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1. (WO1993018796) REACTIF POUR IMAGERIE PAR RESONANCE MAGNETIQUE NUCLEAIRE
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明 細 書

核磁気共鳴剤

〔技術分野〕

本発明は、生体内に存在する H2 160の水素 Hを核磁気共鳴させ てその共鳴信号の変化を経時的に検出する際に使甩する核磁気共鳴 剤に関する。

〔背景技術〕

核磁気共鳴診断法に用いられる核磁気共鳴断層撮影 ( N M R— C ) は、従来の. X線 CTスキャナーと比較して、任意の角度による 傾斜面での断層撮影を容易に行う ことができ、さらに骨や空気も造 影の妨げにはならず、 X線被爆のおそれもなく安全性も非常に高い。

そして、例えば、水素原子 Hの共鳴周波数に応じた正弦波信号を 生体に照射して、 共鳴信号を検出することにより生体内に水分 H 2 0として存在する水素 Hの原子核 (プロトン)の分布状態を検出す ることにより、 断層映像を形成するようにしている。

ところで,酸素には通常の酸素 160の他に、放射性同位元素の15 0や安定同位元素の 170や 180などがあり、このうち安定同位元素 170は通常の酸素" 0と全く同じ化学的性質を有するめた、 生体内 に取り込まれても何等悪影響を与えることがなく、 通常の酸素と同 様に代謝に供される。

また、 N M R— C Tによる断層撮影において、 H2 170として存 在する水分から発せられる共鳴信号と、 Η2 "0と して存在する水 分から発 られる共鳴信号とでは、その緩和時間が異なるため、 " 0を生体に投与することにより変化する共鳴信号の強度を検出すれ ば、代謝に関する情報を得ることができる。

そこで、本発明者は、 170を自然存在比より高い存在比で舍有さ せた核磁気共鳴剤を提案した (特開平 3 - 1 6 7 8 4 3号公報参照

) o

これによれば、核磁気共鳴剤を吸入させるだけで生体細胞の代謝 によって H2 0が産生され増加するので、 例えば H2 160のプロ トンを NMR— C Tで検出していれば、代謝が活発で H2 170が多 く産生された部分についてはプロ トンの緩和時間が短縮されるので 信号強度が弱まり、 病巣など代謝が不全で H2 170が産生されない 部分については信号強度が変化しない。

したがって、信号強度の変化を検出することによりどの部分に病 巣があるか簡単に判断することができる。

しかしながら、その後の研究により、信号強度の変化と代謝機能 の状態とは必ずしも一致しないことが判明した。

例えば、 170が多量に舍有された酸素ガスを吸入させた場合に、 少なく とも健康な部分では H 2 170が多く産生されるので、プロト ンの緩和時間が短縮されて信号強度が弱くなるはずであるが、 実際 には信号強度の変化が生じなかったり、 逆に信号強度が高くなる例 が発見された。

そして、さらに研究を重ねた結果、信号強度は、ォキシへモグロ ビンの血中濃度に影響され、 ォキシへモグロビンに結合している酸 素が160であるか170であるかに関係なく、 ォキシヘモグロビンの 血中濃度が高くなれば信号強度も高く なるということが判明した。

そこで、本発明はこの知見に基づきォキシヘモグロビンの血中濃 度を一定に維持して、 H2 170の産生による信号強度の変化を経時 的に検出して代謝機能に関する情報を正確に知ることができるよう にすることを技術的課題としている。

〔発明の開示〕

この課題を解決するために、本発明は、生体内に存在する H2 16 0のプロ トン Hを核磁気共鳴させてその共鳴信号の変化を経時的に 検出する際に使用する核磁気共鳴剤であって、 少なくとも生命維持 に必要な濃度の酸素が舍有されている第一の吸入ガスと、 当該第一 の吸入ガスを所定時間供給した後に第一の吸入ガスと同一の供給量 で供袷される第二の吸入ガスとからなり、 当該第二の吸入ガスは、 酸素が第一の吸入ガスの酸素濃度と等しい濃度で含有されると共に、 その酸素中に酸素同位体 1 7 0が第一の吸入ガスにおける酸素同位体 1 7 0の舍有濃度よりも高い濃度で舍有されていることを特徴とする。

これにより、まず、第一の吸入ガスを所定時間供給した後、第二 の吸入ガスを第一の吸入ガスと同一の供給量で供給すると、 第二の 吸入ガスば、第一の吸入ガスの酸素濃度と等しい濃度で酸素が舍有 されているので、 第一の吸入ガスを供給したときと第二の吸入ガス を供給したときのォキシへモグ ビンの血中濃度は一定の値に維持 されることとなる。

また、第二の吸入ガスには、 ¾同位体 1 7 0が前記第一の吸入ガ スにおける酸素同位体' 7 0の ¾τ有臭度よりも高い所定の濃度で含有 . されているので、 1 7 0が血液にり細胞まで運ばれて細胞の代謝機 能により H 2 1 7 0が産生される。

