0,1)

1.18.c. 3-[4-(4-Methyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-2'-fluor-biphenyl-4-yl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 1.2.c aus Methansulfonsäure-4-[(4'-chlor-2'-fluor-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-ethinyl]-benzylester und 4-Methylpiperidin.

Ausbeute: 13 mg (21 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 149-150°C

C28H26ClFN2O (M= 460,98)

ber.: Molpeak (M+H)+: 461/463 gef.: Molpeak (M+H)+: 461/463

Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/ Ammoniak = 20:1:0,1)

Analog Beispiel 1.2.c wurden folgende Verbindungen hergestellt:


Rf-Wert: A= (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak 20:1:0,1)

B= (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 10:1:0,1)

Beipiel 1.23:

3-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-methyl-amid


1.23.a. Propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 1.1.b aus 4'-Chlor-biphenyl-4-ylamin und Propinsäure. Ausbeute: 0,4 g (29,2 % d. Theorie)

C15H10ClNO (M= 255,70)

ber.: Molpeak (M+H)+: 256/258 gef.: Molpeak (M+H)+: 256/258

Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, Dichlormethan/ Ethanol 20:1)

1.23. b. Propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-methyl-amid

Zu einer Lösung von 0,4 g (1,56 mmol) Propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid in 10 ml THF werden bei 0°C 75 mg (1,72 mmol) Natriumhydrid (55%ig) zugegeben und eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend werden 0,098 ml (1,56 mmol) Methyliodid zugetropft und 14 Stunden gerührt, wobei man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen lässt. Im Anschluss wird die Reaktionsmischung mit Wasser und

Essigsäureethylester extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/

Essigsäuerethylester= 3:1).

Ausbeute: 0,15 g (35,6 % d. Theorie)

C16H12ClNO (M= 269,73)

ber.: Molpeak (M+H)+: 270/272 gef.: Molpeak (M+H)+: 270/272

Rf-Wert: 0.61 (Kieselgel, Cyclohexan/ Essigsäuerethylester 1:1

1.23. c. 3-(4-Pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-methyl-amid Hergestellt analog Beispiel 1.1.d aus 1-(4-lod-benzyI)-pyrrolidin und Propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-methyl-amid.

Ausbeute: 38 mg (25,4 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 161-164°C

C27H25ClN2O (M= 428,96)

ber.: Molpeak (M+H)+: 429/431 gef.: Molpeak (M+H)+: 429/431

Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/ Ammoniak = 10:1:0,1)

Beipiel 1.24:

3-[4-(4-Pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-methyl-amid-ditrifluoroacetat


1.24.a. 1-(4-lod-benzyl)-4-pyrrolidin-1-yl-piperidin

Hergestellt analog Beispiel 1.1.c aus 4-lod-benzylbromid und 4-Pyrrolidin-1-yl-piperidin.

Ausbeute: 0,57 g (51% d. Theorie)

C16H23lN2 (M= 370,28)

ber.: Molpeak (M+H)+: 371 gef.: Molpeak (M+H)+: 371

Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel, Dichlormethan/ Ethanol 20:1)

1.24.b. 3-[4-(4-Pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-ylmethyI)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4- yl)-methyl-amid-ditrifluoroacetat

Hergestellt analog Beispiel 1.1.d aus 1-(4-lod-benzyl)-4-pyrrolidin-1-yl-piperidin und

Propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-methyl-amid.

Ausbeute: 5 mg (4 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 161-164°C

C32H34ClN3O X 2 CF3CO2H(M= 740,14)

ber.: Molpeak (M+H)+: 512/514 gef.: Molpeak (M+H)+: 512/514

Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/ Ammoniak = 10:1:0,1)

Beipiel 1.25:

3-[4-(4-Methyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-methyI-amid


1.25.a. 3-(4-Hydroxymethyl-phenyl)-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-methyl-amid

Hergestellt analog Beispiel 1.2.a aus 4-Iod-benzylalkohol und Propinsäure-(4'-chlor-biphenyl- 4-yl)-methyl-amid.

Ausbeute: 0,52 g (90 % d. Theorie)

C23H18ClNO2 (M= 375,85)

ber.: Molpeak (M+H)+: 376/378 gef.: Molpeak (M+H)+: 376/378

Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/ Ammoniak = 10:1:0,1)

1.25.b. Methansulfonsäure-4-{[(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-methyl-carbamoyl]-ethynyl}-benzyiester Hergestellt analog Beispiel 1.2.b aus 3-(4-Hydroxymethyl-phenyl)-propinsäure-(4'-chlor-biphenyI-4-yl)-methyl-amid.

Ausbeute: 0,54 g (100 % d. Theorie)

C24H20ClNO4S (M= 453,94

ber.: Molpeak (M+H)+: 454/456 gef.: Molpeak (M+H)+: 454/456

1.25.c. 3-[4-(4-Methyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)- methyl-amid

Hergestellt analog Beispiel 1.2.c aus Methansulfonsäure-4-{[(4'-chlor-biphenyI-4-yl)-methyl- carbamoyl]-ethynyl}-benzylester und 4-Methylpiperidin.

Ausbeute: 8 mg (16 % d. Theorie)

C29H29ClN2O (M= 457,02)

ber.: Molpeak (M+H)+: 457/459 gef.: Molpeak (M+H)+: 457/459

Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/ Ammoniak = 10:1:0,1)

Analog Beispiel 1.2.c werden folgende Verbindungen hergestellt:


Rf-Wert : A= (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 10:1:0,1)

Beipiel 1.33:

3-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propinsäure-(4'-chlor-biphenyI-4-yI)-amid


1.33.a. 1-(4-TrimethyIsilanylethynyl-benzyl)-pyrrolidin

Eine Reaktionsmischung von 1 g (3,48 mmol) 1-(4-lod-benzyl)-pyrroIidin, 5 ml Piperidin, 105 mg (0,091 mmol) Tetrakistriphenylphosphinpalladium und 10 mg (0,053 mmol) Kupfer(l)iodid wird auf 0°C gekühlt. Bei dieser Temperatur werden 0,59 ml (4,18 mmol)

Trimethylsilylacetylen zugetropft und anschließend das Kühlbad entfernt. Es wird drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, nachfolgend mit einer gesättigten wässrigen

Ammoniumchloridlösung versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/ Essigsäuerethylester= 1:1).

Ausbeute: 0,75 g (83,6 % d. Theorie)

C16H23NSi (M= 257,45)

ber.: Molpeak (M+H)+: 258 gef.: Molpeak (M+H)+: 258

1.33.b. 1-(4-Ethynyl-benzyl)-pyrrolidin

Eine Lösung von 0,75 g (2,91 mmol) 1-(4-Trimethylsilanylethynyl-benzyl)-pyrrolidin in 10 ml Dichlormethan und 10 ml Methanol wird mit 2,4 ml einer 1 M Natronlauge versetzt und drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und der Rückstand mit Wasser und Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Aktivkohle gerührt, filtriert und anschließend über Natriumsulfat getrocknet.

Ausbeute: 0,4 g (74,1 % d. Theorie)

C13H15N (M= 185,27)

ber.: Molpeak (M+H)+: 186 gef.: Molpeak (M+H)+: 186

1.33.c. (4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propinsäure

Zu einer Lösung von 2,3 g (12,41 mmol) 1-(4-Ethynyl-benzyl)-pyrrolidin in 50 ml THF werden bei -78°C 5,98 ml (14,85 mmol) einer 1,6 M Butyllithiumlösung in n-Hexan zugetropft und eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wird Trockeneis in die

Reaktionsmischung gegeben. Danach lässt man die Reaktionsmischung auf

Raumtemperatur kommen und rührt für 14 Stunden. Die Reaktionsmischung wird mit verdünnter Salzsäure versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wird abgetrennt und das Solvens entfernt.

Ausbeute: 0,3 g (10,5 % d. Theorie)

C14H15NO2 (M= 229,28)

ber.: Molpeak (M+H)+: 230 gef.: Molpeak (M+H)+: 230

Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/ Ammoniak = 9:1:0,1)

1.33.d. 3-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid

Eine Lösung von 0,3 g (1,30 mmol) (4-Pyrrolidin-1-ylmethyI-phenyl)-propinsäure, 0,27 g (1,32 mmol) 4'-Chlor-biphenyl-4-ylamin, 0,42 g (1,32 mmol) TBTU und 0,18 ml (1,32 mmol) Triethylamin in 30 ml DMF wird 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die

Reaktionsmischung wird eingeengt und der Rückstand mit Wasser und Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/EthanoN 10:1).

Ausbeute: 0,095 g (17,5 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: ab 180°C

C26H23ClN2O (M= 414,93)

ber.: Molpeak (M+H)+: 415/417 gef.: Molpeak (M+H)+: 415/417

Rf-Wert: 0,3 (Kieselgel, Dichlormethan/ Ethanol = 5:1)

Beipiel 1.34:

3-{4-[4-(1 -Hydroxy- 1 -methyl-ethyl)-piperidin-1 -ylmethyl]-phenyl}-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid

1.34.a. 2-[1-(4-lod-benzyI)-piperidin-4-yl]-propan-2-ol

Hergestellt analog Beispiel 1.1.c aus 4-lod-benzylbromid und 2-Piperidin-4-yl-propan-2-ol. Ausbeute: 1,01 g (67% d. Theorie)

C15H22INO (M= 359,25)

ber.: Molpeak (M+H)+: 360 gef.: Molpeak (M+H)+: 360

Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel, Dichlormethan/ Ethanol 20:1)

1.34.b. 3-{4-[4-(1-Hydroxy-1-methyl-ethyl)-piperidin-1-ylmethyl]-phenyl}-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 1.1.d aus 2-[1-(4-lod-benzyl)-piperidin-4-yl]-propan-2-ol und

Propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid.

Ausbeute: 45 mg (30 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 194-195°C

C30H31ClN2O2 (M= 487,04)

ber.: Molpeak (M+H)+: 487/489 gef.: Molpeak (M+H)+: 487/489

Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/ Ammoniak = 10:1:0,1)

Beipiel 1.35:

3-[4-(4-Methyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid


1.35.a. 1-(4-lod-benzyl)-4-methyl-piperidin

Hergestellt analog Beispiel 1.1.c aus 4-lod-benzylbromid und 4-Methyl-pipiridin.

Ausbeute: 0,95 g (71,6% d. Theorie)

C13H18IN (M= 315,20)

ber.: Molpeak (M+H)+: 316 gef.: Molpeak (M+H)+: 316

Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel, Dichlormethan/ Ethanol 20:1)

1.35.b. 3-[4-(4-Methyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1.1.d aus 1-(4-lod-benzyl)-4-methyI-piperidin und Propinsäure-(4'- chlor-biphenyl-4-yl)-amid.

Ausbeute: 50 mg (27 % d. Theorie)

C28H27ClN2O (M= 442,99)

ber.: Molpeak (M+H)+: 443/445 gef.: Molpeak (M+H)+: 443/445

Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol = 10:1)

Beipiel 1.36:

3-[4-(4-Methoxy-piperidin-1-ylmethyI)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid


1.36.a. 1-(4-lod-benzyl)-4-methoxy-piperidin

Hergestellt analog Beispiel 1.1.c aus 4-lod-benzylbromid und 4-Methoxy-piperidin.

Ausbeute: 0,93 g (66,7% d. Theorie)

C13H18INO (M= 331,19)

ber.: Molpeak (M+H)+: 332 gef.: Molpeak (M+H)+: 332

Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel, Dichlormethan/ Ethanol 20:1)

1.36.b. 3-[4-(4-Methoxy-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 1.1.d aus 1-(4-lod-benzyl)-4-methoxy-piperidin und Propinsäure- (4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid.

Ausbeute: 25 mg (13 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 145-146 °C

C28H27ClN2O2 (M= 458,99)

ber.: Molpeak (M+H)+: 459/461 gef.: Molpeak (M+H)+: 459/461

Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol = 10:1)

BeipieM.37:

3-[4-(4-Hydroxy-4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)- amid


1.37.a. 1-(4-lod-benzyl)-4-methyl-piperidin-4-ol

Hergestellt analog Beispiel 1.1.c aus 4-lod-benzylbromid und 4-Methyl-piperidin-4-ol.

Ausbeute: 0,22 g (30% d. Theorie)

C13H18INO (M= 331,19)

ber.: Molpeak (M+H)+: 332 gef.: Molpeak (M+H)+: 332

Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Dichlormethan/ Ethanol 20:1)

1.37.b. 3-[4-(4-Hydroxy-4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyI]-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl- 4-yl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 1.1.d aus 1-(4-lod-benzyl)-4-methyl-piperidin-4-ol und

Propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid.

Ausbeute: 25 mg (13 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 192-193 °C

C28H27CIN2O2 (M= 458,99)

ber.: Molpeak (M+H)+: 459/461 gef.: Molpeak (M+H)+: 459/461

Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol = 10:1)

Beipiel 1.38:

3-[4-(4-Pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid


1.38.a. 3-[4-(4-Pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 1.1.d aus 1-(4-lod-benzyl)-4-pyrrolidin-1-yl-piperidin und

Propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid.

Ausbeute: 15 mg (7 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 191-192 °C

C31H32ClN3O (M= 498,07)

ber.: Molpeak (M+H)+: 498/500 gef.: Molpeak (M+H)+: 498/500

Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/Ammoniak = 10:1:0,1)

Beipiel 1.39:

3-(4-Piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid


1.39.a. 1-(4-lod-benzyl)-piperidin

Hergestellt analog Beispiel 1.1.c aus 4-lod-benzylbromid und Pipiridin.

Ausbeute: 0,85 g (67% d. Theorie)

C12H16IN (M= 301,17)

ber.: Molpeak (M+H)+: 322 gef.: Molpeak (M+H)+: 302

Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel, Dichlormethan/ Ethanol 20:1)

1.39.b. 3-(4-Piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 1.1. d aus 1-(4-lod-benzyl)-piperidin und Propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid.

Ausbeute: 6 mg (4 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 179,5 °C

C27H25ClN2O (M= 428,96)

ber.: Molpeak (M+H)+: 429/431 gef.: Molpeak (M+H)+: 429/431

Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/Ammoniak = 10:1:0,1)

Beispiel 1.40:

3-{4-[Cyclopropylmethyl-methyl-amino)-methyl]-phenyl}-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid

1.40.a. Propinsäure-(4'chlor-biphenyl-4-yl)-amid

Zu einer Lösung von 4,9 g (70 mmol) Propinsäure in 120 ml Dichlormethan werden bei -10°C

36 ml einer 1 molaren DCC-Lösung in Dichlormethan zugetropft und 30 min nachgerührt.

Anschließend werden 7 g (34,37 mmol) 4'-Chlor-biphenyl-4-ylamin, gelöst in Dichlormethan, langsam zugetropft und 2 h bei -8°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird danach über Celite filtriert, mit Methanol nachgewaschen und das Filtrat eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch

Säulenchromatographie an Kieselgel ( Eluens: Cyclohexan/Essigsäureethylester=6:1 bis 2:1)

Ausbeute: 7,6 g (95 % d. Theorie)

C15H10CINO (M=255,70)

ber.: Molpeak (M+H)+: 256/8 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 256/8 (Cl)

Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1)

1.40.b 3-(4-Hydroxymethyl-phenyl)-propinsäure-4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid

10 g (30,69 mmol) Cäsiumcarbonat und 2,4 g (10,26 mmol) 4-lodbenzylaIkohol werden in 120 ml THF vorgelegt und im Eis/Methanol-Bad auf -15°C abgekühlt, mit Argon gespült und entgast. Zu dieser Reaktionsmischung werden nacheinander 660 mg (0,57 mmol) Tetrakistriphenylphosphinpalladium und 240mg (1,26 mmol) Kupfer(l)iodid gegeben und nochmals entgast. 3,2 g (12,52 mmol) Propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)amid wurden zum Schluß zugesetzt. Es wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und die Reaktionsmischung im Anschluss eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Methanol= 30:1) gereinigt.

Ausbeute: 2 g (54 % d. Theorie)

C22H16CINO2 (M= 361,82)

ber.: Molpeak (M+H)+: 362/4 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 362/4 (Cl)

Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, Dichlormethan/ Ethanol/Ammoniak 20:1:0,1)

1.40.c. 3-(4-Chlormethyl-phenyl)-propinsäure-(4'chlor-biphenyl-4-yl)-amid

Zu einer Lösung von 2 g (3,87 mmol) 3-(4-Hydroxymethyl-phenyl)-propinsäure-4'-chlor- biphenyl-4-yl)-amid und 1,56 ml (11,2 mmol) Triethylamin in 100 ml Dichlormethan werden bei Raumtemperatur 0,45 ml (5,81 mmol) Methansulfonsäurechlorid langsam zugetropft und die Reaktionsmischung 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dreimal mit Wasser extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Das Solvens wird abdestilliert und der Rückstand mit Diisopropylether gerührt und abgesaugt.

Ausbeute: 0,8 g (54 % d. Theorie)

C22H15Cl2 NO (M= 380,27)

ber.: Molpeak (M+H)+: 380/2/4 (CI2) gef.: Molpeak (M+H)+: 380/2/4 (CI2)

Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel, Dichlormethan/ Ethanol = 50:1)

1.40.d. 3-{4-[Cyclopropylmethyl-methyl-amino)-methyl]-phenyI}-propinsäure-(4'-chlor- biphenyl-4-yl)-amid

Eine Reaktionsmischung aus 70 mg (0,18 mmol) 3-(4-Chlormethyl-phenyl)-propinsäure-(4'chlor-biphenyl-4-yl)-amid, 19 mg (0,19 mmol) Cyclopropylmethyl-methylamin und 51 mg

(0,37 mmol) Kaliumcarbonat in 5 ml Aceton werden 24 Stunden unter Rückfluß geschüttelt.

Die Reaktionsmischung wird eingeengt. Der Rückstand zwischen Wasser und

Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens:

Dichlormethan/MethanoI= 100:0 bis 50:50) gereinigt.

Ausbeute: 30 mg (38 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 181°C

C27H25ClN2O (M= 428,95)

ber.: Molpeak (M+H)+: 429/31 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 429/31 (Cl)

Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel, Dichlormethan/ Ethanol/Ammoniak = 20:1 :0,1)

Analog Beispiel 1.40.d werden folgende Verbindungen hergestellt:


Rf-Wert : A= (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak 20:1:0,1)

B= (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak 50:1:0,1)

Beispiel 1.54:

3-(4-{[(2-Hydroxy-2-methyl-propyl)-(2-methoxy-ethyl)amino]-methyl}-phenyl)-propionsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl) amid Trifluoracetat


Eine Reaktionsmischung aus 70 mg (0,18 mmol) 3-(4-Chlormethyl-phenyl)-propinsäure-(4'chlor-biphenyl-4-yl)-amid, 19 mg (0,19 mmol) 1-(2-Methoxy-ethylamino)-2-methyl-propan-2-ol und 51 mg (0,37 mmol) Kaliumcarbonat in 5 ml Aceton werden 24 Stunden unter Rückfluß geschüttelt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt. Der Rückstand zwischen Wasser und Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie zunächst an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Methanol= 100:0 bis 50:50) und dann an RP-18 (Eluens: Wasser + 0,1%Trifluoressigsäure / Acetonitril + 0,1%Trifluoressigsäure=100:0 bis 50:50) gereinigt.

Ausbeute: 11 mg (11 % d. Theorie)

C29H31ClN2O3*C2HF3O2 (M= 605,04)

ber.: Molpeak (M+H)+: 491/93 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 491/93 (Cl)

Analog Beispiel 1.54 werden folgende Verbindungen hergestellt:


Beispiel 1.58:

3-{4-[(Methyl-pyridin-2-ylmethyl-amino)-methyl-phenyl}-propinsäure-(4'chlor-biphenyl-4-yl)amid


Eine Reaktionsmischung aus 55 mg (0,15 mmol) 3-(4-Chlormethyl-phenyI)-propinsäure-(4'chlor-biphenyl-4-yl)-amid, 18,3 mg (0,159 mmol) Methyl-pyridin-2-ylmethyI-amin und 51 mg (0,37 mmol) Kaliumcarbonat in 5 ml Aceton werden 24 Stunden unter Rückfluß geschüttelt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser und Diisopropylether verrieben und das Produkt abgesaugt und an der Luft getrocknet.

Ausbeute: 20 mg (30 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 217-218 °C

C29H24ClN3O (M= 465,97)

ber.: Molpeak (M+H)+: 466/468 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 466/468 (Cl)

Analog Beispiel 1.58 wird folgende Verbindung hergestellt:



Analog Beispiel 1.2.c werden folgende Verbindungen hergestellt:























Beispiel 1.422:

3-[4-(1-Amino-cyclopropyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid Trifluoroacetat


1.422.a:1-(4-Brom-phenyl)-cyclopropyI]carbaminsäure-tert-butylester

10 g (29,04 mmol) 1-(4-Brombenzol)1-cyclopropancarbonsäure und 6,07 ml (43,55 mmol) Triethylamin wurden in 63 ml tert-Butanol gelöst. Bei RT wurden 9,68 ml (43,55 mmol) Diphenylphosphorylazid (DPPA) zugetropft und 15 h unter Rückfluß gekocht. Anschließend wurden 14,69 g (65,27 mmol) Pyrokohlensäure-di-tert-butylester zugesetzt und nochmal 15 h unter Rückfluß gekocht. Das Solvens wurde abdestilliert und der Rückstand in

Essigsäureethylester aufgenommen, nacheinander mit 5%iger Zitronensäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Iösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Solvens abdestilliert. Ausbeute: 6,00 g (66 % d. Theorie)

C14H18BrNO2 (M= 312,20)

ber.: Molpeak (M+H)+: 312/14 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 312/14 (Br)

Rf-Wert: 0,8 (Kieselgel, Dichlormethan/ Ethanol = 20:1)

1,422.b. [1-(4-lod-phenyl)-cyclopropyl]carbaminsäure-tert-butylester

Zu einer Reaktionsmischung von 0,4 g (2 mmol) Kupfer(l)jodid, 6,2 g (19,86 mmol) [1-(4- Brom-phenyl)-cyclopropyl]carbaminsäure-tert-butylester und 6 g (40 mmol) Natriumjodid in 15 ml 1,4-Dioxan wurden 0,43 ml (4 mmol) N,N'-Dimethylethylendiamin zugefügt und unter Stickstoff 24 h unter Rückfluß gekocht. Im Anschluß wurde die abgekühlte Suspension mit 30%iger Ammoniaklösung versetzt , auf dest. Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Solvens abdestilliert.

Ausbeute: 6,60 g (93 % d. Theorie)

C14H18INO2 (M= 359,20)

ber.: Molpeak (M+H)+: 360 gef.: Molpeak (M+H)+: 360

Rf-Wert: 0,8 (Kieselgel, Dichlormethan/ Ethanol = 50:1)

1.422.c. 3-[4-(1-tert-butoxycarbonyl-amino-cyclopropyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)amid

1,4 g (4,2 mmol) Cäsiumcarbonat und 0,5 g (1,4 mmol) [1-(4-lod-phenyl)-cyclopropyl]carbaminsäure-tert-butylester werden in 20 ml THF vorgelegt und im Eis/Methanol-Bad auf -15°C abgekühlt, mit Argon gespült und entgast. Zu dieser Reaktionsmischung werden nacheinander 160 mg (0,14 mmol)

Tetrakistriphenylphosphinpalladium und 30mg (0,158 mmol) Kupfer(l)iodid gegeben und nochmals entgast. 0,5 g (1,4 mmol) Propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)amid wurden zum Schluß zugesetzt. Es wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und die Reaktionsmischung im Anschluss eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser und Essigsäureethylester verrieben, abgesaugt, mit Essigsäureethylester nachgewaschen und an der Luft getrocknet.

Ausbeute: 0,4 g (59 % d. Theorie)

C29H27ClN2O3 (M= 486,99)

ber.: Molpeak (M+H)+: 487/89 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 487/89 (Cl)

Rf-Wert: 0.62 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1)

1.422.d. 3-[4-(1-Amino-cyclopropyl)phenyl]propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid

Trifluoroacetat

Zu einer Lösung von 0,24 g (0,49 mmol) 3-[4-(1-fe/t-butoxycarbonyl-amino-cyclopropyl)- phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)amid in 20 ml Dichlormethan wurden 1 ml (12,92 mmol) Trifluoressigsäure gegeben und 24 h gerührt. Anschließend wurde das Solvens abrotiert und der Rückstand mit Toluol versetzt und dann nochmals abrotiert. Dieser

Rückstand wurde dann mit Dichlormethan verrieben, abgesaugt und an der Luft getrocknet. Ausbeute: 0,22 g (89 % d. Theorie)

C24H19ClN2O* C2HF3O2 (M=500,90)

ber.: Molpeak (M+H)+: 387 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 387 (Cl)

Fp= 160-164 °C

Beispiel 1.423:

3-[4-(1-Methylamino-cyclopropyl)phenyl]propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid

Trifluoroacetat


1.423.a:[1-(4-Jod-phenyl)-cyclopropyl]methyl-carbaminsäure-tert-butylester

Zu einer Lösung von 1 g (2,78 mmol) [1-(4-lod-phenyl)-cyclopropyl]carbaminsäure-tert-butylester in 20 ml DMF werden bei RT 131 mg (3 mmol) Natriumhydrid (55%ig) zugegeben und 30 min bei RT gerührt. Anschließend werden 0,287 ml (4,4 mmol) Methyliodid zugetropft und 24 Stunden gerührt. Das Solvens wurde abrotiert. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Das Solvens wurde wieder abrotiert.

Ausbeute: 1 g (96 % d. Theorie)

C15H20lNO2 (M= 373,23)

ber.: Molpeak (M+H)+: 374 gef.: Molpeak (M+H)+: 374

Rf-Wert: 0.68 (Kieselgel, Cyclohexan/ Essigsäuerethylester 3:1)

1.423.b: 3-[4-(1-tert-butoxycarbonyl-methyl-amino-cyclopropyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)amid

2,28 g (7 mmol) Cäsiumcarbonat und 1 g (2,68 mmol) [1-(4-lod-phenyl)-cyclopropyl]-

methylcarbaminsäure-tert-butylester werden in 20 ml THF vorgelegt und im Eis/Methanol-Bad auf -15°C abgekühlt, mit Argon gespült und entgast. Zu dieser Reaktionsmischung werden nacheinander 180 mg (0,16 mmol) Tetrakistriphenylphosphinpalladium und 50mg (0,263 mmol) Kupfer(l)iodid gegeben und nochmals entgast. 0,75 g (2,9 mmol) Propinsäure-(4'- chlor-biphenyl-4-yl)amid wurden zum Schluß zugesetzt. Es wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und die Reaktionsmischung im Anschluss eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester extrahiert, die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet und das Solvens abrotiert. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Essigsäureethylester 2:1).

