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Paramétrages

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1. WO2005000868 - PROCEDE DE SYNTHESE D'UNE D-(17ALPHA)-13-ETHYL-17-HYDROXY-18,19-DINOR-PREGN-4-ENE-20-YNE-3-ONE-OXIME TRES PURE

Numéro de publication WO/2005/000868
Date de publication 06.01.2005
N° de la demande internationale PCT/HU2004/000031
Date du dépôt international 29.04.2004
Demande présentée en vertu du Chapitre 2 25.01.2005
CIB
C07J 1/00 2006.01
CCHIMIE; MÉTALLURGIE
07CHIMIE ORGANIQUE
JSTÉROÏDES
1Stéroïdes normaux contenant du carbone, de l'hydrogène, un halogène ou de l'oxygène, non substitués en position 17bêta par un atome de carbone, p.ex. œstrane, androstane
C07J 41/00 2006.01
CCHIMIE; MÉTALLURGIE
07CHIMIE ORGANIQUE
JSTÉROÏDES
41Stéroïdes normaux contenant un ou plusieurs atomes d'azote n'appartenant pas à un hétérocycle
CPC
C07J 1/0096
CCHEMISTRY; METALLURGY
07ORGANIC CHEMISTRY
JSTEROIDS
1Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
0051Estrane derivatives
0081Substituted in position 17 alfa and 17 beta
0088the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
0096Alkynyl derivatives
C07J 41/0016
CCHEMISTRY; METALLURGY
07ORGANIC CHEMISTRY
JSTEROIDS
41Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
0005the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
0016Oximes
Déposants
  • RICHTER GEDEON VEGYÉSZETI GYÁR R.T. [HU/HU]; Gyömrõi út 19-21 H-1103 Budapest, HU (AllExceptUS)
  • TUBA, Zoltán [HU/HU]; HU (UsOnly)
  • MAHÓ, Sándor [HU/HU]; HU (UsOnly)
  • KISS, János [HU/HU]; HU (UsOnly)
  • MAGYARI, Endréné [HU/HU]; HU (UsOnly)
  • TERDY, László [HU/HU]; HU (UsOnly)
Inventeurs
  • TUBA, Zoltán; HU
  • MAHÓ, Sándor; HU
  • KISS, János; HU
  • MAGYARI, Endréné; HU
  • TERDY, László; HU
Représentant commun
  • RICHTER GEDEON VEGYÉSZETI GYÁR R.T.; Gyömrõi út 19-21. H-1103 Budapest, HU
Données relatives à la priorité
P 030198230.06.2003HU
Langue de publication anglais (EN)
Langue de dépôt anglais (EN)
États désignés
Titre
(EN) PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF HIGH PURITY D-(17ALPHA)-13-ETHYL-17­HYDROXY-18,19-DINORPRE:GN-4-ENE-20-YNE-3-ONE-OXIME
(FR) PROCEDE DE SYNTHESE D'UNE D-(17ALPHA)-13-ETHYL-17-HYDROXY-18,19-DINOR-PREGN-4-ENE-20-YNE-3-ONE-OXIME TRES PURE
Abrégé
(EN)
The invention relates to a process for the synthesis of high purity d-(17&agr;)-13-ethyl-17­hydroxy-18,19-dinorpregn-4-ene-20-yne-3-one-oxime (further on norelgestromine) via acetylation of d-norgestrel at position 17, oximation of the oxo group at position 3 of the obtained 17-acetoxy derivative, and finally hydrolyzing the acetoxy group at position 17 of the obtained 3-oxime derivative. The process according to our invention is as follows: the starting material, d-(17&agr;-17-hydroxy-13-ethyl-18,19-dinorpregn-4-ene-20-yne-3­one (d-norgestrel) - purity 93-94 % - is acetylated with acetic anhydride in acetic acid, in the presence of zinc chloride and hydrogen chloride, or 70 % perchloric acid in an inert gas atmosphere, and after completion of the reaction the excess of acetic anhydride and the 'enol acetate' by-product are decomposed with aqueous hydrochioric acid, then the formed d-(17&agr;)-17-acetoxy-13-ethyl-18,19-dinorpregn-4-ene-20-yne-3-one is isolated from the reaction mixture by addition of ice-water, the precipitated product is filtered off, washed with water, dried, dissolved in dichloromethane or acetone and clarified with silica gel or aluminum oxide and charcoal, after filtration of the clarifier the resulted solution is concentrated and the residue is recrystallized, the obtained d-(17&agr;)-17-acetoxy-13-ethyl-18,19-dinorpregn-4-ene-20-yne-3-one is reacted either with hydroxylammonium acetate or with hydroxylammonium chloride in the presence of sodium acetate, in acetic acid in nitrogen atmosphere under vigorous stirring for about 1 hour, after completion of the reaction water is added, the precipitated product is filtered off, washed with water, dried and recrystallized, the obtained d-(17&agr;-17-acetoxy-13-ethyl-18,19-dinorpregn-4-ene-20-yne-3-one-oxime is hydrolyzed with an equivalent amount of an alkali metal hydroxide in a C1-C4 alkanol solution, in nitrogen atmosphere between a temperature of about 5-38 °C, under vigorous stirring, after completion of the reaction the mixture is diluted with water and the pH of the resulted suspension is adjusted to 7,5-9 with acetic acid, the precipitated product is filtered off, washed with water, dried, the crude product is dissolved in ethanol, clarified with charcoal, and after filtration of the clarifier water is added to the obtained solution, the precipitated high purity d-(17&agr;)-17-acetoxy-13-ethyl-18,19-dinorpregn-4-ene-20-yne-3-one-oxime is filtered off, washed with water and in given case recrystallized from ethanol.
