Идет обработка

Пожалуйста, подождите...

Настройки

Настройки

1. EA201590040 - ПОЛУЧЕНИЕ, ПРИМЕНЕНИЕ И ТВЕРДЫЕ ФОРМЫ ОБЕТИХОЛЕВОЙ КИСЛОТЫ

Примечание: Текст, основанный на автоматизированных процессах оптического распознавания знаков. Для юридических целей просьба использовать вариант в формате PDF

Претензии



1. Способ получения некристаллической обетихолевой кислоты, включающий стадии
  очистки промежуточного соединения E/Z-3α-гидрокси-6-этилиден-7-кето-5β-холан-24-овой кислоты кристаллизацией;
  гидрогенизации очищенной E-3α-гидрокси-6-этилиден-7-кето-5β-холан-24-овой кислоты с получением 3α-гидрокси-6α-этил-7-кето-5β-холан-24-овой кислоты;
  восстановления 3α-гидрокси-6α-этил-7-кето-5β-холан-24-овой кислоты с образованием сырой обетихолевой кислоты;
  получения кристаллической обетихолевой кислоты путем кристаллизации сырой обетихолевой кислоты, используя для этого н-бутилацетат; и
  превращения кристаллической обетихолевой кислоты в некристаллическую обетихолевую кислоту путем растворения кристаллической обетихолевой кислоты в водном растворе NaOH, с гашением соляной кислотой.
 
2. Способ по п.1, в котором восстановление 3α-гидрокси-6α-этил-7-кето-5β-холан-24-овой кислоты включает взаимодействие 3α-гидрокси-6-этилиден-7-кето-5β-холан-24-овой кислоты с NaBH 4, с образованием сырой обетихолевой кислоты.
 
3. Способ по п.1, в котором гидрогенизация очищенной E-3α-гидрокси-6-этилиден-7-кето-5β-холан-24-овой кислоты включает взаимодействие E-3α-гидрокси-6-этилиден-7-кето-5β-холан-24-овой кислоты с Pd/C и газообразным водородом в щелочном растворе с образованием 3α-гидрокси-6α-этил-7-кето-5β-холан-24-овой кислоты.
 
4. Способ по п.1, в котором E/Z-3α-гидрокси-6-этилиден-7-кето-5β-холан-24-овая кислота получена взаимодействием метилового эфира 3α-гидрокси-6-этилиден-7-кето-5β-холан-24-овой кислоты с NaOH.
 
5. Способ по п.4, дополнительно включающий стадию взаимодействия метилового эфира 3α,7-дитриметилсилилокси-5β-хол-6-ен-24-овой кислоты с CH 3CHO, с образованием метилового эфира E/Z-3α-гидрокси-6-этилиден-7-кето-5β-холан-24-овой кислоты.
 
6. Способ по п.5, дополнительно включающий стадию взаимодействия метилового эфира 3α-гидрокси-7-кето-5β-холан-24-овой кислоты с Li[N(CH(CH 3) 2) 2] и Si(CH 3) 3Cl, с образованием метилового эфира 3α,7-дитриметилсилилокси-5β-хол-6-ен-24-овой кислоты.
 
7. Способ по п.6, дополнительно включающий стадию взаимодействия 3α-гидрокси-7-кето-5β-холан-24-овой кислоты с CH 3OH и H 2SO 4, с образованием метилового эфира 3α-гидрокси-7-кето-5β-холан-24-овой кислоты.
 
8. Способ по п.2, где взаимодействие 3α-гидрокси-6α-этил-7-кето-5β-холан-24-овой кислоты с NaBH 4, с образованием сырой обетихолевой кислоты, проводят при температуре от примерно 85 до примерно 110°С в щелочном водном растворе.
 
9. Способ по п.3, где взаимодействие E-3α-гидрокси-6-этилиден-7-кето-5β-холан-24-овой кислоты с Pd/C и газообразным водородом в щелочном растворе, с образованием 3α-гидрокси-6α-этил-7-кето-5β-холан-24-овой кислоты, проводят при температуре от примерно 90 до примерно 110°С.
 
10. Способ по п.4, где взаимодействие метилового эфира E/Z-3α-гидрокси-6-этилиден-7-кето-5β-холан-24-овой кислоты с NaOH, с образованием E/Z-3α-гидрокси-6-этилиден-7-кето-5β-холан-24-овой кислоты, проводят при температуре от примерно 20 до примерно 60°С.
 
11. Способ по п.5, где взаимодействие метилового эфира 3α,7-дитриметилсилилокси-5β-хол-6-ен-24-овой кислоты с CH 3CHO, с образованием метилового эфира E/Z-3α-гидрокси-6-этилиден-7-кето-5β-холан-24-овой кислоты, проводят в полярном апротонном растворителе при температуре от примерно -50 до примерно -70°С в присутствии сольватированного комплекса трифторида бора (BF 3).
 