Ausbeute: 0,75 g (56 % d. Theorie)

C30H29ClN2O3 (M= 501,02)

ber.: Molpeak (M+H)+: 501/3 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 501/3 (Cl)

Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1)

1.423.c: 3-[4-(1-Methylamino-cyclopropyl)phenyl]propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1.422.d aus 3-[4-(1-tert-butoxycarbonyl-methyl-amino-cyclopropyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)amid

Ausbeute: 0,43 g (56 % d. Theorie)

C25H21ClN2O* C2HF3O2 (M= 514,92)

ber.: Molpeak (M+H)+: 401/3 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 401/3 (Cl)

Fp=217,3 °C

Beispiel 1.424:

3-{4-[1-(4-Methyl-piperidin-1-yl)-cyclopropyl]-phenyl}-propinsäure(4'-chlor-biphenyl-4-yl)amid


1424.a: 1-(4-Jod-phenyl)-cyclopropylamin

Zu einer Lösung von 1 g (2,78 mmol) [1-(4-lod-phenyl)-cyclopropyl]carbaminsäure-tert-butylester in 40 ml Dichlormethan wurden 3 ml (38,76 mmol) Trifluoressigsäure gegeben und 24 h gerührt. Anschließend wurde das Solvens abrotiert und der Rückstand mit Toluol versetzt und dann nochmals abrotiert. Dieser Rückstand wurde dann zu einer Lösung von 0,39 g (2,8 mmol) Kaliumcarbonat in 20ml Wasser gegebn und 30 min bei RT gerührt. Mit Dichlormethan wurde die wässrige Phase extrahiert, die organische wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Solvens abrotiert.

Ausbeute: 0,7 g (97 % d. Theorie)

C9H10IN (M= 259,09)

ber.: Molpeak (M+H)+: 260 gef.: Molpeak (M+H)+: 260

1.424.b:1[1-1-(4-lod-phenyl)cyclopropyl]-4-methylpiperidin

Zu einer Reaktionsmischung von 0,5 g (1,93 mmol) 1-(4-Jod-phenyl)-cyclopropylamin und 0,89 g (2 mmol) 1,5-Dibrom-3-methylpentan in 20 ml N,N-Dimethylformamid werden 0,55 g (4 mmol) Kaliumcarbonat zugefügt und 24 h bei 80 °C gerührt. Anschließend wurde das Solvens eingeengt und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und Wasser extrahiert. Die organsiche Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch

Säulenchromatographie (Eluens: Cyclohexan/Essigsäureethylester 3:1).

Ausbeute: 0,065 g (10 % d. Theorie)

C15H20lN (M= 341,23)

ber.: Molpeak (M+H)+: 342 gef.: Molpeak (M+H)+: 342

Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigsäureethylester 3:1)

1.424.c: 3-{4-[1-(4-Methyl-piperidin-1-yl)-cyclopropyl]-phenyl}-propinsäure(4'-chlor-biphenyl-4-yl)amid

Hergestellt analog Beispiel 1.424.b aus 1[1-1-(4-lod-phenyl)cyclopropyl]-4-methyIpiperidin und Propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)amid

Ausbeute: 20 mg (24 % d. Theorie)

C30H29ClN2O (M= 469,02)

ber.: Molpeak (M+H)+: 469/71 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 469/71 (Cl)

Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigsäureethylester 3:1)

Fp=128-129 °C

Beispiel 1.425:

3-{4-[Cyclopentyl-methyl-amino)-methyl]-phenyl}-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 1.40 d aus 3-(4-Chlormethyl-phenyl)-propinsäure-(4'chlor-biphenyl-4-yl)-amid und Methyl-cyclopentylamin.

Ausbeute: 10 mg (316 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 217-219°C

C28H27CIN2O (M= 442,98)

ber.: Molpeak (M+H)+: 443/45(Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 443/45(Cl)

Beipiel 2.1.:

3-[4-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-phenyl]-propinsäure-biphenyl-4-yIamid


2.1.a. 2-(4-Iod-phenyl)-ethanol

0,474 g (2,48 mmol) Kupfer(l)iodid, 5 g (24,86 mmol 2-(4-Brom-phenyl)-ethanol und 7,45 g (49,73 mmol) Natriumiodid werden in einer Argonatmosphäre nacheinander in einen Kolben gegeben. Im Anschluss werden 0,438 g (4,97 mmol) Dimethylendiamin und 25 ml Dioxan zugesetzt und die Reaktionsmischung 14 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nachfolgend wird die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur mit 20 ml konzentrierter Ammoniaklösung versetzt, mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet.

Ausbeute: 5,4 g (87,5 % d. Theorie)

C8H9IO (M= 248,06)

ber.: Molpeak (M)+: 248 gef.: Molpeak (M)+: 248

Rf-Wert: 0,6 (Kieselgel, Dichlormethan/ Ethanol = 10:1)

2.1.b. MethansuIfonsäure-2-(4-iod-phenyl)-ethyIester

Hergestellt analog Beispiel 1.2.b aus 2-(4-lod-phenyl)-ethanol und Methansulfonsäurechlorid. Ausbeute: 5,7 g (77,4 % d. Theorie)

C9H1 1 IO3S (M= 326,15)

ber.: Molpeak (M)+: 326 gef.: Molpeak (M)+: 326

2.1.c. 1-[2-(4-lod-phenyl)-ethyl]-pyrrolidin

Zu einer Lösung von 2 g (6,13 mmol) Methansulfonsäure-2-(4-iod-phenyl)-ethylester in 30 ml DMF werden 1 ml (12,26 mmol) Pyrrolidin gegeben und die Reaktionslösung sechs Stunden bei 70°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Wasser gegossen und mit

Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit dreimal mit Wasser extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wird abgetrennt und das Solvens entfernt.

Ausbeute: 1,28 g (69,3 % d. Theorie)

C12H16IN (M= 301,17)

ber.: Molpeak (M+H)+: 302 gef.: Molpeak (M+H)+: 302

Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol = 10:1)

2.1.d. Propinsäure-biphenyl-4-ylamid

Zu einer Lösung von 2,89 g (41,36 mmol) Propinsäure in 100 ml Dichlormethan werden bei -15°C 9,38 g (45,5 mmol) DCC portionsweise zugegeben und eine Stunde gerührt.

Anschließend wird eine -15°C kalte Lösung von 7 g (41,36mmol) Biphenyl-4-ylamin in 30 ml Dichlormethan zugetropft und zwei Stunden gerührt. Nach dieser Zeit wird das Kühlbad entfernt und man lässt die Reaktionsmischung sich auf Raumtemperatur erwärmen. Zur Reaktionsmischung werden 20 g Celite zugegeben und anschließend filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Acetonitril versetzt und gerührt. Die

Suspension wird filtriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand mit Petrolether und Pentan gerührt. Der Feststoff wird durch Filtration isoliert.

Ausbeute: 5,5 g (60,1 % d. Theorie)

C15H1 1NO (M= 221,26)

ber.: Molpeak (M+H)+: 222 gef.: Molpeak (M+H)+: 222

Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol = 10:1)

2.1.e. 3-[4-(2-Pyrrolidin-1 -yl-ethyl)-phenyl]-propinsäure-biphenyl-4-ylamid

25 ml THF werden entgast und mit 0,25 g (0,83 mmol) 1-[2-(4-lod-phenyl)-ethyl]-pyrrolidin, 0,81 g (2,49 mmol) Cäsiumcarbonat, 16 mg (0,083 mmol) Kupfer(l)iodid und 38 mg (0,033 mmol) Tetrakistriphenylphosphinpalladium versetzt. Anschließend wird nochmals entgast, und es werden 184 mg (0,83 mmol) Propinsäure-biphenyl-4-ylamid zugegeben. Die

Reaktionsmischung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf Wasser gegossen und Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/ Methanol/ Ammoniak = 10:1:0,1)

Ausbeute: 90 mg (27,5 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 180-189°C

C27H26N2O (M= 394,52)

ber.: Molpeak (M+H)+: 395 gef.: Molpeak (M+H)+: 395

Beipiel 2.2.:

3-[4-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-phenyl]-propinsäure-4-chlor-phenylamid


2.2.a. Propinsäure-(4-chlor-phenyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 1.1.b aus Propinsäure und 4-Chlor-anilin.

Ausbeute: 0,56 g (31,2 % d. Theorie)

C9H6ClNO (M= 179,60)

ber.: Molpeak (M-H)-: 178/180 gef.: Molpeak (M-H)-: 178/180

Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/Ammoniak = 90:10:1)

2.2.b. 3-[4-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-phenyl]-propinsäure-4-chlor-phenylamid

Hergestellt analog Beispiel 2.1.e aus Propinsäure-(4-chlor-phenyl)-amid und 1-[2-(4-lod-phenyl)-ethyl]-pyrrolidin.

Ausbeute: 80 mg (34,1 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 153-154°C

C21H21ClN2O (M= 352,86)

ber.: Molpeak (M+H)+: 353/355 gef.: Molpeak (M+H)+: 353/355

Beipiel 2.3.:

3-(1-Pyrrolidin-1-yl-indan-5-yl)-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid


2.3.a. 5-Brom-indan-1-ol

Zu einer Lösung von 5 g (22,98 mmol) 5-Brom-1-indanon in 100 ml Isopropanol werden bei Raumtemperatur 0,9'87 g (23 mmol) Natriumborhydrid gegeben und die Reaktionsmischung fünf Stunden gerührt. Anschließend wird durch vorsichtige Zugabe von

Kaliumhydrogensulfatlösung ein acider pH-Wert eingestellt und die Reaktionsmischung mit teil. Butylmethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter

Natriumchloridlösung extrahiert und im Anschluss mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Filtrat wird nach Abtrennen des Magnesiumsulfats im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in tert.Butylmethylether gelöst und nacheinander mit verdünnter

Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser extahiert. Danach wird über Magnesiumsulfat getrocknet und über Aktivkohle filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt.

Ausbeute: 3,6 g (73,5 % d. Theorie)

C9H9BrO (M= 213,07)

Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester = 6:4)

2.3. b. 5-Brom-1-chlor-indan

Zu einer Lösung von 3,8 g (17,83 mmol) 5-Brom-indan-1-ol in 200 ml Dichlormethan werden bei -10°C 3,09 ml (37,45 mmol) Thionylchlorid, gelöst in gekühltem Dichlormethan, zugetropft. Man lässt die Reaktionsmischung langsam auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 14 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend werden nacheinander Eis und 100 ml verdünnte Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben. Die organische Phase wird zweimal mit je 50 ml Wasser extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Solvens abdestiliiert.

Ausbeute: 3,7 g (90 % d. Theorie)

C9H8BrCl (M= 231,52)

Rf-Wert: 0.91 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester = 6:4)

2.3.c. 1-(5-Brom-indan-1-yl)-pyrrolidin

Zu einer Lösung von 3,71 g (16,92 mmol) 5-Brom-1-chlor-indan in 250 ml Dichlormethan werden bei 0°C 7 ml (85,23 mmol) Pyrrolidin zugesetzt. Man lässt die Reaktionmischung auf Raumtemperatur erwärmen und 24 Stunden rühren. Im Anschluss wird einmal mit Wasser extrahiert und die organische Phase mit Kaliumhydrogensulfatlösung extrahiert. Die wässrige Phase wird einmal mit Dichlormethan extrahiert. Anschließend wird die wässrige Phase mit Natriumcarbonatlösung basisch gestellt, um das Produkt freizusetzen. Diese Lösung wird mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase mit Wasser extrahiert und über

Magnesiumsulfat getrocknet.

Ausbeute: 1,81 g (42,4 % d. Theorie)

C13H16BrN (M= 266,18)

ber.: Molpeak (M+H)+: 266/268 gef.: Molpeak (M+H)+: 266/268

2.3.d. 1-(5-lod-indan-1-yl)-pyrrolidin

Hergestellt analog Beispiel 2.1. a aus 1-(5-Brom-indan-1-yl)-pyrrolidin.

Ausbeute: 1,42 g (83,5 % d. Theorie)

C13H16IN (M= 313,18)

ber.: Molpeak (M+H)+: 314 gef.: Molpeak (M+H)+: 314

2.3. e. (1-Pyrrolidin-1 -yl-indan-5-yl)-propinsäure

Unter einer Argonatmosphäre warden bei 0°C 0,5 g (1,59 mmol) 1-(5-lod-indan-1-yl)-pyrrolidin und 123 mikroliter (2 mmol) Propinsäure in 25 ml Acetonitril gelöst. Zu dieser Lösung werden 0,66 ml (4,79 mmol) Triethylamin, 30 mg (0,16 mmol) Kupfer(l)iodid und 80 mg (0,11 mmol) Ditriphenylphophinpalladiumdichlorid gegeben und zwei Stunden gerührt, wobei man die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen lässt. Die Reinigung erfolgt durch präparative HPLC (Eluens: Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 8:2:0,2)

Ausbeute 0,1 g (24,5 % d. Theorie)

C16H17NO2 (M= 255,31)

ber.: Molpeak (M+H)+: 256 gef.: Molpeak (M+H)+: 256

2.3.f. 3-(1-Pyrrolidin-1-yl-indan-5-yl)-propin-(4'-chlor-biphenyI-4-yl)-amid

Eine Lösung aus 0,1 g (0,39 mmol) (1-Pyrrolidin-1-yl-indan-5-yl)-propinsäure und 47 mikroliter (0,43 mmol) N-Methylmorpholin in 5 ml absolutem THF wird bei -15°C mit 56 mikroliter (0,43 mmol) Chlorameisensäureisobutylester versetzt und zehn Minuten gerührt. Im

Anschluss werden 87 mg (0,43 mmol) 4'-Chlor-biphenyl-4-ylamin bei Raumtemperatur zugegeben und die Reaktionsmischung 14 Stunden gerührt. Nachfolgend gibt man 3 ml

Dichlormethan zur Reaktionsmischung und rührt diese 48 Stunden. Danach wird die

Reaktionsmischung filtriert, das Filtrat eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch präparative

HPLC (Eluens: Dichlormethan / Methanol/Ammoniak = 8:2:0,2)

Ausbeute: 9 mg (5,7 % d. Theorie)

C28H25CIN2O (M= 440,97)

ber.: Molpeak (M+H)+: 441/443 gef.: Molpeak (M+H)+: 441/443

Beipiel 2.4.:

3-[4-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid


2.3.a. 3-[4-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 2.1.e aus Propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yI)-amid und 1-[2-(4-lod-phenyl)-ethyl]-pyrrolidin.

Ausbeute: 70 mg (32,8 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 217-218 °C

C27H25ClN2O (M= 428,96)

ber.: Molpeak (M+H)+: 429/431 gef.: Molpeak (M+H)+: 429/431

Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol=10:1)

Beipiel 2.5.:

3.[4-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-phenyl]-propinsäure-(4-prop-1-inyl-phenyl)-amid


2.4.a. 3-[4-(2-PyrroIidin-1-yl-ethyl)-phenyl]-propinsäure-(4-prop-1-inyl-phenyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 2.1.e aus Propinsäure- (4-prop-1-inyl-phenyl)-amid und 1-[2-(4-lod-phenyl)-ethyl]-pyrrolidin.

Ausbeute: 20 mg (11 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 198-199 °C

C24H24N2O (M= 356,47)

Rf-Wert: 0.1 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol=10:1)

Beipiel 3.1.:

3-Phenyl-propinsäure-[4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-methyl-amid


3.1.a. Diethyl-[2-(4-nitro-phenoxy)-ethyl]-amin

Zu einer Suspension von 71,7 g (515,41 mmol) p-Nitrophenol und 284,94 g (2,061 mol) Kaliumcarbonat in 600 ml DMF werden bei Raumtemperatur 88,7 g (515,41 mmol) (2-Chlor-ethyl)-diethyl-amin-hydrochlorid gegeben und die Reaktionsmischung acht Stunden auf 80°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und der Rückstand auf Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Ausbeute: 110,52 g (90 % d. Theorie)

C12H18N2O3 (M= 238,28)

Rf-Wert: 0,52 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol = 10:1)

3.1.b. 4-(2-Diethylamino-ethoxy)-phenylamin

Eine Reaktionsmischung aus 110,52 g (0,464 mol) Diethyl-[2-(4-nitro-phenoxy)-ethyl]-amin und 17 g Raney-Nickel in 700 ml Methanol wird 30 Stunden bei 20°C und 3 bar Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt.

Ausbeute: 93 g (96,2 % d. Theorie)

C12H20N2O (M= 208,30)

ber.: Molpeak (M)+: 209 gef.: Molpeak (M)+: 209

3.1.c. [4-(2-Diethylamino-ethoxy)-phenyl]-carbaminsäuremethylester

76,38 g (366,66 mmol) 4-(2-Diethylamino-ethoxy)-phenylamin und 101,65 ml (733,33 mmol) Triethylamin werden in 400 ml THF gelöst. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 49,16 g (366,66 mmol) Dimethylpyrocarbonat in 200 ml THF innerhalb von 45 Minuten bei 25°C zugetropft und zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, der Rückstand auf Wasser gegeben und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird eingeengt, wobei ein Niederschlag auftritt, der abfiltriert wird. Das Filtrat wird weiter eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid (Eluens: Essigsäureethylester/ Petrolether= 3:1).

Ausbeute: 63,3 g (64,8 % d. Theorie)

C14H22N2O3 (M= 266,34)

ber.: Molpeak (M+H)+: 267 gef.: Molpeak (M+H)+: 267

Rf-Wert: 0.62 (Aluminiumoxid, Essigsäureethylester/ Petrolether = 3:1)

3.1.d. [4-(2-Diethylamino-ethoxy)-phenyl]-methyl-amin

Zu einer Suspension von 10,68 g (281,59 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 600 ml absolutem THF werden 30 g (112,63 mmol) [4-(2-Diethylamino-ethoxy)-phenyl]-carbaminsäuremethylester, gelöst in 300 ml absolutem THF, unter Eiskühlung und

Stickstoffatmosphäre langsam zugetropft. Nachfolgend wird 14 Stunden gerührt, wobei man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen lässt. Anschließend werden nach Reaktionskontrolle 7 g Lithiumaluminiumhydrid zugesetzt und 14 Stunden gerührt. Durch Zugabe von 60 ml 20%iger Natronlauge wird die Reaktion abgebrochen. Der Niederschlag wird abfiltrϊert und mit Diisopropylether gespült. Das Filtrat wird über Natriumsulfat getrocknet und das Solvens abdestilliert.

Ausbeute: 24,7 g (98,6 % d. Theorie) v

C13H22N2O (M= 222,33)

ber.: Molpeak (M+H)+: 223 gef.: Molpeak (M+H)+: 223

Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/Ammoniak = 10:1)

3.1.e. 3-Phenyl-propinsäure-[4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-methyl-amid

Eine Lösung von 0,29 g (2 mmol) Phenyl-propinsäure, 0,44 g (2 mmol) [4-(2-Diethylamino- ethoxy)-phenyl]-methyl-amin, 0,7 g (2,2 mmol) TBTU 0,29 g (2,2 mmol) HOBT und 0,51 ml (3 mmol) Hünigbase in 30 ml THF und 2 ml DMF wird 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Die Reaktionsmischung wird eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/ Methanol = 80:20)

Ausbeute: 130 mg (18,5 % d. Theorie)

C22H26N2O2 (M= 350,46)

ber.: Molpeak (M+H)+: 351 gef.: Molpeak (M+H)+: 351

Rf-Wert: 0.39 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol = 80:20)

Beipiel 3.2.:

3-(4-Methoxy-phenyl)-propinsäure-[4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-methyl-amid


3.2.a. 3-(4-Methoxy-phenyI)-propinsäure-[4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-methyl-amid

Hergestellt analog Beispiel 3.1.e aus [4-(2-Diethylamino-ethoxy)-phenyl]-methyl-amin und (4- Methoxy-phenyl)-propinsäure in Dichlormethan als Lösungsmittel.

Ausbeute: 300 mg (46,3 % d. Theorie)

C23H28N2O3 (M= 380,49)

ber.: Molpeak (M+H)+: 381 gef.: Molpeak (M+H)+: 381

Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol = 80:20)

Beipiel 3.3:

3-(4-ChIor-phenyl)-propinsäure-[4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-methyl-amid

3.3.a. 3-(4-Chlor-phenyl)-propinsäure-[4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-methyl-amid Hergestellt analog Beispiel 3.1.e aus [4-(2-Diethylamino-ethoxy)-phenyl]-methyl-amin und (4-Chlor-phenyI)-propinsäure in Dichlormethan als Lösungsmittel.

Ausbeute: 36 mg (5 % d. Theorie)

C22H25CIN2O2 (M= 384,91 )

ber.: Molpeak (M+H)+: 385/387 gef.: Molpeak (M+H)+: 385/387

Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/Ammoniak = 90:10:1)

Beipiel 3.4:

3-(2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure-[4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyI]-amid


3.4.a. 2,3-Dibrom-3-(2,4-dichloro-phenyl)-propancarbonsäure

Zu einer Suspension von 11,67 g (53,76 mmol) 2,6-Dichlorzimtsäure in 500 ml

Tetrachlorkohlenstoff werden bei 0°C 9,45 g (59,14 mmol) Brom, gelöst in 20 ml

Tetrachlorkohlenstoff, getropft und drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Im Anschluss wird das Solvens abdestilliert und der Rückstand mit Petrolether versetzt. Der Feststoff wird abfiltriert und im Umlufttrockenschrank bei 50°C getrocknet.

Ausbeute: 19,22 g (94,9 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 184-185°C

C9H6Br2CI2O2 (M= 376,86)

3.4.b. (2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure

Eine Lösung von 19,2 g (50,94 mmol) 2,3-Dibromo-3-(2,4-dichloro-phenyl)-propancarbonsäure in 130 ml tert-Butanol wird portionsweise mit insgesamt 22,86 (203,78 mmol) Kaliumtertiärbutylat versetzt, so dass die Temperatur 40°C nicht übersteigt.

Anschließend wird noch 90 min bei dieser Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 2N Salzsäure gegossen und der Niederschlag in Essigsäureethylester aufgenommen. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wird abfiltriert und das Solvens abdestilliert. Der Rückstand wird im

Umlufttrockenschrank bei 80°C getrocknet.

Ausbeute: 9,73 g (88,8 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 168-171°C

C9H4Cl2O2 (M= 215,03)

Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel, Dichlormethan/ Ethanol/Eisessig = 10:1:0,1)

3.4.c. 3-(2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure-[4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid

Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus 4-(2-Diethylamino-ethoxy)-phenylamin und (2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure.

Ausbeute: 0,62 g (85 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 107-109°C

C21H22CI2N2O2 (M= 405,32)

ber.: Molpeak (M+H)+: 405/407/409 gef.: Molpeak (M+H)+: 405/407/409

Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/Ammoniak = 5:1:0,1)

Beipiel 3.5:

3-(2,4-Dichlor-phenyl)-propϊnsäure-[4-(2-diethylamino-propoxy)-phenyl]-amid


3.5.a. 3-(2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure-[4-(2-diethylamino-propoxy)-phenyl]-amid

Hergestellt analog Beispiel 3.4.c aus 4-(2-Diethylamino-propoxy)-phenylamin und (2,4- Dichlor-phenyl)-propinsäure.

Ausbeute: 0,41 g (65,2 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 70-72°C

C22H24Cl2N2O2 (M= 419,35)

ber.: Molpeak (M+H)+: 419/421/423 gef.: Molpeak (M+H)+: 419/421/423

Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel, Dichlormethan/ Ethanol/Ammoniak = 5:1 :0,01)

Beipiel 3.6:

3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure-(4-piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-amid


3.6.a. (E)-3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-acrylsäureethylester

Zu einer Lösung von 1,124 g (4,04 mmol) (E)-3-(4-Brom-phenyl)-acrylsäureethylester in 50 ml Dioxan werden bei Raumtemperatur 173 mg (0,15 mmol) Tetrakistriphenylphosphinpalladium und 4,4 ml (8,8 mmol) einer 2M Natriumcarbonatlösung gegeben. Zu dieser

Reaktionsmischung werden 0,689 g (4,404 mmol) 4-Chlor-phenylboronsäure, gelöst in 10 ml Methanol zugesetzt und fünf Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch

Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Petrolether/ Essigsäuerethylester= 9:1).

Ausbeute: 0,94 g (74,4 % d. Theorie)

C17H15CIO2 (M= 286,76)

ber.: Molpeak (M+H)+: 287/289 gef.: Molpeak (M+H)+: 287/289

Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel, Petrolether/ Essigsäuerethylester = 40:10)

3.6.b. [(E)-3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-acrylsäure

Zu einer Lösung aus 0,9 g (3,13 mmol) (E)-3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-acrylsäureethylester in 30 ml Ethanol werden 6,27 ml einer 1M Natronlauge zugesetzt und drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird durch Zugabe von 6,27 ml 1N Salzsäure abgebrochen und die Reaktionsmischung zwei Stunden gerührt. Im Anschluss wird eingeengt, der Rückstand mit Wasser versetzt und der Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag wird wiederholt mit Wasser gespült und im Vakuumtrockenschrank bei 80 °C getrocknet.

Ausbeute: 0,68 g (67 % d. Theorie)

C15H1 1CIO2 (M= 258,70)

ber.: Molpeak (M-HV: 257/259 gef.: Molpeak (M-H)-: 257/259

Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 90:10)

3.6.c. (E)-3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-N-(4-piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-acrylamid

Hergestellt analog Beispiel 3.1.e aus [(E)-3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-acrylsäure und 4- Piperidin-1-ylmethyl-phenylamin.

