Traitement en cours

Veuillez attendre...

Paramétrages

Paramétrages

Aller à Demande

1. EA200000069 - PROCESS FOR PREPARING 4-SUBSTITUTED-1H-INDOLE-3-GLYOXAMIDES

Note: Texte fondé sur des processus automatiques de reconnaissance optique de caractères. Seule la version PDF a une valeur juridique

[ RU ][ EN ]

Претензии



1. Способ получения 4-замещенного-1Н-индол-3-глиоксамидного соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, или его пролекарственного производного
 


  где R 1 выбран из группы, состоящей из
 
720 алкила,



  где R 10 выбран из группы, состоящей из галогена, C 110 алкила, C 110 алкоксильной группы, -S-(C 110 алкила) и галоген (C 110) алкила, a t является целым числом от 0 до 5 включительно;
  R 2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C 13 алкила, С 34 циклоалкила, С 34 циклоалкенила, -О-(C 12 алкила), -S-(C 12 алкила), арила, арилоксильной группы и НЕТ;
  R 4 выбран из группы, состоящей из -CO 2H, -SО 3Н и -Р(O)(ОН) 2, или из их солей и пролекарственных производных; и
  R 5, R 6 и R 7, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, (C 16) алкила, (C 16) алкоксильной группы, галоген (C 16) алкоксильной группы, галоген (C 26) алкила, брома, хлора, фтора, йода и арила;
  включающий следующие стадии:
  а) галогенирование соединения формулы Х
 


  где R 8 представляет собой (C 16) алкил, арил или НЕТ;
  с использованием SO 2Cl 2 с получением соединения формулы IX
 


  b) гидролиз и декарбоксилирование соединения формулы IX
 


  с образованием соединения формулы VIII
 


  с) алкилирование соединения формулы VII
 


  с помощью соединения формулы VIII
 


  с образованием соединения формулы VI
 


  d) аминирование и дегидратирование соединения формулы VI
 


  с использованием амина формулы R 1NH 2 в присутствии растворителя, который образует азеотропную смесь с водой с образованием соединения формулы V;
  е) окисление соединения формулы V
 


  путем кипячения с обратным холодильником в полярном углеводородном растворителе, имеющем точку кипения, по меньшей мере, 150°С и диэлектрическую константу, равную, по меньшей мере, 10, в присутствии катализатора с образованием соединения формулы IV
 


  f) алкилирование соединения формулы IV
 


  с использованием алкилирующего агента формулы XCH 2R 4a, где Х является уходящей группой, a R 4a представляет собой -CO 2R 4b, -SО 3R 4b, -P(O)(OR 4b) 2 или -Р(О)(OR 4b)H, где R 4b является кислотной защитной группой, с образованием соединения формулы III
 


  g) взаимодействие соединения формулы III
 


  с оксалилхлоридом и аммиаком с образованием соединения формулы II
 


  h) гидролиз соединения формулы II
 


  с образованием соединения формулы I; и
  i) необязательное образование соли соединения формулы I.
 
2. Способ получения соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, или его пролекарственного производного
 


  где R 1 выбран из группы, состоящей из
 
720 алкила,



 


  где R 10 выбран из группы, состоящей из галогена, C 110 алкила, C 110 алкоксильной группы, -S-(C 110 алкила) и галоген (C 110) алкила, a t является целым числом от 0 до 5 включительно;
  R 2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C 13 алкила, С 34 циклоалкила, С 34циклоалкенила, -O-(C 12 алкила), -S-(C 12 алкила), арила, арилоксильной группы и НЕТ;
  R 4 выбран из группы, состоящей из -СО 2Н, -SО 3Н и -Р(O)(ОН) 2, или из их солей и пролекарственных производных; и
  R 5, R 6 и R 7, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, (C 16) алкила, (C 16) алкоксильной группы, галоген (C 16) алкоксильной группы, галоген (C 26) алкила, брома, хлора, фтора, йода и арила;
  включающий следующие стадии:
  а) окисление соединения формулы V
 


