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1. WO2004100065 - SYSTEME ET PROCEDE DE SIMULATION DE L’EVOLUTION D’ORGANISMES VIVANTS COMPLEXES

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[ FR ]

Système et procédé de simulation de l'évolution d'organismes vivants complexes

La présente invention concerne un système de simulation de l'évolution d'organismes vivants complexes à partir de la simulation de mécanismes biologiques prédéterminés de ces organismes. Elle concerne également un procédé mis en œuvre par ce système.
Un tel système est notamment utilisé pour l'étude des effets, et plus précisément des effets secondaires, de molécules sur un organisme vivant complexe.
On connaît aujourd'hui un grand nombre de systèmes de simulation mettant en œuvre des modèles biologiques parfois très complexes, mais se heurtant toujours aux mêmes limitations structurelles. En effet, ces systèmes sont développés de façon spécifique pour modéliser le fonctionnement d'une partie bien précise de l'organisme vivant, par exemple une interaction moléculaire, le fonctionnement d'un organe. Tous ces systèmes développés indépendamment, sont incapables d'interagir entre eux.
L'invention a pour but de remédier à cet inconvénient en fournissant un système de simulation de l'évolution d'organismes vivants complexes à partir de la simulation de mécanismes biologiques prédéterminés de ces organismes, capable de présenter une plate-forme intégrée, pour effectuer des simulations biologiques globales dans lesquelles les différentes fonctions physiologiques des organismes vivants complexes interagissent entre elles et à plusieurs niveaux.
A cet effet, l'invention a pour objet un système de simulation du type précité, caractérisé en qu'il comporte les éléments suivants :
- des moyens de modélisation de la structure d'un organisme vivant complexe à l'aide d'un graphe multi-niveaux constitué de graphes organisés en plusieurs niveaux, au moins une partie des nœuds d'un graphe d'un niveau supérieur correspondant chacun à un sous-graphe d'un graphe d'un niveau inférieur, chaque nœud du graphe multi-niveaux représentant une unité structurale physique de l'organisme vivant comportant un ensemble de paramètres et les liens entre ces nœuds représentant une interaction fonctionnelle entre eux ;
- des moyens de modélisation d'au moins une fonction physiologique par un ensemble de triplets constitués chacun de deux nœuds du graphe multi-niveaux et d'un lien orienté entre ces deux nœuds, le lien orienté étant associé à une fonction mathématique définissant une interaction fonctionnelle entre les deux nœuds considérés ;

- des moyens de saisie de variables d'entrée d'au moins une partie des fonctions mathématiques définissant des interactions fonctionnelles et d'insertion de ces variables en tant que valeurs de paramètres d'au moins un nœud du graphe multi-niveaux ;

- des moyens de propagation de la mise à jour des paramètres des nœuds du graphe multi-niveaux par l'application des fonctions mathématiques reliant ces nœuds entre eux.
Ce système de simulation définit a priori un modèle structurel de l'organisme vivant complexe à partir d'un graphe multi-niveaux dont chaque nœud représente une unité structurale à un niveau donné et dont chaque lien représente une interaction fonctionnelle entre deux unités structurales. Les différentes fonctions des organes de cet organisme vivant complexe sont alors insérées dans le modèle de structure global, ce qui permet de définir leurs interactions. Ce système est donc capable de propager les effets de molécules à l'ensemble de l'organisme vivant, à partir d'une ou plusieurs unités structurales, sachant que les premiers effets des molécules peuvent être modélisés par l'attribution de valeurs spécifiques aux paramètres de ces unités structurales. Il permet finalement de connaître les effets, et notamment les effets secondaires de molécules au cours du temps et sur les différents organes fonctionnels de l'organisme vivant complexe. Un système de simulation de l'évolution d'organismes vivants complexes selon l'invention peut en outre comporter l'une ou plusieurs des caractéristiques suivantes :