Ausbeute: 0,57 g (62,9 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 265-270°C

C27H27ClN2O (M= 430,98)

ber.: Molpeak (M+H)+: 431/433 gef.: Molpeak (M+H)+: 431/433

Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 90:10)

3.6.d. 2,3-Dibrom-3-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-N,-(4-piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-propionamid Eine Suspension von 150 mg (0,348 mmol) (E)-3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-N-(4-piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-acrylamid in 15 ml Dichlormethan wird mit 0,02 ml (0,383 mmol) Brom versetzt und drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die

Reaktionsmischung eingeengt, der Rückstand aus Petrolether umkristallisiert und im

Vakuumtrockenschrank bei 70 °C getrocknet.

Ausbeute: 0,19 g (92,4 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 145-150°C

C27H27Br2ClN2O l(M= 590,79)

ber.: Molpeak (M+H)+: 589/591/593/595

gef.: Molpeak (M+H)+: 589/591/593/595

Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 90:10:1)

3.6.e. 3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure-(4-piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 3.4.b aus 2,3-Dibrom-3-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-N-(4-piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-propionamid.

Ausbeute: 26 mg (23,9 % d. Theorie)

C27H25ClN2O l(M= 428,96)

ber.: Molpeak (M+H)+: 429/431 gef.: Molpeak (M+H)+: 429/431

Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 90:10:1)

Beispiel 3.7: 3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure-(4-piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-methyl-amid

3.7.a. 2,3 Dibrom-3-(4'-chlor-biphenyI-4-yl) propinsäure

Zu einer Suspension von 15 g (58 mmol) 3-(4'-chlor-biphenyl-4-yl) acrylsäure in 370 ml

Tetrachlorkohlenstoff werden bei Raumtemperatur mit 3,3 ml (64,22 mmol) Brom getropft und drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Petroläther nachgewaschen und im Umlufttrockenschrank bei 70°C getrocknet.

Ausbeute: 24 g (99 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 230-234 °C

C15H1 1 Br2CIO2 (M= 418,51)

Rf-Wert: 0. 2 (Kieselgel, Dichlormethan/MethanoN 90:10)

3.7.b. (4'-ChIor-biphenyl-4-yl)-propinsäure

Eine Lösung von 24 g (57,35 mmol) 2,3 Dibrom-3-(4'-chlor-biphenyl-4-yl) propinsäure in 270 ml THF wird portionsweise mit 25,74 g (229,39 mmol) Kaliumtertiärbutylat versetzt, so dass die Temperatur 40 °C nicht übersteigt. Anschließend wird noch 3,5 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser/konz. Salzsäure gegossen und der Niederschlag in Essigsäureethylester aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wird abfiltriert und das Solvens abdestilliert. Der Rückstand wird mit Petroläther verrührt und abgesaugt.

Ausbeute: 14,2 g (97 % d. Theorie)

C15H9 ClO2 (M= 256,68)

Rf-Wert: 0. 45 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Eisessig= 90:10:0,1)

3.7.c. 3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure-(4-piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-methyl-amid Eine Lösung aus 0,26 g (1 mmol) (4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure und 0,12 ml (1,1 mmol) N-Methylmorpholin in 20 ml absolutem THF wird bei -15°C mit 0,14 ml (1,1 mmol)

Chlorameisensäureisobutylester versetzt und zehn Minuten gerührt. Im Anschluss werden 0,225 g (1,1 mmol) Methyl-(4-piperidin-1 -ylmethyl-phenyl)-amin, gelöst in 10 ml THF zugegeben und die Reaktionsmischung zwei Stunden gerührt bis Raumtemperatur erreicht ist. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Die organische Phase wird zwei Mal mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wird abfiltriert und das Solvens abdestilliert. Der Rückstand wird mit Ether verrieben, abgesaugt und im Vakuumtrockenschrank bei 80°C getrocknet. Ausbeute: 220 mg (50 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 237-239 °C

C28H27ClN2O (M= 442,98)

ber.: Molpeak (M+H)+: 443/445 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 443/445 (Cl)

Rf-Wert: 0. 5 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 90:10)

Beispiel 3.8: 3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure-[4-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-amid


Eine Lösung aus 0,26 g (1 mmol) (4'-ChIor-biphenyl-4-yl)-propinsäure und 0,12 ml (1,1 mmol) N-Methylmorpholin in 20 ml absolutem THF wird bei -15°C mit 0,14 ml (1,1 mmol)

Chlorameisensäureisobutylester versetzt und zehn Minuten gerührt. Im Anschluss werden 0,226 g (1,1 mmol) 4-(4-Methyl-piperazin-1-ylmethyl)-phenylamin, gelöst in 7 ml THF zugegeben und die Reaktionsmischung zwei Stunden gerührt bis Raumtemperatur erreicht ist. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Die organische Phase wird zwei Mal mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wird abfiltriert und das Solvens abdestilliert. Der Rückstand wird mit Ether verrieben und abgesaugt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormehan/Methanol/Ammoniak= 90/10/0,1)

Ausbeute: 60 mg (14 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 182-185 °C

C27H26ClN3O (M= 443,97)

ber.: Molpeak (M+H)+: 444/446 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 444/446 (Cl)

Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel, Dichlormethan/MethanolAmmoniak = 90:10:0,1)

Beispiel 3.9. 3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure-[4-(2,6-dimethyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-amid

Hergestellt analog Beispiel 3.8. aus (4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure und 4-(2,6-DimethyI-piperidin-1-ylmethyl)-phenylamin.

Ausbeute: 100 mg (22 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 158-163 °C

C29H29ClN2O (M= 457,01)

ber.: Molpeak (M+H)+: 458/460 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 458/460 (Cl)

Rf-Wert: 0. 50 (Kieselgel, Dichlormethan/MethanolAmmoniak = 90:10:0,1)

Beispiel 3.10: 3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure-{4-[(cyclohexyl-methyl-amino)-methyl]-phenyl}-amid


Hergestellt analog Beispiel 3.8. aus (4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure und 4-[(Cyclohexyl-methyl-amino)-methyl]-phenylamin Hydrochlord

Ausbeute: 60 mg (13 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 205-210 °C

C29H29ClN2O (M= 457,01)

ber.: Molpeak (M+H)+: 457/459 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 457/459 (Cl)

Rf-Wert: 0. 60 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 90:10)

Beispiel 3.11: BI00017862

3-(4'-ChIor-biphenyl-4-yl)propinsäure-(4-{[(2-methoxy-ethyl)-methyl-amino]-methyl}-phenyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 3.8. aus (4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure und 4-{[(2-Methoxy-ethyl)-methyl-amino]-methyl}-phenylamin.

Ausbeute: 150 mg (35 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 130-133 °C

C26H25CIN2O2 (M= 432,94)

ber.: Molpeak (M+H)+: 433/435 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 433/435 (Cl)

Rf-Wert: 0. 50 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 90:10:1)

Beispiel 3.12:

3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure-[4-(3,5-dimethyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-amid


Eine Lösung aus 0,26 g (1 mmol) (4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure und 0,12 ml (1,1 mmol) N-Methylmorpholin in 20 ml absolutem THF wird bei -15°C mit 0,14 ml (1,1 mmol)

Chlorameisensäureisobutylester versetzt und zehn Minuten gerührt. Im Anschluss werden 0,240 mg (1,1 mmol) 4-[(3,5-Dimethyl-cyclohexylamino)-methyl]-phenylamin, gelöst in 7 ml THF zugegeben und die Reaktionsmischung 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel

(Dichlormethan/Methanol = 90/10)

Ausbeute: 300 mg (66 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 209-214 °C

C29H29ClN2O (M= 457,01)

ber.: Molpeak (M+H)+: 457/459 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 457/459 (Cl)

Rf-Wert: 0. 60 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 90:10)

Analog Beispiel 3.12. werden folgende Verbindungen hergestellt:


Rf-Wert: A= (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 90:10:0,1)

B= (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 90:10)

Beispiel 3.18: 3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure-[4-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)- phenyl]-amid


3.18.a 4-(4-Nitro-benzyl)-piperidin-4-ol

Zu einer Lösung von 41,5 g (0,410 mol ) 4-Hydroxypiperidin in 500 ml Dichlormethan werden 137 ml (0,983 mol)Triethylamin zugesetzt. Anschließend werden langsam 56,28 g (0,328 mol ) 4-Nitrobenzylchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden gekocht. Der entstandene Feststoff wird abgesaugt, das Filtrat wird 2 Mal mit Wassser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Solvens wird eingeengt.

Ausbeute: 66,45 g (86 % d. Theorie)

C12H16N2O3 (M= 236,27)

ber.: Molpeak (M+H)+: 237 gef.: Molpeak (M+H)+: 237

3.18.b. 4-(4-Amino-benzyl)-piperidin-4-ol

Zu einer Lösung von 66,45 g (0,281 mol) 4-(4-Nitro-benzyl)-piperidin-4-ol in 660 ml Methanol werden 6,6 g Raney-Nickel zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 13 Stunden bei

Raumtemperatur und 3 bar Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt.

Ausbeute: 64,5 g (111 % d. Theorie)

C12H18N2O (M= 206,28)

ber.: Molpeak (M+H)+: 207 gef.: Molpeak (M+H)+: 207

3.18.c.4-[4-(fetf-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-piperidin-1-ylmethyl]-phenylamin

Zu einer Lösung von 4,13 g ( 20 mmol) 4-(4-Amino-benzyl)-piperidin-4-ol und 3,4 g (50 mmol) Imidazol in 30 ml Dimethylformamid werden 3,3 g (22 mmol) tert. Butyldimethylchlorsilan zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Solvens eingengt und zwischen Ether und Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid (Eluens: Petroläther/Essigsäureethylester 90:10). Ausbeute: 1,65 g (26 % d. Theorie)

C18H32N2OSi (M= 320,55)

ber.: Molpeak (M+H)+: 321 gef.: Molpeak (M+H)+: 321

Rf-Wert: 0. 80 (Aluminiumoxid, Petroläther/Essigsäureethylester = 1:1)

3.18.d. 3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)propinsäure-{4-[(4-Hydroxy-cyclohexylamin)-methyl]-phenyI}-amid

Eine Lösung aus 0,26 g (1 mmol) (4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure und 0,12 ml (1,1 mmol) N-Methylmorpholin in 20 ml absolutem THF wird bei -15°C mit 0,14 ml (1,1 mmol)

Chlorameisensäureisobutylester versetzt und zehn Minuten gerührt. Im Anschluss werden

0,350 g (1,1 mmol) 4-[4-(fetf-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-piperidin-1-ylmethyl]-phenylamin, gelöst in 7 ml THF zugegeben und die Reaktionsmischung vier Stunden gerührt. Die

Reaktionsmischung wird eingeengt. Der Rückstand wird in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 0,95 g (3mmol) Tetrabutylammoniumfluorid-hydrat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird nochmals 0,5 g ( 1,5 mmol)

Tetrabutylammoniumfluorid Hydrat zugegeben und nochmals 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Der letzte Schritt wird noch zwei Mal wiederholt. Dann wird das Solvens eingeengt und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet , das Trockenmittel abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol = 90/10)

Ausbeute: 100 mg (23 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 243-247 °C

C27H25CIN2O2 (M= 444,95)

ber.: Molpeak (M+H)+: 445/447 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 445/447 (Cl)

Rf-Wert: 0. 40 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 90:10:1)

Beispiel 3.19: 3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yI)propinsäure-[1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1H-indol-5-yl]-amid


3.19.a. 5-Nitro-1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1H-indol

Eine Reaktionsmischung aus 16,22 g (0,1 mol) 5-Nitroindol, 35 g (0,205 mol) 1-(2-Chlor-ethyl)-pyrrolidin-hydrochlorid und 51 g (0,369 mol) Kaliumcarbonat in 500 ml DMF wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend filtriert. Das Filtrat wird eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan gelöst und über Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt.

Ausbeute: 25 g (96,3 % d. Theorie)

C14H17N3O2 (M= 259,31)

ber.: Molpeak (M+H)+: 260 gef.: Molpeak (M+H)+: 260

Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/Ammoniak = 90:10:1)

3.19.b. 5-Amino-1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1H-indol

Hergestellt analog Beispiel 3.1.b aus 5-Nitro-1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1H-indol in THF als

Solvens.

Ausbeute: 0,83 g (93,9 % d. Theorie)

C14H19N3 (M= 229,32)

ber.: Molpeak (M+H)+: 230 gef.: Molpeak (M+H)+: 230

Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/Ammoniak = 90:10:1)

3.19.c. 3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)propinsäure-[1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1H-indol-5-yl]-amid Hergestellt analog Beispiel 3.7.c. aus 5-Amino-1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1H-indol und (4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure in THF als Lösungsmittel.

Ausbeute: 230 mg (49 % d. Theorie)

C29H26ClN3O (M= 467,99)

Schmelzpunkt: 224-227°C

ber.: Molpeak (M+H)+: 468/470 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 468/470 (Cl)

Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol = 90:10)

Beispiel 3.20: 3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure-(3-Chlor-4-piperidin-1 -yimethyl-phenyl)-amid


3.20.a: (2-Chlor-4-nitro-phenyl)-methanol

Zu einer Lösung von 41,1 g (0,2 mol) 2-Chlor-4-nitrobenzoesäure in 400 ml Tetrahydrofuran werden langsam 35,9 g (0,22 mol) 1,1'-Carbonyldiimidazol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1,5 h bei 35 °C nachgerührt. Anschließend wird die grüne Reaktionsmischung mittels Eis heruntergekühlt und bei max. 20 °C tropfenweise mit einer Lösung von 26,5 g (0,7 mol) Natriumborhydrid in 400 ml Wasser versetzt. Nach 1,5 Stunden nachrühren wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser verdünnt und anschließend mit 250 ml halbkonzentrierter Salzsäure neutralisiert. Es wird eine Stunde nachgerührt, dann zwei Mal mit Essigsäureethylester extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet.

Das Trockenmittel wird abfiltriert und das Solvens eingeengt. Der Rückstand wird mit Petroläther kristallisiert, abgesaugt und bei 50 °c im Trockenschrank getrocknet.

Ausbeute: 37,66 g (100 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 62-64 °C

C7H6ClNO3 (M= 187,58)

ber.: Molpeak (M+H)+: 187/189 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 187/189 (Cl)

Rf-Wert: 0. 70 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 90:10)

3.20.b. 2-Chlor-1-chlormethyl-4-nitro-benzol

Zu einer Lösung von 15 g (80 mmol) 2-Chlor-4-nitro-phenyl)-methanol in 300 ml

Dichlormethan werden 11,6 ml (160 mmol) Thionylchlorid und 1 ml Dimethylformamid zugesetzt und alles zusammen 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Solvens eingeengt und der Rückstand in Essigsäureethylester gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsaulfat getrocknet, das Trockenmittel abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Öliges Produkt.

Ausbeute: 16,8 g (102 % d. Theorie)

C7H5Cl2NO2 (M= 206,03)

ber.: Molpeak (M+H)+: 205/7/9 (CI2) gef.: Molpeak (M+H)+: 205/7/9 (CI2)

Rf-Wert: 0. 90 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 90:10)

3.20.c. 1-(2-Chlor-4-nitro-benzyl)-piperidin

2g (9,71 mmol) 2-Chlor-1-chlormethyl-4-nitro-benzol werden langsam bei Raumtemperatur zu

4 ml (40,04 mmol) Piperidin gegeben. Nach 15 min wird das Reaktionsgemisch mit

Essigsäureethylester versetzt und zwei Mal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Trockenmittel wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Öliges Produkt.

Ausbeute: 2,39 g (97 % d. Theorie)

C12H15ClN2O2 (M= 254,71)

Rf-Wert: 0. 30 (Kieselgel, Petrolether/essigsäureethylester= 6:1)

3.20.d 3-Chlor-4-piperidn-1-ylmethyl-phenylamin

Zu einer Lösung von 2,37 g (9,31 mmol) 1-(2-Chlor-4-nitro-benzyI)-piperidin in 100 ml

Tetrahydrofuran werden 0,4 g Raney-Nickel zugesetzt und bei Raumtemperatur und 3 bar Wasserstoff hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingeengt.

Ausbeute: 1,88 g (90 % d. Theorie)

C12H 17ClN2 (M= 224,73)

ber.: Molpeak (M+H)+: 255/7 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 255/7 (Cl)

Rf-Wert: 0. 20 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 90:10)

3.20.e 3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure(3-Chlor-4-piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 3.7.c aus (4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure und 3-Chlor-4- piperidn-1-ylmethyl-phenylamin.

Ausbeute: 0,1 g (22 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 277-281 °C

C27H24Cl2N2 O (M= 463,4)

ber.: Molpeak (M+H)+: 463/5/7 (Cl2) gef.: Molpeak (M+H)+: 463/5/7 (CI2)

Rf-Wert: 0. 50 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 90:10)

Analog Beispiel 3.20 werden folgende Verbindungen hergestellt:


Rf-Wert: A= (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 90:10)

B= (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 90:10:0,1)

Beispiel 3.24: 3-(4'Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-dimethylamino-ethoxy)- phenyl]-amid Hydrochlorid

CIH


Hergestellt analog Beispiel 3.7.c aus (4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure und 3-Chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenylamin.

Ausbeute: 0,28 g (58 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 226-233 °C

C27H26CI2N2 O2 (M= 481,41)*HCl

ber.: Molpeak (M+H)+: 481/3/5 (Cl2) gef.: Molpeak (M+H)+: 481/3/5 (CI2)

Rf-Wert: 0. 45 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 90:10)

Beipiel 3.25:

3-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-yl]-propinsäure-(4-piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-amid


3.25.a. 5-Brom-2-trimethylsilanylethinyl-pyridin

Zu einer Lösung von 20 g (81,89 mmol) 2,5-Dibrompyridin in 250 ml absolutem THF werden in einer Argonatmosphäre 1,15 g (1,63 mmol) Tetrakistriphenylphosphinpalladium, 0,311 g (1,63 mmol) Kupfer(l)iodid und 50 ml Triethylamin zugegeben. Bei 17 °C wird zu diesem Reaktionsgemisch eine Lösung von 13 ml (90,14 mmol) Trimethylsilylacetylen in 20 ml THF zügig zugetropft. Nach zehn Minuten wird die Kühlung entfernt. Nach 20 Minuten beträgt die Temperatur 30 °C. Daraufhin wird auf 20 °C gekühlt und kurze Zeit gerührt. Die

Reaktionsmischung wird eingeengt, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und zweimal mit Natriumhydrogencarbonatlösungextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch

Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Petrolether).

Ausbeute: 20,4 g (98 % d. Theorie)

C10H12BrNSi (M= 254,20)

ber.: Molpeak (M+H)+: 254/256 gef.: Molpeak (M+H)+: 254/256

Rf-Wert: 0.72 (Kieselgel, Petrolether)

3.25. b. 5-(4-Chlor-phenyl)-2-trimethylsilanylethinyl-pyridin

In einer Argonatmosphäre werden zu einer Lösung von 20,4 g (80,25 mmol) 5-Brom-2- trimethylsilanylethinyl-pyridin und 26,33 g (160 mml) 4-Chlorphenylboronsäure in 350 ml Dioxan 6,93 g (6 mmol) Tetrakistriphenylphosphinpalladium und 17 ml einer 2M

Natriumcarbonatlösung gegeben und die Reaktionsmischung fünf Stunden bei 90 °C gerührt, wobei alle 30 Minuten 7 ml 2M Natriumcarbonatlösung zugesetzt werden. Anschließend werden bei Raumtemperatur 1000 ml Essigsäureethylester zugesetzt, und es wird zweimal mit je 400 ml Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an

Kieselgel (Eluens: Petrolether bis Petrolether/ Essigsäuerethylester= 9:1).

Ausbeute: 7,9 g (34,4 % d. Theorie)

C16H16ClNSi (M= 285,85)

ber.: Molpeak (M-H)-: 286/288 gef.: Molpeak (M-H)-: 286/288

Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel, Petrolether/ Essigsäuerethylester = 8:2)

3.25.c. 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin

Eine Reaktionsmischung aus 7,4 g (25,88 mmol) 5-(4-ChIor-phenyl)-2-trimethylsilanylethinyl-pyridin und 7,18 g (52 mmol) Kaliumcarbonat in 80 ml Methanol wird 30 Minuten bei

Raumtemperatur gerührt. Es werden 500 ml Dichlormethan zugesetzt und die

Reaktionsmischung mit Wasser und Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Petrolether bis Petrolether/ Essigsäuerethylester= 8:2).

Ausbeute: 2 g (36,2 % d. Theorie)

C13H8ClN (M= 213,66)

ber.: Molpeak (M+H)+: 214/216 gef.: Molpeak (M+H)+: 214/216

3.25.d. [5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-yl]-propinsäure

Zu einer Lösung von 0,5 g (2,34 mmol) 5-(4-ChIor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin in 30 ml absolutem THF werden bei -10 °C 1,6 ml (2,46 mmol) Butyllithiumlösung (1,6M in Hexan) zugetropft und fünf Minuten bei -8 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei -70 °C portionsweise mit Trockeneis versetzt, eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt. Der Rückstand wird in 5 ml Wasser suspendiert und mit 1,6 ml 1 N Salzsäure versetzt, worauf ein Niederschlag entsteht. Im Anschluss wird Essigsäureethylester

zugegeben und die Suspension filtriert. Der Feststof wird im Vakuumtrockenschrank bei 70 °C getrocknet.

Ausbeute: 0,25 g (41,5 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 210°C

C14H8ClNO2 I(M= 257,67)

ber.: Molpeak (M+H)+: 258/260

gef.: Molpeak (M+H)+: 258/260

3.25.e. 3-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-yl]-propinsäure-(4-piperidin-1-yimethyl-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus [5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-yl]-propinsäure und 4- Piperidin-1-ylmethyl-phenylamin.

Ausbeute: 0,2 g (48 % d. Theorie)

C26H24ClN3O l(M= 429,95)

ber.: Molpeak (M+H)+: 430/432 gef.: Molpeak (M+H)+: 430/432

Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 90:10:0,1)

Analog Beispiel 3.25 werden folgende Verbindungen hergestellt:


RrWert: A= (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 90:10)

B= (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 90:10:0,1)

Analog Beispiel 3.25 werden folgende Verbindungen hergestellt:


Rf-Wert : A= (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 90:10:0,1)

Beispiel 3.32: 3-(3-Chlor-biphenyI-4-yl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino- ethoxy)phenyl]-amid Hydrochlorid


3.32.a. Trifluor-methansulfonsäure 3-chlor-biphenyl-4-yI ester

Zu einer Lösung von 7,5 g (36,65 mmol) 3-Chlor-biphenyl-4-ol und 6,1 ml (44 mmol) Triethylamin in 100 ml Dichlormethan werden zwischen -10 bis -5°C 6,7 ml (40,32 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid, gelöst in 5 ml Dichlormethan, zugetropft. Anschließend wird 30 Minuten nachgerührt. Die Reaktionslösung wird dann mit Wasser extrahiert, die organische Phase abgetrennt und über eine Aloxfritte filtriert. Das Filtrat wird eingedampft. Ausbeute: 12 g (97 % d. Theorie)

C13H8ClF3O3 S (M= 336,72)

ber.: Molpeak (M+H)+: 336/338 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 336/338 (Cl)

Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester = 5:1)

3.32.b. tert-Butyl-(3-Chlor-biphenyl-4-yIethinyl)-dimethyl-silan

Zu einer Lösung von 8,1 g (24 mmol) Trifluor-methansulfonsäure 3-chlor-biphenyl-4-yl ester in 50 ml absolutem Dimethylformamid und 13,31 ml (96 mmol) Triethylamin werden in einer Argonatmosphäre 0,84 g (1,2 mmol) Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid, 0,23 g (1,2 mmol) Kupfer(l)iodid und 6,28 ml (33,6 mmol) (tert-Butyldimethylsilyl)acetyΙen zugegeben. Bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch 24 Stunden gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung eingeengt, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch

Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Petrolether/Essigsäureethylester4:1).

Ausbeute: 8,4 g (107 % d. Theorie)

C20H23CISi (M= 326,94)

ber.: Molpeak (M+H)+: 327/329 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 327/329 (Cl)

Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel, Petrolether/Toluol 9:1 )

3.32.c. 3-Chlor-4-ethinyl-biphenyl

7,85 g (24 mmol) tert-Butyl-(3-Chlor-biphenyl-4-ylethinyl)-dimethyl-silan werden in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und bei 5°C portionsweise mit 11,4 g (36 mmol)

Tetrabutylammoniumfluorid*3H2O versetzt. Das Reaktionsgemisch erreicht nach 30 Minuten

Raumtemperatur. Anschließend wird das Solvens eingeengt und der Rückstand zwischen Ether und Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, mit Aktivkohle versetzt und über Celite filtriert. Das Filtrat wird eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch

Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Petrolether/Essigsäureethylester 20:1)

Ausbeute: 4,7 g (92 % d. Theorie)

C14H9Cl (M= 212,67)

Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel, Petrolether/Toluol 5:1)

3.32.d. (3-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure

Zu einer Lösung von 4,7 g (22,1 mmol) 3-ChIor-4-ethinyl-biphenyl in 100 ml absolutem

Tetrahydrofuran weden bei -10 - -20°C 13,8 ml (22,1 mmol) Butyllithiumlösung (1,6M in

Hexan) zugetropft und nach fünf Minuten auf -60°C heruntergekühlt. Bei dieser Temperatur werden portionsweise Trockeneis zu dem Reaktionsgemisch zugefügt und langsam auf Raumtemperatur kommen lassen. Anschließend wird das Solvens eingeengt und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und 1 M Salzsäure extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, das Trockenmittel abfiltriert und das Solvens eingedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther verrührt, abgesaugt und im Umlufttrockenschrank bei 80°C getrocknet.

Ausbeute: 4,8 g (85 % d. Theorie)

C15H9ClO2 (M= 256,68)

ber.: Molpeak (M+H)+: 257/259 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 257/259 (Cl)

Rf-Wert: 0.2 (Kieselgei, Dichlormethan/Methanol/Eisessig 90:10:0,1)

3.32.e. 3-(3-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)phenyl]-amid

Hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 3.8.a aus (3-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure und 3-Chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenylamin.

