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1. WO1997042868 - DETERMINATION DE LA CONCENTRATION DE GLUCOSE TISSULAIRE

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[ DE ]

BESTIMMUNG DER KONZENTRATION VON GEWEBEGLUCOSE

Beschreibung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Anordnung zur Bestimmung und Überwachung der Konzentration von Gewebeglucose nach dem Oberbegriff der unabhängigen Patentansprüche 1 und 17.

Verfahren dieser Art lassen sich vor allem im Bereich der Humanmedizin anwenden, insbesondere zur Blutzuckerüberwachung bei Diabetikern. Ausgangspunkt ist die Erkenntnis, daß der Glucosegehalt der interstitiellen Ge-webeflüssigkeit bei geringer zeitlicher Verzögerung eine hohe Korrelation mit dem Blutzuckerspiegel aufweist. Es ist bekannt, die Glucose nach dem Dialyseprinzip zu gewinnen und anschließend den Glucosegehalt mittels en-zymatisch-amperometrischer Messungen in einer Durch-flußmeßzelle zu bestimmen. Dazu wird an der Dialysemembran der Dialysesonde ein kontinuierlicher Perfusat-strom vorbeigeleitet. Die dabei erzielte Ausbeute hängt wesentlich von der Perfusionsrate ab und liegt in der Regel unter 30 %. Entsprechend ungenau ist die Messung, weil Störfaktoren wie Bewegungen des Gewebes und Änderungen der Durchblutung sich stark auf die Ausbeute und damit auf das Meßsignal auswirken. Eine Verringerung der Perfusionsrate bietet keinen Ausweg, da hierdurch die aus der Fließzeit zwischen der Mikrodialysesonde und der Meßstelle resultierende Totzeit entsprechend erhöht ward Umgekehrt wird bei hoher Durchflußgeschwindigkeit die Totzeit zwar verringert. In gleichem Maße nimmt "jedoch die Dialyseausbeute bezogen auf die Volumeneinheit der Perfusionslosung ab. Zudem bildet sich aufgrund des kontinuierlichen Glucoseentzugs ein

Glucosegradient m dem die Mikrodialysesonde umgebenden Gewebe aus . Für die Langzeitbehandlung von Diabetikern ist jedoch eine zuverlässige Glucosemessung unabdingbare Voraussetzung, um Insulingaben bedarfsgerecht und gegebenenfalls automatisch dosieren zu können.

Ausgehend hiervon liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, bei einem Verfahren und einer Anordnung der eingangs genannten Art eine hohe Zuverlässigkeit und Ge-nauigkeit bei der Glucosebestimmung zu erreichen.

Zur Losung dieser Aufgabe werden die in den Patentansprüchen 1 und 17 angegebenen Merkmalskombination vorgeschlagen. Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen der Er-findung ergeben sich aus den abhangigen Ansprüchen.

Die erfmdungsgemaße Losung geht von dem Gedanken aus, anstelle der üblichen kontinuierlichen Anreicherung der Perfusionslosung die durch die Mikrodialysesonde gefor-derte Flussigkeitssaule abschnittsweise mit höherer Ausbeute an den Glucosegehalt des Gewebes anzugleichen. Dementsprechend wird gemäß der Erfindung vorgeschlagen, daß der Volumenstrom der Perfusionslosung für die Dauer von Dialyse-Intervallen im Zeitmittel reduziert wird, und daß das wahrend eines jeden Dialyse-Intervalls durch die Mikrodialysesonde perfundierte Volumen der Perfusionslösung in einem jeweils anschließenden Transportintervall mit höherem Volumenstrom zu der Meßzelle weitergefördert wird. Aufgrund des Konzentrationsaus-gleichs während der Dialyse-Intervalle wird eine kontinuierliche Entreicherung des Gewebes vermieden. Zugleich läßt sich wegen der höheren Ausbeute eine höhere Signalstärke erreichen. Die angereicherten Teilvolumina können mit hohem Förderstrom und damit geringer Totzeit zu der Meßzelle transportiert werden.