- il comporte des moyens d'extraction et de visualisation de paramètres de sortie sélectionnés pour l'analyse d'un état physiologique de l'organisme vivant ;
- les moyens de modélisation comportent des moyens de représentation tridimensionnelle de la fonction physiologique dans un espace comprenant une échelle temporelle, une première échelle spatiale représentant les différents niveaux du graphe multi-niveaux et une seconde échelle spatiale définissant, à un niveau déterminé, les positions relatives de nœuds du graphe multi-niveaux ; et
- les moyens de modélisation comportent des moyens de modélisation de relations non locales, pour la modélisation mathématique à l'aide d'opérateurs, de relations d'appartenance entre deux nœuds du graphe multi-niveaux situés à deux niveaux différents.
L'invention a également pour objet un procédé de simulation de l'évolution d'organismes vivants complexes à partir de la simulation de mécanismes biologiques prédéterminés de ces organismes, mis en œuvre par un système de simulation tel que décrit précédemment, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes suivantes :
- saisie de variables d'entrée d'au moins une partie des fonctions mathématiques définissant des interactions fonctionnelles et insertion de ces variables en tant que valeurs de paramètres d'au moins un nœud du graphe multi-niveaux ;
- propagation de la mise à jour des paramètres des nœuds du graphe multi-niveaux par l'application des fonctions mathématiques reliant ces nœuds entre eux.

Un procédé de simulation de l'évolution d'organismes vivants complexes selon l'invention peut en outre comporter l'une ou plusieurs des caractéristiques suivantes :

- il comporte une étape d'extraction et de visualisation de paramètres de sortie sélectionnés pour l'analyse d'un état physiologique de l'organisme vivant ; et
- l'application des fonctions mathématiques comporte l'utilisation d'équations, notamment des équations aux dérivées partielles, vérifiées par ces fonctions.
L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description qui va suivre, donnée uniquement à titre d'exemple et faite en se référant aux dessins annexés dans lesquels :

- la figure 1 représente un graphe multi-niveaux de modélisation de la structure d'un organisme vivant complexe, selon un premier mode de réalisation de l'invention ;
- la figure 2 représente un graphe multi-niveaux selon un second mode de réalisation de l'invention ;
- la figure 3 illustre de façon schématique les différents moyens mis en œuvre par un système de simulation selon l'invention ;
- la figure 4 représente un sous graphe multi-niveaux extrait du graphe de la figure

1 , pour la représentation d'une interaction fonctionnelle ; et
- la figure 5 représente un modèle tridimensionnel d'une fonction physiologique. Sur la figure 1 , on a représenté un graphe multi-niveaux comportant trois niveaux R,

S et C. Le premier niveau R comporte un premier graphe 10, le deuxième niveau S comporte un deuxième graphe 12 et le troisième niveau C comporte un troisième graphe 14.
Le premier graphe 10 comporte des nœuds notés η à r7. Ces nœuds sont reliés entre eux par des liens orientés notés Lη.rj, pour désigner le lien orienté reliant un nœud source à un nœud puits . Dans cet exemple, le graphe 10 comporte des liens Lrrι, L .ra, Lr4,r3,
e Lrr6.
Le deuxième graphe 12 comporte des nœuds notés si à s13. Il comporte un sous-graphe 16 correspondant au nœud n du niveau R et un sous-graphe 18 correspondant au nœud r5 du niveau R.
Le sous-graphe 16 est constitué des nœuds Si à s5 et des liens Lst s3, Ls2,s3, Ls3s5 et Ls3 s .
Le sous-graphe 18 est constitué des nœuds s3 à s8 et des liens Ls3 ,s5, Ls3 s6, Ls3 s4, Ls ,s7, Ls6 s7 et Ls6,s8.
D'autres sous-graphes du deuxième graphe 12 correspondent à chacun des autres nœuds du premier graphe 10.