  путем кипячения с обратным холодильником в полярном углеводородном растворителе, имеющем точку кипения, по меньшей мере, 150°С и диэлектрическую константу, равную, по меньшей мере, 10, в присутствии катализатора с образованием соединения формулы IV
 


  b) алкилирование соединения формулы IV
 


  с использованием алкилирующего агента формулы XCH 2R 4a, где Х является уходящей группой, a R 4a представляет собой -CO 2R 4b, -SO 3R 4b, -P(O)(OR 4b) 2 или -Р(O)(OR 4b)H, где R 4b является кислотной защитной группой, с образованием соединения формулы III
 


  с) взаимодействие соединения формулы III
 


  с оксалилхлоридом и аммиаком с образованием соединения формулы II
 


  d) гидролиз соединения формулы II
 


  с образованием соединения формулы I; и
  е) необязательное образование соли соединения формулы I.
 
3. Способ по п.1, где растворителем, образующим азеотропную смесь, является толуол, а полярный углеводородный растворитель имеет точку кипения 150-250°С и диэлектрическую константу 10-20.
 
4. Способ по п.1, где растворителем, образующим азеотропную смесь, является толуол, а полярный углеводородный растворитель имеет точку кипения 150-220°С и диэлектрическую константу 12-18.
 
5. Способ по любому из пп.1-4, который позволяет получать ((3-(2-амино-1,2-диоксиэтил)-2-этил-1-(фенилметил)-1Н-индол-4-ил)окси)уксусную кислоту.
 
6. Способ получения 2-этил-1-(фенилметил)-4-гидрокси-1Н-индольного соединения формулы IV
 


  где R 1 выбран из группы, состоящей из
 
720 алкила;



  где R 10 выбран из группы, состоящей из галогена, C 110 алкила, C 110 алкоксильной группы, -S-(C 110 алкила) и галоген (C 110) алкила, a t является целым числом от 0 до 5 включительно;
  R 2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C 13 алкила, С 34 циклоалкила, С 34 циклоалкенила, -O-(C 12 алкила), -S-(C 12 алкила), арила, арилоксильной группы и НЕТ; и
  R 5, R 6 и R 7, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, (C 16) алкила, (C 16) алкоксильной группы, галоген (C 16) алкоксильной группы, галоген (C 26) алкила, брома, хлора, фтора, йода и арила;
  включающий следующие стадии:
  а) галогенирование соединения формулы Х
 


  где R 8 представляет собой (C 16) алкил, арил или НЕТ;
  с использованием SO 2Cl 2 с получением соединения формулы IX
 


  b) гидролиз и декарбоксилирование соединения формулы IX
 


  с образованием соединения формулы VIII
 


  с) алкилирование соединения формулы VII
 


  с помощью соединения формулы VIII
 


  с образованием соединения формулы VI
 


  d) аминирование и дегидратирование соединения формулы VI
 


  с использованием амина формулы R 1NH 2 в присутствии растворителя, который образует азеотропную смесь с водой с образованием соединения формулы V
 


  е) окисление соединения формулы V
 


  путем кипячения с обратным холодильником в полярном углеводородном растворителе, имеющем точку кипения, по меньшей мере, 150°С и диэлектрическую константу, равную, по меньшей мере, 10, в присутствии катализатора.
 
7. Способ получения 2-этил-1-(фенилметил)-4-гидрокси-1Н-индольного соединения формулы IV
 


  где R 1 выбран из группы, состоящей из
 
720 алкила,



 


  где R 10 выбран из группы, состоящей из галогена, C 110 алкила, C 110 алкоксильной группы, -S-(C 110 алкила) и галоген (C 110) алкила, a t является целым числом от 0 до 5 включительно;
  R 2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C 13 алкила, С 34 циклоалкила, С 34 циклоалкенила, -O-(C 12 алкила), -S-(C 12 алкила), арила, арилоксильной группы и НЕТ; и
  R 5, R 6 и R 7, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, (C 16) алкила, (C 16) алкоксильной группы, галоген (C 16) алкоксильной группы, галоген (С 26) алкила, брома, хлора, фтора, йода и арила;
  включающий окисление соединения формулы V
 


  путем кипячения с обратным холодильником в полярном углеводородном растворителе, имеющем точку кипения, по меньшей мере, 150°С и диэлектрическую константу, равную, по меньшей мере, 10, в присутствии катализатора.
 