Gemäß einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung wird die Perfusionslösung vor dem Durchfluß durch die Mikrodialysesonde mit Glucose versetzt, wobei eine vor-bestimmte, vorzugsweise im physiologischen Bereich liegende Ausgangskonzentration eingestellt wird. Die Verwendung einer mit Glucose versetzten Ausgangslösung führt an der Dialysemembran in Abhängigkeit von der Glucosekonzentration im Gewebe entweder zu einer ent-sprechenden Diffusionsanreicherung oder -entreicherung. Demgemäß wird an der Meßzelle entweder eine Signalspitze (Peak) oder eine Signalabsenkung (Dip) in der zeitlichen Abfolge der Meßsignale beobachtet. Die während der Transportintervalle mit höherem Förderstrom durch die Mikrodialysesonde nachfließende Perfusionslösung behält dagegen im wesentlichen ihre Ausgangskonzentration an Glucose bei. Beim nachfolgenden Durchfluß durch die Meßzelle wird somit eine Grundlinie abgetastet, welche die Ausgangskonzentration an Glucose wieder-spiegelt.

Vorteilhafterweise wird der Volumenstrom der Perfusionslosung wahrend der Transportintervalle so eingestellt, daß sich der Glucosegehalt der Perfusionslösung beim Durchfluß durch die Mikrodialysesonde aufgrund der verringerten Dialysedauer um weniger als 10 %, vorzugsweise weniger als 5 % ändert. Hingegen sollte zur Erhöhung der Meßgenauigkeit der Volumenstrom während der Dialyse-Intervalle so eingestellt werden, daß sich der Glucosegehalt der Perfusionslösung beim Durchfluß durch die Mikrodialysesonde im wesentlichen an die Konzentration der Gewebeglucose angleicht.

Vorteilhafterweise wird aus den beim Durchfluß des mit höherem Volumenstrom perfundierten Volumens der Perfu-sionslösung an der Meßzelle abgetasteten Meßsignalen ein Grundlinienwert bestimmt, welcher die Ausgangskonzentration an Glucose wiederspiegelt und somit eine fortlaufende Signalkorrektur beispielsweise bei Schwan-kungen der Meßempfindlichkeit ermöglicht.

Vorteilhafterweise werden die während der Transportintervalle an der Meßzelle beim Durchfluß der angereicherten Flüssigkeitssäulenabschnitte als Peak erfaßten Meß- signale hinsichtlich ihres Extremwerts oder ihres Inte-gralwerts zur Bestimmung der Konzentration der Gewebeglucose ausgewertet.

Vorteilhafterweise wird die Konzentration der Gewebe- glucose aus dem Verhältnis des Extremwerts und des Grundlinienwerts der Meßsignale, multipliziert mit dem Wert der Glucose-Ausgangskonzentration und gegebenenfalls einem vorgegebenen Kalibrierwert, in jedem Transportintervall bestimmt. Damit wird eine ständige Nachkalibrierung der Glucose-Meßwerte ermöglicht und eine eventuelle Drift im Signalverlauf kompensiert. Auf diese Weise lassen sich Meßartefakte ausschließen, die beispielsweise durch Förderausfälle oder Störungen an der Meßzelle auftreten können.

Aufgrund des peakförmigen Signalverlaufs der Meßsignale ist eine Gültigkeitsprüfung dahingehend möglich, daß der durch den Zeitabstand der Transportintervalle vorgegebene zeitliche Abstand der Extremwerte der Meßsig-nale überwacht wird.

Weiter ist es von Vorteil, wenn der Signalverlauf der Meßsignale zur Gültigkeitsprüfung des ermittelten Glu-cosegehalts ausgewertet wird, wobei bei einem im Ver-gleich zur eingestellten Glucose-Ausgangskonzentration höheren Konzentrationswert ein Peak und bei einem geringeren Konzentrationswert ein Dip als gültige Signalform erwartet wird. Damit ist eine zuverlässige qualitative Überprüfung der Messung möglich.

Eine weitere Erhöhung der Meßsicherheit läßt sich dadurch erreichen, daß die Ausgangskonzentration der Glucose auf einen Unterzuckerungswert eingestellt wird, und daß bei einem Dip im Signalverlauf der Meßsignale ein Unterzuckerungsalarm ausgelöst wird. Grundsätzlich ist es auch möglich, die Ausgangskonzentration der Glucose phasenweise alternierend, beispielsweise durch eine Ventilumschaltung, auf einen Unterzuckerungswert und einen Überzuckerungswert einzustellen, wobei bei einem Dip während der Phase der eingestellten Unterzuckerungs-konzentration und bei einem Peak während der Phase der eingestellten Überzuckerungskonzentration ein Warnsignal ausgelöst wird.