したがって、 N M Rにより検出される信号は、ォキシへモグロビ ンの濃度変化の影響を受けることがな く、 H 2 1 7 0が産生されたこ とに起因する変化を示し、 代謝機能に関する情報が得られる。

例えば、代謝機能が正常であれば、第二の吸入ガスを供給したと きに、第一の吸入ガスを吸入させている ときに比してプロトンの緩 和時間が短縮されるので確実に信号強度が低下し、 また代謝機能に 異常があれば新たな H 2 1 7 0の産生量が少ないので信号強度の低下 率が小さ く、代謝機能が損なわれている場合には H 2 1 7 0が産生さ れないので信号強度は変化しない。

さらに、第一の吸入ガスとして、その酸素中の酸素同位体 1 7 0が 自然存在比よりも低い濃度で舍有されたものを用いれば、信号強度 の変化が顕著に表れる。

〔図面の簡単な説明〕

図 1 は本発明に係る核磁気共鳴剤を使用して検出した信号強度の 変化を示すグラフ、図 2 は核磁気共鳴剤による信号強度変化の違い を表すグラフである。

〔発明を実施例するための最良の形態〕

以下、本発明を具体的な実施例に基づいて説明する。

本発明の核磁気共鳴剤は、酸素が生命維持に必要な濃度よりも高 い所定の濃度で舍有された第一の吸入ガスと、 酸素が前記第一の吸 入ガスの酸素濃度と等しい濃度で含有されると共に、 その酸素中の 酸素同位体 170が前記第一の吸入ガスにおける酸素同位体 170の舍 有濃度より も高い所定の濃度で舍有された第二の吸入ガスとからな る。

第一の吸入ガスは、生命維持に必要な酸素が舍有された無害の気 体であれば何でもよく、 例えば、酸素ガスが 4 0 窒素ガスが 6 0 %, 酸素中には酸素同位体 170が 0.037% (自然存在比)舍有さ れ、酸素濃度が通常の空気よりも高く選定されている。

また、第二の吸入ガスは、その酸素濃度が第一の吸入ガスと等し く、酸素ガスが 4 0 %, 窒素ガスが 6 0 %舍有され、酸素中には酸 素同位体170が第一の吸入ガスより も高い比率 (例えば 4 0 % ) で 舍有されている。

なお、酸素濃度は、 NMRにより検出される信号に影響を与えな い程度に同一であれば足りる。

しかして、まず、生体に第一の吸入ガスを供給すると、当該ガス に舍まれている酸素が呼吸作用により肺に取り込まれる。 この第一 の吸入ガスの酸素に舍まれる酸素同位体 170は極めて少ないので、 160が血液中のヘモグロビンと結合され、 ォキシヘモグロビンとな つて血流により体内に循環され、細胞の代謝機能により Η2 1 δΟが 産生される。

そして、所定時間吸入を続け、吸入前後を通じて経時的にォキシ ヘモグロビンの血中濃度が安定するまで、 N M R— C Tで H 2 1 6 0 のプロ トンを検出することにより断層撮影を行い生体組織の構造を 撮像したり、特定の部位の信号強度を記録する。

例えば、図 1 は、本発明に係る核磁気共鳴剤を使用して検出した 信号強度の変化を示すグラフであって、 縦轴に信号強度,横軸に時 間を示す。

図中 Aは血流及び代謝機能の双方が正常な部位の信号強度、 Bは 血流は正常であるが代謝機能に異常がある部位の信号強度、 Cは代 謝機能は正常であるが血流に異常がある部位の信号強度、 Dは血流 及び代謝機能の双方に異常がある部位の信号強度である。

まず、第一の吸入ガスを所定時間供給し続けると、第一の吸入ガ スには通常の空気より も高い濃度の酸素が舍まれているのでォキシ ヘモグロビンの血中濃度が高く なる。

この間の信号強度の変化を検出すると (図 1 t , 〜 t 2 ) 、血流 が正常な部位には多量のォキシヘモグロビンが供給されるので信号 強度が高く なり(図 1 A , B参照)、血流に異常がある場合にはォ キシへモグロビンが多量に供給されないので信号強度が低い (図 1 C , D参照)。

したがって、 この信号強度から血流の分布に関する情報を得るこ とができる。

次いで、第一の吸入ガスの供給を停止すると同時に、 第二の吸入 ガスを第一の吸入ガスと等しい供給量で供給開始すると (図 1 t 2 ) 、この第二の吸入ガスの酸素濃度は第一の吸入ガスと等しいので. 第二の吸入ガスを供給することによりォキシヘモグロビンの血中濃 度が変化することな く、代謝機能により産生される水の総量も第一 の吸入ガスを供給しているときと等しい。

