Претензии
1. Способ получения 4-замещенного-1Н-индол-3-глиоксамидного соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, или его пролекарственного производного
где R
1 выбран из группы, состоящей из
-С
7-С
20 алкила,
где R
10 выбран из группы, состоящей из галогена, C
1-С
10 алкила, C
1-С
10 алкоксильной группы, -S-(C
1-С
10 алкила) и галоген (C
1-С
10) алкила, a t является целым числом от 0 до 5 включительно;
R
2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C
1-С
3 алкила, С
3-С
4 циклоалкила, С
3-С
4 циклоалкенила, -О-(C
1-С
2 алкила), -S-(C
1-С
2 алкила), арила, арилоксильной группы и НЕТ;
R
4 выбран из группы, состоящей из -CO
2H, -SО
3Н и -Р(O)(ОН)
2, или из их солей и пролекарственных производных; и
R
5, R
6 и R
7, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, (C
1-С
6) алкила, (C
1-С
6) алкоксильной группы, галоген (C
1-С
6) алкоксильной группы, галоген (C
2-С
6) алкила, брома, хлора, фтора, йода и арила;
включающий следующие стадии:
а) галогенирование соединения формулы Х
где R
8 представляет собой (C
1-С
6) алкил, арил или НЕТ;
с использованием SO
2Cl
2 с получением соединения формулы IX
b) гидролиз и декарбоксилирование соединения формулы IX
с образованием соединения формулы VIII
с) алкилирование соединения формулы VII
с помощью соединения формулы VIII
с образованием соединения формулы VI
d) аминирование и дегидратирование соединения формулы VI
с использованием амина формулы R
1NH
2 в присутствии растворителя, который образует азеотропную смесь с водой с образованием соединения формулы V;
е) окисление соединения формулы V
путем кипячения с обратным холодильником в полярном углеводородном растворителе, имеющем точку кипения, по меньшей мере, 150°С и диэлектрическую константу, равную, по меньшей мере, 10, в присутствии катализатора с образованием соединения формулы IV
f) алкилирование соединения формулы IV
с использованием алкилирующего агента формулы XCH
2R
4a, где Х является уходящей группой, a R
4a представляет собой -CO
2R
4b, -SО
3R
4b, -P(O)(OR
4b)
2 или -Р(О)(OR
4b)H, где R
4b является кислотной защитной группой, с образованием соединения формулы III
g) взаимодействие соединения формулы III
с оксалилхлоридом и аммиаком с образованием соединения формулы II
h) гидролиз соединения формулы II
с образованием соединения формулы I; и
i) необязательное образование соли соединения формулы I.
2. Способ получения соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, или его пролекарственного производного
где R
1 выбран из группы, состоящей из
-С
7-С
20 алкила,
где R
10 выбран из группы, состоящей из галогена, C
1-С
10 алкила, C
1-С
10 алкоксильной группы, -S-(C
1-С
10 алкила) и галоген (C
1-С
10) алкила, a t является целым числом от 0 до 5 включительно;
R
2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C
1-С
3 алкила, С
3-С
4 циклоалкила, С
3-С
4циклоалкенила, -O-(C
1-С
2 алкила), -S-(C
1-С
2 алкила), арила, арилоксильной группы и НЕТ;
R
4 выбран из группы, состоящей из -СО
2Н, -SО
3Н и -Р(O)(ОН)
2, или из их солей и пролекарственных производных; и
R
5, R
6 и R
7, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, (C
1-С
6) алкила, (C
1-С
6) алкоксильной группы, галоген (C
1-С
6) алкоксильной группы, галоген (C
2-С
6) алкила, брома, хлора, фтора, йода и арила;
включающий следующие стадии:
а) окисление соединения формулы V
путем кипячения с обратным холодильником в полярном углеводородном растворителе, имеющем точку кипения, по меньшей мере, 150°С и диэлектрическую константу, равную, по меньшей мере, 10, в присутствии катализатора с образованием соединения формулы IV
b) алкилирование соединения формулы IV
с использованием алкилирующего агента формулы XCH
2R
4a, где Х является уходящей группой, a R
4a представляет собой -CO
2R
4b, -SO
3R
4b, -P(O)(OR
4b)
2 или -Р(O)(OR
4b)H, где R
4b является кислотной защитной группой, с образованием соединения формулы III
с) взаимодействие соединения формулы III
с оксалилхлоридом и аммиаком с образованием соединения формулы II
d) гидролиз соединения формулы II
с образованием соединения формулы I; и
е) необязательное образование соли соединения формулы I.
