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1. WO1992017464 - METHANOLS PHARMACOLOGIQUEMENT ACTIFS D'$g(a)-AMINOMETHYL-2-BENZOFURANE SUBSTITUES EN POSITION 3

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[ DE ]

Pharmakologisch aktive in Position 3 substituierte
β -A inomethyl-2-benzofuranmethanole

Die Erfindung betrifft in Position 3 substituierte α-Aminomethyl-2-Benzofuranmethanole und deren Salze, deren Herstellung in racemischer und enantiomerenreiner bzw. enantiomerenangereicherter Form und deren Verwendung.

Bei den in der gegenständlichen Erfindung beschriebenen Verbindungen handelt es sich um neue Wirkstoffe mit einer Benzofuranylethanolamin-Teilstruktur die antiaπtiythmische Aktivität besitzen.

Die gegenständliche Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel


worin R1 substituiertes oder unsubstituiertes Niederalkyl, vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes Arylalkyl bedeutet und worin R2 und R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes nierigmolekulares Alkyl (Cι-C7), Cycloalkyl, Arly oder Arylalkyl bedeuten oder aber R2 und R3 miteinander eine Alkylengruppe bilden und deren Säureadditionssalze in racemischer und enantiomerenreiner bzw. enantiomerenangereicherter Form.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in racemischer und enantiomerenreiner bzw. cnantiomercnangereicherten Form sowie deren Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe, vorzugsweise auf dem Indikationsgebiet der Antiarmythmika.
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen sind zum Zeitpunkt der Einreichung dieser Patentschrift noch nicht bekannt Vor allem auf dem Indikationsgebiet der Antiarrhythmika handelt es sich um einen grundsätzlich neuen Strukturtyp.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 kann nun
A)
auf grundsätzlich neuem Weg dadurch erfolgen, indem man nach Verfahren 1 ein in an sich bekannter Weise herstellbares Benzofuran (S.NicIck, T.Lesiak, Chcm. Bcr. H5, 1247) der allgemeinen Formel
ERSATZBLATT

worin R1 dieselbe Bedeutung besitzt wie in der allgemeinen Formel 1, in Position 2 in an sich bekannter Weise, z.B. durch Reaktion mit POCl-JDMF, formyliert, den so erhaltenen Aldehyd der allgemeinen Formel


worin Rl dieselbe Bedeutung besitzt wie in der allgemeinen Formel 1, in an sich bekannter Weise durch Reaktion mit Blausäure in das Cyanhydrin mit der allgemeinen Formel


worin R1 dieselbe Bedeutung besitzt wie in der allgemeinen Formel 1, umsetzt, welches sofort mit einer geeigneten Schutzgruppe, wie z.B. Dihydropyran, in die Verbindung mit der allgemeinen Formel

worin R1 dieselbe Bedeutung besitzt wie in der allgemeinen Formel 1 und R4 eine für Cyanhydrine geeignete Schutzgnippe darstellt, übergeführt wird, die durch Reduktion mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie z.B. LiAlH4, in das Amin der allgemeinen Formel


worin die Reste dieselbe Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel 5, übergeführt wird.
Aus den Aminen der allgemeinen Formel 6 können durch geeignete Verfahren zur Substitution' primärer Amine, z.B. durch reduktive Aminierung mit einer geeigneten Carboπylkornponentc (s.Beispiel 1), oder durch Acylierung mit einem geeigneten Säurechlorid und anschließende Reduktion des Amides (s.Beispiel 2), die entsprechenden Amine der allgemeinen Formel


worin die Reste dieselbe Bedeutung wie in den allgemeinen Formeln 1 und 5 haben, erhalten werden, die dann nach Abspaltung der Schutzgruppe durch Reaktion mit einer physiologisch verträglichen Säure in das entsprechende Säureadditionssalz übergeführt werden können. Gegebenenfalls kann die Abspaltung der Schutzgruppe und die Bildung des Säureadditionssalzes in einem Schritt erfolgen.