Ausbeute: 0,35 g (68 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 195-200 °C

C27H26CI2N2 O2*HCl (M= 517,87)

ber.: Molpeak (M+H)+: 481/3/5 (CI2) gef.: Molpeak (M+H)+: 481/3/5 (CI2)

Rf-Wert: 0. 6 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 90:10:0,1)

Beispiel 3.33: 3-(3-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure-(4-piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-amid Hydrochlorid


Hergestellt analog Beispiel 3.8. aus (3-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure und 4-Piperidin-1-ylmethyl-phenylamin.

Ausbeute: 0,35 g (75 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 260-265 °C

C27H25ClN2 O*HCl (M= 466,41)

ber.: Molpeak (M+H)+: 429/31 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 429/31 (Cl)

Rf-Wert: 0. 6 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 90:10:0,1)

Beipiel 3.34:

3-(2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure-[4-(2-diethylamino-ethyl)-phenyl]-amid-hydrochlorid


3.34.a. 3-(2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure-[4-(2-diethylamino-ethyl)-phenyl]-amid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus 4-(2-Diethylamino-ethyl)-phenylamin und (2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure.

Ausbeute: 0,3 g (47 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 204-208°C

C21 H22Cl2N2O (M= 425,78)

ber.: Molpeak (M+H)+: 389/391/393 gef.: Molpeak (M+H)+: 389/391/393

Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel, Dichlormethan/ Ethanol/Ammoniak = 5:1:0,01)

Beipiel 3.35.

3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[4-(2-diethylamino-ethyl)-phenyl]-amid


Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus 90 mg (0,44 mmol) 4-(2-Diethylamino-ethyl)-phenylamin und 99 mg (0,40 mmol) 2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure.

Ausbeute: 71 mg (42 % der Theorie)

Schmelzpunkt: 145-150 °C

C22H22ClF3N2O (M= 422,88)

ber.: Molpeak (M+H)+: 423/425 gef.: Molpeak (M+H)+: 423/425

Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)

Beipiel 3.36

3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{4-[N-(2-dimethylamino-ethyl)-methylamino]- phenyl}-amid-formiat


Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus 90 mg (0,44 mmol) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-methylamino]-phenylamin (Herstellung siehe internationale Patentanmeldung WO 01/27081) und 99 mg (0,40 mmol) 2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure.

Ausbeute: 64 mg (38 % der Theorie)

C21H21ClF3N3O × CH2O 2 (M= 469,89)

ber.: Molpeak (M+H)+: 424/426 gef.: Molpeak (M+H)+: 424/426

Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)

Beipiel 3.37

3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[4-(2-diethylamino-propoxy)-phenyl]-amid


Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus 67 mg (0,3 mmol) 4-(2-Diethylamino-propoxy)-phenylamin und 75 mg (0,3 mmol) (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure.

Ausbeute: 71 mg (52 % der Theorie)

Schmelzpunkt: 172-176 °C

C23H24CCF3N2O2 (M= 452,90)

ber.: Molpeak (M+H)+: 453/455 gef.: Molpeak (M+H)+: 453/455

Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)

Beipiel 3.38

3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyI)-propinsäure-[4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid


Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus 69 mg (0,33 mmol) 4-(2-Diethylamino-ethoxy)-phenylamin und 75 mg (0,30 mmol) (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure.

Ausbeute: 70 mg (53 % der Theorie)

Schmelzpunkt: 194-197 °C

C22H22CIF3N2O2 (M= 438,88)

ber.: Molpeak (M+H)+: 439/441 gef.: Molpeak (M+H)+: 439/441

Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)

Beipiel 3.39

3-(2-Chlor-4-methyl-phenyl)-propinsäure-[4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-methyl-amid


Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus [4-(2-Diethylamino-ethoxy)-phenyl]-methyl-amin und (2- Chlor-4-trifluormethyl-phenyI)-propinsäure.

Ausbeute: 60 mg (22 % der Theorie)

Schmelzpunkt: 135-138 °C

c23H24ClF3N2O2 (M= 452,90)

ber.: Molpeak (M+H)+: 453/455 gef.: Molpeak (M+H)+: 453/455

Rf-Wert: 0,4 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)

Beipiel 3.40

3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-(4-diethylaminomethyl-phenyl)-amid


Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus 4-Diethylaminomethyl-phenylamin und (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure.

Ausbeute: 72 mg (59 % der Theorie)

C21H20ClF3N2O (M= 408,85)

ber.: Molpeak (M+H)+: 409/411 gef.: Molpeak (M+H)+: 409/411

Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)

Beispiel 3.41 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)propinsäure(4-piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-amid Hydrochlorid


Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus 4-Piperidin-1-ylmethyl-phenylamin und (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure.

Ausbeute: 170 mg (40 % der Theorie)

C22H20ClF3N2O (M= 420,86)

Schmelzpunkt: 193-195 °C

ber.: Molpeak (M-H)-: 419/421 (Cl) gef.: Molpeak (M-H)-: 419/421 (Cl)

Rf-Wert: 0,5(Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)

Beipiel 3.42

3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[4-(2-imidazol-1-yl-ethoxy)-phenyl]-amid

Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus 4-(2-lmidazoI-1-yl-ethoxy)-phenylamin und (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure.

Ausbeute: 78 mg (60 % der Theorie)

Schmelzpunkt: 182-186 °C

C21H15ClF3N3O2 (M= 433,82)

ber.: Molpeak (M+H)+: 434/436 gef.: Molpeak (M+H)+: 434/436

Rf-Wert: 0,33 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)

Beipiel 3.43

3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[4-(2-pyrazol-1-yl-ethoxy)-phenyl]-amid


Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus 4-(2-Pyrazol-1-yl-ethoxy)-phenylamin und (2-Chlor-4-trifluormethyI-phenyl)-propinsäure.

Ausbeute: 56 mg (43 % der Theorie)

Schmelzpunkt: 120-125 °C

C21H15ClF3N3O2 (M= 433,82)

ber.: Molpeak (M+H)+: 434/436 gef.: Molpeak (M+H)+: 434/436

Rf-Wert: 0,6 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)

Beipiel 3.44

3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[4-(2-[1,2,4]triazoI-4-yl-ethoxy)-phenyl]-amid

Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus 4-(2-[1,2,4]Triazol-4-yl-ethoxy)-phenylamin und (2-Chlor- 4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure.

Ausbeute: 51 mg (39,4 % der Theorie)

Schmelzpunkt: 223-227 °C

C20H14ClF3N4O2 (M= 434,80)

ber.: Molpeak (M+H)+: 435/437 gef.: Molpeak (M+H)+: 435/437

Rf-Wert: 0,31 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)

Beispiel 3.45 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure {4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl}-amid Hydrochlorid


3.45.a. 4-Methyl-1-[2-(4-nitro-phenoxy)-ethyl]-piperidin

Zu einer Lösung von 0,54 g (3,83 mmol) 1-Fluor-4-nitrobenzol und 0,6 g (4,2 mmol) 2-(4-Methyl-piperidin-1-yl)-ethanol in 10 ml Dimethylformamid werden bei 0°C unter

Argonatmosphäre 200 mg (4,2 mmol) Natriumhydrid (55%ig) zugegeben. Das

Reaktionsgemisch wird bei 0°C zwei Stunden nachgerührt und anschließend weitere 1,5 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand zwischen Wasser und Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, das Trockenmittel wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Methanol 9:1)

Ausbeute: 700 mg (69 % der Theorie)

C14H20N2O3 (M= 264,32)

ber.: Molpeak (M+H)+: 265 gef.: Molpeak (M+H)+: 265

Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)

3.45.b. 4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylamin

Eine Reaktionsmischung aus 680 mg (2,57 mmol) 4-Methyl-1-[2-(4-nitro-phenoxy)-ethyl]- piperidin und 80 mg Palladium (10% auf Kohle) in 10 ml Methanol wird bei Raumtemperatur und 3 bar Wasserstoff 4,5 Stunden hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und das Filtrat eingeengt.

Ausbeute: 540 mg (90 % der Theorie)

C14H22N2O (M= 234,34)

ber.: Molpeak (M+H)+: 235 gef.: Molpeak (M+H)+: 235

Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/ammoniak = 90:10:0,1)

3.45.c. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure {4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]- phenyl}-amid Hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 3.7.c. aus 4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylamin und

(2-ChIor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure.

Ausbeute: 230 mg (49 % d. Theorie)

C24H24 ClF3N2O2 (M= 464,91 )*HCl

Schmelzpunkt: 240-245°C

ber.: Molpeak (M+H)+: 465/467 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 465/467 (Cl)

Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)

In Analogie zu den vorstehend erwähnten Beispielen werden folgende Verbindungen hergestellt:



Analog Beispiel 3.20 werden folgende Verbindungen hergestellt:


Rf-Wert: A= (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 90:10)

B= (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 90:10:0,1)

Beipiel 3.168:

3-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-yl]-propinsäure-[4-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]- amid


Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus [5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-yl]-propinsäure und 4-[4- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-piperidin-1-ylmethyl]-phenylamin. Die Abspaltung der

Silylgruppe erfolgt durch Zugabe Tetrabutylammoniumfluorid zu einer Lösung des Silylethers in THF.

Ausbeute: 0,25 g (43 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 186-190 °C

C26H24CIN3O2 (M= 445,94)

ber.: Molpeak (M+H)+: 446/448 gef.: Molpeak (M+H)+: 446/448

Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 90:10:0,1)

Beipiel 4.1:

3-(2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid


4.1. a. [2-(2-Chlor-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-diethyl-amin

Zu einer Lösung von 35 g (0,202 mol) 2-Chlor-4-nitro-phenol in 350 ml DMF werden 112 g (0,81 mol) Kaliumcarbonat zugegeben. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit 35 g (0,203 mol) (2-Chlor-ethyl)-diethyl-aminhydrochlorid versetzt und drei Stunden bei 80 °C und 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und der Rückstand auf 1000 ml Wasser gegossen und diese Mischung dreimal mit

Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über

Natriumsulfat getrocknet, das Trockenmittel abfiltriert und das Filtrat eingeengt.

Ausbeute: 49,6 g (90 % d. Theorie)

C12H17ClN2O3 (M= 272,73)

ber.: Molpeak (M+H)+: 273 gef.: Molpeak (M+H)+: 273

Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 90:10)

4.1.b. [2-(2-Chlor-4-amino-phenoxy)-ethyl]-diethyl-amin

Hergestellt analog Beispiel 3.1.b aus [2-(2-Chlor-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-diethyl-amin in Methanol in einer Reaktionszeit von 4,5 Stunden.

Ausbeute: 36,12 g (81,8 % d. Theorie)

C12H19ClN2O (M= 242,75)

ber.: Molpeak (M+H)+: 243/245 gef.: Molpeak (M+H)+: 243/245

Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 90:10)

4.1.c. (2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäurechlorid

Eine Reaktionsmischung aus 0,34 g (1,58 mmol) (2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure und 0,14 ml (1,9 mmol) Thionylchlorid in 15 ml absolutem Toluol wird drei Stunden bei 70 °C gerührt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wird in absolutem Toluol aufgenommen und die Lösung bis zur Trockne eingeengt. Dieser Vorgang wird anschließend noch einmal wiederholt und der Rückstand roh weiter umgesetzt.

4.1. d. 3-(2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amϊd 0,37 g (1,58 mmol) (2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäurechlorid werden in 15 ml absolutem Toluol gelöst und unter Eiskühlung mit 0,77 g (3,16 mmol) [2-(2-Chlor-4-amino-phenoxy)-ethyl]-diethyl-amin, gelöst in 10 ml absolutem Toluol, versetzt und vier Stunden bei

Raumtemperatur gerührt. lm Anschluss wird die Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester und verdünnter wässriger Ammoniaklösung extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch

Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Methanol= 9:1). Das erhaltene Produkt wird aus Petrolether umkristallisiert und im Vakuumtrockenschrank bei 50 °C getrocknet.

Ausbeute: 0,21 g (30,2 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 98-100°C

C21H21CI3N2O2 (M= 439,77)

ber.: Molpeak (M+H)+: 439/441/443 gef.: Molpeak (M+H)+: 439/441/443

Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/Ammoniak = 9:1 :0,1)

Beipiel 4.2:

3-(2-Chior-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyI]-amid

4.2.a. (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäurechlorid

Hergestellt analog Beispiel 4.1.c aus (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure. Die Verbindung wird roh weiter umgesetzt.

4.2.b. 3-(2-ChIor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid

Hergestellt analog Beispiel 4.1.d aus (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäurechlorid und

[2-(2-Chlor-4-amino-phenoxy)-ethyl]-diethyl-amin.

Ausbeute: 0,26 g (27,5 % d. Theorie)

C22H21Cl2F3N2O2 (M= 473,32)

ber.: Molpeak (M+H)+: 473/475 gef.: Molpeak (M+H)+: 473/475

Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/Ammoniak = 9:1:0,1)

Beipiel 4.3:

3-Pyridin-2-yl-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid-hydrochlorid


4.3.a. Pyridin-2-yl-propinsäure

Zu einer Lösung von 1 g (9,7 mmol) 2-Ethinylpyridin in 30 ml absolutem THF werden bei -10 °C 6,3 ml n-Butyllithiumlösung (1,6 M in Hexan) zugetropft und 30 Minuten gerührt. Bei -78 °C wird portionsweise Trockeneis zugesetzt und man lässt die Reaktionsmischung auf

Raumtemperatur erwärmen. Nach etwa einer Stunde wird die Reaktionsmischung eingeengt und der Rückstand unter Eiskühlungin 10 ml 1N Salzsäure aufgenommen. Der Niederschlag

wird abfiltriert, mit Isopropanol und Diethylether gespült und im Vakuumtrockenschrank bei 70

°C getrocknet.

Ausbeute: 0,6 g (42 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 130°C

C8H5NO2 (M= 147,13)

ber.: Molpeak (M+H)+: 148 gef.: Molpeak (M+H)+: 148

4.3.b. 3-Pyridin-2-yl-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus Pyridin-2-yl-propinsäure und [2-(2-Chlor-4-amino- phenoxy)-ethyl]-diethyl-amin.

Ausbeute: 0,37 g (53,3 % d. Theorie)

C20H22CIN3O2 X HCl (M= 408,33)

ber.: Molpeak (M+H)+: 372/374 gef.: Molpeak (M+H)+: 372/374

Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/Ammoniak = 9:1 :0,1)

Beipiel 4.4:

3-Biphenyl-4-yI-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid


4.4.a. 3-BiphenyI-4-yl-2,3-dibrom-propancarbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 3.4.a aus 3-Biphenyl-4-yl-acrylsäure.

Ausbeute: 5 g (91,2 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 200-203°C

C15H12Br2O2 (M= 384.07)

Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Essigsäure = 90:10:1)

4.4.b. Biphenyl-4-yl-propinsäure

Hergestellt analog Beispiel 3.4.b aus 3-Biphenyl-4-yl-2,3-dibrom-propancarbonsäure.

Ausbeute: 2,8 g (96,8 % d. Theorie)

C15H10O2 (M= 222,24)

Schmelzpunkt: 170°C

ber.: Molpeak (M+H)+: 223 gef.: Molpeak (M+H)+: 223

Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Essigsäure = 90:10:1)

4.4.c. Biphenyl-4-yl-propinsäurechlorid

Hergestellt analog Beispiel 4.1. c aus Biphenyl-4-yl-propinsäure. Die Verbindung wird roh weiter umgesetzt.

4.4.d. 3-Biphenyl-4-yl-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid

Hergestellt analog Beispiel 4.1.d aus Biphenyl-4-yl-propinsäurechlorid und [2-(2-Chlor-4-amino-phenoxy)-ethyl]-diethyl-amin.

Ausbeute: 0,28 g (31,3 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 105-108°C

C27H27ClN2O2 (M= 446,98)

ber.: Molpeak (M+H)+: 447/449 gef.: Molpeak (M+H)+: 447/449

Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/Ammoniak = 9:1:0,1)

Beipiel 4.5:

3-(2,4,6-Trichlor-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid-hydrochlorid


4.5.a. Triphenyl-(2,4,6-trichlor-phenylethynyl)-silan

In einer Argonatmosphäre werden 9 g (34,6 mmol) 1-Brom-2,4,6-trichlorbenzol, 9,8 g (34,45 mmol) Triphenylsilylacetylen und 15 ml Triethylamin in 100 ml absolutem Dioxan gelöst und bei 90 °C mit 0,2 g (1,04 mmol) Kupfer(l)iodid und 1,2 g (1,04 mmol)

Tetrakistriphenylphosphinpalladium versetzt und 20 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird über Celite filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens:

Petrolether/ Toluol= 5:1). Das Produkt wird aus Petrolether umkristallisiert und im

Vakuumtrockenschrank bei 70 °C getrocknet.

Ausbeute: 6,9 g (43 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 115-120°C

C26H17CI3Si (M= 463,87)

ber.: Molpeak (M+H)+: 463/465/467/469

gef.: Molpeak (M+H)+: 463/465/467/469

Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel, Petrolether/ Toluol= 4:1)

4.5. b. 1,3,5-Trichlor-2-ethinyl-benzol

Eine Reaktionsmischung aus 5 g (10,8 mmol) Triphenyl-(2,4,6-trichIor-phenyIethynyl)-silan und 4,2 g (16,2 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid in 50 ml absolutem THF wird eine halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend eingeengt, Der Rückstand wird in Diethylether und Wasser aufgenommen und extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Petrolether/ Toluol= 9:1).

Ausbeute: 0,46 g (20,7 % d. Theorie)

Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel, Petrolether/ Toluol= 9:1)

4.5.c. (2,4,6-Trichlor-phenyl)-propinsäure

Hergestellt analog Beispiel 4.3.a aus Triphenyl-(2,4,6-trichlor-phenyIethynyl)-silan und

Trockeneis.

Ausbeute: 3,3 g (77,7 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 170-175°C

C9H3CI3O2 (M= 249,48)

ber.: Molpeak (M+H)+: 249/251/253 gef.: Molpeak (M+H)+: 249/251/253

Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Essigsäure = 50:10:1)

4.5.d. 3-(2,4,6-Trichlor-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus (2,4,6-Trichlor-phenyI)-propinsäure und [2-(2-Chlor-4-amino-phenoxy)-ethyl]-diethyl-amin.

Ausbeute: 0,72 g (82,9 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 188-191°C

C21H20Cl4N2O2 X HCl (M= 510,67)

ber.: Molpeak (M+H)+: 473/475/477/479/481

gef.: Molpeak (M+H)+: 473/475/477/479/481

Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak= 90:10:0,1)

Beipiel 4.6:

3-(2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-propoxy)-phenyl]-amid- hydrochlorid


4.6.a. [2-(2-Chlor-4-nitro-phenoxy)-propyl]-diethyl-amin

Zu einer Lösung von 5,3 g (30 mmol) 3-Chlor-4-fluor-nitrobenzol und 4,3 g (33 mmol) 3-Diethylaminopropan-1-ol in 50 ml DMF werden bei 0 °C 1,6 g (33 mmol) Natriumhydrid (50%ig in Öl) zugesetzt und zwei Stunden gerührt. Im Anschluss wird auf Raumtemperatur erwärmt und eine Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über

Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Methanol/Ammoniak= 9:1:0,1).

Ausbeute: 8 g (93 % d. Theorie)

C13H19ClN2O3 (M= 286,76)

Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 90:10:0,1)

4.6.b. [2-(2-Chlor-4-amino-phenoxy)-propyl]-diethyl-amin

Hergestellt analog Beispiel 3.1.b aus [2-(2-Chior-4-nitro-phenoxy)-propyl]-diethyl-amin in

Methanol in einer Reaktionszeit von 8 Stunden.

Ausbeute: 6,7 g (93,5 % d. Theorie)

C13H21ClN2O (M= 256,77)

ber.: Molpeak (M+H)+: 257/259 gef.: Molpeak (M+H)+: 257/259

Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 50:10:0,1)

4.6.c. 3-(2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-propoxy)-phenyl]-amid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 3.4.c aus [2-(2-Chlor-4-amino-phenoxy)-propyl]-diethyl-amin und

(2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure

Ausbeute: 0,62 g (84,3 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 180-185°C

C22H23CI3N2O2 X HCl(M= 490,26)

ber.: Molpeak (M+H)+: 453/455/457/459

gef.: Molpeak (M+H)+: 453/455/457/459

Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/Ammoniak = 50:10:0,1)

Beipiel 4.7:

3-(2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure-[3-methoxy-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid-hydrochlorid


4.7.a. 3-(2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure-[3-methoxy-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus (2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäurechlorid und [2-(2- Methoxy-4-amino-phenoxy)-ethyl]-diethyl-amin.

Ausbeute: 0,25 g (31,2 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 205-207°C

C22H24Cl2N2O3 X HCl (M= 471,81)

ber.: Molpeak (M+H)+: 435/437/439 gef.: Molpeak (M+H)+: 435/437/439

Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/Ammoniak = 50:10:0,1)

Beipiel 4.8:

3-(2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure-[2-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid


4.8.a. [2-(3-Chlor-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-diethyl-amin

Hergestellt analog Beispiel 4.1. a aus 3-ChIor-4-nitro-phenol und (2-Chlor-ethyl)-diethyl-aminhydrochlorid.

Ausbeute: 1,25 g (79,5 % d. Theorie)

C12H1 7ClN2O3 (M= 272,73)

ber.: Molpeak (M+H)+: 273/275 gef.: Molpeak (M+H)+: 273/275

Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 90:10)

4.8.b. [2-(3-Chlor-4-amino-phenoxy)-ethyl]-diethyl-amin

Hergestellt analog Beispiel 3.1. b aus [2-(3-Chlor-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-diethyl-amin in Essigsäureethylester.

Ausbeute: 1,05 g (95,4 % d. Theorie)

C12H19ClN2O (M= 242,75)

ber.: Molpeak (M+H)+: 243/245 gef.: Molpeak (M+H)+: 243/245

Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 90:10)

4.8.c. 3-(2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure-[2-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus (2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäurechlorid und [2-(3-Chlor- 4-amino-phenoxy)-ethyl]-diethyl-amin.

Ausbeute: 0,53 g (65,5 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 128-130°C

C21H21CI3N2O2 X HCl(M= 476,23)

ber.: Molpeak (M+H)+: 439/441 /443 gef.: Molpeak (M+H)+: 439/441/443

Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/Ammoniak = 50:10:0,1)

Beipiel 4.9:

3-(4-Chlor-phenyl)-propinsäure-[1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1H-indol-5-yl]-amid

4.9.a. 5-Nitro-1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1H-indol

Eine Reaktionsmischung aus 16,22 g (0,1 mol) 5-Nitroindol, 35 g (0,205 mol) 1-(2-Chlor-ethyI)-pyrrolidin-hydrochlorid und 51 g (0,369 mol) Kaliumcarbonat in 500 ml DMF wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend filtriert. Das Filtrat wird eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan gelöst und über Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt.

Ausbeute: 25 g (96,3 % d. Theorie)

C14H17N3O2 (M= 259,31)

ber.: Molpeak (M+H)+: 260 gef.: Molpeak (M+H)+: 260

Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/Ammoniak = 90:10:1)

4.9.b. 5-Amino-1-(2-pyrroIidin-1-yl-ethyl)-1H-indol

Hergestellt analog Beispiel 3.1.b aus 5-Nitro-1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1H-indol in THF als Solvens.

Ausbeute: 0,83 g (93,9 % d. Theorie)

C14H19N3 (M= 229,32)

ber.: Molpeak (M+H)+: 230 gef.: Molpeak (M+H)+: 230

Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/Ammoniak = 90:10:1)

4.9.c. 3-(4-Chlor-phenyl)-propincarbonsäure-[1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1H-indol-5-yl]-amid Hergestellt analog Beispiel 3.1.e aus 5-Amino-1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1H-indol und (4-Chlor-phenyl)-propinsäure in THF als Lösungsmittel.

Ausbeute: 186 mg (47,5 % d. Theorie)

C23H22ClN3O (M= 391,90)

Schmelzpunkt: 135-144°C

ber.: Molpeak (M+H)+: 393/394 gef.: Molpeak (M+H)+: 393/394

Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/Ammoniak = 90:10:1)










Beipiel 6.1:

N-(4'-Methoxy-biphenyI-4-yl)-3-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propionamid


Eine Reaktionsmischung aus 60 mg (0,14 mmol) (E)-N-(4'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-3-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyI)-acrylamid und 10 mg Raney-Nickel in 30 ml Methanol wird vier Stunden hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat bis zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 56 mg (93,2% d. Theorie)

Schmelzpunkt: 185-188 °C

C27H30N2O2 (M= 414,55)

ber.: Molpeak (M+H)+: 415 gef.: Molpeak (M+H)+: 415

Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 90:10:1)

Beipiel 6.2:

N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yI)-3-[4-(4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propionamid


Eine Reaktionsmischung aus 80 mg (0,18 mmol) (E)-N-(4'-ChIor-biphenyl-4-yl)-3-[4-(4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-acrylamid und 20 mg Raney-Nickel in 15 ml

Essigsäureethylester und 15 ml Methanol wird eine Stunde bei 50 psi und Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat bis zur Trockne eingedampft und mit

Diisopropylether verrührt.