(FR)
L'invention concerne un procédé de synthèse d'une d-(17a)-13-éthyl-17-hydroxy-18,19-dinorprégn-4-ène-20-yne-3-one-oxime (norélgestromine) très pure, au moyen d'une acétylation du d-norgestrel au niveau de la position 17, d'une oximation du groupe oxo au niveau de la position 3 du dérivé 17-acétoxy obtenu et d'une hydrolysation du groupe acétoxy au niveau de la position 17 du dérivé de la 3-oxime. Le procédé selon l'invention consiste: à acétyler le matériau de base, d-(17a-17-hydroxy-13-éthyl-18,19-dinorprégn-4-ène-20-yne-3-one (d-norgestrel) - dont la pureté est de 93-94 % - au moyen d'un anhydride acétique dans un acide acétique, en présence de chlorure de zinc et de chlorure d'hydrogène, ou de 70 % d'acide perchlorique dans une atmosphère de gaz inerte, puis après l'achèvement de la réaction, à décomposer l'excès d'anhydride acétique et le sous-produit 'énol acétate' au moyen d'acide hydrochlorique aqueux, puis à isoler la d-(17a)-17-acétoxy-13-éthyl-18,19-dinorprégn-4-ène-20-yne-3-one formée du mélange de réaction par ajout de glace et d'eau, à filtrer le produit précipité, à le laver avec de l'eau, à le sécher, à le dissoudre dans un dichlorométhane ou une acétone et à le clarifier au moyen de gel de silice ou d'oxyde d'aluminium et de charbon de bois, après la filtration du clarificateur, à concentrer la solution obtenue et à recristalliser le résidu, à mettre à réagir la d-(17a)-17-acétoxy-13-éthyl-18,19-dinorprégn-4-ène-20-yne-3-one obtenue avec un acétate d'hydroxylammonium ou un chlorure d'hydroxylammonium, en présence d'acétate de sodium, dans l'acide acétique dans une atmosphère d'azote, sous une agitation vigoureuse pendant environ 1 heure, après l'achèvement de la réaction, à ajouter de l'eau, à filtrer le produit précipité, à le laver avec de l'eau, à le sécher et à le recristalliser, à hydrolyser la d-(17a-17-acétoxy-13-éthyl-18,19-dinorprégn-4-ène-20-yne-3-one-oxime obtenue au moyen d'une quantité équivalente d'un hydroxyde de métal alcalin dans une solution d'alcanol en C1-C4, dans une atmosphère d'azote, à une température comprise entre environ 5 et 38 °C, sous une agitation vigoureuse, après l'achèvement de la réaction, à diluer le mélange avec de l'eau et à ajuster le pH de la suspension obtenue à 7,5-9, au moyen d'acide acétique, à filtrer le produit précipité, à le laver avec de l'eau et à le sécher, à dissoudre le produit brut dans l'éthanol et à le clarifier au moyen de charbon de bois, puis après la filtration du clarificateur, à ajouter de l'eau dans la solution obtenue, à filtrer la d-(17a)-17-acétoxy-13-éthyl-18,19-dinorprégn-4-ène-20-yne-3-one-oxime précipitée très pure, à la laver avec de l'eau et, dans certains cas, à la recristalliser à partir d'éthanol.
Également publié en tant que
HRP20060038A
IL172086
IN2614/KOLNP/2005
NO20060455
NZ544378
RSP-2005/0897
YUP-2005/0897
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