Die Herstellung der sekundären Amine der allgemeinen Formel 7 durch Acylierung des Amins der allgemeinen Formel 6 mit einem geeigneten Säurechlorid und anschließende Reduktion des Amids besitzt gegenüber der reduktiven Alkylierung mit niedrigmolekularen unverzweigten Aldehyden den Vorteil, daß die Bildung entsprechender tertiärer Amine als Nebenprodukte nicht möglich ist.

In einer Verfahrensvariante (s.Beispiel 3) wird der Aldehyd der allgemeinen Formel 3 durch Reaktion mit einer geeigneten Silylverbindung, wie z.B. t-Butyldimethylsilylcyanid oder Trimethylsilylchlorid KCN, direkt in das entsprechende silylierte Cyanhydrin der allgemeinen Formel


worin die Reste dieselbe Bedeutung haben wie in Formel 1 und worin R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und verzweigtes oder unverzweigtes niedrigmolekulares Alkyl bedeuten, umgesetzt, das nach Reduktion mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie z.B. LiAIH4, unter gleichzeitiger Abspaltung der Silylschutzgruppe in das Amin der allgemeinen Formel


wobei die Reste dieselbe Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel 1, übergeführt wird, das dann gegebenenfalls mit den bereits unter Verfahren 1 besprochenen Methoden in die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 übergeführt werden kann.
Verfahren 1 besitzt den Vorteil, daß man auf einfache Weise und mit guten Ausbeuten zu den geschützten oder auch ungeschützten Aminen der allgemeinen Formeln 6 bzw. 9 gelangt, die man anschließend leicht in die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel 1 überfuhren kann.

In Verfahren 2 (s.Beispiel 4) wird das geschützte Cyanhydrin der allgemeinen Formel 5 durch Reaktion mit einem geeigneten Alkalimetall-Alkoholat, wie z.B. Natriumethanolat, in den Ester der allgemeinen Foπnel


worin die Reste dieselbe Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel 5 und worin R8 niedrigmolekulares verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl bedeutet umgesetzt, der nach Reduktion mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie z.B. LiAlH4, und der Abspaltung der Schutzgruppe, was gegebenfalls auch in einem Schritt geschehen kann, in das Diol der allgemeinen Formel


worin die Reste dieselbe Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel 1, umgesetzt wird, das anschließend in an sich bekannter Weise (GB-PS 2084577) nach Reaktion mit einem zur Aktivierung primärer Hydroxylgruppen geeigneten Reagens, wie z.B. p-Tosylchlorid, durch Reaktion mit einem Amin der allgemeinen Formel


worin die Reste dieselbe Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel 1, in die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 übergeführt werden kann.
Dieses Verfahren stellt einen neuen Zugang zu Verbindung der allgemeinen Formel 11, ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel 5, dar.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 kann aber auch
B)
dadurch erfolgen, daß man nach Verfahren 3 (s.Beispiel 5) das Benzofuran der allgemeinen Formel 2 durch Reaktion mit einem geeigneten Reagens zur Einführung von Acetylgruppen, wie z.B. Acetanhydrid oder Acetylchlorid, in das Keton der allgemeinen Formel


worin die Reste dieselbe Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel 1, überführt, dieses durch eine geeignete Methode, wie z.B. Reaktion mit Brom, in Position α zur Carbonylgruppe halogeniert, die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel


worin die Reste dieselbe Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel 1 und worin X Halogen bedeutet, mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie z.B. LiAlH4, NaBH4, BH3 oder NaCNBH3, zu den Verbindungen der allgemeinen Formel


worin die Reste dieselbe Bedeutung haben wie in der allgemeine Formel 1, reduziert und die so erhaltenen Alkohole durch Reaktion mit einem Amin der allgemeinen Formel 12 in die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 überführt Gegebenenfalls können die bei der Reduktion erhaltenen Alkohole der allgemeinen Formel 15 auch mit einer geigneten Schutzgruppe, wie z.B. einer acetalischcn Schutzgruppe, umgesetzt werden und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel


worin die Reste dieselbe Bedeutung haben wie in den allgemeinen Formeln 5 und 15, mit einem Amin der allgemeinen Formel 12 zu den Verbindungen der allgemeinen Formel 7 umgesetzt werden, aus denen dann in der bereits beschriebenen Art und Weise die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 hergestellt werden können (s.Beispiel 6). Diese Verfahrensvariante besitzt den Vorteil, daß die bei der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel 15 mit den Aminen der allgemeinen Formel 12 entstehenden Isomere der allgemeinen Foπnel


worin die Reste dieselbe Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel 1, nicht auftreten.
Die Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel 14 für R1 = Methyl ist in der Arbeit von S.Nielek (Chem. Ber. 115, 1247) beschrieben. Das gegenständliche Verfahren zeichnet sich dadurch aus, daß durch Verwendung von Acetanhydrid als Acylierungsreagens und Lösungsmittel und Bortrifluoridetherat als Katalysator eine starke Verbesserung der Ausbeute (87.9% gegen 52%) erzielt werden konnte.
In einer Verfahrensvariante können durch Reaktion des Benzofurans der allgemeinen Formel 2 mit einem geeigneten in Position 2 halogenierten Acylierungsagens, wie z.B. Chloracetanhydrid, direkt die Verbindungen der allgemeinen Formel 14 erhalten werden.

Die Herstellung der Enantiomere der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 kann entweder in der Weise erfolgen, daß in einem der Syntheseschritte, vorzugsweise auf der Stufe der Cyanhydrine, Hydroxycarbonsäureester, Aminoalkohole oder Halogenalkohole mit einer geeigneten enantiomerenreinen chiralen Schutzgruppe, vorzugsweise einer acetalischen Schutzgruppe, wie z.B. Noe's-Laktol, umgesetzt wird, die so erhaltenen Diastereomere anschließend getrennt werden und die Schutzgruppe vor oder gleichzeitig mit der Bildung des Säureadditionssalzes wiederum entfernt wird (s.Beispiel 7), oder so erfolgen, daß durch Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel 14 mit geeigneten Reduktionsmitteln enantiomerenreine oder enantiomerenangereicherte Alkohole der allgemeinen Formel 15 erhalten werden, aus denen auf der in Verfahren 3 beschriebenen Art und Weise die gewünschten enantiomerenreinen oder enantiomerenangereicherten Verbindungen der allgemeinen Formel 1 hergestellt werden können.

Beispiele:

Beispiel 1:
α-IsopropyIaminomethyl-3-(2-phenylethyl)-2-benzofuranmelhanoI-Hydrochlorid
15.2g 3-(2-Phenylethyl)-benzofuran werden in 60ml DMF gelöst und bei 5*C unter Inertgas zu einer Mischung von 30ml POCl3 und 40ml DMF getropft. Anschließend wird auf 100*C erwärmt und über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit Diethylether verdünnt und in Eis gegossen. Nach vorsichtiger Neutralisation mit NaHCO3 wird zweimal mit Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel am Rotavapor entfern Man erhält 16.1g 3-(2-Phenyl-ethyl)-2-benzofurancarbaldehyd als hellgelbes Öl, das langsam erstarrt.
Schmelzpunkt des Dinitrophenylhydrazons: 281*C (Dioxan);
1H-NMR: δp_m (CDC13) = 2.9-3.5 (m, 4H); 7.0-7-7 ( , 9H); 9.67 (s, 1H)).
5.2g davon werden in 75ml Diethylether gelöst und zu einer Lösung von 5.4g NaCN in 50ml Wasser gegeben. Unter starkem Rühren wird bei 5*C langsam eine Mischung aus 20ml 6n HC1 und l-2ml conc.Essigsäure zugetropft. Es wird über Nacht heftig gerührt und dabei auf Raumtemperatur erwärmt Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit Diethylether extrahiert Die vereinigten organischen Phasen werden mit Na2SO getrocknet und das Lösungsmittel am Rotavapor entfernt Es verbleiben 5.58g α-Hydroxy-3-(2-phenylethyl)-2-benzofuran-acetonitril als dunkelgelbes Öl, 4.47g davon werden sofort in 45ml CH2C12 gelöst und mit 4.5ml 2,3-Dihydropyran und etwas p-ToiuolsuIfonsäure lh bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird zweimal mit 10%iger NaHCO3-Lösung gewaschen, die wäßrige Phase zweimal mit CH2C12 extrahiert und die vereingten organischen Phasen nach dem Trocknen mit Na2SO4 eingedampft Das verbleibende Öl (8.39g) wird über Kieselgel säulenchromatographiert (Eluent: Petrolether/Diethylether). Man erhält 4.02g 3-(2-Phenylethyl)-α-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-benzofuranacetonitril als hellgelbes Öl, das langsam erstarrt.
1H-NMR: S^m (CDC13) = 1.4-1.9 (m, 6H); 2.95-3.15 (m, 4H); 3.5-4.1 (m, 2H); 4.5, 5.1 (jeweils m, zus. 1H); 5.4, 5.6 (jeweils s, zus. 1H); 7.1-7.7 (m, 9H);