そして、第二の吸入ガスには第一の吸入ガスより も高い濃度で1 7 0が舍有されているので、 細胞の代謝機能が正常な部位の信号強度 (図 1 A, C参照)は、 H2 170が産生されることによりプロトン の緩和時間が短縮されるので、 徐々に低下していき(図 t z 〜 t 3 ) 、断層撮影像ではその部位が暗くなり、所定時間経過した後に信 号の強度ば安定する (図 1 t 3 ) 。

この信号強度の低下は H2 170の産生量の変化にのみ依存するの で、代謝機能が活発で H2 170が多量に産生される部位の信号はそ の変化率が大き く急激に低下し、代謝機能が衰え H2 170の産生量 が少ない部位の信号は変化率が小さ くゆるやかに低下する。

一方、代謝機能が損なわれている部位は第二の吸入ガスを供給し ても H2 170が産生されないので、信号強度(図 1 B, D参照)が 変化しない (図 t Z 〜 t 3 ) 。

このように、第一の吸入ガスと第二の吸入ガスは酸素濃度が等し いので、第二の吸入ガスが供耠されてもォキシヘモグロビンの血中 濃度が一定に維持され、 信号強度の変化は H2 170が産生されたこ とにのみ起因することとなり、 信号強度が急激に低下した場合は代 謝機能が活発であると判断することができ、 信号強度がゆるやかに 低下した場合は代謝機能が衰えていると判断することができ、 信号 強度が変化しない場合は代謝機能が不全であると判断することがで ¾る。

なお、各磁気共鳴剤の組成は、実施例のものに限らず、第一の吸 入ガスが、 例えば通常の空気と等しく、酸素が約 2 1 , 窒素が約 7 8 %舍有されると共に、酸素中には酸素同位体 170が自然存在比 0.037%舍有され、 第二の吸入ガスに、酸素が約 2 1 %, 窒素が約 7 8 %含有され、酸素中には酸素同位体 170が自然存在比 0.037% よりも高い濃度(例えば 45%) で舍有されていればよい。

ただし、 このような組成の場合には、ォキシヘモグロビンの血中 濃度が高くなることはないので、 実施例のように血流の分布に関す る情報まで知ることはできず、代謝機能に関する情報のみを知るこ とができる。すなわち、血流と代謝の双方の情報を得ようとする場 合は、第一の吸入ガスとして、酸素濃度が通常の空気の酸素濃度よ りも高いものでなければならない。

また、前述したように、酸素同位体' 7 0が自然存在比舍まれた第 一の吸入ガスと、酸素同位体が 4 5 %舍まれた第二の吸入ガスを使 用した場合、第一の吸入ガスを吸わせた後に第二の吸入ガスを吸わ せれば、確かに信号強度が変化し、撮像したときに明暗の差が生ず るものの、現在のところ、センサの感度等の技術的な原因によりそ の変化を明瞭に判別するこ とができない場合もある。

そこで、酸素同位体 1 7 0が自然存在比よ.り低い濃度(例えば 0 . 0 05 % ) で舍有された第一の吸入ガスと、酸素同位体 1 7 0が自然存在 比より高い濃度 (例えば 4 5 % ) で舍有された第二の吸入ガスを用 いると、前例の場合は、第一の吸入ガスと第二の吸入ガスの酸素同 位体の濃度比が約 1200倍程度に過ぎないのに対し、本例においては、 その濃度比が約 9000倍にも達する。

図 2 は、濃度比が相違する場合の信号変化の違いを示すグラフで あって、濃度比 1200倍の場合は信号強度にして約 3 %弱.しか低下し ない (鎖線図示)のに対し、濃度比が 9000倍の場合は 2 0 %も低下 する (実線図示)ことがわかる。

3 %程度の信号強度変化は、何らかの外因で測定条件が変化した ときに生ずる場合があるので、 その信号変化は H 2 1 7 0が産生され たことに起因するものなのか否かを判別することは困難であるが、 2 0 %もの信号強度変化は、測定条件の変化によっては生じないの で、 H 2 1 7 0が産生されたことに起因し、その部分は正常であると 判断する ことができる。

また、 2 0 %もの信号強度変化があつたときに、その時点におけ る他の部位の信号変化を検出することによって、他の部位が正常で あるか否かを簡単に判別する ことができる。

さらに、通常の核磁気共鳴装置を用いてこれを撮像したときに、 正常の部位の信号変化は明暗の変化として極めて明瞭に表れ、 その

明暗の変化が生じた時に、 他の部位で明暗の変化を生じないときは、 その部位に何らかの異常があると判断することができる。

〔産業上の利用可能性〕

以上述べたように、本発明によれば、第一の吸入ガスを供給してい る時と、第二の吸入ガスを供給している時で、ォキシヘモグロビンの 血中濃度が変化しないので、 信号強度の変化は代謝機能により産生さ れる H z 1 7 0の産生量に起因することとなり、その信号強度の変化を 経時的に検出することにより代謝機能に関する情報を正確に知ること ができる。