8. Способ по п.6, где растворителем, образующим азеотропную смесь, является толуол, а полярный углеводородный растворитель имеет точку кипения 150-250°С и диэлектрическую константу 10-20.
 
9. Способ по любому из пп.6-8, который позволяет получать соединение 2-этил-1-(фенилметил)-4-гидрокси-1Н-индол.
 
10. Способ получения 4-замещенного-1Н-индол-3-глиоксамидного соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, или его пролекарственного производного
 


  где R 1 выбран из группы, состоящей из
 
720 алкила,



  где R 10 выбран из группы, состоящей из галогена, C 110 алкила, C 110 алкоксильной группы, -S-(C 110 алкила) и галоген (C 110) алкила, a t является целым числом от 0 до 5 включительно;
  R 2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C 13 алкила, С 34 циклоалкила, С 34 циклоалкенила, -O-(C 12 алкила), -S-(C 12 алкила), арила, арилоксильной группы и НЕТ;
  R 4 выбран из группы, состоящей из -CO 2H, -SО 3Н и -Р(O)(ОН) 2, или из их солей и пролекарственных производных; и
  R 5, R 6 и R 7, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, (C 16) алкила, (C 16) алкоксильной группы, галоген (C 16) алкоксильной группы, галоген (C 26) алкила, брома, хлора, фтора, йода и арила;
  включающий следующие стадии:
  а) галогенирование соединения формулы Х
 


  где R 8 представляет собой (C 16) алкил, арил или НЕТ;
  с использованием SO 2Cl 2 с получением соединения формулы IX
 


  b) гидролиз и декарбоксилирование соединения формулы IX
 


  с образованием соединения формулы VIII
 


  с) алкилирование соединения формулы VII
 


  с помощью соединения формулы VIII
 


  с образованием соединения формулы VI
 


  d) аминирование, дегидратирование и окисление соединения формулы VI
 


  путем кипячения с обратным холодильником в полярном углеводородном растворителе, имеющем точку кипения, по меньшей мере, 150°С и диэлектрическую константу, равную, по меньшей мере, 10, в присутствии катализатора и амина формулы R 1NH 2;
  с образованием соединения формулы IV
 


  е) алкилирование соединения формулы IV
 


  с использованием алкилирующего агента формулы XCH 2R 4a, где Х является уходящей группой, a R 4a представляет собой -CO 2R 4b, -SО 3R 4b, -P(O)(OR 4b) 2 или -Р(O)(OR 4b)H, где R 4b является кислотной защитной группой, с образованием соединения формулы III
 


  f) взаимодействие соединения формулы III
 


  с оксалилхлоридом и аммиаком с образованием соединения формулы II
 


  g) гидролиз соединения формулы II
 


  с образованием соединения формулы I; и
  h) необязательное образование соли соединения формулы I.
 
11. Способ получения 4-замещенного-1Н-индол-3-глиоксамидного соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, или его пролекарственного производного
 


  где R 1 выбран из группы, состоящей из
 
-C 720 алкила,



  где R 10 выбран из группы, состоящей из галогена, C 110 алкила, C 110 алкоксильной группы, -S-(C 110 алкила) и галоген (C 110) алкила, a t является целым числом от 0 до 5 включительно;
  R 2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C 13 алкила, С 34 циклоалкила, С 34 циклоалкенила, -O-(C 12 алкила), -S-(C 12 алкила), арила, арилоксильной группы и НЕТ;
  R 4 выбран из группы, состоящей из -СO 2Н, -SО 3Н и -Р(O)(ОН) 2, или из их солей и пролекарственных производных; и
  R 5, R 6 и R 7, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, (C 16) алкила, (C 16) алкоксильной группы, галоген (C 16) алкоксильной группы, галоген (C 26) алкила, брома, хлора, фтора, йода и арила;
  включающий следующие стадии:
  а) аминирование, дегидратирование и окисление соединения формулы VI
 


  путем кипячения с обратным холодильником в полярном углеводородном растворителе, имеющем точку кипения, по меньшей мере, 150°С и диэлектрическую константу, равную, по меньшей мере, 10, в присутствии катализатора и амина формулы R 12 с образованием соединения формулы IV
 


  b) алкилирование соединения формулы IV
 


  с использованием алкилирующего агента формулы XCH 2R 4a, где Х является уходящей группой, a R 4a представляет собой -CO 2R 4b, -SO 3R 4b, P(O)(OR 4b) 2 или -Р(O)(OR 4b)H, где R 4b является кислотной защитной группой, с образованием соединения формулы III
 


  с) взаимодействие соединения формулы III
 


  с оксалилхлоридом и аммиаком с образованием соединения формулы II
 


  d) гидролиз соединения формулы II
 


  с образованием соединения формулы I; и
  е) необязательное образование соли соединения формулы I.
 