4.0g davon werden in 20ml Diethylether gelöst und bei -40*C zu 11ml einer IM Lösung von LiAlH4 in THF getropft Nach 2h wird mit 1ml Wasser hydrolisiert, der Niederschlag abfiltriert und gut mit Diethylether nachgewaschen. Das Filtrat wird mit Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt Man erhält 3.4g α-Aminomethyl-3-(2-phenylethyl)-O-(2-tetrahydropyranyl)-2-benzofuranmethanol als hellgelbes Öl.
1H-NMR: δpp-. (CDC13) = 1.1-1.8 (m, 8H); 2.5-4.1 (m, 8H); 4.4-4.9 (m, 2H); 7.0-7.6 (m, 9H);
2g davon werden in 20ml Methanol gelöst und mit 0.7ml Aceton versetzt. Nach 30min. fügt man 0.43g NaCNBH3 hinzu und läßt weitere 10min. rühren. Anschließend wird der Vorgang mit 0.5ml Aceton und 0.3g NaCNBH3 wiederholt Zur Aufarbeitung wird mit Diethylether versetzt und mit Wasser gewaschen. Die wäßrige Phase wird noch einmal mit Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abgedamft Nach Säulenchromatographie des verbleibenden dunkelgelben Öls über Kieselgel (Eluent: CH2Cl2/Methanol/conc.NH3) erhält man 1.24g hellgelbes Öl. 1.1g davon werden in Diethylether gelöst und mit 6 Tropfen Methanol und 5ml IM etherischer Salzsäure versetzt Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand in 3ml Ethylacetat aufgenommen. Nach Erhitzen und langsamem Abkühlen erhält man 0.54g α-Isopropylaminomethyl-3-(2-phenylethyl)-2-benzofuranmethanol-Hydrochlorid als hellrosa Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 160*C - 163*C.
1H-NMR: δp_m (CDC.3/D2O) = 1.4 (dd, 6H); 2.5 (dd, 1H); 3.0 (m, 4H); 3.2 (d, 1H); 3.4 (m, 1H); ' 5.4 (dd. lH); 7.0-7.6 (m, 9H);

Beispiel 2:
3-(2-PhenyIelhyl)-α-propyIaminomethyl-2-benzofuranmelhanoI-HydrochIorid
3.0g ' (Rohmischung) α-Aminome.hyl-3-(2-phenylethyl)-O-(2-tetrahydropyranyl)-2-benzofuranmethanol (Herstellung siehe Beispiel 1) werden in 30ml Pyridin gelöst und bei 5*C mit 0.72ml Propionsäurechlorid versetzt. Die Reaktionsmischung wird 20h in den Kühlschrank gestellt, anschließend mit Diethylether verdünnt und mit In HC1 pyridinfrei gewaschen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleiben 3.16g dunkles Öl. 2.19g davon werden in Diethylether gelöst und bei Raumtemperatur zu 6ml einer IM Lösung von LiAlH4 in THF getropft Nach 20h wird mit 0.5ml Wasser hydrolisiert, mit einer Mischung von Diethylether und Ethylacatat verdünnt, fünfmal mit 2n NaOH und einmal mit Wasser gewaschen, die organische Phase mit Na2SO getrocknet und das Lösungsmittel am Rotavapor entfernt. Man erhält 1.85g dunkelgelbes Öl. Nach Säulenchromatographie über Kieselgel (Eluent: CH2Cl_/Methanol conc.NH-j) verbleiben 1.4g 3-(2-Phenylethyl)-α-propylaminomethyl-O-(2-tetrahydropyranyl)-2-benzofuranmethanol als hellgelbes Öl. 1.0g davon werden in Diethylether gelöst und mit 5ml IM etherischer HCl versetzt Es wird mit Isopropanol verdünnt und erwärmt Nach dem Abkühlen erhält man 300mg farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 150*C-152'C.
»H-NMR: δppm (CDCl3/D2O) = 0.9 (t, 3H); 1.8 (m, 2H); 2.33 (dd, 1H); 2.7-3.1 (m, 6H); 3.26 (t, 1H); 5.4 (dd, 1H); 7.0-7.6 (m, 9H);