Ausbeute: 40 mg (49,7 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 150-151 °C

C28H31ClN2O (M= 447,02)

ber.: Molpeak (M+H)+: 447/449 gef.: Molpeak (M+H)+: 447/449

Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 10:1)

Analog Beispiel 6.2. werden folgende Verbindungen hergestellt:



Rf-Wert: A, B wie zuvor angegeben

C= (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak 20/1/0,1)

Beipiel 6.12:

N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-{[methyl-(tetrahydro-pyran-4-yl)-amino]-methyl}-phenyl)-propionamid


Eine Reaktionsmischung aus 60 mg (0,13 mmol) (E)-N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-{[methyl- (tetrahydro-pyran-4-yl)-amino]-methyl}-phenyl)-acrylamid und 20 mg Raney-Nickel in 10 ml

N,N-Dimethylformamid wird drei Stunden bei 50 psi und Raumtemperatur hydriert. Der

Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat bis zur Trockne eingedampft. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Methanol/Ammoniak

20/1/0,1)

Ausbeute: 22 mg (29 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 167-173 °C

C28H31ClN2O2 (M= 463,01 )

ber.: Molpeak (M+H)+: 463/65 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 463/65 (Cl)

Analog Beispiel 6.12. werden folgende Verbindungen hergestellt:



Beispiel 6.29

N-(4'Chlor-biphenyl-4-yl)-3-[4-(R)-3-hydroxy-pyrrolidin-1-yImethyl)-phenyl]-propionamid


Eine Reaktionsmischung aus 40 mg (0,09 mmol) 3-[4-((R)-3-Hydroxy-pyrroIidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propinsäure(4'-chlor-biphenyl-4-yl)amid und 10 mg Raney-Nickel in 10 ml N,N- Dimethylformamid wird drei Stunden bei 50 psi und Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat bis zur Trockne eingedampft. Die Reinigung erfolgt durch

Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 15/1/0,1)

Ausbeute: 20 mg (50 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 169-170 °C

C26H27ClN2O2 (M= 434,96)

ber.: Molpeak (M+H)+: 435/37 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 435/37 (Cl)

Analog Beispiel 6.29. werden folgende Verbindungen hergestellt:



Beispiel 6.32:

N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-{4-[(methyl-pyridin-4-ylmethyl-amino)-methyl]-phenyl}- propionamid


6.32.a N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-cyano-phenyl)-propionamid

Zu einer Reaktionsmischung von 7,5 g (42,81 mmol) 4-Cyano-phenylpropionsäure in 150 ml N,N-Dimethylformamid werden 6 ml (43,04 mmol) Triethylamin und 13,73 g (42,75 mmol) TBTU zugefügt und 30 min bei RT gerührt. Anschließend werden weitere 6 ml (43,04 mmol) Triethylamin und 8,72 g (42,83 mmol) 4'-Chlor-biphenyl-4-ylamin zugesetzt und 24 h bei RT gerührt. Die Lösung wird mit viel Wasser versetzt und das ausgefallene N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-cyano-phenyl)-propionamid wird abgesaugt, mit Wasser und zuletzt mit Diisopropylether gewaschen. Der gelbe Feststoff wird bei 50°C und 20 mbar im Vakuumtrockenschrank 6 h getrocknet.

Ausbeute: 14,22 g (92 % d. Theorie)

C22H17ClN2O (M= 360,84)

ber.: Molpeak (M+H)+: 361/63 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 361/63 (Cl)

Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol = 20:1)

6.32.b N-(4'-Chlor-biphenyI-4-yI)-3-(4-formyl-phenyl)-propionamid

Zu einer Reaktionsmischung von 3 g wasserfeuchtem Raney-Nickel und 14,22 g (39,41 mmol) N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-cyano-phenyl)-propionamid werden 100 ml Ameisensäure gegeben und 20 h unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird der Katalysator abgesaugt und das Filtrat mit viel Wasser verdünnt. Das ausgefallene N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-formyl-phenyl)-propionamid wird abgesaugt und in Essigsäureethylester gelöst. Die orgaische Phase wird zunächst mit 2 molarer Natronlauge, dann mit Wasser und zum Schluß mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat und Aktivkohle getrocknet und vom Solvens abrotiert.

Ausbeute: 11,7 g (57 % d. Theorie)

C22H18ClNO2 (M= 363,84)

ber.: Molpeak (M+H)+: 364/66 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 364/66 (Cl)

Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigsäureethylester = 1:1)

6.32.c N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-hydroxymethyl-phenyl)-propionamid

Zu einer Reaktionslösung von 11,7 g (22,51 mmol) N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-formyl- phenyl)-propionamid in 200 ml Tetrahydrofuran werden zunächst 8 ml Eisessig gegeben und anschließend 15,1 g ( 67,53 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugefügt und 20 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf viel Wasser gegossen und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Dieser wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. (Eluens: Dichlormethan/Aceton 15/1 bis 10/1)

Ausbeute: 5,46 g (66 % d. Theorie)

C22H20CINO2 (M= 365,85)

ber.: Molpeak (M+H)+: 366/68 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 366/68 (Cl)

Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, Dichlormethan/Aceton = 10:1)

6.32.d N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-chlormethyl-phenyl)-propionamid

Zu einer Lösung von 2 g (5,47 mmol) N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-hydroxymethyl-phenyl)-propionamid und 1,56 ml (11,2 mmol) Triethylamin in 50 ml Dichlormethan werden bei Raumtemperatur 0,43 ml (5,6 mmol) Methansulfonsäurechlorid langsam zugetropft und die Reaktionsmischung 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit Wasser extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Das Solvens wird abdestilliert und der Rückstand mit Diisopropylether gerührt und abgesaugt.

Ausbeute: 1,45 g (69 % d. Theorie)

C22H19CI2NO (M= 384,3)

ber.: Molpeak (M+H)+: 384/86/88 (CI2) gef.: Molpeak (M+H)+: 384/86/88 (CI2)

Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Dichlormethan/ Ethanol = 50:1)

6.32.eN-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-{4-[(methyl-pyridin-4-ylmethyl-amino)-methyl]-phenyl}-propionamid

Eine Reaktionsmischung aus 70 mg (0,18 mmol) N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-chlormethyl-phenyl)-propionamid, 18 mg (0,15 mmol) Methylpyridin-4-ylmethylamin und 41 mg (0,3 mmol)

Kaliumcarbonat in 5 ml Aceton werden 24 Stunden unter Rückfluß geschüttelt. Die

Reaktionsmischung wird eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser und Diisopropylether verrieben, abgesaugt und an der Luft getrocknet.

Ausbeute: 52 mg (87 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 102°C

C29H28CIN3O (M= 470,01)

ber.: Molpeak (M+H)+: 470/72(Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 470/72(Cl)

Analog Beispiel 6.32.e werden folgende Verbindungen hergestellt:



Beispiel 6.38.

3-[4-(Benzylamino-methyl)-phenyl]-N-(4'-ChIor-biphenyl-4-yl)-propionamid

Eine Reaktionsmischung aus 70 mg (0,18 mmol) N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yI)-3-(4-chIormethyI-phenyl)-propionamid, 16 mg (0,15 mmol) Benzylamin und 41 mg (0,3 mmol) Kaliumcarbonat in 5 ml Aceton werden 24 Stunden unter Rückfluß geschüttelt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser und Diisopropylether verrieben, abgesaugt und an der Luft getrocknet. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens: Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak 30/1/0,1)

Ausbeute: 23 mg (40 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 176°C

C29H27ClN2O (M= 454,99)

ber.: Molpeak (M+H)+: 455/57(Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 455/57(Cl)

Analog Beispiel 6.38 werden folgende Verbindungen hergestellt:

Rf-Wert: A= (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak 20:1:0,1)

Beispiel 6.43.

N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-cycloprpylaminomethyl-phenyl)-propionamid Trifluoracetat


Eine Reaktionsmischung aus 70 mg (0,18 mmol) N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-chlormethyl- phenyl)-propionamid, 16 mg (0,15 mmol) Cyclopropylamin und 41 mg (0,3 mmol)

Kaliumcarbonat in 5 ml Aceton wurden 24 Stunden unter Rückfluß geschüttelt. Die

Reaktionsmischung wird eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser und Diisopropylether verrieben, abgesaugt und an der Luft getrocknet. Der Rückstand wird durch

Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens: Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak 30/1/0,1) und anschließend durch Säulenchromatographie an RP-18 (Eluens: Wasser + 0,1% Trifluoressigsäure/Acetonitril + 0,1 % Trifluoressigsäure 100/0 bis 50/50 )

Ausbeute: 24 mg (36 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 208°C

C25H25ClN2O* C2HF3O2 (M= 518,96)

ber.: Molpeak (M+H)+: 405/07(Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 405/07(Cl)

Analog Beispiel 6.43 wurde folgende Verbindung hergestellt:

Beispiel: 6.45

3-[4-(8-Aza-spiro[4.5]dec-8-ylmethyl)-phenyl]-N-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-N-methyl-propionamid


Hergestellt analog Beispiel 6.29 aus 3-[4-(8-Aza-spiro[4.5]dec-8-ylmethyl)-phenyl]- propinsäure(4'-chlor-biphenyl-4-yl)methyl-amid

Ausbeute: 43 mg (86 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 119°C

C32H37ClN2O (M= 501,10)

ber.: Molpeak (M+H)+: 501/07(Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 501/03(Cl)

Analog Beispiel 6.2 werden folgende Verbindungen hergestellt:












Beispiel 6.217: 2-(4-Morpholin-4-ylmethyl-phenyl)-cyclopropancarbonsäure (4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid


Herstellung von Diazomethan: 0,15 g (1,48 mmol) N-Nitroso-N-methylurea werden unter manuellem Schütteln zu 10 ml Diethylether, unterschichtet mit 3 ml 40%iger

Kaliumhydroxidlösung, bei 5 bis 0°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird zehn Minuten stehen gelassen und anschließend wird die gelbe Etherlösung abdekantiert und über Kaliumhydroxid getrocknet.

Die hergestellte gelbe Diazomethanlösung wird zu einer Suspension von 80 mg (0,19 mmol) (E)-N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yI)-3-(4-morpholin-4-ylmethyl-phenyl)-acrylamid (Herstellung siehe 6.4) und 202 mg (0,001 mmol) Palladium(ll)acetat in 20 ml Diethylether bei 0°C langsam zugetropft. Das dunkle Reaktionsgemisch wurde 30 min nachgerührt. Dann wird das

Reaktionsgemisch noch zweimal mit der doppelten Menge einer Diazomethanlösung vesetzt. Nach beendeter Reaktion werden 10 ml Eisessig zu der Suspension getropft und mehrmals mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert . Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Trockenmittel abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens:

Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak 30:1:0,1)

Ausbeute: 32 mg (82,6 % d. Theorie)

C27H27ClN2O2 (M= 446,97)

Schmelzpunkt: 187-188°C

ber.: Molpeak (M+H)+: 447/449 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 447/449 (Cl)

Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak = 20:1:0,1)

Beipiel 7.1:

3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-(2-piperidin-1-yl-chinolin-6-yl)-amid

7.1.a. 6-Amino-2-piperidin-2-yl-chinolin

Hergestellt analog 3.1.b aus 6-Nitro-2-piperidin-2-yl-chinolin.

Ausbeute: 0,79 g (59,6% der Theorie)

C14H17N3 (M= 227,31)

ber.: Molpeak (M+H)+: 228 gef.: Molpeak (M+H)+: 228

Rf-Wert: 0,37 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 19:1)

7.1.b. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-(2-piperidin-1-yl-chinolin-6-yl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure und 6-Amino-2-piperidin-2-yl-chinolin.

Ausbeute: 170 mg (37,1 % der Theorie)

Schmelzpunkt: 176-179 °C

C24H19ClF3N3O (M= 457,88)

ber.: Molpeak (M+H)+: 456/458 gef.: Molpeak (M+H)+: 456/458

Rf-Wert: 0,62 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 19:1)

Beipiel 7.2:

3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-(2-isopropylamino-chinolin-6-yl)-amid


7.2.a. lsopropyl-(6-nitro-chinolin-2-yI)-amin

Zu einer Lösung aus 1,25 g (5,99 mmol) 2-Chlor-6-nitro-chinolin in 50 ml Ethanol werden 2,55 ml (29,96 mmol) Isopropylamin gegeben und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Anschließend wird die Reaktionsmischung in der Mikrowelle zwei Stunden auf 65 °C erhitzt. Danach wird die Reaktionsmischung eingeengt, der Rückstand in 20 ml DMF aufgenommen, mit 2,55 ml (29,96 mmol) Isopropylamin versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur

gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und der Rückstand mit Essigsäureethylester und Wasser versetzt. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser extrahiert. Die wäßrigen Phasen werden zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Solvens anschließend entfernt.

Ausbeute: 0,75 g (54,1% der Theorie)

C12H13N3O2 (M= 221,25)

ber.: Molpeak (M+H)+: 232 gef.: Molpeak (M+H)+: 232

Rf-Wert: 0,48 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester 2:1)

7.2.b. N -lsopropyl-chinolin-2,6-diamin

Hergestellt analog 3.1. b aus lsopropyl-(6-nitro-chinoIin-2-yl)-amin.

Ausbeute: 0,51 g (78,1 % der Theorie)

C12H15N3 (M= 201,27)

ber.: Molpeak (M+H)+: 202 gef.: Molpeak (M+H)+: 202

Rf-Wert: 0,25 (Kieseigel, Dichlormethan/Methanol 19:1)

7.2.c. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-(2-isopropylamino-chinolin-6-yl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyI)-propinsäure und N2-lsopropyl-chinolin-2,6-diamin.

Ausbeute: 140 mg (46,3 % der Theorie)

Schmelzpunkt: 57-60 °C

C22H17ClF3N3O (M= 431,84)

ber.: Molpeak (M+H)+: 432/434 gef.: Molpeak (M+H)+: 432/434

Rf-Wert: 0,49 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester 2:1)

Analog Beispiel 7.1 werden folgende Verbindungen hergestellt:



Nachfolgend werden Testverfahren zur Bestimmung einer MCH-Rezeptor antagonistischen Aktivität beschrieben. Darüber hinaus können auch weitere dem Fachmann bekannte Testverfahren, beispielsweise über die Inhibition der MCH-Rezeptor vermittelten Hemmung der cAMP-Produktion, wie von Hoogduijn M et al. in "Melanin-concentrating hormone and its receptor are expressed and functional in human skin", Biochem. Biophys. Res Commun. 296 (2002) 698-701 sowie über die biosensorische Messung der Bindung von MCH an den MCH Rezeptor in Gegenwart antagonistischer Substanzen durch Plasmonresonanz, wie von Karlsson OP und Lofas S. in "Flow-Mediated On-Surface Reconstitution of G-Protein Coupled Receptors for Applications in Surface Plasmon Resonance Biosensors", Anal. Biochem. 300 (2002), 132-138 beschrieben, eingesetzt werden. Weitere Testmethoden auf MCH-Rezeptor antagonistische Aktivität sind in den einleitend genannten Literaturstellen und Patentdokumenten enthalten, deren Beschreibung der Testmethoden hiermit in diese Anmeldung aufgenommen wird.

MCH-1 Rezeptorbindungstest

Methode: MCH Bindung an hMCH-1 R transfizierten Zellen

Spezies: Human

Testzelle: hMCH-1 R stabil-transfiziert in CHO/Galpha16 Zellen

Resultate: IC50 Werte

Membranen aus mit humanem hMCH-1R stabil-transfizierten CHO/Galpha16 Zellen werden mit Hilfe einer Spritze resuspendiert (Nadel 0.6 x 25 mm) und in Testpuffer (50 mM HEPES, 10 mM MgCI2, 2 mM EGTA, pH 7.00; 0.1 % Rinderserum-Albumin (Protease-frei), 0.021 % Bacitracin, 1 μg/mL Aprotinin, 1 μg/mL Leupeptin and 1 μM Phosphoramidon) auf eine Konzentration von 5 bis 15 μg/mL verdünnt.

200 Mikroliter dieser Membranfraktion (enthält 1 bis 3 μg Protein) werden für 60 bis 120 Minuten bei Raumtemperatur mit 100 pM 125l-tyrosyl melanine concentrating hormone (125l-MCH kommerziell erhältlich von NEN) und steigende Konzentrationen der Testverbindung in einem Endvolumen von 250 Mikroliter inkubiert. Nach der Inkubation wird die Reaktion unter Benutzung eines Zellemters durch 0.5% PEI behandelte Glasfiberfilter (GF/B, Unifilter Packard) filtriert. Die membrangebundene auf dem Filter retenierte Radioaktivität wird anschliessend nach Zugabe von Szintillatorsubstanz (Packard Microscint 20) in einem Messgerät bestimmt (TopCount von Packard).

Die nichtspezifische Bindung ist definiert als gebundene Radioaktivität in Gegenwart von 1 Mikromolar MCH während der Inkubationsperiode.

Die Analyse der Konzentration-Bindungskurve erfolgt unter der Annahme einer Rezeptorbindungsstelle.

Standard:

Nichtmarkiertes MCH kompetiert mit markiertem 125I-MCH um die Rezeptorbindung mit einem

IC50 Wert zwischen 0.06 bis 0.15 nM.

Der KD-Wert des Radioliganden beträgt 0.156 nM.

MCH-1 Rezeptor-gekoppelter Ca2+ Mobilisierungstest

Methode: Calciummobilisierungstest mit humanem MCH (FLIPR384)

Spezies: Human

Testzellen: Mit hMCH-R1 stabil-transfizierte CHO/ Galpha 16 Zellen

Resultate: 1. Messung: % Stimulation der Referenz (MCH 10-6M)

2. Messung: pKB Wert

Reagentien:


Klonale CHO/Galpha16 hMCH-R1 Zellen werden in Ham's F12 Zellkulturmedium (mit L-Glutamine; BioWhittaker; Cat.Nr.: BE12-615F) kultiviert. Dieses enthält pro 500 mL 10% FCS, 1% PENStrep, 5 mL L-Glutamine (200 mM Stocklösung), 3 mL Hygromycin B (50 mg/mL in PBS) and 1.25 mL Zeocin (100 μg/mL Stocklösung). Einen Tag vor dem Experiment werden die Zellen auf 384-Well-Mikrotiterplatte (schwarzwandig mit durchsichtigem Boden, Hersteller: Costar) in einer Dichte von 2500 Zellen pro Kavität ausplattiert und in dem obenbeschriebenen Medium über Nacht bei 37°C, 5% CO2 und 95% relativer Luftfeuchtigkeit kultiviert. Am Tag des Experiments werden die Zellen mit Zellkulturmedium, dem 2 mM Fluo-4 and 4.6 mM Probenicid zugesetzt ist, bei 37°C für 45 Minuten inkubiert. Nach der Beladung mit Fluoreszenzfarbstoff werden die Zellen viermal mit Hanks Pufferlösung (1 × HBSS, 20 mM HEPES), welche mit 0.07% Probenicid versetzt ist, gewaschen. Die Testsubstanzen werden in Hanks Pufferlösung, versetzt mit 2.5% DMSO, verdünnt. Die Hintergrundsfluoreszenz nicht-stimulierter Zellen wird in Gegenwart von Substanz in der 384-Well-Mikrotiterplatte fünf Minuten nach dem letzten Waschschritt im FLIPR384-Gerät (Molecular Devices; Anregungswellenlänge: 488 nm; Emissionwellenlänge: bandpass 510 bis 570 nm) gemessen. Für die Zellstimulation wird MCH in Hanks Puffer mit 0.1% BSA verdünnt, 35 Minuten nach dem letzten Waschschritt zur 384-Well-Zellkulturplatte pipettiert und die MCH-stimulierte Fluoreszenz anschliessend im FLIPR384 Gerät gemessen.

Datenanalyse:

1. Messung: Die zelluläre Ca2+-Mobilisierung wird als Peak der relativen Fluoreszenz abzüglich Hintergrund gemessen und als Prozentanteil des Maximalsignals der Referenz (MCH 10-6M) ausgedrückt. Diese Messung dient der Identifizierung eines möglichen agonistischen Effektes einer Testsubstanz.

2. Messung: Die zelluläre Ca2+-Mobilisierung wird als Peak der relativen Fluoreszenz abzüglich Hintergrund gemessen und als Prozentanteil des Maximalsignals der Referenz (MCH 10-6M, Signal wird auf 100% normiert) ausgedrückt. Die EC50-Werte der MCH Dosis-Wirkungskurve mit und ohne Testsubstanz (definierte Konzentration) werden durch das GraphPad Prism 2.01 Kurvenprogramm graphisch ermittelt. MCH-Antagonisten bewirken in der erstellten Graphik eine Rechtsverschiebung der MCH-Stimulationskurve.

Die Inhibition wird pKB-Wert ausgedrückt:

pKB=log(EC50(Testsubstanz+MCH)/ EC50(MCH) -1 ) - c(Testsubstanz)

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, zeigen in den genannten Tests eine MCH-Rezeptor antagonistische Wirkung. Unter Anwendung des zuvor

beschriebenen MCH-1 Rezeptor-Bindungstests wird eine antagonistische Aktivität in einem Dosisbereich von etwa 10-10 bis 10-5 M, insbesondere von 10-9 bis 10-6 M, erhalten.

Folgende IC50 Werte wurden mit Hilfe des zuvor beschriebenen MCH-1 Rezeptor- Bindungstests bestimmt:

Nachfolgend werden Beispiele zu Darreichungsformen beschrieben, worin die Angabe "Wirkstoff eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen, einschließlich deren Salze bedeutet. Im Falle einer der beschriebenen Kombinationen mit einem oder mehreren weiteren Wirksubstanzen umfasst der Begriff 'Wirkstoff auch die weiteren Wirksubstanzen.

Beispiel A

Kapseln zur Pulverinhalation mit 1 mq Wirkstoff

Zusammensetzung:

Herstellungsverfahren:

Der Wirkstoff wird auf die für Inhalativa erforderliche Korngröße gemahlen. Der gemahlene Wirkstoff wird mit dem Milchzucker homogen gemischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

Beispiel B

Inhalationslösunα für Respimat® mit 1 mq Wirkstoff

Zusammensetzung:


Herstellungsverfahren:

Der Wirkstoff und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst und in Respimat®- Kartuschen abgefüllt.

Beispiel C

Inhalationslösunq für Vernebler mit 1 mq Wirkstoff

Zusammensetzung:

Herstellungsverfahren:

Wirkstoff, Natriumchlorid und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst.

Beispiel D

Treibqas-Dosieraerosol mit 1 mq Wirkstoff

Zusammensetzung:


Herstellungsverfahren:

Der mikronisierte Wirkstoff wird in dem Gemisch aus Lecithin und Treibgas homogen suspendiert. Die Suspension wird in einen Druckbehälter mit Dosierventil abgefüllt.

Beispiel E

Nasalsprav mit 1 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

Herstellungsverfahren:

Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in Wasser gelöst und in ein entsprechendes

Behältnis abgefüllt.

Beispiel F

Iniektionslösunq mit 5 mg Wirksubstanz pro 5 ml

Zusammensetzung:


Herstellung:

Glykofurol und Glucose in Wasser für Injektionszwecke auflösen (Wfl); Human-Serum- Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff-Begasung in Ampullen abfüllen.

Beispiel G

Iniektionslösunq mit 100 mq Wirksubstanz pro 20 ml

Zusammensetzung:


Herstellung:

Polysorbat 80, Natriumchlorid, Monokaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydro- genphosphat in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; in Ampullen abfüllen.

Beispiel H

Lyophilisat mit 10 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung:

Herstellung:

Mannit in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; in Vials abfüllen; gefriertrocknen.

Lösungsmittel für Lyophilisat:


Herstellung:

Polysorbat 80 und Mannit in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; in Ampullen abfüllen.

Beispiel I

Tabletten mit 20 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung:

Herstellung:

Wirksubstanz, Lactose und Maisstärke homogen mischen; mit einer wässerigen Lösung von Povidon granulieren; mit Magnesiumstearat mischen; auf einer Tablettenpresse abpressen; Tablettengewicht 200 mg.

Beispiel J

Kapseln mit 20 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung:

Herstellung:

Wirksubstanz, Maisstärke und Kieselsäure homogen mischen; mit Magnesiumstearat mischen; Mischung auf einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatine-Kapseln Grosse 3 abfüllen.

Beispiel K

Zäpfchen mit 50 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung:


Herstellung:

Hartfett bei ca. 38°C aufschmelzen; gemahlene Wirksubstanz im geschmolzenen Hartfett homogen dispergieren; nach Abkühlen auf ca. 35°C in vorgekühlte Formen ausgiessen.

Beispiel L

Iniektionslösung mit 10 mq Wirksubstanz pro 1 ml

Zusammensetzung:


Herstellung:

Mannitol in Wasser für Injektionszwecke auflösen (Wfl); Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff-Begasung in Ampullen abfüllen.

Beipiel 4.10:

3-(4-Chlor-phenyl)-propinsäure-[1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1H-indol-5-yl]-amid


Hergestellt analog Beispiel 3.1.e aus 5-Amino-1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1H-indol und (2,4- Dichlor-phenyl)-propinsäure in THF als Lösungsmittel.

Ausbeute: 133 mg (31,2 % d. Theorie)

C23H21CI2N3O (M= 426,34)

Schmelzpunkt: 127-129°C

ber.: Molpeak (M+H)+: 426/428/430 gef.: Molpeak (M+H)+: 426/428/430

Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/Ammoniak = 90:10:1)

Beipiel 4.11:

3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1H-indol-5-yl]-amid


4.11.a. (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäureethylester

Eine Reaktionsmischung aus 0,556 ml (5,42 mmol) Propinsäureethylester, 875 mg (2,8 mmol) 3-Chlor-4-iod-benzotrifluorid, 214 mg (0,3 mmol)

Bistriphenylphosphinpalladiumdichlorid, 57,1 mg (0,3 mmol) Kupfer(l)iodid und 1,17 g (3,6

mmol) Cäsiumcarbonat in 50 ml THF wird entgast und in einer Argonatrnosphäre 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit einer gesättigten

Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet.

Ausbeute: 0,65 g (43,3 % d. Theorie)

C12H8ClF3O2 (M= 276,64)

ber.: Molpeak (M+H)+: 277/279 gef.: Molpeak (M+H)+: 277/279

4.11.b. (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure

0,65 g (1,175 mmol) (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäureethylester werden in 20 ml Ethanol gelöst, mit 2 ml 2M Natronlauge versetzt und drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 2 mM M Salzsäure versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird dreimal mit

Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über

Natriumsulfat getrocknet.

Ausbeute: 0,14 g (48 % d. Theorie)

C10H4ClF3O2 (M= 248,59)

ber.: Molpeak (M-H)-: 247/249 gef.: Molpeak (M-H)-: 247/249

Rf-Wert: 0.09 (Kieselgel, Petrolether/EssigsäureethyIester= 4:1)

4.11.c. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propincarbonsäure-[1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1H-indol-5-yl]-amid

Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus 5-Amino-1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1 H-indol und (2-Chlor-4-trifluorphenyl)-propinsäure.