3. Способ по п.1, где растворителем, образующим азеотропную смесь, является толуол, а полярный углеводородный растворитель имеет точку кипения 150-250°С и диэлектрическую константу 10-20.
4. Способ по п.1, где растворителем, образующим азеотропную смесь, является толуол, а полярный углеводородный растворитель имеет точку кипения 150-220°С и диэлектрическую константу 12-18.
5. Способ по любому из пп.1-4, который позволяет получать ((3-(2-амино-1,2-диоксиэтил)-2-этил-1-(фенилметил)-1Н-индол-4-ил)окси)уксусную кислоту.
6. Способ получения 2-этил-1-(фенилметил)-4-гидрокси-1Н-индольного соединения формулы IV
где R
1 выбран из группы, состоящей из
-С
7-С
20 алкила;
где R
10 выбран из группы, состоящей из галогена, C
1-С
10 алкила, C
1-С
10 алкоксильной группы, -S-(C
1-С
10 алкила) и галоген (C
1-С
10) алкила, a t является целым числом от 0 до 5 включительно;
R
2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C
1-С
3 алкила, С
3-С
4 циклоалкила, С
3-С
4 циклоалкенила, -O-(C
1-С
2 алкила), -S-(C
1-С
2 алкила), арила, арилоксильной группы и НЕТ; и
R
5, R
6 и R
7, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, (C
1-С
6) алкила, (C
1-С
6) алкоксильной группы, галоген (C
1-С
6) алкоксильной группы, галоген (C
2-С
6) алкила, брома, хлора, фтора, йода и арила;
включающий следующие стадии:
а) галогенирование соединения формулы Х
где R
8 представляет собой (C
1-С
6) алкил, арил или НЕТ;
с использованием SO
2Cl
2 с получением соединения формулы IX
b) гидролиз и декарбоксилирование соединения формулы IX
с образованием соединения формулы VIII
с) алкилирование соединения формулы VII
с помощью соединения формулы VIII
с образованием соединения формулы VI
d) аминирование и дегидратирование соединения формулы VI
с использованием амина формулы R
1NH
2 в присутствии растворителя, который образует азеотропную смесь с водой с образованием соединения формулы V
е) окисление соединения формулы V
путем кипячения с обратным холодильником в полярном углеводородном растворителе, имеющем точку кипения, по меньшей мере, 150°С и диэлектрическую константу, равную, по меньшей мере, 10, в присутствии катализатора.
7. Способ получения 2-этил-1-(фенилметил)-4-гидрокси-1Н-индольного соединения формулы IV
где R
1 выбран из группы, состоящей из
-С
7-С
20 алкила,
где R
10 выбран из группы, состоящей из галогена, C
1-С
10 алкила, C
1-С
10 алкоксильной группы, -S-(C
1-С
10 алкила) и галоген (C
1-С
10) алкила, a t является целым числом от 0 до 5 включительно;
R
2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C
1-С
3 алкила, С
3-С
4 циклоалкила, С
3-С
4 циклоалкенила, -O-(C
1-С
2 алкила), -S-(C
1-С
2 алкила), арила, арилоксильной группы и НЕТ; и
R
5, R
6 и R
7, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, (C
1-С
6) алкила, (C
1-С
6) алкоксильной группы, галоген (C
1-С
6) алкоксильной группы, галоген (С
2-С
6) алкила, брома, хлора, фтора, йода и арила;
включающий окисление соединения формулы V
путем кипячения с обратным холодильником в полярном углеводородном растворителе, имеющем точку кипения, по меньшей мере, 150°С и диэлектрическую константу, равную, по меньшей мере, 10, в присутствии катализатора.
8. Способ по п.6, где растворителем, образующим азеотропную смесь, является толуол, а полярный углеводородный растворитель имеет точку кипения 150-250°С и диэлектрическую константу 10-20.