Beispiel 3:
α-Aminomethyl-3-(2-phenyIethyI)-2-benzofuranmethanoI
lg 3-(2-Phenylethyl)-2-benzofurancarbaldehyd (Herstellung siehe Beispiel 1) werden in 20ml

Acetonitril gelöst und nach Zusatz von 1.3g t-Butyldimethylsilylchlorid, 1.5g KCN und etwas

ZnCl2 16h unter Schutzgasatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des

Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Diethylether aufgenommen, filtriert, das Filtrat mit Wasser gewaschen und der Diethylether am Rotavapor entfernt Es verbleiben 1.4g gelbes Öl, das in absolutem Diethylether gelöst und bei -40'C zu 7ml einer IM

Lösung von LiAlH4 in THF zugetropft wird. Nach 2h wird mit 0.6ml Wasser hydrolisiert, der

Niederschlag abfiltriert, gut mit Diethylether gewaschen und das Lösungsmittel abgedampft Nach

Säulenchromatographie des verbleibenden Öls über Kieselgcl (Eluent:

CH2Cl2/Methanol/conc.NH3) erhält man 412mg α-Aminomethyl-3-(2-phenylethyl)-2-benzofuranmethanol als farbloses Öl. Kristallisation aus Elhylacetat/Cyclohexan ergibt farblose

Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 92*C - 95C\
1H-NMR: δppm (CDC13) = 1.7 (s, 3H); 2.7-3.1 (m, 6H); 4.4 (dd, 1H); 7.0-7.6 (m, 9H);

Beispiel 4:
α-t-ButylaminomethyI-3-(2-phenyIelhyl)-2-benzofuranmethanoI-Hydrochlorid
10.1g 3-(2-Phenylethyl)-α-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-benzofuran-acetonitril (Herstellung siehe Beispiel 1) werden in 100ml Ethanol gelöst und zu einer Lösung von 0.77g Natrium in 80ml Ethanol gegeben. Nach lh Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung in eine Mischung aus Eiswasser und 40ml 2N HCL gegossen, zweimal mit CH2CI2 extrahiert und das Lösungsmittel am Rotavapor entfernt 8.7g des verbleibenden Öls werden in THF gelöst und bei -40*C zu 20ml einer IM Lösung von LiAlH4 in THF getropft Es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit 2ml Wasser hydrolisiert, mit 2N NaOH gewaschen und die vereinigten wäßrigen Phasen zweimal mit Diethylether extrahiert Nach Entfernen des Lösungsmittels und Säulenchromatographie über Kieselgel verbleiben 2.9g α-Hydroxymethyl-3-(2-phenylethyl)-2-benzofuranmethanol als farbloses Öl. 2.4g davon werden in 40ml Pyridin gelöst und bei 5*C mit 1.7g p-Tosylchlorid versetzt Die Reaktionsmischung wird über Nacht in den Kühlschrank gestellt anschließend mit Diethylether verdünnt und mit IN HC1 pyridinfrei gewaschen. 1.2g des nach Entfernen des Lösungsmittels verbleibenden Öls werden in 5ml t-Butylamin gelöst und 2 Tagen unter Rückfluß erhitzt Das überschüssige t-Butylamin wird entfernt, der Rückstand in Diethylether aufgenommen und mehrmals mit Wasser gewaschen. Nach Entfernen des Lösungsmittels werden 0.75g des verbleibenden Öls über Kieselgel chromatographiert (Eluent: CH2Cl2/Methanol/conc.NH3). Man erhält 0.17g N-t-Butyl-α-hydroxymeώyl-3-(2-phenylethyl)-2-benzofur_ methanamin
»H-NMR: δpp-, (CDC13) = 0.95 (s, 9H); 2.0-3.5 (breit, 2H, (NH.OH)); 2.95 (m, 4H); 3.0-3.35 (m,