Eine qualitative Mustererkennung im Signalverlauf der Meßsignale läßt sich auf einfache Weise dadurch realisieren, daß die im Zeitabstand der Transportintervalle erfaßten Extremwerte mit dem jeweils zugeordneten Grundlinienwert verglichen werden, wobei bei einem im Ver-gleich zum Grundlinienwert größeren Extremwert ein Peak und bei einem kleineren Extremwert ein Dip als Signal -form erkannt wird.

Eine weitere bevorzugte Ausgestaltung der Erfindung sieht vor, daß die Perfusionslösung während der Dialyse-Intervalle jeweils in mehreren, in zeitlichem Abstand voneinander erfolgenden Förderschüben durch die Mikrodialysesonde gefördert wird. Dadurch wird der mit Glucose angereicherte Abschnitt der Flüssigkeitssäule ver-breitert und entsprechend der Diffusionszerfall während des anschließenden Transportintervalls verringert.

Zur Erzielung einer hohen Ausbeute bei dem Dialysevorgang ist es vorteilhaft, wenn bei jedem Förderschub ein dem Volumen der Mikrodialysesonde im wesentlichen ent- sprechendes Volumen der Perfusionslösung weitergefordert wird. Eine weitere Verbesserung in dieser Hinsicht laßt sich dadurch erzielen, daß die Förderpausen zwischen den Förderschüben so bemessen werden, daß der Glu-cosegehalt des momentan in der Mikrodialysesonde befindlichen Volumens der Perfusionslosung im wesentlichen an die Konzentration der Gewebeglucose angeglichen wird.

Alternativ zu einer schubweisen Förderung kann der Vo-lumenstrom der Perfusionslosung für die Dauer der Dialyse-Intervalle auf einen konstanten Wert reduziert werden .

Im Hinblick auf eine Meßanordnung wird die eingangs ge-nannte Aufgabe dadurch gelöst, daß mindestens ein Glu-cosereservoir , welches gelöste Glucose in einer vorgegebenen Ausgangskonzentration enthält, mit der Perfusat-leitung verbindbar ist. Um die Gewebeglucose bezüglich eines Unter- und Überzuckerungswertes zu erfassen, kön-nen zwei gesondert mit der Perfusatleitung verbindbare Glucosereservoire vorgesehen sein, welche gelöste Glucose in unterschiedlicher Konzentration enthalten.

Um die Perfusionslosung wahlweise in zeitlichen Abstän-den und/oder gegebenenfalls unterschiedlicher Konzentration mit Glucose versetzen zu können, ist es von Vorteil, wenn das mindestens eine Glucosereservoir über ein Schaltventil mit der Perfusatleitung verbindbar ist

Eine definierte schubweise Förderung der gegebenenfalls mit Glucose angereicherten Perfusionslosung laßt sich dadurch erreichen, daß die Fordereinheit als eine vorzugsweise intervallweise betreibbare Dosierpumpe ausgebildet ist.

Im folgenden wird die Erfindung anhand eines m der Zeichnung in schematischer Weise dargestellten Ausfuh-rungsbeispiels naher erläutert. Es zeigen

Fig. 1 ein Mikrodialyseεystem zur Messung der subkutanen Glucosekonzentration;

Fig. 2 ein Zeitdiagramm des Volumenstroms der durch
das System nach Fig. 1 fließenden Perfusionslo- sung .

Das erfindungsgemaße Verfahren zur subkutanen Messung der Gewebeglucose beruht auf dem Prinzip der Mikrodia-lyse-Technik und läßt sich mit einer in Fig. 1 gezeig-ten Meßanordnung durchfuhren. Die Meßanordnung besteht im wesentlichen aus einer in das Unterhautfettgewebe 10 eines Patienten implantierbaren Mikrodialysesonde 12, einer extrakorporal angeordneten Durchfluß-Meßzelle 14 und einer mit der Meßzelle 14 zusammenwirkenden Signal-Verarbeitungseinheit 16. Zur Probenentnahme aus dem Gewebe 10 wird eine Perfusionslosung 18 aus einem Reservoir 20 über eine Perfusatleitung 21 als kontinuierliche Flussigkeitssaule unter Durchstromung der Mikrodialysesonde 12 über eine Verbindungsleitung 22 durch die Meßzelle 14 hindurch in einen Auffangbehälter 24 gepumpt. Hierzu dient eine zweikanalige Rollendosierpumpe 26, die in die Verbindungsleitung 22 eingeschaltet ist. Der zweite Kanal der Rollendosierpumpe 26 ist eingangsseitig über eine Leitung 28 mit einer Enzymlö-sung 30 beaufschlagt, welche ausgangsseitig an einer

Mischstelle 32 in die Verbindungsleitung 22 eingeleitet wird .