Ausbeute: 160 mg (66,5 % d. Theorie)

C24H21ClF3N3O (M= 459,90)

Schmelzpunkt: 200-205°C

ber.: Molpeak (M+H)+: 460/462 gef.: Molpeak (M+H)+: 460/462

Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol= 90:10:)

Beipiel 4.12:

3-(2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure-[2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-benzooxazol-5-yl]-amid

4.12.a. 5-Nitro-2-vinyl-benzoxazoI

Eine Reaktionsmischung aus 1,54 g (10 mmol) 2-Amino-4-nitrophenol, 1,36 g (10 mmol) 3- Chlorpropionsäureethylester und 20 g Polyphosphorsäure wird zwei Stunden bei 170°C gerührt. Im Anschluss wird der Ansatz durch Zugabe von gesättigter

Natriumhydrogencarbonatlösung bei Raumtemperatur neutralisiert. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Die

Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Ethanol

= 20:1).

Ausbeute: 0,3 g (15,8 % d. Theorie)

C9H6N2O3 (M= 190,16)

ber.: Molpeak (M+H)+: 191 gef.: Molpeak (M+H)+: 191

Rf-Wert: 0.8 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol = 20:1)

4.12.b. 5-Nitro-2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-benzoxazol

Eine Lösung von.1 g (5,25 mmol) 5-Nitro-2-vinyl-benzoxazoI und 0,66 ml (8 mmol) Pyrrolidin in 8 ml Ethanol wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Im Anschluss wird die Reaktionslösung eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak = 20:1:0,1).

Ausbeute: 0,74 g (53,9 % d. Theorie)

C13H15N3O3 (M= 261,28)

ber.: Molpeak (M+H)+: 262 gef.: Molpeak (M+H)+: 262

Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak = 20:1:0,1 )

4.12.c. 5-Amino-2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-benzoxazol

Eine Reaktionsmischung aus 0,74 g (2,83 mmol) 5-Nitro-2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-benzoxazol und 0,1 g Palladium (auf Aktivkohle 10%ig) in 20 ml Ethanol wird drei Stunden bei 3 bar und

20°C hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt.

Ausbeute: 0,6 g (91,6 % d. Theorie)

C13H17N3O (M= 231,30)

ber.: Molpeak (M+H)+: 232 gef.: Molpeak (M+H)+: 232

Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak = 20:1:0,1 )

4.12.d. 3-(2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure-[2-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethyl)-benzooxazol-5-yl]-amid

Hergestellt analog Beispiel 3.1.e aus 5-Amino-2-(2-pyrrolidin-1-yI-ethyl)-benzoxazol und (2,4-Dlchlorphenyl)-propinsäure.

Ausbeute: 43 mg (33,1 % d. Theorie)

C22H19Cl2N3O2 (M= 428,32)

Schmelzpunkt: 130°C

ber.: Molpeak (M+H)+: 428/430/432 gef.: Molpeak (M+H)+: 428/430/432

C13H17N3O (M= 231,30)

ber.: Molpeak (M+H)+: 232 gef.: Molpeak (M+H)+: 232

Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 10:1 :0,1)

Beispiel: 4.133-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-(2-pyrrolidin-1-ylmethyl-benzoxazol-5-yl)-amid


4.13.a 2-Chlormethyl-5-nitro-benzoxazol

Zu einer Lösung von 12 g (77,86 mmol) 2-Amino-4-nitrophenol in 110 ml Ethanol werden 10,5 ml (77,87 mmol) 2-Chlororthoessigsäure zugegeben und alles zusammen 3 h bei 80 °C gekocht. Danach wird die Reaktionsmischung auf Wasser gegossen, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und mehrmals mit Wasser nachgewaschen. Das Produkt wird bei

80°C im Umlufttrockenschrank getrocknet.

Ausbeute: 14,2 g (86 % d. Theorie)

C8H5ClN2O3 (M= 212,59)

ber.: Molpeak (M+H)+: 213/215 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 213/215 (Cl)

4.13.b. 5-Nitro-2-pyrroIidin-1-ylmethyl-benzoxazol

Eine Reaktionsmischung aus 3 g (14,11 mmol) 2-Chlormethyl-5-nitro-benzoxazol, 1,5 ml (17,97 mmol) Pyrrolidin und 3,9 g (28,22 mmol) Kaliumcarbonat in 30 ml Dimethylformamid wird 4 h bei 50 °C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Diisopropylether überschichtet. Der ausgefallene gelbe Feststoff wird abgesaugt,

nachgewaschen und im Umlufttrockenschrank bei 60 °C getrocknet.

Ausbeute: 1,8 g (52 % d. Theorie)

C12H13N3O3 (M= 247,25)

ber.: Molpeak (M+H)+: 248 gef.: Molpeak (M+H)+: 248

Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol = 20:1)

4.13.c. 2-Pyrrolidin-1-ylmethyl-benzoxazol-5-ylamin

Hergestellt analog Beispiel 4.12.C aus 5-Nitro-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-benzoxazol.

Ausbeute: 1,1 g (70 % d. Theorie)

C12H15N3O (M= 217,27)

ber.: Molpeak (M+H)+: 218 gef.: Molpeak (M+H)+: 218

Rf-Wert: 0.6 (Aluminiumoxid, Dichlormethan/Ethanol = 20:1)

4.13.d. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure (2-pyrrolidin-1-ylmethyl-benzoxazol-5-yl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus 0,2 g (0,92 mmol) 2-Pyrrolidin-1-ylmethyl-benzoxazol-5-ylamin und 0,2 g (0,8 mmol) (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure.

Ausbeute: 290 mg (81 % d. Theorie)

C22H17 ClF3N3O2 (M= 447,84)

Schmelzpunkt: 218-223 °C

ber.: Molpeak (M+H)+: 448/450 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 448/450 (Cl)

Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 19:1)

Beipiel 4.14

3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-ethoxycarbonyl-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyrj-amid


4.14.a. 2-(2-Diethylamino-ethoxy)-5-nitro-benzoesäure-ethylester

1,06 g (5,00 mmol) 2-Fluor-5-nitro-benzoesäureethylester und 0,58 ml (5,00 mmol) 2- Diethylaminoethanol werden in 20 ml Dimethylformamid gelöst und bei 0 °C 0,36 g (7,45 mmol) Natriumhydrid (50-prozentig) zugegeben. Das Gemisch wird 45 Minuten bei 0 °C gerührt, auf Eiswasser gegossen und schließlich dreimal mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Petrolether/Essigester 4.1 als Laufmittel aufgereinigt. Ausbeute: 0,30 g (19 % der Theorie)

C15H22N2O5 (M= 310,35)

ber.: Molpeak (M+H)+: 311 gef.: Molpeak (M+H)+: 311

Rf-Wert: 0, 1 (Kieselgel, Petrolether/Essigester 4:1)

4.14.b.5-Amino-2-(2-diethylamino-ethoxy)-benzoesäure-ethylester

Hergestellt analog Beispiel 3.1.b. aus 0,30 g 2-(2-Diethylamino-ethoxy)-5-nitro-benzoesäure-ethylester in Essigsäureethylester.

Ausbeute: 0,27 g (100 % der Theorie)

C15H24N2O3 (M= 280,37)

ber.: Molpeak (M+H)+: 281 gef.: Molpeak (M+H)+: 281

Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 39:1:0,1)

4.14.c. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-ethoxycarbonyl-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid

Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus 99 mg (0,40 mmol) (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure und 120 mg (0,44 mmol) 5-Amino-2-(2-diethylamino-ethoxy)-benzoesäure-ethylester.

Ausbeute: 44 mg (22 % der Theorie)

C25H26ClF3N2O4 (M= 510,94)

ber.: Molpeak (M+H)+: 511/513 gef.: Molpeak (M+H)+: 511/513

Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)

Beipiel 4.15

3-(2-Chlor-4-trifluormethyI-phenyl)-propinsäure-[3-brom-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid

4.15.a. [2-(2-Brom-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-diethyl-amin

Hergestellt analog Vorschrift 4.13.a. ausgehend von 0,66 g (2,00 mmol) 2-Brom-1-fluor-4-nitro-benzol und 0,40 ml (3,00 mmol) 2-Diethylamino-ethanol.

Ausbeute: 0,95 g (100 % der Theorie)

C12H17BrN2O3(M= 317,185)

ber.: Molpeak (M+H)+: 317/319 gef.: Molpeak (M+H)+: 317/319

Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel, Dichlormethan /Methanol 9:1).

4.15.b. 3-Brom-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenylamin

Hergestellt analog Beispiel 3.1. b. aus 1,10 g (3,47 mmol) [2-(2-Brom-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-diethyl-amin in Essigsäureethylester.

Ausbeute: 0,58 g (58 % der Theorie)

C12H19BrN2O (M= 287,202)

ber.: Molpeak (M+H)+: 287/289 gef.: Molpeak (M+H)+: 287/289

Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel, Dichlormethan /Methanol 9:1).

4.15.c. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-brom-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid

Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus 450 mg (1,80 mmol) (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure und 550 mg (1,92 mmol) 3-Brom-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenylamin.

Ausbeute: 370 mg (40 % der Theorie)

C22H21BrClF3N2O2 (M= 517,77)

ber.: Molpeak (M+H)+: 517/519/521 gef.: Molpeak (M+H)+: 517/519/521

Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 19:1)

Beispiel 4.163-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-brom-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-amid

4.16.a. 4-[2-(2-Brom-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-morpholin

Zu einer Lösung von 0,3 g (1,27 mmol) 3-Brom-4-Chlor-nitrobenzol und 0,15 ml (1,27 mmol) in 20 ml Dimethylformamid werden bei 0°C unter Argonatmosphäre 92 mg (1,9 mmol) Natriumhydrid (55%ig) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 0°C zwei Stunden nachgerührt und anschließend auf Eiswasser gegossen. Die wässrige Phase wird drei Mal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, das Trockenmittel wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Methanol 19:1)

Ausbeute: 230 mg (55 % der Theorie)

C12H15BrN2O4 (M= 331,16)

ber.: Molpeak (M+H)+: 331/333 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 331/333 (Br)

4.16.b. 3-Brom-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenylamin

Eine Reaktionsmischung aus 220 mg (0,66 mmol) 4-[2-(2-Brom-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-morpholin und 100 mg Raney-Nickel in 50 ml Essigsäureethylester wird bei Raumtemperatur und 3 bar Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Die

Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid (Eluens:

Petrrolether/Essigsäureethylester 1:1).

Ausbeute: 100 mg (50 % der Theorie)

C12H17BrN2O2 (M= 301,18)

ber.: Molpeak (M+H)+: 301/303 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 301/303 (Br)

4.16.c. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-brom-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-amid

Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus 100 mg ( 0,33 mmol) 3-Brom-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenylamin und 75 mg (0,3 mmol) (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure.

Ausbeute: 130 mg (82 % d. Theorie)

C22H19 BrClF3N2O3 (M= 531,75)

ber.: Molpeak (M+H)+: 529/531/533 (Br, Cl)

gef.: Molpeak (M+H)+: 529/531/533 (Br, Cl)

Rf-Wert: 0.33 (Aluminumoxid, Petrolether/Essigsäureethylester = 1 :1)

Beipiel 4.17

3-(2-Chlor-4-trifluormethyI-phenyl)-propinsäure-[3-nitro-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]- amid


4.17.a. N-[4-(2-Diethylamino-ethoxy)-3-nitro-phenyl]-acetamid

Zu einer Lösung von 1,52 g (6,07 mmol) N-[4-(2-Diethylamino-ethoxy)-phenyl]-acetamid in 25 mL konz. Schwefelsäure werden bei -10 °C portionsweise 0.74 g (7.29 mmol) Kaliumnitrat zugegeben und das Gemisch 1 Stunde bei -10 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf ein Gemisch aus Eis und konzentriertem wässrigen Ammoniak gegossen und die wässrige

Phase mit Ethylacetat erschöpfend extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.

Ausbeute: 1,8 g (100 % der Theorie)

C14H21N3O4(M= 295,34)

ber.: Molpeak (M+H)+: 296 gef.: Molpeak (M+H)+: 296

Rf-Wert: 0,50 (Alox, Dichlormethan/Methanol 39:1).

4.17.b. 4-(2-Diethylamino-ethoxy)-3-nitro-phenylamin

Eine Lösung von 1,85 g (6.26 mmol) N-[4-(2-Diethylamino-ethoxy)-3-nitro-phenyl]-acetamid in halbkonzentrierter wässriger Salzsäure wird 2 Stunden bei 100 °C gerührt, auf

Raumtemperatur gekühlt, mit Eis und konzentriertem wässrigen Ammoniak basisch gestellt und die wässrige Phase mit Ethylacetat erschöpfend extrahiert. Die vereinigten organischen

Phasen werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.

Ausbeute: 1,38 g (87% der Theorie)

C12H19N3O3 (M= 253,30)

ber.: Molpeak (M+H)+: 254 gef.: Molpeak (M+H)+: 254

Rf-Wert: 0,68 (Alox, Dichlormethan/Methanol 39:1).

4.17.c. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-nitro-4-(2-diethylamino-ethoxy)- phenyl]-amid

Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus 450 mg (1,80 mmol) (2-Chlor-4-trifluormethyI-phenyl)-propinsäure und 500 mg (1,98 mmol) 4-(2-Diethylamino-ethoxy)-3-nitro-phenylamin.

Ausbeute: 590 mg (68 % der Theorie)

C22H21ClF3N3O4 (M= 483,87)

ber.: Molpeak (M+H)+: 484/486 gef.: Molpeak (M+H)+: 484/486

Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)

Beipiel 4.18:

3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(3-diethyIamino-propoxy)-phenyl]-amid-formiat


Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus 99 mg (0,40 mmol) (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure und 110 mg (0,44 mmol) [2-(2-Chlor-4-amino-phenoxy)-propyl]-diethyl-amin.

Ausbeute: 49 mg (25 % der Theorie)

Schmelzpunkt: 112-116 °C

C23H22Cl2F3N2O2 × CH2O2 (M= 533,37)

ber.: Molpeak (M+H)+: 487/489/491 gef.: Molpeak (M+H)+: 487/489/491

Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)

Beipiel 4.19:

3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-methyl-amid

4.19.a. [3-Chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-carbaminsäure-tert-butyl-ester

Hergestellt analog Vorschrift 3.1. c. ausgehend von 3,00 g (12,4 mmol) 3-Chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenylamin und 2,97 g (13,6 mmol) Di-tert-butyl-pyrocarbonat in

Dichlormethan.

Ausbeute: 2,85 g (67 % der Theorie)

C17H27ClN2O3(M= 342,86)

ber.: Molpeak (M+H)+: 343/345 gef.: Molpeak (M+H)+: 343/345

4.19.b. [3-Chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-methylamin

Hergestellt analog Beispiel 3.1. d. aus 2,85 g (8,31 mmol) [3-Chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-carbaminsäure-tert.butyl-ester mit 10,63 ml (24,9 mmol) 10-prozentiger

Lithiumaluminiumhydrid-Lösung in Tetrahydrofuran.

Ausbeute: 0,72 g (34 % der Theorie)

C13H21ClN2O (M= 256,77)

ber.: Molpeak (M+H)+: 257/259 gef.: Molpeak (M+H)+: 257/259

Rf-Wert: 0,80 (Kieselgel, Ethylacetat/Methanol/Ammoniak 9:1 :0,1).

4.19.c. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyI-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-methylamid

Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus 99 mg (0,40 mmol) (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure und 110 mg (0,44 mmol) [3-Chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-methylamin.

Ausbeute: 54 mg (28 % der Theorie)

Schmelzpunkt: 97-100 °C

C23H23Cl2F3N2O2 (M= 487,35)

ber.: Molpeak (M+H)+: 487/489/491 gef.: Molpeak (M+H)+: 487/489/491

Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)

Beipiel 4.20:

3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-methoxy-4-(2-diethylamino-ethoxy)- phenyl]-amid-hydrochlorid


Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus 75 mg (0,30 mmol) (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure und 79 mg (0,33 mmol) [2-(2-Methoxy-4-amino-phenoxy)-ethyl]-diethyl-amin. Ausbeute: 14 mg (10 % der Theorie)

C23H24ClF3N2O3 (M= 468,90)

ber.: Molpeak (M+H)+: 469/471 gef.: Molpeak (M+H)+: 469/471

Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)

Beipiel 4.21:

3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-methyl-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid


4.21.a. Diethyl-[2-(2-methyl-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-amin

Zu einer Lösung von 2,70 g (17,4 mmol) 2-Fluor-5-nitro-toluol und 2,54 ml (19,2 mmol) 2-Diethylaminoethanol in 50 mL DMF werden unter Argonatmosphäre bei 0 °C 0,92 g (19,2 mmol) Natriumhydrid (50-prozentig in Öl) zugegeben und das Gemisch 2 Stunden bei 0 °C und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abgezogen, der

Rückstand in Essigester aufgenommen und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Anschließend wird durch Kieselgel-Säulenchromatographie mit Dichlormethan/Methanol 9:1 als Laufmittel aufgereinigt.

Ausbeute: 3,1 g (71% der Theorie)

C13H20N2O3 (M= 252,31)

ber.: Molpeak (M+H)+: 253 gef.: Molpeak (M+H)+: 253

Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1)

4.21.b. 4-(2-Diethylamino-ethoxy)-3-methyl-phenylamin

3,10 g (12,3 mmol) Diethyl-[2-(2-methyl-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-amin werden in 250 mL

Essigester gelöst, 0,55 g Raney-Nickel zugegeben und das Gemisch 36 Stunden bei 50 psi und Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat i. vac. eingeengt.

Ausbeute: 2,70 g (99% der Theorie)

C13H22N2O (M= 222,33)

ber.: Molpeak (M+H)+: 223 gef.: Molpeak (M+H)+: 223

Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1)

4.21.c. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-methyl-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid

Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus 75 mg (0,30 mmol) (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure und 73 mg (0,33 mmol) 4-(2-Diethylamino-ethoxy)-3-methyl-phenylamin.

Ausbeute: 134 mg (99 % der Theorie)

C23H24ClF3N2O2 (M= 452,90)

ber.: Molpeak (M+H)+: 453/455 gef.: Molpeak (M+H)+: 453/455

Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)

Beipiel 4.22

3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-amino-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid


Zu einer Lösung von 250 mg (0,52 mmol) 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-nitro-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid in 50 ml Ethylacetat werden bei

Raumtemperatur 870 mg (10,3 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 1,17 g (5,17 mmol)

Zinn-(II)-chlorid-dihydrat gegeben. Das Gemisch wird zwölf Stunden zum Rückfluss erhitzt.

Nach dem Abkühlen setzt man Wasser zu und trennt die organische Phase ab. Die wäßrige

Phase wird noch zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen. Die Reinigung des

Rückstands erfolgt durch Säulenchromatographie an Alox (Eluens: Dichlormethan/Methanol

= 39:1).

Ausbeute: 100 mg (43 % der Theorie)

Schmelzpunkt: 127-130 °C

C22H23ClF3N3O2 (M= 453,89)

ber.: Molpeak (M+H)+: 454/456 gef.: Molpeak (M+H)+: 454/456

Rf-Wert: 0,60 (Alox, Dichlormethan/Methanol = 39:1)

Beipiel 4.23:

3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[4-(3-diethylamino-ethoxy)-3-methansulfonylamino-phenyl]-amid


Zu einer Lösung von 0,1 g (0,22 mmol) 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyI)-propinsäure-[3-amino-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid in 5 ml Pyridin werden bei 0 °C 0,019 ml (0,242 mmol) Methansulfonsäurechlorid zugetropft. Die Reaktionsmischung wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt und drei Stunden gerührt. Anschließend wird die

Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Solvens abdestillert. Der Rückstand wird gefriergetrocknet.

Ausbeute: 101 mg (86,3 % der Theorie)

Schmelzpunkt: 57-60 °C

C23H25ClF3N3O4S (M= 531,98)

ber.: Molpeak (M+H)+: 532/534 gef.: Molpeak (M+H)+: 532/534

Rf-Wert: 0,32 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)

Beipiel 4.24:

3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[4-(3-diethylamino-ethoxy)-3-methoxy- phenyl]-methyl-amid


4.24.a. [4-(3-Diethylamino-ethoxy)-3-methoxy-phenyl]-carbaminsäuretertiärbutylester Hergestellt analog 3.1.c aus 4-(3-Diethylamino-ethoxy)-3-methoxy-phenylamin.

Ausbeute: 0,26 g (91,6 % der Theorie)

C18H30N2O4 (M= 338,45)

ber.: Molpeak (M+H)+: 339 gef.: Molpeak (M+H)+: 339

Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9:1:0,1)

4.24.b. [4-(3-Diethylamino-ethoxy)-3-methoxy-phenyl]-methyl-amin

Hergestellt analog 3.1. d aus [4-(3-DiethyIamino-propoxy)-3-methoxy-phenyl]-carbaminsäuretertiärbutylester.

Ausbeute: 0,08 g (44,7 % der Theorie)

C14H24N2O2 (M= 252,36)

ber.: Molpeak (M+H)+: 253 gef.: Molpeak (M+H)+: 253

4.24.c. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[4-(3-diethylamino-ethoxy)-3-methoxy-phenyl]-methyl-amid

Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure und [4-(3- Diethylamino-propoxy)-3-methoxy-phenyl]-methyl-amin.

Ausbeute: 33 mg (30 % der Theorie)

C24H26ClF3N2O3 (M= 482,93)

ber.: Molpeak (M+H)+: 483/485 gef.: Molpeak (M+H)+: 483/485

Rf-Wert: 0,43 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)

Beipiel 4.25:

3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[4-(3-diethylamino-ethoxy)-3-fluor-phenyl]- amid


4.25.a. [Diethyl-[3-(2-fluor-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-amin

Hergestellt analog 4.6.a aus 3,4-Difluor-nitrobenzol und 2-DiethyIaminoethanol.

Ausbeute: 6,94 g (87,4 % der Theorie)

C12H1 7FN2O3 (M= 256,27)

ber.: Molpeak (M+H)+: 257 gef.: Molpeak (M+H)+: 257

Rf-Wert: 0,46 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9:1:0,1)

4.25.b. 4-(3-Diethylamino-ethoxy)-3-fluor-phenylamin

Hergestellt analog 3.1. b aus [Diethyl-[3-(2-fluor-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-amin.

Ausbeute: 5,93 g (97,1 % der Theorie)

C12H1 9FN2O (M= 226,29)

ber.: Molpeak (M+H)+: 229 gef.: Molpeak (M+H)+: 227

Rf-Wert: 0,33 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9:1:0,1)

4.25.c. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[4-(3-diethylamino-ethoxy)-3-fluor-phenyl]-amid

Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure und 4-(3- Diethylamino-ethoxy)-3-fluor-phenylamin.

Ausbeute: 0,14 g (33,5 % der Theorie)

Schmelzpunkt: 85-88 °C

C22H21ClF4N2O2 (M= 456,87)

ber.: Molpeak (M+H)+: 455/457 gef.: Molpeak (M+H)+: 455/457

Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)

Beipiel 4.26:

3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{3-chlor-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]- phenyl}-amid


4.26.a. 1-[2-(2-ChIor-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-4-methyl-piperidin

Eine Reaktionsmischung aus 7,8 g (27,81 mmol) 1-(2-Brom-ethoxy)-2-chlor-4-nitro-benzol und 10,14 ml (84 mmol) 4-Methylpiperidin in 100 ml Dichlormethanwird 18 Stunden bei

Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Lösung durch Säulenchromatographie an

400 g Alox Akt. II-III (Eluens: Dichlormethan/MethanoI=49:1) gereinigt.

Ausbeute: 6,9 g (83 % der Theorie)

C14H19ClN2O3 (M= 298,77)

ber.: Molpeak (M+H)+: 209/301 gef.: Molpeak (M+H)+: 209/301

Rf-Wert: 0,48 (Alox, Petrolether/Essigsäureethylester = 3:1)

4.26. b. 3-Chlor-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylamin

Hergestellt analog 3.1.b aus 1-[2-(2-Chlor-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-4-methyl-piperidin.

Ausbeute: 3,66 g (59 % der Theorie)

C14H21ClN2O (M= 268,78)

ber.: Molpeak (M+H)+: 269/271 gef.: Molpeak (M+H)+: 269/271

RrWert: 0,52 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)

4.26.c. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{3-chlor-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl}-amid

Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure und 3- Chlor-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylamin.

Ausbeute: 0,33 g (66 % der Theorie)

C24H23Cl2F3N2O2 (M= 499,36)

ber.: Molpeak (M+H)+: 499/501/503 gef.: Molpeak (M+H)+: 499/501/503

RrWert: 0,68 (Alox, Dichlormethan/Methanol = 49:1)

Beipiel 4.27:

3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{3-chlor-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)- ethylamino]-phenyl}-amid


4.27.a. (2-Chlor-4-nitro-phenyI)-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amin

Eine Lösung aus 12,02 g (32,45 mmol) 2-(4-Methyl-piperidin-1-yl)-ethylamin in 100 ml DMF wird mit 17,94 g (64,82 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Im Anschluß werden 5,81 g (32,45 mmol) 3-Chlor-4-fluor-nitrobenzol zugesetzt und die Reaktionsmischung 18 Stunden gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung in

Eiswasser gegossen und der kristalline Rückstand abfiltriert.

Ausbeute: 8,85 g (91 ,6 % der Theorie)

C14H20ClN3O2 (M= 297,78)

ber.: Molpeak (M+H)+: 298/300 gef.: Molpeak (M+H)+: 298/300

4.27.b. 2-Chlor-N1-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-benzol-1,4-diamin

Hergestellt analog 3.1.b aus (2-Chlor-4-nitro-phenyl)-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amin.

Ausbeute: 7 g (89,3 % der Theorie)

C14H22ClN3 (M= 267,80)

ber.: Molpeak (M+H)+: 268/270 gef.: Molpeak (M+H)+: 268/270

Rf-Wert: 0,6 (Alox, Dichlormethan/Methanol = 49:1)

4.27.c. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{3-chlor-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethylamino]-phenyl}-amid

Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyI)-propinsäure und 2- Chlor-N1-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-benzol-1,4-diamin.

Ausbeute: 0,35 g (70,2 % der Theorie)

C24H24Cl2F3N3O (M= 498,38)

ber.: Molpeak (M+H)+: 455/457 gef.: Molpeak (M+H)+: 455/457

Beipiel 4.28:

3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethylamino)- phenyl]-amid-formiat


4.28.a. N'-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-N,N-diethyl-ethan-1,2-diamin

Hergestellt analog 4.25.a aus N',N -Diethyl-ethan-1,2-diamin und 3-Chlor-4-fluor-nitrobenzol.