2H); 3.95 (dd, 1H); 7.3-7.7 (m, 9H);
und 0.28g α-t-Butylaminomethyl-3-(2-phenylethyl)-2-benzofuran-methanol.
»H-NMR: δp--. (CDC13) = 1.3 (s, 9H); 2.4-2.9 (m, 4H); 3.0 ( , 4H); 4.53 (dd, 1H); 7.0-7.6 ( , 9H);

0.25g davon werden in etwas Diethylether gelöst und mit einigen Tropfen Methanol und 1ml IM etherischer HCl versetzt Nach Zugabe von etwas Petrolether wird erhitzt Nach dem Abkühlen erhält man 0.21g α-t-Butylaminomethyl-3-(2-phenylethyl)-2-benzofuranme-hanol-Hydrochlorid als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 132*C - 135*C.
IR: cm-l = 3280; 3100-2600; 1590;

Beispiel 5:
3-Methyl-α-propylaminomethyI-2-benzofuranmethanoI-Hydrochlorid
14.53g 3-Methylbenzofuran werden in 14.78g Acetanhydrid gelöst und nach Zusatz von 1.35ml Bortrifluorid-Diethyletherkomplex auf 50*C erwärmt. Nach Anspringen der Reaktion wird die Heizquelle entfernt und 2h weiter gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und dreimal mit Diethylether extrahiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 16.85g gelbes Öl. 8.53g davon werden in 27ml CHC13 gelöst und nach Zugabe von etwas A1C13 langsam mit 2.53ml Br2 versetzt. Nach der Farbänderung auf gelb wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und mit NaHSO3 gerührt bis die Lösung farblos ist Es wird mehrmals mit Diethylether extrahiert, die organischen Phasen mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel abgedampft Es verbleiben 11.3g gelbes Öl. 8.5g davon werden in 50ml THF gelöst und bei -78*C langsam zu 34ml einer IM Lösung von LiAlH4 in THF zugetropft Nach 2h wird mit 2.2ml 2N HCl hydrolisiert, der Niederschlag abfiltriert und mehrmals mit Diethylether gewaschen. Nach Entfernen des Lösungsmittels verbleiben 7.32g gelbes Öl, die in 58ml n-Propylamin gelöst und lh unter Rückfluß erhitzt werden. Nach Abd mpfen des überschüssigen n-Propylamins verbleiben 6.52g gelbes Öl. Säulenchromatographie über Kieselgel (Eluent: CH2C1_ Methanol/conc.NH3) führt zu 0.80g α-Hydroxymethyl-3-methyl-N-propyl-2-benzofuran-methanamin"
1H-NMR: δp-.-. (CDC13) = 0.90 (t, 3H); 1.5 (sx, 2H); 1.9-2.8 (m, 7H); 3.8 (dd, 2H); 4.0 (qu, 1H);
7.2-7.6 ( , 4H)
und zu 1.01g 3-Methyl-α-propylaιτύnorπethyl-2-benzofuranmethanol
1H-NMR: bp-,m (CDC13) = 0.93 (t, 3H); 1.5 (sx, 2H); 2.33 (s, 3H); 2.6-3.3 ( , 6H); 4.96 (dd, 1H);
7.2-7.6 (m, 4H).
Die 1.01g 3-Methyl-α-propylaminomethyl-2-benzofuranmethanol werden in Diethylether gelöst und mit 8.2ml IM etherischer HCl versetzt Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Ethylacetat Methanol umkristallisiert Man erhält 0.77g 3-Methyl-α-propylaminomethyl-2-benzofuranmethanol-Hydrochlorid als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 143*C -145'C.