Beim Durchfluß der Perfusionslosung 18 durch die Mikro-dialysesonde 12 findet an der glucosedurchlässigen Dialysemembran 34 ein Diffusionsaustausch von Glucose zwischen der Perfusionsflüssigkeit und der Gewebeflüssigkeit statt. In Abhängigkeit vom Konzentrationsgradient reichert sich die an der Membran 34 vorbeiströmende Per-fusionslösung 18 mit Gewebeglucose an. Anschließend wird der Glucosegehalt der Perfusionslosung in der Meßzelle 14 auf bekannte Weise mittels eines elektroche-misch-amperometrisch arbeitenden Sensors als Elektrodensignal erfaßt und in der Signalverarbeitungseinheit 16 ausgewertet. Die zugrundeliegenden, durch die Enzym-lösung 30 katalysierten Nachweisreaktionen sind im einzelnen in der DE-OS 44 01 400 beschrieben, worauf ausdrücklich Bezug genommen wird. Alternativ dazu ist es auch möglich, die Glucose mittels eines Enzymsensors nachzuweisen, wie er in der DE-OS 41 30 742 beschrieben ist .

Erfindungsgemäß erfolgt die Förderung der Perfusionslosung 18 durch die Pumpe 26 in vorgegebenen Zeitinter-vallen, wie sie in Fig. 2 dargestellt sind. Dazu wird die Perfusionslosung wahrend eines Dialyse-Intervalls T in mehreren, in zeitlichem Abstand voneinander erfolgenden Forderschuben 36 weitergefordert, wobei jeder Forderschub 36 im wesentlichen dem Volumeninhalt der Mikrodialysesonde 12 entspricht. Die Forderpausen 38 zwischen den Forderschuben 36 werden so bemessen, daß der Glucosegehalt des jeweils in der Mikrodialysesonde 12 befindlichen Volumens der Perfusionslosung 18 im wesentlichen an die Konzentration der Gewebeglucose ange-glichen wird. Grundsatzlich ist es auch möglich, den

Volumenstrom der Perfusionslosung 18 für die Dauer des

Dialyse-Intervalls auf einen konstanten Wert Vo zu re-duzieren, so daß die Durchflußmenge der Perfusionslosung 18 wahrend des Intervalls T derjenigen bei der schubweisen Forderung entspricht. Allerdings muß hierzu die Pumpe 26 in ihrem Fόrderstrom einstellbar sein.

Das in der Sonde 12 während des Intervalls T angereicherte Volumen der Perfusionslosung 18 wird im Zuge des anschließenden Transportintervalls T mit konstantem, durch den Forderstrom der Pumpe 26 gegebenen Volumenstrom v zu der Meßzelle 14 gepumpt. Die in dieser Phase durch die Mikrodialysesonde 12 nachfließende Perfusionslosung 18 wird aufgrund der höheren Fließge-schwindigkeit kaum noch mit Glucose aus dem Gewebe 10 befrachtet. Das an der Meßzelle 14 abgetastete Meßsignal wird daher einen Spitzenwert aufweisen, wenn die angereicherten Abschnitte der Flussigkeitssaule vorbeitransportiert werden, und es wird einen Grundlinienwert aufweisen, wenn die mit kurzer Perfusionsdauer durch die Sonde 12 geleiteten Flussigkeitsvolumma vorbeitransportiert werden. Die Grundlinien- und Extremwerte lassen sich somit zu vorgegebenen Zeitpunkten im Zeitabstand der Gesamtintervalldauer T 1 + T 2 abtasten. Ty-pische Forderstrome liegen für das Intervall T bei 0,3 - 1 μl/min, und für T bei 5 - 50 μl/min.