12. Способ по п.10 или 11, где полярный углеводородный растворитель имеет точку кипения 150-250°С и диэлектрическую константу 10-20.
 
13. Способ по п.10 или 11, где полярный углеводородный растворитель имеет точку кипения 150-220°С и диэлектрическую константу 12-18.
 
14. Способ по любому из пп.10-13, который позволяет получать ((3-(2-амино-1,2-диоксиэтил)-2-этил-1-(фенилметил)-1Н-индол-4-ил)окси)уксусную кислоту.
 
15. Способ получения 2-этил-1-(фенилметил)-4-гидрокси-1Н-индольного соединения формулы IV
 


  где R 1 выбран из группы, состоящей из
 
-C 7-C 20 алкила,



  где R 10 выбран из группы, состоящей из галогена, C 110 алкила, C 110 алкоксильной группы, -S-(C 110 алкила) и галоген (C 110) алкила, a t является целым числом от 0 до 5 включительно;
  R 2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C 13 алкила, C 34 циклоалкила, C 34 циклоалкенила, -O-(C 12 алкила), -S-(C 12 алкила), арила, арилоксильной группы и НЕТ; и
  R 5, R 6 и R 7, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, (C 16) алкила, (C 16) алкоксильной группы, галоген (C 16) алкоксильной группы, галоген (C 26) алкила, брома, хлора, фтора, йода и арила;
  включающий следующие стадии:
  а) галогенирование соединения формулы Х
 


  где R 8 представляет собой (C 16) алкил, арил или НЕТ;
  с использованием SO 2Cl 2 с получением соединения формулы IX
 


  b) гидролиз и декарбоксилирование соединения формулы IX
 


  с образованием соединения формулы VIII
 


  с) алкилирование соединения формулы VII
 


  с помощью соединения формулы VIII
 


  с образованием соединения формулы VI
 


  d) аминирование, дегидратирование и окисление соединения формулы VI
 


  путем кипячения с обратным холодильником в полярном углеводородном растворителе, имеющем точку кипения, по меньшей мере, 150°С и диэлектрическую константу, равную, по меньшей мере, 10, в присутствии катализатора и амина формулы R 1NH 2.
 
16. Способ получения 2-этил-1-(фенилметил)-4-гидрокси-1Н-индольного соединения формулы IV
 


  где R 1 выбран из группы, состоящей из
 
720 алкила,



  где R 10 выбран из группы, состоящей из галогена, C 110 алкила, C 110 алкоксильной группы, -S-(C 110 алкила) и галоген (C 110) алкила, a t является целым числом от 0 до 5 включительно;
  R 2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C 13 алкила, С 34 циклоалкила, С 34 циклоалкенила, -O-(C 12 алкила), -S-(C 12 алкила), арила, арилоксильной группы и НЕТ; и
  R 5, R 6 и R 7, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, (C 16) алкила, (C 16) алкоксильной группы, галоген (C 16) алкоксильной группы, галоген (C 26) алкила, брома, хлора, фтора, йода и арила;
  включающий аминирование, дегидратирование и окисление соединения формулы V
 


  путем кипячения с обратным холодильником в полярном углеводородном растворителе, имеющем точку кипения, по меньшей мере, 150°С и диэлектрическую константу, равную, по меньшей мере, 10, в присутствии катализатора и амина формулы R 1NH 2.
 
17. Способ по п.15, где растворитель, образующий азеотропную смесь, является толуолом, а полярный углеводородный растворитель имеет точку кипения 150-220°С и диэлектрическую константу 12-18.
 
18. Способ по любому из пп.15-17, который позволяет получать 2-этил-1-(фенилметил)-4-гидрокси-1Н-индол.