9. Способ по любому из пп.6-8, который позволяет получать соединение 2-этил-1-(фенилметил)-4-гидрокси-1Н-индол.
10. Способ получения 4-замещенного-1Н-индол-3-глиоксамидного соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, или его пролекарственного производного
где R
1 выбран из группы, состоящей из
-С
7-С
20 алкила,
где R
10 выбран из группы, состоящей из галогена, C
1-С
10 алкила, C
1-С
10 алкоксильной группы, -S-(C
1-С
10 алкила) и галоген (C
1-С
10) алкила, a t является целым числом от 0 до 5 включительно;
R
2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C
1-С
3 алкила, С
3-С
4 циклоалкила, С
3-С
4 циклоалкенила, -O-(C
1-С
2 алкила), -S-(C
1-С
2 алкила), арила, арилоксильной группы и НЕТ;
R
4 выбран из группы, состоящей из -CO
2H, -SО
3Н и -Р(O)(ОН)
2, или из их солей и пролекарственных производных; и
R
5, R
6 и R
7, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, (C
1-С
6) алкила, (C
1-С
6) алкоксильной группы, галоген (C
1-С
6) алкоксильной группы, галоген (C
2-С
6) алкила, брома, хлора, фтора, йода и арила;
включающий следующие стадии:
а) галогенирование соединения формулы Х
где R
8 представляет собой (C
1-С
6) алкил, арил или НЕТ;
с использованием SO
2Cl
2 с получением соединения формулы IX
b) гидролиз и декарбоксилирование соединения формулы IX
с образованием соединения формулы VIII
с) алкилирование соединения формулы VII
с помощью соединения формулы VIII
с образованием соединения формулы VI
d) аминирование, дегидратирование и окисление соединения формулы VI
путем кипячения с обратным холодильником в полярном углеводородном растворителе, имеющем точку кипения, по меньшей мере, 150°С и диэлектрическую константу, равную, по меньшей мере, 10, в присутствии катализатора и амина формулы R
1NH
2;
с образованием соединения формулы IV
е) алкилирование соединения формулы IV
с использованием алкилирующего агента формулы XCH
2R
4a, где Х является уходящей группой, a R
4a представляет собой -CO
2R
4b, -SО
3R
4b, -P(O)(OR
4b)
2 или -Р(O)(OR
4b)H, где R
4b является кислотной защитной группой, с образованием соединения формулы III
f) взаимодействие соединения формулы III
с оксалилхлоридом и аммиаком с образованием соединения формулы II
g) гидролиз соединения формулы II
с образованием соединения формулы I; и
h) необязательное образование соли соединения формулы I.
11. Способ получения 4-замещенного-1Н-индол-3-глиоксамидного соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, или его пролекарственного производного
где R
1 выбран из группы, состоящей из
-C
7-С
20 алкила,
где R
10 выбран из группы, состоящей из галогена, C
1-С
10 алкила, C
1-С
10 алкоксильной группы, -S-(C
1-С
10 алкила) и галоген (C
1-С
10) алкила, a t является целым числом от 0 до 5 включительно;
R
2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C
1-С
3 алкила, С
3-С
4 циклоалкила, С
3-С
4 циклоалкенила, -O-(C
1-С
2 алкила), -S-(C
1-С
2 алкила), арила, арилоксильной группы и НЕТ;
R
4 выбран из группы, состоящей из -СO
2Н, -SО
3Н и -Р(O)(ОН)
2, или из их солей и пролекарственных производных; и
R
5, R
6 и R
7, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, (C
1-С
6) алкила, (C
1-С
6) алкоксильной группы, галоген (C
1-С
6) алкоксильной группы, галоген (C
2-С
6) алкила, брома, хлора, фтора, йода и арила;
включающий следующие стадии:
а) аминирование, дегидратирование и окисление соединения формулы VI
путем кипячения с обратным холодильником в полярном углеводородном растворителе, имеющем точку кипения, по меньшей мере, 150°С и диэлектрическую константу, равную, по меньшей мере, 10, в присутствии катализатора и амина формулы R
1NН
2 с образованием соединения формулы IV
b) алкилирование соединения формулы IV
с использованием алкилирующего агента формулы XCH
2R
4a, где Х является уходящей группой, a R
4a представляет собой -CO
2R
4b, -SO
3R
4b, P(O)(OR
4b)
2 или -Р(O)(OR
4b)H, где R
4b является кислотной защитной группой, с образованием соединения формулы III
с) взаимодействие соединения формулы III
с оксалилхлоридом и аммиаком с образованием соединения формулы II
d) гидролиз соединения формулы II
с образованием соединения формулы I; и
е) необязательное образование соли соединения формулы I.