Eine verbesserte Auswertemoglichkeit insbesondere hinsichtlich einer Überwachung der Signaldrift und Signal-gultigkeit bietet sich dadurch, daß die in dem Reservoir 20 befindliche Perfusionslosung 18 mit Glucose versetzt wird. Hierzu wird eine im physiologischen Bereich liegende Ausgangskonzentration von beispielsweise 5 mMol/1 eingestellt. Alternativ dazu ist es auch möglich, die Glucoselösung getrennt von der Perfusionslosung in gesonderten Glucosereservoiren bereitzustellen, welche zweckmäßig über Schaltventile wahlweise mit der Perfusatleitung 21 verbunden werden können.

Bei linearem Verhalten des Meßsensors ergibt sich die

Gewebeglucose dadurch, daß das Verhältnis des intervallweise ermittelten Extremwerts und des zugehörigen Grund-linienwerts mit dem Wert der Glucose-Ausgangskonzentration und gegebenenfalls mit einem vorgegebenen Kalibrier-faktor multipliziert wird. Der Kalibrierfaktor läßt sich durch eine einmalige In-vivo-Vergleichsmessung der Glu-cosespiegel im Blut und im Gewebe bestimmen. Zweckmäßig wird dabei ein Offset berücksichtigt, der durch eine einmalige In-vitro-Messung vor der Implantation unter Eintauchen der Sonde 12 in eine glucosefreie Meßlosung gewonnen werden kann. Die Glucosezugabe zur Perfusionslosung 18 ermöglicht somit nach einer Ausgangskalibrierung eine automatische Nachkalibrierung der Meßsignale.

Die Signalgultigkeit kann durch eine einfache Mustererkennung überwacht werden. Bei einem im Vergleich zur eingestellten Konzentration höheren Glucosegehalt des Gewebes 10 ergibt sich ein Peak und bei einem geringeren Gehalt ein Dip. Eine beispielsweise aufgrund einer Nullpunktsdrift abweichende Signalform kann auf diese Weise als ungültig erkannt werden. Damit ist es auch möglich, den Glucosespiegel eines Patienten in einem quantitativ vorgegebenen Bereich durch einfache qualitative Vergleichsmessungen zu überwachen. Beispielswei-se kann die Ausgangskonzentration der Glucose in der

Perfusionslosung 30 phasenweise alternierend auf einen Unterzuckerungswert und einen Überzuckerungswert eingestellt werden, wobei bei einem Dip im Signalverlauf der Meßsignale während der Phase der eingestellten Unter-zuckerungskonzentration und bei einem Peak während der

Phase der eingestellten Überzuckerungskonzentration ein Warnsignal ausgelöst wird.

Die Erkennung der Signalform beschränkt sich dabei auf die Erfassung von jeweils zwei Meßwerten, namlich einem der hohen Glucoseausbeute während der Dialyse-Intervalle T zugeordneten Extremwert, und einem der geringen Glucoseausbeute (aufgrund hohem Volumenstrom V ) während der Transportintervalle T zugeordneten Grundlinienwert. Die beiden Meßwerte können jeweils zu vorgegebenen Zeit- punkten im Zeitabstand T + T abgetastet werden, wobei bei einem im Vergleich zum Grundlinienwert größeren Extremwert ein Peak und bei einem kleineren Extremwert ein Dip als Signalform angenommen wird.

Zusammenfassend ist folgendes festzustellen: Die Erfindung betrifft ein Verfahren und die Anordnung zur Bestimmung der Gewebeglucose, wobei eine Perfusionslosung als Flüssigkeitssäule unter Durchströmung einer im Ge-webe implantierten Mikrodialysesonde zu einer Meßzelle gefördert wird. Dabei wird zur Erhöhung der Ausbeute, Vermeidung von Konzentrationsgefällen und zur Verringerung der Totzeit vorgeschlagen, daß der Volumenstrom V der Perfusionslosung für die Dauer von Dialyse-Inter-vallen Tι im Zeitmittel auf einen Wert Vo reduziert wird, und daß das während eines jeden Dialyse-Intervalls T durch die Mikrodialysesonde perfundierte Volumen der Perfusionslosung in einem jeweils anschließenden Transportintervall T 2 mit höherem Volumenstrom V1 zu der Meßzelle weitergefördert wird.