Beispiel 6:
3-EthyI-α-propyIaminomelhyI-2-benzofuranmethanol»Hydrochlorid
4.18g 3-EthyIbenzofuran werden in 3.9g Acetanhydrid gelöst und mit 0.4g Bortrifluorid-Diethyletherkomplex lh gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen und dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit NaHCO3-Lösung säurefrei gewaschen und das Lösungsmittel entfernt Es verbleiben 4.82g gelbes Öl, das in 21g CHC13 gelöst und mit 1.3ml Br2 und etwas A1C13 versetzt wird. Nachdem sich die Lösung von braun auf gelb gefärbt hat wird in Eiswasser gegossen und mit NaHSO3-Lösung gerührt bis die Lösung farblos ist Man extrahiert mit Diethylether, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und entfernt das überschüssige Lösungsmittel am Rotavapor. Es verbleiben 6.26g hellgelbes Öl, das in THF gelöst wird und bei -78*C mit 23.7ml einer IM LiAlH4-Lösung in THF versetzt wird. Nach !■■ wird mit 1.5ml 2N HCl hydrolisiert, der Niederschlag abfiltriert und gut mit Diethylether nach gewaschen. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 5.4g gelbes Öl. 4.1g davon werden in 50ml CH_C12 gelöst und mit 1.3g 2,3-Dihydropyran und etwas p-Toluolsulfonsäure lh gerührt. Man wäscht zweimal mit 10%iger NaHCO3-Lösung und mit Wasser. Nach Entfernen des Lösungsmittels verbleiben 5.28g dunkles Öl, die man in 8ml n-Propylamin löst und 2 Tage unter Rückfluß erhitzt Nach dem Abdampfen des überschüssigen n-Propylamins verbleiben 4.96g dunkles Öl, das säulenchromatographisch (Kieselgel, CH2C12/ Methanol/conc.NH3) gereinigt wird. Die dabei gewonnenen 0.8g 3-Eüιyl-α-propylaminomethyl-O-tetrahydropyranyl-2-benzofuranmethanol werden in Diethylether gelöst und nach Zugabe von einigen Tropfen Methanol mit 4.3ml IM etherischer Salzsäure versetzt Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und aus Ethylacetat Methanol umkristallisiert Man erhält 270mg 3-Ethyl-α-propylaminomethyl-2-benzofuranmethanol-Hydrochlorid als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 155*C -158*C.
1H-NMR: δp-,m (CDCl-^DjO) = 0.96 (t, 3H); 1.24 (t, 3H); 1.95 (sx, 2H); 2.6-3.8 (m, 6H); 5.73 (dd, 1H); 7.1-7.6 (m, 4H);