12. Способ по п.6, где взаимодействие метилового эфира 3α-гидрокси-7-кето-5β-холан-24-овой кислоты с Li[N(CH(CH 3) 2) 2] и Si(CH 3) 3Cl, с образованием метилового эфира 3α,7-дитриметилсилилокси-5β-хол-6-ен-24-овой кислоты, проводят в полярном апротонном растворителе при температуре от примерно -10 до примерно -30°С.
 
13. Способ по п.7, где взаимодействие 3α-гидрокси-7-кето-5β-холан-24-овой кислоты с CH 3OH и H 2SO 4, с образованием метилового эфира 3α-гидрокси-7-кето-5β-холан-24-овой кислоты, проводят при нагреве в течение примерно 3 ч и где рН реакционной смеси доводят водным щелочным раствором до величины рН от 6,5 до 8,0.
 
14. Способ получения кристаллической обетихолевой кислоты, включающий стадии
  очистки промежуточного соединения, E/Z-3α-гидрокси-6-этилиден-7-кето-5β-холан-24-овой кислоты, кристаллизацией;
  гидрогенизации очищенной E-3α-гидрокси-6-этилиден-7-кето-5β-холан-24-овой кислоты с получением 3α-гидрокси-6α-этил-7-кето-5β-холан-24-овой кислоты;
  восстановления 3α-гидрокси-6α-этил-7-кето-5β-холан-24-овой кислоты с образованием сырой обетихолевой кислоты;
  получения кристаллической обетихолевой кислоты путем кристаллизации сырой обетихолевой кислоты, используя для этого н-бутилацетат.
 
15. Способ получения некристаллической обетихолевой кислоты, включающий стадии
  взаимодействия 3α-гидрокси-7-кето-5β-холан-24-овой кислоты с CH 3OH и H 2SO 4, с образованием метилового эфира 3α-гидрокси-7-кето-5β-холан-24-овой кислоты, при нагреве в течение примерно 3 ч и где рН реакционной смеси доводят водным щелочным раствором до величины рН от 6,5 до 8,0;
  взаимодействия метилового эфира 3α-гидрокси-7-кето-5β-холан-24-овой кислоты с Li[N(CH(CH 3) 2) 2] и Si(CH 3) 3Cl, с образованием метилового эфира 3α,7-дитриметилсилилокси-5β-хол-6-ен-24-овой кислоты, в полярном апротонном растворителе при температуре от примерно -10 до примерно -30°С;
  взаимодействия метилового эфира 3α,7-дитриметилсилилокси-5β-хол-6-ен-24-овой кислоты с CH 3CHO, с образованием метилового эфира E/Z-3α-гидрокси-6-этилиден-7-кето-5β-холан-24-овой кислоты, в полярном апротонном растворителе при температуре от примерно -50 до примерно -70°С в присутствии сольватированного комплекса трифторида бора (BF 3);
  взаимодействия метилового эфира E/Z-3α-гидрокси-6-этилиден-7-кето-5β-холан-24-овой кислоты с NaOH, с образованием E/Z-3α-гидрокси-6-этилиден-7-кето-5β-холан-24-овой кислоты, при температуре от примерно 20 до примерно 60°С;
  очистки E/Z-3α-гидрокси-6-этилиден-7-кето-5β-холан-24-овой кислоты кристаллизацией;
  взаимодействия очищенной E-3α-гидрокси-6-этилиден-7-кето-5β-холан-24-овой кислоты с Pd/C и газообразным водородом в щелочном растворе, с образованием 3α-гидрокси-6α-этил-7-кето-5β-холан-24-овой кислоты, при температуре от примерно 90 до примерно 110°С;
  взаимодействия 3α-гидрокси-6α-этил-7-кето-5β-холан-24-овой кислоты с NaBH 4, с образованием сырой обетихолевой кислоты, при температуре от примерно 85 до примерно 110°С в щелочном водном растворе;
  получения кристаллической обетихолевой кислоты путем кристаллизации сырой обетихолевой кислоты, используя для этого н-бутилацетат, и
  превращения кристаллической обетихолевой кислоты в некристаллическую обетихолевую кислоту в водном растворе NaOH, с гашением его соляной кислотой.
 
16. Способ по п.1, где некристаллическая обетихолевая кислота содержит менее 1% хенодезоксихолевой кислоты.
 
17. Способ по п.1, где некристаллическая обетихолевая кислота характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) с эндотермическим пиком при температуре примерно от 89 до 94°С.
 
18. Способ по п.15, где некристаллическая обетихолевая кислота содержит менее 1% хенодезоксихолевой кислоты.
 
19. Способ по п.1, где некристаллическая обетихолевая кислота содержит от 0,01 до менее чем 1 мас.% хенодезоксихолевой кислоты (CDCA).