Ausbeute: 9,2 g (99,1 % der Theorie)

C12H18ClN3O2 (M= 271,74)

ber.: Molpeak (M+H)+: 272/274 gef.: Molpeak (M+H)+: 272/274

Rf-Wert: 0,72 (Alox, Dichlormethan/Methanol = 49:1)

4.28. b. 2-Chlor-N1-(2-diethylamino-ethyl)-benzol-1,4-diamin

Hergestellt analog 3.1. b aus N-(2-Chlor-4-nitro-phenyI)-N,N-diethyl-ethan-1,2-diamin. Ausbeute: 6, 15 g (78 % der Theorie)

C12H20ClN3 (M= 241,76)

ber.: Molpeak (M+H)+: 242/244 gef.: Molpeak (M+H)+: 242/244

Rf-Wert: 0,62 (Alox, Dichlormethan/Methanol = 49:1)

4.28.c. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethyIamino)-phenyl]-amid-formiat

Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure und 2- Chlor-N1-(2-diethyIamino-ethyl)-benzol-1,4-diamin.

Ausbeute: 0,17 g (32,8 % der Theorie)

C22H22Cl2F3N3O × HCOOH (M= 518,36)

ber.: Molpeak (M+H)+: 472/474/476 gef.: Molpeak (M+H)+: 472/474/476

Beipiel 4.29:

3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)- phenyl]-amid


4.29.a. 1 -(2-Chlor-4-nitro-benzyl)-4-methyI-piperidin

Zu 2 ml (16,22 mmol) 4-Methylpiperidin werden bei Raumtemperatur 1 g (4,85 mmol 2-Chlor- 4-nitrobenzylchlorid langsam zugetropft und 15 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Essigsäureethylester verdünnt und zweimal mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.

Ausbeute: 1,3 g (99,7 % der Theorie)

C13H17ClN2O2 (M= 268,74)

ber.: Molpeak (M+H)+: 269/271 gef.: Molpeak (M+H)+: 269/271

Rf-Wert: 0,4 (Alox, Petrolether)

4.29.b. 3-Chlor-4-(4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenylamin

Hergestellt analog 3.1.b aus 1-(2-Chlor-4-nitro-benzyl)-4-methyl-piperidin.

Ausbeute: 0,93 g (80 % der Theorie)

C12H20ClN3 (M= 241,76)

ber.: Molpeak (M+H)+: 242/244 gef.: Molpeak (M+H)+: 242/244

Rf-Wert: 0,59 (Alox, Petrolether/Essigsäureethylester = 3:1)

4.29.c. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-amid

Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure und 3- Chlor-4-(4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenylamin.

Ausbeute: 25 mg (5,3 % der Theorie)

C23H21Cl2F3N2O (M= 469,33)

ber.: Molpeak (M+H)+: 469/471/473 gef.: Molpeak (M+H)+: 469/471/473

Rf-Wert: 0,59 (Alox, Petrolether/Essigsäureethylester = 3:1)

Beispiel 4.30: 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-(3-chlor-4-piperidin-1-ylmethyl- phenyl)amid


4.30.a. 1-(2-Chlor-4-nitro-benzyl)-piperidin

Hergestellt analog Beispiel 4.29.a. aus 4 ml (40 mmol) Piperidin und 2 g (9,71 mmol) 2-Chlor-4-nitrobenzylchlorid.

Ausbeute: 2,39 g (97 % der Theorie)

C12H15ClN2O2 (M= 254,71)

ber.: Molpeak (M+H)+: 255/257 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 255/257 (Cl)

Rf-Wert: 0,32 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester = 6:1)

4.30.b. 3-Chlor-4-piperidin-1-ylmethyl-phenylamin

Hergestellt analog Beispiel 3.1.b aus 1-(2-Chlor-4-nitro-benzyl)-piperidin.

Ausbeute: 1,88 g (90 % der Theorie)

C12H17ClN2 (M= 224,73)

ber.: Molpeak (M+H)+: 225/227 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 225/227 (Cl)

Rf-Wert: 0,2 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)

4.30.c. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-(3-chlor-4-piperidin-1-ylmethyI-phenyl)amid

Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyI)-propinsäure und 3-Chlor-4-piperidin-1-ylmethyl-phenylamin.

Ausbeute: 200 mg (44 % der Theorie)

C22H19Cl2F3N2O (M= 455,3) × HCl

ber.: Molpeak (M+H)+: 455/457/459 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 455/457/459 (Cl)

Rf-Wert: 0,49 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)

Beipiel 4.31:

3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethyl)-phenyl]-amid

4.31.a. (2-Chlor-4-nitro-phenyl)-essigsäurechlorid

Hergestellt analog 4.1.c aus (2-Chlor-4-nitro-phenyl)-essigsäure. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.

Ausbeute: 8,8 g (100 % der Theorie)

C8H5CI2NO3 (M= 234,04)

4.31.b. 2-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-N,N-diethyl-acetamid

Hergestellt analog 4.1.d aus (2-Chlor-4-nitro-phenyl)-essigsäurechlorid und Diethylamin in

Essigsäureethylester.

Ausbeute: 3,7 g (100 % der Theorie)

C12H15ClN2O3 (M= 270,71)

ber.: Molpeak (M+H)+: 271/273 gef.: Molpeak (M+H)+: 271/273

Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester = 1 :1)

4.31.c. [2-(2-Chlor-4-nitro-phenyI)-ethyl]-diethyl-amin

Zu einer Lösung von 3,7 g (13,67 mmol) 2-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-N,N-diethyl-acetamid in

130 ml THF werden bei Raumtemperatur 65 ml (65 mmol) einer 1M Boran-THF-Lösung zugetropft und vier Stunden gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung eingeengt und der Rückstand mit 15 ml Methanol und 15 ml verdünnter Salzsäure versetzt. Danach wird die Mischung 15 Minuten bei 100 °C gerührt, abgekühlt und mit Wasser verdünnt. lm

Anschluß wird die Mischung mit Natriumcarbonatlösung alkalisch gestellt und zweimal mit

Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit

Wasser und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Alox, neutral, Akt.II-III

(Eluens: Petrolether/ Essigsäuerethylester= 4:1).

Ausbeute: 2,1 g (59,8 % der Theorie)

C12H17ClN2O2 (M= 256,73)

Rf-Wert: 0,63 (Alox, Petrolether/ Essigsäuerethylester= 3:1)

4.31.d. 3-Chlor-4-(2-diethylamino-ethyl)-phenylamin

Hergestellt analog 3.1.b aus [2-(2-Chlor-4-nitro-phenyI)-ethyl]-diethyl-amin.

Ausbeute: 1,8 g (100 % der Theorie)

C12H19ClN2 (M= 226,75)

ber.: Molpeak (M+H)+: 227/229 gef.: Molpeak (M+H)+ : 227/229

Rf-Wert: 0,63 (Alox, Petrolether/ Essigsäuerethylester= 1:1)

4.31.e. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethyl)-phenyl]-amid

Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure und Chlor-4-(2-diethylamino-ethyl)-phenylamin.

Ausbeute: 0,21 g (46,8 % der Theorie)

C22H21Cl2F3N2O (M= 457,32)

ber.: Molpeak (M+H)+: 457/459/461 gef.: Molpeak (M+H)+: 457/459/461

Rf-Wert: 0,63 (Alox, Petrolether/ Essigsäuerethylester= 1:1)

Beipiel 4.32:

3-(2-Chior-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{3-chlor-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-phenyl}-amid


4.32.a. 3-Chlor-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-phenylamin

Hergestellt analog 4.28.a bis c aus (2-Chlor-4-nitro-phenyl)-essigsäurechlorid.

Ausbeute: 0,71 g (99,3 % der Theorie)

C14H21ClN2 (M= 252,79)

ber.: Molpeak (M+H)+: 253/255 gef.: Molpeak (M+H)+: 253/255

4.32.b. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{3-chlor-4-[2-(4-methyI-piperidin-1-yl)-ethyl]-phenyl}-amid

Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus (2-Chlor-4-trifluormethyI-phenyl)-propinsäure und 3- Chlor-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethyI]-phenylamin.

Ausbeute: 0,21 g (45,3 % der Theorie)

C24H23Cl2F3N2O (M= 483,36)

ber.: Molpeak (M+H)+: 483/485/487 gef.: Molpeak (M+H)+: 483/485/487

Rf-Wert: 0,65 (Alox, Petrolether/ Essigsäuerethylester= 1 :1)

Beipiel 4.33:

3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{3-chlor-4-[2-(cyclopropyl-methyl-amino)-ethyl]-phenyl}-amid


4.33.a. [(E)-2-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-vinyl]-dimethyl-amin

Eine Reaktionsmischung aus 8,49 g (48 mmol) 2-Chlor-4-nitrotoluol und 15,03 ml (72,8 mmol) tert.Butoxybis(dimethylamino)methan in 200 ml THF wird acht Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird eingeengt und der Rückstand mit Petrolether versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Petrolether gespült und im Hochvakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.

Ausbeute: 11g

C10H11ClN2O2 (M= 226,66)

ber.: Molpeak (M+H)+: 227/229 gef.: Molpeak (M+H)+: 227/229

Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester = 3:1)

4.33.b. (2-Chlor-4-nitro-phenyl)-acetaldehyd

Zu einer Lösung von 10 g (30,88 mmol) [(E)-2-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-vinyl]-dimethyl-amin in 200 ml Ethanol werden 50 ml 1N Salzsäure zugetropft und die Reaktionsmischung

anschließend eine Stunde zum Rückfluß erhitzt. Danach wird die Reaktionsmischung eingeengt, mit Wasser verdünnt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Petrolether/ Essigsäuerethylester= 3:1). Ausbeute: 4,5 g (73 % der Theorie)

C8H6ClNO3 (M= 199,59)

Rf-Wert: 0,62 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester = 1:1)

4.33.c [2-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-ethyl]-cyclopropyl-methyl-amin

Zu einer Lösung von 1 g (5,01 mmol) (2-Chlor-4-nitro-phenyl)-acetaldehyd in 50 ml THF werden 1,07 g (10 mmol) N-Methyl-cyclopropylamin gegeben und anschließend 4,46 g (20 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid (95 %ig) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 120

Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in eine gesättigte

Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Alox, neutral, Akt.II-III (Eluens: Petrolether/

Essigsäuerethylester= 5:1).

Ausbeute: 0,75 g (58,8 % der Theorie)

C12H15ClN2O2 (M= 254,71)

ber.: Molpeak (M+H)+: 255/257 gef.: Molpeak (M+H)+: 255/257

Rf-Wert: 0,61 (Alox, Petrolether/ Essigsäuerethylester= 5:1)

4.33.d. 3-Chlor-4-[2-(cyclopropyl-methyl-amino)-ethyl]-phenylamin

Hergestellt analog 3.1.b aus [2-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-ethyl]-cyclopropyl-methyl-amin. Ausbeute: 0,6 g (100 % der Theorie)

C12H17ClN2 (M= 224,73)

ber.: Molpeak (M+H)+: 225/227 gef.: Molpeak (M+H)+: 225/227

Rf-Wert: 0,57 (Alox, Petrolether/ Essigsäuerethylester= 1:1)

4.33.e. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{3-chlor-4-[2-(cyclopropyl-methyl-amino)-ethyl]-phenyl}-amid

Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure und 3- Chlor-4-[2-(cyclopropyl-methyl-amino)-ethyl]-phenylamin.

Ausbeute: 15 mg (3,4 % der Theorie)

C22H19Cl2F3N2O (M= 455,31 )

ber.: Molpeak (M+H)+: 455/457/459 gef.: Molpeak (M+H)+: 455/457/459

Rf-Wert: 0,3 (Alox, Petrolether/ Essigsäuerethylester= 3:1)

Beipiel 4.34:

3-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid

4.34.a. (2-Chlor-4-nitro-phenyl)-propinsäureethylester

Hergestellt analog 4.11.a aus 3-Chlor-4-lod-nitrobenzol und Propinsäureethylester

Ausbeute: 1,6 g (46,5 % der Theorie)

C11H8ClNO4 (M= 253,64)

ber.: Molpeak (M+H)+: 254/256 gef.: Molpeak (M+H)+: 254/256

Rf-Wert: 0,6 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester = 6:1)

4.34.b. (2-Chlor-4-nitro-phenyl)-propinsäure

Hergestellt analog 4.11.b aus (2-Chlor-4-nitro-phenyl)-propinsäureethylester.

Ausbeute: 0,76 g (66,8 % der Theorie)

C9H4ClNO4 (M= 225,59)

ber.: Molpeak (M+H)+: 225/227 gef.: Molpeak (M+H)+: 225/227

4.34.c. 3-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid

Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus (2-Chlor-4-nitro-phenyl)-propinsäure und 3-Chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenylamin.

Ausbeute: 0,49 g (54,4 % der Theorie)

C21H21Cl2N3O4 (M= 450,32)

ber.: Molpeak (M+H)+: 448/450/452 gef.: Molpeak (M+H)+: 448/450/452

Rf-Wert: 0,36 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)

Beipiel 4.35:

3-(4-Brom-2-chlor-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid

4.35.a. (4-Brom-2-chlor-phenyl)-propinsäureethylester

Hergestellt analog 4.1 La aus 3-Chlor-4-iod-brombenzol und Propinsäureethylester

Ausbeute: 0,97 g (48,2 % der Theorie)

C1 1 H8BrClO2 (M= 287,54)

ber.: Molpeak (M+H)+: 287/289/291 gef.: Molpeak (M+H)+: 287/289/291

Rf-Wert: 0,62 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester = 6:1)

4.35.b. (4-Brom-2-chlor-phenyl)-propinsäure

Hergestellt analog 4.11.b aus (4-Brom-2-chlor-phenyl)-propinsäureethylester.

Ausbeute: 0,8 g (93,4 % der Theorie)

C9H4BrClO2 (M= 259,48)

ber.: Molpeak (M+H)+: 258/260/262 gef.: Molpeak (M+H)+: 258/260/262

4.35.c. 3-(4-Brom-2-chlor-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid

Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus (4-Brom-2-chlor-phenyl)-propinsäure und 3-Chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenylamin.

Ausbeute: 0,25 g (64,5 % der Theorie)

C21 H21 BrCl2N2O2 (M= 484,22)

ber.: Molpeak (M+H)+: 483/485/487/489 gef.: Molpeak (M+H)+: 483/485/487/489

Rf-Wert: 0,86 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 49:1)

In Analogie zu den vorstehend erwähnten Beispielen werden folgende Verbindungen hergestellt:


Beipiel 4.270:

3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{3-methoxy-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yI)- ethoxy]-phenyl}-amid


4.270.a. 1-[2-(2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-4-methyI-piperidin

Hergestellt analog Vorschrift 1.1.c aus 1-(2-Brom-ethoxy)-2-methoxy-4-nitro-benzol und 4- Methylpiperidin.

Ausbeute: 0,7 g (88,2 % der Theorie)

C15H22N2O4(M= 294,35)

ber.: Molpeak (M+H)+: 295 gef.: Molpeak (M+H)+: 295

Rf-Wert: 0,5 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1).

4.270.b. 3-Methoxy-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yI)-ethoxy]-phenylamin

Hergestellt analog Beispiel 3.1.b. aus 1-[2-(2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-4-methyl- piperidin.

Ausbeute: 0,51 g (81,1 % der Theorie)

C15H24N2O2 (M= 264,37)

ber.: Molpeak (M+H)+: 265 gef.: Molpeak (M+H)+: 265

Rf-Wert: 0,3 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1).

4.270.c. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{3-methoxy-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl}-amid

Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure und 3- Methoxy-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylamin.

Ausbeute: 70 mg (23,5 % der Theorie)

Schmelzpunkt: 207-209 °C

C25H26ClF3N2O3 (M= 494,94)

ber.: Molpeak (M+H)+: 495/497 gef.: Molpeak (M+H)+: 495/497

Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9: 1)

Beipiel 4.271:

3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{4-[2-(3,5-dimethyI-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-methoxy-phenyl}-amid


4.271.a. 1-[2-(2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-3,5-dimethyl-piperidin

Hergestellt analog Vorschrift 1.1.c aus 1-(2-Brom-ethoxy)-2-methoxy-4-nitro-benzol und 3,5- Dimethylpiperidin.

Ausbeute: 0,4 g (48,1 % der Theorie)

C16H24N2O4(M= 308,38)

ber.: Molpeak (M+H)+: 309 gef.: Molpeak (M+H)+: 309

Rf-Wert: 0,5 (Kieseigel, Dichlormethan/Methanol 9:1).

4.271.b. 4-[2-(3,5-Dimethyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-methoxy-phenylamin

Hergestellt analog Beispiel 3.1.b. aus 1-[2-(2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-3,5-dimethyl-piperidin.

Ausbeute: 0,35 g (96,9 % der Theorie)

C15H24N2O2 (M= 264,37)

ber.: Molpeak (M+H)+: 279 gef.: Molpeak (M+H)+: 279

Rf-Wert: 0,3 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1).

4.271.c. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{4-[2-(3,5-dimethyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-methoxy-phenyl}-amid

Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus (2-Chlor-4-trifluormethyI-phenyl)-propinsäure und 4-[2- (3,5-Dimethyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-methoxy-phenylamin.

Ausbeute: 160 mg (52,1 % der Theorie)

Schmelzpunkt: 196-201 °C

C26H28ClF3N2O3 (M= 508,97)

ber.: Molpeak (M+H)+: 509/511 gef.: Molpeak (M+H)+: 509/511

Rf-Wert: 0,5 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)

Beipiel 4.272:

3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{4-[2-((S)-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]-3-methoxy-phenyl}-amid


4.272.a. {(S)-1-[2-(2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-pyrrolidin-2-yl}-methanol Hergestellt analog Vorschrift 1.1.c aus 1-(2-Brom-ethoxy)-2-methoxy-4-nitro-benzol und (S)- 1-Pyrrolidin-2-yl-methanol.

Ausbeute: 0,2 g (25 % der Theorie)

C14H20N2O5(M= 296,32)

ber.: Molpeak (M+H)+: 297 gef.: Molpeak (M+H)+: 297

Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1).

4.272.b. {(S)-1-[2-(4-Amino-2-methoxy-phenoxy)-ethyl]-pyrrolidin-2-yl}-methanol

Hergestellt analog Beispiel 3.1.b. aus {(S)-1-[2-(2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyI]-pyrrolidin- 2-yl}-methanol.

Ausbeute: 0,15 g (83,4 % der Theorie)

C14H22N2O3 (M= 266,34)

ber.: Molpeak (M+H)+: 267 gef.: Molpeak (M+H)+: 267

Rf-Wert: 0,15 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1).

4.272.c.3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{4-[2-((S)-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]-3-methoxy-phenyl}-amid

Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure und {(S)-1-[2-(4-Amino-2-methoxy-phenoxy)-ethyl]-pyrrolidin-2-yl}-methanol.

Ausbeute: 140 mg (58,9 % der Theorie)

Schmelzpunkt: Zersetzung bei 300 °C

C24H24ClF3N2O4 (M= 496,91)

ber.: Molpeak (M+H)+: 497/499 gef.: Molpeak (M+H)+: 497/499

Rf-Wert: 0,2 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)

Beipiel 4.273:

3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-methoxy-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-amid

4.273.a. 4-[2-(2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-morphoIin

Hergestellt analog Vorschrift 1.1.c aus 1-(2-Brom-ethoxy)-2-methoxy-4-nitro-benzoI und

Morpholin.

Ausbeute: 0,3 g (39,4 % der Theorie)

C13H18N2O5(M= 282,29)

ber.: Molpeak (M+H)+: 283 gef.: Molpeak (M+H)+: 283

Rf-Wert: 0,6 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1).

4.273.b. 3-Methoxy-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenylamin

Hergestellt analog Beispiel 3.1.b. aus 4-[2-(2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-morphoIin.

Ausbeute: 0,23 g (85,8 % der Theorie)

C13H20N2O3 (M= 252,31)

ber.: Molpeak (M+H)+: 253 gef.: Molpeak (M+H)+: 253

Rf-Wert: 0,5 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1).

4.273.c. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-methoxy-4-(2-morphoIin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-amid

Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure und 3- Methoxy-4-(2-morphoIin-4-yl-ethoxy)-phenylamin.

Ausbeute: 20 mg (6,9 % der Theorie)

Schmelzpunkt: 209-211 °C

C23H22CIF3N2O4 (M= 482,89)

ber.: Molpeak (M+H)+: 483/485 gef.: Molpeak (M+H)+: 483/485

Rf-Wert: 0,5 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)

Beispiel 4.274: 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)propinsäure-{3-methoxy-4-[2-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl}amid

4.274.a. 4-Methoxy-1-[2-(2-methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-piperidin

Hergestellt analog Beispiel 1.1.c aus 1g (3,62 mmol) 1-(2-Brom-ethoxy)-2-methoxy-4-nitro-benzol und 1,25 g (10,87 mmol) 4-Methoxypiperidin.

Ausbeute: 1 g (89 % der Theorie)

C15H22N2O5(M= 310,35)

ber.: Molpeak (M+H)+: 311 gef.: Molpeak (M+H)+: 311

Rf-Wert: 0,5 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1).

4.274.b. 3-Methoxy-4-[2-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylamin

Hergestellt analog Beispiel 3.1.b. aus 1 g (3,22 mmol) 4-Methoxy-1-[2-(2-methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-piperidin. Ausbeute: 0,85 g (94 % der Theorie)

C15H24N2O3 (M= 280,36)

ber.: Molpeak (M+H)+: 281 gef.: Molpeak (M+H)+: 281

Rf-Wert: 0,6 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1)

4.274.c. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)propinsäure-{3-methoxy-4-[2-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl}amid

Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus 150 mg (0,6 mmol) (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure und 186 mg (0,66 mmol) 3-Methoxy-4-[2-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylamin. Ausbeute: 20 mg (7 % der Theorie)

Schmelzpunkt: 195-197 °C

C25H26CIF3N2O4 (M= 510,93)

ber.: Molpeak (M+H)+: 511/513 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: (M+H)+: 511/513 (Cl)

Rf-Wert: 0,3 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)

Beispiel 4.275: 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{4-[2-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)-ethoxy]-3-methoxy-phenyl}-amid-formiat

4.275.a. 2-[2-(2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin

Hergestellt analog Beispiel 1.1.c aus 1 g (3,622 mmol) 1-(2-Brom-ethoxy)-2-methoxy-4-nitro-benzol und 1,36 ml (10,87 mmol) 1,2,3,4-Tetrahydro-isoquinolin.

Ausbeute: 1,4 g (77 % der Theorie)

C18H20N2O4 (M= 328,36)

ber.: Molpeak (M+H)+: 329 gef.: Molpeak (M+H)+: 329

Rf-Wert: 0,7 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1).

4.275.b. 4-[2-(3,4-Dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)-ethoxy]-3-methoxy-phenylamin

Hergestellt analog Beispiel 3.1.b. aus 1,4 g (2,77 mmol) 2-[2-(2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin (65 %ig).

Ausbeute: 1 ,2 g (94 % der Theorie)

C18H22N2O2 (M= 298,38)

ber.: Molpeak (M+H)+: 299 gef.: Molpeak (M+H)+: 299

Rf-Wert: 0,5 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1)

4.275.c. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{4-[2-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)-ethoxy]-3-methoxy-phenyl}-amid-formiat

Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus 150 mg (0,6 mmol) (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure und 304 mg (0,66 mmol) 4-[2-(3,4-Dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)-ethoxy]-3-methoxy-phenylamin (65 %ig).

Ausbeute: 17 mg (5 % der Theorie)

Schmelzpunkt: 92-95 °C

C28H24ClF3N2O3 (M=528,96) *CH2O2

ber.: Molpeak (M+H)+: 529/531 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 529/531 (Cl)

Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)

Beispiel 4.276: 1-(2-{4- [3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinoylamino]-2-methoxy-phenoxy}-ethyl)-piperidin-4-carbonsäure amid


4.276.a. 1-[2-(2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäureamid

Hergestellt analog Beispiel 1.1. c aus 1 g (3,622 mmol) 1-(2-Brom-ethoxy)-2-methoxy-4-nitro-benzol und 1,4 g (10,87 mmol) Piperidin-4-carbonsäureamid.

Ausbeute: 1,05 g (90 % der Theorie)

C15H21N3O5(M= 323,34)

ber.: Molpeak (M+H)+: 324 gef.: Molpeak (M+H)+: 324

Rf-Wert: 0,4 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1:0,1).

4.276.b. 1-[2-(4-Amino-2-methoxy-phenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäureamid

Hergestellt analog Beispiel 3.1. b. aus 1 g (3,1 mmol) 1-[2-(2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäureamid.

Ausbeute: 0,8 g (88 % der Theorie)

C15H23N3O3 (M= 298,38)

ber.: Molpeak (M+H)+: 294 gef.: Molpeak (M+H)+: 294

Rf-Wert: 0,3 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1:0,1)

4.276.c. 3-(1-(2-{4- [3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinoylamino]-2-methoxy-phenoxy}-ethyl)-piperidin-4-carbonsäure amid

Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus 150 mg (0,6 mmol) (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure und 194 mg (0,66 mmol) 1-[2-(4-Amino-2-methoxy-phenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäureamid.

Ausbeute: 310 mg (98 % der Theorie)

Schmelzpunkt: 150 °C

C25H25ClF3N3O4 (M=523,93)

ber.: Molpeak (M+H)+: 524/526 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 524/526 (Cl)

Rf-Wert: 0,4 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9:1:0,1)

Beispiel 4.277: 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{4-[2-(2,6-dimethyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-methoxy-phenyl}-amid


4.277.a. 1-[2-(2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-2,6-dimethyl-piperidin

Hergestellt analog Beispiel 1.1. c aus 1 g (3,622 mmol) 1-(2-Brom-ethoxy)-2-methoxy-4-nitro-benzol und 1,5 ml (10,87 mmol) 2,6-Dimethyl-piperidin.

Ausbeute: 0,85 g (76 % der Theorie)

C16H24N2O4(M= 308,37)

ber.: Molpeak (M+H)+: 309 gef.: Molpeak (M+H)+: 309

Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1).