12. Способ по п.10 или 11, где полярный углеводородный растворитель имеет точку кипения 150-250°С и диэлектрическую константу 10-20.
13. Способ по п.10 или 11, где полярный углеводородный растворитель имеет точку кипения 150-220°С и диэлектрическую константу 12-18.
14. Способ по любому из пп.10-13, который позволяет получать ((3-(2-амино-1,2-диоксиэтил)-2-этил-1-(фенилметил)-1Н-индол-4-ил)окси)уксусную кислоту.
15. Способ получения 2-этил-1-(фенилметил)-4-гидрокси-1Н-индольного соединения формулы IV
где R
1 выбран из группы, состоящей из
-C
7-C
20 алкила,
где R
10 выбран из группы, состоящей из галогена, C
1-С
10 алкила, C
1-С
10 алкоксильной группы, -S-(C
1-С
10 алкила) и галоген (C
1-С
10) алкила, a t является целым числом от 0 до 5 включительно;
R
2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C
1-С
3 алкила, C
3-С
4 циклоалкила, C
3-С
4 циклоалкенила, -O-(C
1-С
2 алкила), -S-(C
1-С
2 алкила), арила, арилоксильной группы и НЕТ; и
R
5, R
6 и R
7, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, (C
1-С
6) алкила, (C
1-С
6) алкоксильной группы, галоген (C
1-С
6) алкоксильной группы, галоген (C
2-С
6) алкила, брома, хлора, фтора, йода и арила;
включающий следующие стадии:
а) галогенирование соединения формулы Х
где R
8 представляет собой (C
1-С
6) алкил, арил или НЕТ;
с использованием SO
2Cl
2 с получением соединения формулы IX
b) гидролиз и декарбоксилирование соединения формулы IX
с образованием соединения формулы VIII
с) алкилирование соединения формулы VII
с помощью соединения формулы VIII
с образованием соединения формулы VI
d) аминирование, дегидратирование и окисление соединения формулы VI
путем кипячения с обратным холодильником в полярном углеводородном растворителе, имеющем точку кипения, по меньшей мере, 150°С и диэлектрическую константу, равную, по меньшей мере, 10, в присутствии катализатора и амина формулы R
1NH
2.
16. Способ получения 2-этил-1-(фенилметил)-4-гидрокси-1Н-индольного соединения формулы IV
где R
1 выбран из группы, состоящей из
-С
7-С
20 алкила,
где R
10 выбран из группы, состоящей из галогена, C
1-С
10 алкила, C
1-С
10 алкоксильной группы, -S-(C
1-С
10 алкила) и галоген (C
1-С
10) алкила, a t является целым числом от 0 до 5 включительно;
R
2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C
1-С
3 алкила, С
3-С
4 циклоалкила, С
3-С
4 циклоалкенила, -O-(C
1-С
2 алкила), -S-(C
1-С
2 алкила), арила, арилоксильной группы и НЕТ; и
R
5, R
6 и R
7, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, (C
1-С
6) алкила, (C
1-С
6) алкоксильной группы, галоген (C
1-С
6) алкоксильной группы, галоген (C
2-С
6) алкила, брома, хлора, фтора, йода и арила;
включающий аминирование, дегидратирование и окисление соединения формулы V
путем кипячения с обратным холодильником в полярном углеводородном растворителе, имеющем точку кипения, по меньшей мере, 150°С и диэлектрическую константу, равную, по меньшей мере, 10, в присутствии катализатора и амина формулы R
1NH
2.
17. Способ по п.15, где растворитель, образующий азеотропную смесь, является толуолом, а полярный углеводородный растворитель имеет точку кипения 150-220°С и диэлектрическую константу 12-18.
18. Способ по любому из пп.15-17, который позволяет получать 2-этил-1-(фенилметил)-4-гидрокси-1Н-индол.