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Paramétrages

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1. WO2005007828 - REGULATION DES TAUX DES PROTEINES HIF VIA LES VOIES CONDUCTRICES DE DEUBIQUITINATION

Numéro de publication WO/2005/007828
Date de publication 27.01.2005
N° de la demande internationale PCT/US2004/022656
Date du dépôt international 14.07.2004
CIB
A61K 31/195 2006.01
ANÉCESSITÉS COURANTES DE LA VIE
61SCIENCES MÉDICALE OU VÉTÉRINAIRE; HYGIÈNE
KPRÉPARATIONS À USAGE MÉDICAL, DENTAIRE OU POUR LA TOILETTE
31Préparations médicinales contenant des ingrédients actifs organiques 
185Acides; Leurs anhydrides, halogénures ou sels, p.ex. acides du soufre, acides imidiques, hydrazoniques ou hydroximiques
19Acides carboxyliques, p.ex. acide valproïque
195ayant un groupe amino
A61K 31/66 2006.01
ANÉCESSITÉS COURANTES DE LA VIE
61SCIENCES MÉDICALE OU VÉTÉRINAIRE; HYGIÈNE
KPRÉPARATIONS À USAGE MÉDICAL, DENTAIRE OU POUR LA TOILETTE
31Préparations médicinales contenant des ingrédients actifs organiques 
66Composés du phosphore
CPC
A61K 31/66
AHUMAN NECESSITIES
61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
31Medicinal preparations containing organic active ingredients
66Phosphorus compounds
Déposants
  • PROLX PHARMACEUTICALS, INC. [US/US]; 221 E. 6th Street Tucson, AZ 85705, US (AllExceptUS)
  • ARIZONA BOARD OF REGENTS, ACTING ON BEHALF OF THE UNIVERSITY OF ARIZONA [US/US]; 888 N. Euclid Avenue P.O. Box 201158 Tucson, AZ 85721-0158, US (AllExceptUS)
  • KIRKPATRICK, Lynn [US/US]; US (UsOnly)
  • POWIS, Garth [US/US]; US (UsOnly)
  • WELSH, Sarah, J. [US/US]; US (UsOnly)
Inventeurs
  • KIRKPATRICK, Lynn; US
  • POWIS, Garth; US
  • WELSH, Sarah, J.; US
Mandataires
  • MILLER, Raymond, A.; Pepper Hamilton LLP One Mellon Center, 50th Floor 500 Grant Street Pittsburgh, PA 15219, US
Données relatives à la priorité
60/487,56214.07.2003US
Langue de publication anglais (EN)
Langue de dépôt anglais (EN)
États désignés
Titre
(EN) REGULATION OF HIF PROTEIN LEVELS VIA DEUBIQUITINATION PATHWAYS
(FR) REGULATION DES TAUX DES PROTEINES HIF VIA LES VOIES CONDUCTRICES DE DEUBIQUITINATION
Abrégé
(EN)
The hypoxia inducible factor-1 (HIF-1) transcription factor is an important regulator of the cellular response to hypoxia. The activity of HIF-1 is regulated by the level of the HIF-l &agr; subunit, HIF-l &agr;, which is rapidly degraded under normoxic conditions by the ubiquitin-proteasome pathway. HIF-l&agr; levels increase under hypoxic conditions. Many human cancers also show constitutively increased HIF-l&agr; levels. PX-478 or S-2-amino-3­[4'-N,N,-bis(2-chloroethyl) amino]phenyl propionic acid N-oxide dihydrochloride, is a novel anticancer agent, and is capably of decreasing both constitutive and hypoxia induced HIF-1&agr; protein levels and H1F-1 transactivation in vitro and in vivo. In method embodiments, the administration of PX-478 is independent of the pathways of HIF-l&agr; regulation involving the von Hippel-Lindau protein and p53. PX-478 causes an increase in polyubiquitinated HIF-l&agr; levels due to inhibition of HIF-l&agr; deubiquitination. The levels of other proteins whose proteasomal breakdown is mediated by ubiquitination are not affected by PX-478. Deubiquitination is a novel pathway for the regulation of cellular HIF-1&agr; levels and PX-478 is a specific inhibitor of the pathway. Therapeutic compounds for regulating cellular HIF-1&agr; levels and methods of regulating cellular HIF-1&agr; levels are herein provided
(FR)
Le facteur de transcription du facteur 1 induit par l'hypoxie (HIF-1) est une régulateur important de la réponse cellulaire à l'hypoxie. L'activité de HIF-1 est régulée par le taux de l'unité a HIF-l a, HIF-l a, qui est rapidement décomposée dans des conditions normoxiques par la voie conductrice ubiquitine-protéasome. Les taux de HIF-la augmentent en cas d'hypoxie. Plusieurs cancers humains se manifestent également par des taux de HIF-la accrus. PX-478 ou le N-oxide dihydrochlorure d'acide S-2-amino-3-[4'-N,N,-bis(2-chloroéthyl) amino]phényl propionique, est un nouvel agent anticancéreux qui est capable de réduire des taux constitutifs ou provoqués par l'hypoxie des protéines HIF-1a et la transactivation de H1F-1 <i>in vitro</i> et <i>in vivo.</i> Dans différents modes de réalisation du procédé, l'administration de PX-478 est indépendante des voies conductrices de la régulation HIF-la qui impliquent la protéine von Hippel-Lindau et p53. PX-478 provoque une augmentation des taux de HIF-la à polyubiquitine grâce à l'inhibition de désubiquitination de HIF-la. Les taux des autres protéines dont la décomposition à protéosomes passe par la médiation par ubiquitination ne sont pas affectés par PX-478. La désubiquitination est une nouvelle voie conductrice pour la régulation des taux de HIF-1a cellulaires, et PX-478 est un inhibiteur spécifique de la voie conductrice. L'invention concerne des composés thérapeutiques destinés à réguler les taux cellulaires de HIF-1a et des procédés pour réguler les taux cellulaires de HIF-1a.
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