On notera que les sous-graphes 16 et 18 comportent des nœuds et des liens en commun, c'est-à-dire que leur intersection est non nulle. Dans l'exemple de la figure 1 , cette intersection est constituée des nœuds s3, s et s5 et des liens Ls3s5 et Ls3 s4.
Le troisième graphe 14 du troisième niveau C comporte des nœuds notés c1 à c9. il comporte un sous-graphe 20 comportant les nœuds Ci à c5 et les liens Lci c4, Lc2,c4, Lc3c4, Lc c5 et Lc5c3>. Il comporte également un sous-graphe 22 comportant les nœuds C5 à Cg et les liens LcsCg, Lcg Ce, Les CQ et Lcg ,c7.
On notera également que les sous-graphes 20 et 22 ont une intersection non nulle, comportant le nœud c5.
Le graphe multi-niveaux obtenu modélise un organisme vivant et comporte autant de niveaux, de nœuds et de liens entre ces nœuds à chaque niveau, que nécessaire, en fonction de la complexité de l'organisme vivant. Chaque nœud du graphe multi-niveaux correspond à une unité structurale physique de l'organisme vivant et chaque lien orienté entre deux nœuds de même niveau du graphe multi-niveaux correspond à une interaction fonctionnelle entre les deux nœuds considérés.
Par exemple, le graphe multi-niveaux présenté sur la figure 1 peut modéliser une portion de tissu cérébral, le niveau R étant celui des neurones constituant ce tissu cérébral, le niveau S étant celui des synapses que contiennent les neurones du niveau R et le niveau C étant celui des canaux membranaires appartenant aux synapses du niveau S.
Le graphe décrit précédemment n'est pas la seule façon de représenter une même portion de tissu cérébral. Un second graphe tel que celui représenté sur la figure 2, bien que différent dans sa structure, modélise également la portion de tissu.
En effet, on peut par exemple modéliser les synapses du niveau S différemment en détaillant les synapses s3 et s de la figure 1 , reliant deux neurones, sous la forme d'un bouton pré-synaptique s3 (respectivement s4) appartenant à un premier neurone, relié à un bouton post-synaptique s6 (respectivement s7) appartenant au second neurone grâce à la présence d'un milieu intersticiel s3,6 (respectivement s ,7).
De même au niveau inférieur C des canaux membranaires, les sommets c3 et c6 sont indirectement reliés entre eux par un sommet c3|6 et les sommets c5 et c9 sont indirectement reliés entre eux par un sommet c5ι9.
On notera que dans ce second graphe multi-niveaux, les sous graphes 16 et 18, ainsi que 20 et 22, n'ont plus d'élément communs, de sorte que leur intersection est nulle. Dans ce nouveau modèle, les interactions fonctionnelles entre les sommets sont différentes, notamment au niveaux S des synapses. Elles sont ainsi davantage détaillées que dans la figure 1 , le lien reliant s3 à s6 étant par exemple remplacé par un lien reliant s3 à s3,6 puis un lien reliant s3,6 à s6.
Bien que le modèle puisse varier sans sortir du cadre de l'invention, on reprendra uniquement l'exemple et les notations du graphe multi-niveaux de la figure 1 , dans la suite de la description, par souci de simplification.
Le système de simulation selon l'invention comporte de façon classique un microordinateur muni d'un micro-processeur et de moyens de stockage contenant des données structurées sous la forme d'une base de données pour la mise en œuvre de moyens logiciels structurés conformément au schéma de la figure 3.
Comme cela est représenté sur cette figure, le système de simulation comporte des moyens 30 de modélisation de la structure d'un organisme vivant complexe à l'aide d'un graphe multi-niveaux, tel que celui de la figure 1. Ces moyens de modélisation 30 sont des moyens logiciels permettant la visualisation d'un graphe multi-niveaux et sa construction de façon interactive avec un utilisateur, par l'ajout de nœuds et/ou de liens. Un lien quelconque est représenté par une fonction mathématique définissant une interaction fonctionnelle entre les deux nœuds reliés par ce lien. La fonction mathématique notée ψr est par exemple définie par le fait qu'elle vérifie une équation aux dérivés partielles. Dans le cas non linéaire, une telle équation prend la forme suivante :

^ r, t) ≈ Vr(DrVrφr r,t))

+ pr(r')PΦ(r)P(r')φr (r', t - & ) dr' + Tr(r, t) .
Dτ( (rr)) V v J
Le principe de modélisation d'une interaction fonctionnelle à l'aide d'une telle équation aux dérivées partielles est connu et ne sera pas décrit de façon plus détaillée.