Beispiel 7:
(R)-3-(2-Phenylelhyl)-α-propyIaminomethyl-2-benzofuranmethanol
3.2g α-Hydroxy-3-(2-phenylethyl)-2-benzofuranacetonitril werden mit 3.5g Noe's-Laktol in 30ml CH2C12 gelöst und mit Molekularsieb und etwas p-Toluolsulfonsäure über Nacht gerührt Zur Aufarbeitung wird mit CH2C12 verdünnt, filtriert, mit NaHCO3-Lösung und mit Wasser gewaschen, mit einigen Tropfen Triethylamin versetzt und eingedampft Das verbleibende Öl (6g) wird in 60ml Diethylether gelöst und bei -40*C zu 13ml einer IM Lösung von LiAlH4 in THF getropft Nach 2h wird mit 2ml Wasser hydrolisiert der Niederschlag abfiltriert, gut mit Diethylether nachgewaschen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält 5.47g dunkles Öl. Säulenchromatographie über Kieselgel (Eluent: CH2CI_ Methanol/conc.NH3) führt zu 1.12g (αR,2,R-(2,α,3a,α,4,α,7,α,7a,α))-α-Aminomethyl-O-(octahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methano-2-benzofuranyl)-3-(2-phenylethyl)-2-benzofuranrnethanol ((R)-Amin), 1.25g (ctS,2'R- (2'α,3a,α,4,α,7'α,7a'α)-α-Aminomethyl-O-(octahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methano-2-benzofuranyl)-3-(2-phenylethyl)-2-benzofuranmethanol ((S)-Amin) und 1.08g Mischfraktionen. 750mg des (R)-Amins werden in 15ml Triethylamin gelöst bei 5*C mit 0.22g Propionsäurechlorid versetzt und über Nacht in den Kühlschrank gestellt. Anschließend wird mit Diethylether versetzt, zweimal mit Wasser gewaschen, die organische Phase getrocknet mit Na^O-i und das Lösungsmittel entfernt 0.82g des verbleibenden Öls werden in 10ml THF gelöst und bei 5'C zu 3ml einer IM Lösung von LiAlH4 in THF getropft Es wird 3h bei Raumtemperatur und 3h unter RUckflußerhitzen gerührt, anschließend mit 1ml Wasser hydrolisiert, mit Diethylether verdünnt, der Niederschlag abfiltriert und gut mit Diethylether gewaschen. 0.63g des verbleibenden Öls werden in trockenem Diethylether gelöst und mit 4 Tropfen Methanol und 2ml IM etherischer HCl versetzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird das verbleibende Öl in Wasser gelöst, zweimal mit Diethylether gewaschen, mit 2N NaOH versetzt, dreimal mit CH2C12 extrahiert und das Lösungsmittel abgedampft Nach Säulenchromatographie des verbleibenden Öls über Kieselgel (Eluent: CH2Cl2/Methanol/conc.NH3) erhält man 0.16g (R)-3-(2-Phenylethyl)-α-propylaminomethyl-2-benzofuranmethanol als farbloses Öl.
1H-NMR: δpp = 0.9 (t, 3H); 1.5 (sx, 2H); 2.1 (s (breit), 2H); 2.4-2.65 (m, 3H); 2.8-3.1 (m, 5H);
4.55 (dd, 1H); 7.0-7.6 (m, 9H);
[α]D = +57.8* (c = 0.794 in Methanol)
Auf dieselbe Weise kann auch der entsprechende Antipode hergestellt werden.

Die Ausgangsverbindungen (entsprechend 3-substituierte Benzofurane) können z.B. nach S.Nielek, T.Lesiak, Chem.Ber. H5, 1247 (1982) hergestellt werden.

Pharmakologische Daten von 3-(2-Phenylethyl)-α-propylaminomethyl-2-benzofuranmethanol-Hydrochlorid (GE 68)

GE 68 führt an rechten Vorhöfen des Meerschweinchenherzens zu einer konzentrationsabhängigen Abnahme der Schlagfrequenz (Einwirkdauer jeweils 60 min; EC50 = 7.6 möl/I). 1 mol/1 GE 68 verändert die gemessenen Parameter des Aktionspotentials von Papillarmuskeln (1Hz) nicht signifikant. 5 mol/1 GE 68 bewirken eine Abnahme der maximalen Anstiegssteilheit des Aktionspotentials (Vma-) (P<0.05), während sie die Repolarisationszeiten nicht signifikant ändern. Die Reduktion der Vma_ nimmt mit der Erhöhung der Reizfrequenz von 0.1 auf 1, 2 bzw. 3 Hz (P<0.05, P<0.01 bzw. P<0.01) zu. 10 mol/1 haben eine Verringerung der Vma- auf die Hälfte (P<0.01) zur Folge, während die 20- und 50%ige (nicht aber die 90%ige) Aktionspotentialdauer signifikant (P<0.01; P<0.001) verkürzt werden. Das Ruhepotential bleibt unbeeinflußt Die Kontraktionskraft isolierter Papillarmuskeln des Meerschweinchenherzens wird durch GE68 in konzentrationsabhängiger Weise (EC50 = 5.5 mol/1) reduziert. Zusammenfassend läßt sich sagen, daß GE 68 negativ inotrope, negativ chronotrope und Klasse I-antiarτhythmische Wirkungen besitzt.