4.277.b. 4-[2-(2,6-DimethyI-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-methoxy-phenylamin

Hergestellt analog Beispiel 3.1.b. aus 0,84 g (2,72 mmol) 1-[2-(2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-2,6-dimethyl-piperidin.

Ausbeute: 0,65 g (86 % der Theorie)

C16H26N2O2 (M= 278,39)

ber.: Molpeak (M+H)+: 279 gef.: Molpeak (M+H)+: 279

Rf-Wert: 0,1 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1)

4.277.c. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{4-[2-(2,6-dimethyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-methoxy-phenyl}-amid

Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus 150 mg (0,6 mmol) (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure und 185 mg (0,663 mmol) 4-[2-(2,6-Dimethyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-methoxy-phenylamin.

Ausbeute: 150 mg (49 % der Theorie)

Schmelzpunkt: 225-227 °C

C26H28CIF3N2O3 (M=508,96)

ber.: Molpeak (M+H)+: 509/511 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 509/511 (Cl)

Rf-Wert: 0,2 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1)

Beispiel 4.278: 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{4-[2-(cycIopropylmethyl-methyl-amino)-ethoxy]-3-methoxy-phenyl}-amid-hydrochlorid


4.278.a. Cyclopropylmethyl-[2-(2-methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-methyl-amin

Hergestellt analog Beispiel 1.1.c aus 1 g (3,62 mmol) 1-(2-Brom-ethoxy)-2-methoxy-4-nitro-benzol und 900 mg (10,57 mmol) Cyclopropyl-methyl-amin.

Ausbeute: 0,95 g (94 % der Theorie)

C14H20N2O4(M= 280,32)

ber.: Molpeak (M+H)+: 281 gef.: Molpeak (M+H)+: 281

Rf-Wert: 0,4 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1).

4.278.b. 4-[2-(Cyclopropylmethyl-methyl-amin)-ethoxy]-3-methoxy-phenylamin

Hergestellt analog Beispiel 3.1.b. aus 950 mg (3,4 mmol) Cyclopropylmethyl-[2-(2-methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-methyl-amin.

Ausbeute: 0,68 g (80 % der Theorie)

C14H22N2O2 (M= 250,34)

ber.: Molpeak (M+H)+: 251 gef.: Molpeak (M+H)+: 251

Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1:0,1)

4.278.c. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{4-[2-(cyclopropylmethyl-methyl-amino)-ethoxy]-3-methoxy-phenyl}-amid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus 150 mg (0,6 mmol) (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure und 166 mg (0,66 mmol) 4-[2-(Cyclopropylmethyl-methyl-amin)-ethoxy]-3-methoxy-phenylamin.

Ausbeute: 130 mg (45 % der Theorie)

Schmelzpunkt: 173-176 °C

C24H24ClF3N2O3 (M=480,91) *HCl

ber.: Molpeak (M+H)+: 481/483 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 481/483 (Cl)

Rf-Wert: 0,2 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1)

Beispiel 4.279: 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{4-[2-(cyclopropylmethyl-propyl-amino)-ethoxy]-3-methoxy-phenyl}-amid-hydrochlorid


4.279.a. Cyclopropylmethyl-[2-(2-methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-propyl-amin

Hergestellt analog Beispiel 1.1.c aus 1 g (3,62 mmol) 1-(2-Brom-ethoxy)-2-methoxy-4-nitro-benzol und 1,51 ml (10,57 mmol) Cyclopropyl-methyl-propyl-amin.

Ausbeute: 0,95 g (85 % der Theorie)

C16H24N2O4(M= 308,37)

ber.: Molpeak (M+H)+: 309 gef.: Molpeak (M+H)+: 309

Rf-Wert: 0,4 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1).

4.279.b. 4-[2-(Cyclopropylmethyl-propyl-amino)-ethoxy]-3-methoxy-phenylamin

Hergestellt analog Beispiel 3.1.b. aus 950 mg (3,1 mmol) Cyclopropylmethyl-[2-(2-methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-propyl-amin.

Ausbeute: 0,74 g (86 % der Theorie)

C16H26N2O2 (M= 278,39)

ber.: Molpeak (M+H)+: 279 gef.: Molpeak (M+H)+: 279

Rf-Wert: 0,4 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1:0,1)

4.279. c. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{4-[2-(cyclopropylmethyl-propyl-amino)-ethoxy]-3-methoxy-phenyl}-amid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus 150 mg (0,6 mmol) (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure und 185 mg (0,66 mmol) 4-[2-(Cyclopropylmethyl-propyl-amino)-ethoxy]-3-methoxy-phenylamin.

Ausbeute: 180 mg (59 % der Theorie)

Schmelzpunkt: 185-188 °C

C26H28CIF3N2O3 (M=508,96) *HCl

ber.: Molpeak (M+H)+: 509/511 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 509/511 (Cl)

Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1)

Beipiel 4.281:

3-(3-Brom-biphenyI-4-yl)-propinsäure-{3-chlor-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-phenyl}- amid


4.281a. 3-Brom-biphenyl-4-ylamin

Zu einer Lösung von 13,008 g (76,8 mmol) Biphenyl-4-ylamin in 60 ml DMSO werden bei Raumtemperatur 8,7 ml (76,8 mmol) einer 48 prozentigen Bromwasserstoff-Lösung getropft und 14 Stunden bei gerührt. Im Anschluss wird eine Stunde auf 100 °C erhitzt, der Ansatz nachfolgend abgekühlt und auf Wasser gegossen. Durch Zugabe von Ammoniaklösung wird die Reaktionsmischung alkalisch gestellt und der ausgefallenen Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan).

Ausbeute: 11,3 g (60 % der Theorie)

C12H10BrNO (M= 248,19)

ber.: Molpeak (M+H)+: 248/250 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 248/250 (Cl)

4.281b. 3-lod-biphenyl-4-ylamin

Eine Lösung von 7,3 g (29,4 mmol) 3-Brom-biphenyl-4-ylamin in 120 ml Essigsäure wird bei Raumtemperatur 6 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, auf 15 °C abgekühlt und 30 Minuten gerührt. Zu dieser Reaktionsmischung wird bei 15 °C eine Lösung von 2 g (28,9 mmol) Natriumnitrit in 7 ml Wasser langsam zugetropft und 30 Minuten gerührt. Anschließend wird bei 5 °C eine Lösung von 5,4 g (32,5 mmol) Kaliumiodid in 28 ml Wasser langsam zugetropft und gerührt. Nach 30 Minuten werden 2,95g Natriumthiosulfat zugesetzt und für weitere 30 Minuten gerührt. Nachfolgend wird die Reaktionsmischung eingeengt, mit

Wasser/Essigsäureethylester versetzt. Die wässrige Phase wird nochmals mit

Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten wässrigen Phasen einmal mit Wasser extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch

Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Petrolether).

Ausbeute: 6,6 g (85 % der Theorie)

C12H8Brl (M= 359,00)

ber.: Molpeak (M)+: 358/360 (Br) gef.: Molpeak (M)+: 358/360 (Br)

4.281 c. (3-Brom-biphenyl-4-ylethinyl)-tert-butyl-dimethyl-siIan

Hergestellt analog 1.1.d aus 3-lod-biphenyl-4-ylamin und tert-Butyl-ethinyl-dimethyl-silan. Ausbeute: 0,52 g (72 % der Theorie)

c20H23BrS' (M= 371,38)

ber.: Molpeak (M+H)+: 371/373 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 371/373 (Br)

4.281.d 3-Brom-4-ethinyl-biphenyl

Zu einer Lösung von 495 mg (1,33 mmol) (3-Brom-biphenyl-4-ylethinyl)-tert-butyl-dimethyl-silan in 8 ml wasserfreiem THF werden bei 5 °C 1,99 ml (1,99 mmol) einer 1 M

Tetrabutylammoniumfluoridösung in THF portionsweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wird noch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether und Wasser versetzt und die organische Phase über Natriumsufat getrocknet. Ausbeute: 0,34 g (99 % der Theorie)

C14H9Br (M= 257,12)

ber.: Molpeak (M-H)+ 255/257 (Br) gef.: Molpeak (M-H)-: 255/257 (Br

4.281 e. (3-Brom-biphenyl-4-yI)-propinsäure

Hergestellt analog 4.3.a aus 3-Brom-4-ethinyl-biphenyl und Kohlendioxid.

Ausbeute: 2,5 g (89% der Theorie)

C15H9BrO2 (M= 301,13)

ber.: Molpeak (M+H)+: 301/303 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 301/303 (Br)

Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 90:10)

4.281. f. 3-(3-Brom-biphenyl-4-yl)-propinsäure-{3-chlor-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-phenyl}-amid

Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus (3-Brom-biphenyl-4-yl)-propinsäure und 3-Chlor-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-phenylamin.

Ausbeute: 0,24 g (50% der Theorie)

C29H28BrClN2O (M= 535,90)

ber.: Molpeak (M+H)+: 535/37/39 gef.: Molpeak (M+H)+: 535/37/39

Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 90:10)

Beipiel 4.282:

3-(3-Brom-biphenyl-4-yl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethyl)-phenyl]-amid- hydrochlorid


Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus (3-Brom-biphenyl-4-yl)-propinsäure und 3-Chlor-4-(2-diethylamino-ethyl)-phenylamin.

Ausbeute: 95 mg (23,8% der Theorie)

C27H26BrClN2O * HCl(M= 546,32)

ber.: Molpeak (M+H)+: 509/11/13 gef.: Molpeak (M+H)+: 509/11/13

Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 90:10)

Beipiel 4.283:

3-(3-Brom-biphenyl-4-yl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-phenyl]-amid


Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus (3-Brom-biphenyl-4-yl)-propinsäure und 3-Chlor-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-phenylamin.

Ausbeute: 140 mg (27,2% der Theorie)

C27H24BrClN2O I(M= 507,84)

ber.: Molpeak (M+H)+: 507/09/11 gef.: Molpeak (M+H)+: 507/09/11

Beipiel 4.284:

3-(3-Brom-biphenyl-4-yl)-propinsäure-{3-chlor-4-[2-(4-hydroxy-4-trifluormethyl-piperidin-1-yl)- ethyl]-phenyl}-amid


Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus (3-Brom-biphenyl-4-yl)-propinsäure und 1-[2-(4-Amino- 2-chlor-phenyl)-ethyI]-4-trifluormethyl-piperidin-4-ol.

Ausbeute: 36 mg (10,5% der Theorie)

C29H25BrClF3N2O2 (M= 605,87)

ber.: Molpeak (M+H)+: 605/07/09 gef.: Molpeak (M+H)+: 605/07/09

Beipiel 4.285:

3-Pyridin-3-yl-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid


Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus Pyridin-3-yl-propinsäure und [2-(2-Chlor-4-amino-phenoxy)-ethyl]-diethyl-amin.

Ausbeute: 0,42 g (66,4 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 118-120 °C

C20H22ClN3O2 (M= 371,86)

ber.: Molpeak (M+H)+: 372/374 gef.: Molpeak (M+H)+: 372/374

Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/Ammoniak = 9:1:0,1)

Beipiel 5.1:

(E)-N-(4'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-3-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-acrylamid

5.1.a. (E)-3-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-acrylsäureethylester

Zu einer Suspension von 0,69 ml (8,2 mmol) Pyrrolidin und 2,05 g (14,86 mmol)

Kaliumcarbonat in 40 ml DMFwerden 2 g (7,43 mmol) (E)-3-(4-Bromomethyl-phenyl)-acrylsäureethylester gegeben und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die

Reaktionsmischung wird eingeengt und der Rückstand mit Wasser und Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens:

Dichlormethan/Methanol/Ammoniak= 90:10:1) gereinigt.

Ausbeute: 0,3 g (15,6 % d. Theorie)

C16H21NO2 (M= 259,35)

ber.: Molpeak (M+H)+: 260 gef.: Molpeak (M+H)+: 260

Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 90:10:1)

5.1.b. (E)-3-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-acrylsäure

Eine Reaktionsmischung aus 0,3 g (1,15 mmol) (E)-3-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyI)-acrylsäureethylester und 0,4 g (9,53 mmol) Lithiumhydroxid-monohydrat in 20 ml eines 1:1 Gemisches aus Methanol, THF und Wasser wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung eingeengt, der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Salzsäure sauer gestellt. Die Mischung wird eingeengt, mit Methanol und

Dichlormethan versetzt, filtriert und das Filtrat bis zur Trockne eingedampft.

Ausbeute: 0,27 g

C14H17NO2 (M= 231,29)

ber.: Molpeak (M+H)+: 232 gef.: Molpeak (M+H)+: 232

Rf-Wert: Startfleck (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 90:10:1)

5.1.c. (E)-N-(4'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-3-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-acrylamid

Hergestellt analog 3.1. e aus (E)-3-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-acrylsäure und 4'-Methoxy-biphenyI-4-yl-amin.

Ausbeute: 74 mg (15,4 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 199-200 °C

C27H28N2O2 (M= 412,53)

ber.: Molpeak (M+H)+: 413 gef.: Molpeak (M+H)+: 413

Rf-Wert: 0.77 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/ Ammoniak = 80:20:1)

Beipiel 5.2:

(E)-N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-[4-(4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-acryIamid


5.2.a. (E)-3-(4-Dimethoxymethyl-phenyl)-acrylsäure

Zu einer Suspension aus 25 g (0,141 mol) (E)-3-(4-Formyl-phenyl)-acrylsäure in 350 ml

Methanol werden 38,81 ml (0,354 mmol) Trimethylorthoformiat gegeben und 48 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in 500 ml Dichlormethan aufgenommen und über Celite filtriert. Das Filtrat wird bis auf 150 ml eingeengt und auf 0 °C abgekühlt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Dichlormethan/Petrolether (1 :1) gewaschen und bei 60 °C im Umlufttrockenschrank getrocknet.

Ausbeute: 12,05 g (31,5 % d. Theorie)

C12H14O4 (M= 222,24)

ber.: Molpeak (M+H)+: 245 gef.: Molpeak (M+H)+: 245

Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester = 1:1)

5.2.b. (E)-N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-dimethoxymethyl-phenyl)-acrylamid

Hergestellt analog 3.1.e aus (E)-3-(4-Dimethoxymethyl-phenyl)-acrylsäure und 4'-Chlor-biphenyl-4-yl-amin.

Ausbeute: 9,8 g

C24H22ClNO3 (M= 407,90)

ber.: Molpeak (M+H)+: 408/410 gef.: Molpeak (M+H)+: 408/410

Rf-Wert:0,3 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol 20:1)

5.2.c. (E)-N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-formyl-phenyl)-acrylamid

Zu einer Suspension von 9,8 g (24,02 mmol) (E)-N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-dimethoxymethyl-phenyl)-acrylamid in 280 ml Chloroform werden 70 ml Wasser und 21 ml Trifluoressigsäure gegeben und die Reaktionsmischung acht Stunden bei Raumtemperatur

gerührt. Es wird mit Chloroform und Wasser verdünnt, die organische Phase abgetrennt und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, über Kieselgel filtriert und das Solvens abdestilliert.

Ausbeute: 5,5 g

C22H16ClNO2 (M= 361,83)

ber.: Molpeak (M+H)+: 362/364 gef.: Molpeak (M+H)+: 362/364

Rf-Wert:0,6 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1)

5.2.d. (E)-N-(4,-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-[4-(4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-acrylamid Hergestellt analog 4.30.C aus (E)-N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-formyl-phenyl)-acrylamid und

4-Methyl-piperidin.

Ausbeute: 80 mg (21,7 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 207-208 °C

C28H29CIN2O (M= 445,00)

ber.: Molpeak (M+H)+: 445/447 gef.: Molpeak (M+H)+: 445/447

Rf-Wert: 0.76 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol = 10:1)

Beipiel 5.3:

(E)-N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-[4-(cis-3,5-dimethyl-piperidin-1-yImethyl)-phenyl]-acrylamid


5.3.a. (E)-N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-hydroxymethyl-phenyl)-acrylamid

Eine Lösung von 4,4 g (12,16 mmol) (E)-N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yI)-3-(4-formyl-phenyl)-acrylamid in 200 ml THF wird mit Eisessig auf einen pH-Wert von drei eingestellt, mit 8,14 g (36,48 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und der

Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wird mit Essigsäureethylester extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand mit dem abfiltrierten Feststoff vereinigt. Die Reinigung erfolgt durch

Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak= 30:1:0,1). Ausbeute: 3,2 g (72,4 % d. Theorie)

C22H18ClNO2 (M= 363,84)

ber.: Molpeak (M+H)+: 364/366 gef.: Molpeak (M+H)+: 364/366

RrWert: 0.2 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol = 20:1)

5.3.b. (E)-N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-chIormethyl-phenyl)-acrylamid

Eine Suspension von 2,1 g (5,77 mmol) (E)-N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-hydroxymethyl- phenyl)-acrylamid in 100 ml Dichlormethan wird mit 1,7 ml (12,19 mmol) Triethylamin und anschließend mit 0,46 ml (5,88 mmol) Methansulfonsäurechlorid versetzt. Die

Reaktionsmischung wird drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, über Kieselgel filtriert und das Filtrat eingeengt.

Ausbeute: 0,4 g (18,1 % d. Theorie)

C22H17CI2NO (M= 382,29)

ber.: Molpeak (M+H)+: 381/383/385 gef.: Molpeak (M+H)+: 381/383/385

5.3.c. (E)-N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-[4-(cis-3,5-dimethyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyI]- acrylamid

Hergestellt analog 1.2.c aus (E)-N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-chlormethyl-phenyl)-acrylamid und cis-3,5-Dimethylpiperidin.

Ausbeute: 30 mg (30 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 217-218 °C

C29H31ClN2O (M= 459,03)

ber.: Molpeak (M+H)+: 459/461 gef.: Molpeak (M+H)+: 459/461

Analog Beispiel 5.3.c werden folgende Verbindungen hergestellt:


Rf-Wert : A= (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (10:1)

B= (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (10:1:0,1)

Beispiel 5.14.

(E)-N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-cyclopropylaminomethyl-phenyl)-acrylamid


Eine Reaktionsmischung aus 100 mg (0,26 mmol) (E)-N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4- chlormethyl-phenyl)-acryIamid, 70 mg (0,77 mmol) 2-Methoxy-ethylmethyIamin und 140 mg (1 mmol) Kaliumcarbonat in 10 ml Aceton werden 24 Stunden unter Rückfluß geschüttelt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens: Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak 20/1/0,1)

Ausbeute: 92 mg (81 % d. Theorie)

Schmelzpunkt: 222-223°C

C26H27CIN2O2 (M= 434,96)

ber.: Molpeak (M+H)+: 435/37(Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 435/37(O)

Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 20:1:0,1)

Analog Beispiel 5.14 werden folgende Verbindungen hergestellt:


Rf-Wert: A= (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak (20:1:0,1)

B= (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (10:1:0,1)

Beispiel 5.29: (E)-N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-{[methyl-(4-methyl-cyclohexyl)amino]- methyl}-phenyl)-acryIamid


5.29.a. Methansulfonsäure 4-[(E)-2-(4'-chlor-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-vinyl]-benzyIester Eine Suspension von 2,3 g (6,3 mmol) (E)-N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-hydroxymethyl- phenyl)-acrylarnid in 200 ml Dichlormethan wird mit 1,94 ml (13,9 mmol) Triethylamin und anschließend mit 0,54 ml (6,92 mmol) Methansulfonsäurechlorid versetzt. Die

Reaktionsmischung wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, über Kieselgel filtriert und das Filtrat eingeengt.

Ausbeute: 1,85 g (67 % d. Theorie)

C23H20ClNO4S (M= 441,93)

ber.: Molpeak (M+H)+: 442/444 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 442/444 (Cl)

Rf-Wert: 0.73 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 90:10: 1)

5.29.b. (E)-N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-{[methyl-(4-methyl-cyclohexyl)amino]-methyl}- phenyl)-acrylamid

Ein Reaktionsgemisch aus 100 mg (0,226 mmol) Methansulfonsäure 4-[(E)-2-(4'-chIor- biphenyl-4-ylcarbamoyl)-vinyl]-benzylester, 37,34 mg (0,29 mmol) MethyI-(4-methyl- cyclohexyl)-amin und 0,1 ml Triethylamin in 10 ml Dichlormethan wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung zwischen Wasser und Dichlormethan extrahiert, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens:

Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 90:10:1).

Ausbeute: 52 mg (49 % d. Theorie)

C30H33ClN2O (M= 473,05)

Schmelzpunkt: 227-258°C

ber.: Molpeak (M+H)+: 473/475 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 473/475 (Cl)

Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 90:10:1)

Analog Beispiel 5.29.b werden folgende Verbindungen hergestellt:


Rf-Wert: A= (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (90:10:1 )

Beispiel 5.33:

(E)-N-(4'Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-cyclohexylaminomethyl-phenyl)-acrylamid


Zu einer Suspension von 150 mg (0,39 mmol) (E)-N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yI)-3-(4-chlormethyl- phenyl)-acrylamid in 5 ml Tetrahydrofuran werden 0,082 ml (0,72 mmol) Cyclohexylamin zugegeben und 18 h unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Methanol 95:5 - 50:50). Ausbeute: 70 mg (40 % d. Theorie)

C28H29ClN2O (M= 444,99)

Schmelzpunkt: 247-248°C

ber.: Molpeak (M+H)+: 445/447 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 445/447 (Cl)

Beispiel 5.34: (E)-N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-{[(2-hydroxy-cyclohexyl)-methyl-amino]- methyl}-phenyl)-acrylamid

Hergestellt analog Beispiel 5.33. aus (E)-N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-chlormethyl-phenyl)-acrylamid und 2-Methylamino-cyclohexanol.

Ausbeute: 90 mg (48 % d. Theorie)

C29H31ClN2O2 (M= 475,02)

Schmelzpunkt: 210-211°C

ber.: Molpeak (M+H)+: 475/477 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 475/477 (Cl)

Beispiel 5.35: 4-({-[(E)-2-(4'-Chlor-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-vinyl]-benzyl}-methyl-amino)-piperidin-1-carbonsäure tert-butylester


Zu einer Suspension von 300 mg (0,79 mmol) (E)-N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-chlormethyl-phenyl)-acrylamid in 5 ml Dimethylformamid werden 0,5 g (2,34 mmol) 4-Methylamino-piperidin-1-carbonsäure tert-butylester zugegeben und 18 h bei 80 °C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Weitere Reinigung erfolgt durch Ausrühren aus wenig Methanol.

Ausbeute: 200 mg (45 % d. Theorie)

C33H38ClN3O3 (M= 560,13)

Schmelzpunkt: 168-169°C

ber.: Molpeak (M+H)+: 560/562 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 560/562 (Cl)

Beispiel 5.36: (E)-N-(4'Chlor-biphenyl-4-yI)-3-{4[(methyl-piperidin-4-yl-amino)-methyl]-phenyl}-acrylamid × Trifluoressigsäureacetat


Zu einer Suspension von 170 mg (0,3 mmol) 4-({-[(E)-2-(4'-Chlor-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-vinyl]-benzyl}-methyl-amino)-piperidin-1 -carbonsäure tert-butylester (Beispiel 5.35) in 25 ml Dichlormethan werden 1 ml Trifluoreesigsäure zugesetzt und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Solvens eingeengt und der rückstand aus EssigsäureethylesterlDiisopropylether 1:1 kristallisiert. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und bei 60°C im Umlufttrockenschrank getrocknet.

Ausbeute: 70 mg (40 % d. Theorie)

C28H30CIN3O (M= 460,02)* Trifluoressigsäureacetat

Schmelzpunkt: 207-208°C

ber.: Molpeak (M+H)+: 460/462 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 460/462 (Cl)

Beispiel 5.37:

(E)-3-(4-{[(1-Acetyl-piperidin-4-yl)-methyl-amino]-methyl}-phenyl)-N-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-acrylamid


Zu einer Lösung von 50 mg (0,087 mmol) (E)-N-(4'Chlor-biphenyl-4-yl)-3-{4[(methyl-piperidin- 4-yl-amino)-methyl]-phenyl}-acrylamid × Trifluoressigsäureacetat in 4 ml Essigsäure warden

0,017 ml (0,18 mmol) Acetanhydrid zugegeben und 18 Stunden bei Raumtemoeratur gerührt.

Anschließend wid das reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und mit Ammoniak basisch gestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen.

Das Produkt wird bei 60 °C im Umlufttrockenschrank getrocknet.

Ausbeute: 20 mg (46 % d. Theorie)

C30H32ClN3O2 (M= 502,05)

Schmelzpunkt: 225-226°C

ber.: Molpeak (M+H)+: 502/504 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 502/504 (Cl)

Beispiel 5.38:

(E)-N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-{[cyclohexyI-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-methyl}-phenyl)- acrylamid


Zu einer Suspension von 130 mg (0,34 mmol) (E)-N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-chlormethyl-phenyl)-acrylamid in 10 ml Dimethylformamid werden 0,24 g (1,7 mmol) 2-Cyclohexylamino-ethanol zugegeben und 48 Stunden bei 80 °C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Der Feststoff wird im Umlufttrockenschrank bei 50°C getrocknet.

Ausbeute: 20 mg (10 % d. Theorie)

C30H33ClN2O2 (M= 489,05)

Schmelzpunkt: 178-179°C

ber.: Molpeak (M+H)+: 489/491 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 489/491 (Cl)

Beispiel 5.39:

(E)-N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-{4-[(cyclopentyl-methyl-amino)-methyl]-phenyl}-acryIamid


Ein Reaktionsgemisch aus 200 mg (0,523 mmol) (E)-N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-chlormethyl-phenyl)-acrylamid, 295 mg (1,56 mmol) Cyclopentyl-methyl-amin

Oxalsäureacetat und 0,44 ml (3,12 mmol) Triethylamin in 5 ml Tetrahydrofuran wird 18 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird die Reaktionsmischung auf Wasser gegossen und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Methanol 10:1).

Ausbeute: 10 mg (4 % d. Theorie)

C28H29ClN2O (M= 445,0)

Schmelzpunkt: 209-210°C

ber.: Molpeak (M+H)+: 445/447 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 445/447 (Cl)

Analog Beispiel 5.3.c werden folgende Verbindungen hergestellt:


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