On se reportera notamment à l'article de Gilbert A. CHAUVET, intitulé "On the mathematical intégration of the nervous tissue based on the s-propagator formalism: I. Theory", publié dans Journal of Integrative Neuroscience n° 1 , pages 31 à 68, juin 2002.

Un nœud quelconque est représentée par un ensemble de paramètres dont au moins une partie peut être utilisée par une fonction mathématique telle que décrite précédemment, en tant que variables d'entrée, ou bien peut être modifiée par la fonction mathématique décrite précédemment en tant que valeurs de cette fonction, selon que le nœud est un nœud source ou un nœud puits.
Pour l'analyse et le stockage d'une fonction physiologique particulière du graphe multi-niveaux obtenue à l'aide des moyens de modélisation structurelle 30, le système de modélisation comporte en outre un module 31 de modélisation mathématique de cette fonction physiologique.
Ce module 31 comporte des moyens 32 de représentation tridimensionnelle de la fonction physiologique dans un espace comprenant une échelle temporelle, une première échelle spatiale représentant les différents niveaux du graphe multi-niveaux et une seconde échelle spatiale définissant, à un niveau déterminé, les positions relatives de nœuds du graphe multi-niveaux.
Les moyens de représentation tridimensionnelle 32 sont d'une part reliés à des moyens 34 de modélisation des relations locales entre nœuds du graphe multi-niveaux, et d'autre part à des moyens 36 de modélisation de relations non locales entre des nœuds du graphe multi-niveaux. De façon plus précise, les moyens 34 de modélisation de relations locales permettent la modélisation mathématique et le stockage à l'aide d'équations aux dérivées partielles des interactions fonctionnelles entre deux nœuds situés à un même niveau. Les moyens de modélisation 36 de relations non locales permettent la modélisation mathématique à l'aide d'opérateurs, de relations d'appartenance entre deux nœuds du graphe multi-niveaux situés à deux niveaux différents.
L'ensemble des modèles mathématiques ainsi obtenu est stocké dans une base de données 38 du système de simulation.
Un exemple d'une fonction physiologique agissant à plusieurs niveaux du graphe multi-niveaux est donné en référence à la figure 5. Il s'agit de représenter sous forme tridimensionnelle, selon le modèle présenté dans l'article cité ci-dessus, un ensemble d'interactions fonctionnelles associées chacune à un temps de course défini sur l'échelle de temps, l'ensemble de ces interactions fonctionnelles définissant la fonction physiologique considérée.
Il s'agit donc notamment de modéliser l'équation aux dérivées partielles présentées précédemment, sous forme tridimensionnelle.
Le système de simulation comporte en outre un moteur 40 de résolution d'équations, notamment d'équations aux dérivées partielles telles que celle décrite ci-dessus. Ce moteur est adapté pour la résolution des équations définissant les interactions fonctionnelles mises en jeu dans une fonction physiologique à partir du modèle tridimensionnel obtenu à l'aide du module de modélisation mathématiques 31 et stocké dans la base de données 38.
Ce moteur de résolution d'équations 40 est classique et met en œuvre des procédés connus de résolutions d'équations aux dérivées partielles.

Le moteur de résolution d'équations 40 comporte des moyens de saisie de variables d'entrée d'au moins une partie des fonctions mathématiques définissant les interactions fonctionnelles et des moyens d'insertion de ces variables en tant que valeurs de paramètres d'au moins un nœud du graphe multi-niveaux.
II comprend en outre des moyens de propagation de la mise à jour des paramètres des nœuds du graphe multi-niveaux par l'application des fonctions mathématiques reliant ces nœuds entre eux.
Ainsi, de façon dynamique, le système fait évoluer les paramètres de différents nœuds du graphe multi-niveaux.
Enfin, le système de simulation comprend des moyens 42 de présentation et visualisation de résultats, se présentant notamment sous la forme de courbes représentant l'évolution temporelle de paramètres prédéterminés permettant de caractériser une pathologie ou un état de l'organisme vivant étudié.
Il est possible d'étudier à partir du graphe multi-niveaux de la figure 1 une fonction physiologique précise ou même une interaction fonctionnelle unique prédéterminée. Par exemple, sur la figure 4, on a représenté une interaction fonctionnelle Lrι,r5 entre les neurones ri et r5 du niveau R. Comme on le voit sur cette figure, cette interaction fonctionnelle fait intervenir d'autres interactions fonctionnelles situées à des niveaux inférieurs du graphe multi-niveaux, telles que les interactions fonctionnelles Ls2,s3, Ls2,s4, Lc5 c3, à l'aide de liens d'appartenance représentés par des opérateurs P s2 entre π et s2, Ps4c5 entre s4 et c5, Pc9 s7 entre c9 et s7 et Ps7,r5 entre s7 et r5. Cette interdépendance entre interactions fonctionnelles de niveaux différents dans le graphe multi-niveaux met en évidence un phénomène de non-localité dû au fait que le temps de course d'une interaction fonctionnelle à un niveau prédéterminé est basé sur des processus situés à des niveaux inférieurs, la connaissance de ces processus étant de ce fait important pour définir l'interaction fonctionnelle considérée.
La représentation de l'interaction fonctionnelle dépend bien entendu du modèle de graphe multi-niveaux choisi. Ainsi par exemple, si l'on avait défini un graphe comportant une unique unité structurale s à la place des unités structurales s2, s3 et s4, on aurait remplacé les opérateurs Prι,s2, Ls2,s3 et Ls3s4 par un unique opérateur Pr-i s4 équivalent. D'une façon plus générale, on peut représenter une fonction physiologique à l'aide d'un graphe tridimensionnel, comme cela est représenté sur la figure 5.
Une fonction physiologique comporte un ensemble d'interactions fonctionnelles reliant plusieurs nœuds entre eux.
Le diagramme tridimensionnel de représentation d'une fonction physiologique comporte une échelle de temps (Oy) sur laquelle chaque plan définit une interaction fonctionnelle précise. En effet, chaque interaction fonctionnelle est caractérisée par un temps de course qui lui est propre et qui permet de la situer sur cette échelle de temps.

Ainsi, la fonction physiologique représentée sur la figure 4 comporte une première interaction fonctionnelle μ située à un premier niveau de l'échelle de temps et une seconde interaction fonctionnelle ψ située à un deuxième niveau de l'échelle de temps.

Les deux autres dimensions de la représentation tridimensionnelle d'une fonction physiologique correspondent aux deux dimensions représentées sur la figure 4, c'est-à-dire une première échelle d'espace (Oz) représentant plusieurs niveaux du graphe multi-niveaux et une deuxième échelle d'espace (Ox) pour définir les positions relatives des différents nœuds d'un même niveau.
Comme indiqué précédemment, en référence à la figure 4, une interaction fonctionnelle située dans un plan de ce diagramme tridimensionnel comporte les nœuds du graphe multi-niveaux sollicités par la fonction physiologique considérée, reliés entre eux par des interactions fonctionnelles et des liens de dépendance.
II apparaît clairement qu'un procédé et un système selon l'invention permettent la simulation d'un organisme physiologique complexe, notamment pour tester sa réactivité à l'intrusion d'un corps étranger, telle qu'une molécule par exemple. Ceci permet d'envisager l'analyse des effets primaires et secondaires d'une molécule sur un organisme physiologique complexe, sans nécessité d'expérimentation en laboratoire.