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1. (WO2019048590) CARBONIC ACID ADDUCTS
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Patentansprüche

1. Kohlensäure-Addukt (KA) umfassend Kohlensäure, mindestens ein Amin (AM) und optional mindestens ein Salz (S),

herstellbar nach einem Verfahren umfassend die Schritte

a) Bereitstellung einer Lösung (A), die mindestens ein Lösungsmittel und in dem mindestens einem Lösungsmittel gelöstes C02 umfasst,

optional b) Auflösen einer Base (BA), die nicht dem Amin (AM) entspricht, in der Lösung (A) unter Erhalt der Lösung (A1 ),

c) Lösen des mindestens einen Amins (AM) in der Lösung (A) oder (A1 ), unter Erhalt der Lösung (B),

d) Einfrieren der nach Abschluss des Schrittes c) erhaltenen Lösung,

e) Lagerung der in Schritt d) eingefrorenen Lösung bei -100 bis 0 °C für nicht länger als 4 Tage,

wobei der Gehalt an C02 in der Lösung, die dem Schritt d) unterzogen wird, mindestens 6 g/l, vorzugsweise mindestens 10 g/l, mehr bevorzugt mindestens 12 g/l, noch mehr bevorzugt mindestens 14g/l und ganz besonders bevorzugt mindestens 15 g/l beträgt und das Amin (AM) auch in Form eines Salzes eingesetzt werden kann.

2. Das Kohlensäure-Addukt (KA) gemäß Anspruch 1 , wobei Schritt a) mindestens einen der folgenden Teilschritte umfasst:

a1 ) Kühlen des Lösungsmittels, vorzugsweise Wasser, auf 3 bis 8 °C, vorzugsweise 5 °C und/oder

a2) Einbringen von C02 in das Lösungsmittel, vorzugsweise bis zu einer Sättigungskonzentration von 3 bis 10 g/l, mehr bevorzugt bis zu einer Sättigungskonzentration 4,5 bis 7,5 g/l, vorzugsweise beträgt der pH-Wert der Lösung nach der Sättigung mit C02 s 3,0 bis 6,0, noch mehr bevorzugt < 4,3 bis 4,8 und/oder

a3) Lagerung der Lösung (A) bei 1 bis 10°C, vorzugsweise für mindestens 30 min, mehr bevorzugt für mindestens 50 min, noch mehr bevorzugt für mindestens 60 min; bis höchstens 5d (120h); vorzugsweise erfolgt die Lagerung bei 3 bis 8 °C vorzugsweise für mindestens 30 min, mehr bevorzugt für mindestens 50 min, noch mehr bevorzugt für mindestens 60 min; bis höchstens 5d (120h);

vorzugsweise umfasst Schritt a) alle Teilschritte a1 ), a2) und a3),

vorzugsweise werden die Teilschritte a1 ), a2) und a3) in der Reihenfolge a2) folgt auf a1 ) und a3) folgt auf a2) durchgeführt.

3. Das Kohlensäure-Addukt (KA) gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei die Base (BA) in Schritt b) ein Hydrogencarbonat oder ein Carbonat, mehr bevorzugt ein Hydrogencarbonat, noch mehr bevorzugt Natriumhydrogencarbonat ist.

4. Das Kohlensäure-Addukt (KA) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei Schritt c) mindestens einen der folgenden Teilschritte umfasst:

c1 ) Auflösen des mindestens einen Amins (AM) in Lösung (A) oder (A1 ) unter Erhalt der Lösung (B) und/oder

c2) Zugabe von Lösung (A) zur Lösung (B) unter Erhalt der Lösung (B1 ) und/oder

c3) Anreicherung der Lösung (B) oder (B1 ) mit C02 und/oder

c4) Lagerung der Lösung (B) oder (B1 ) bei 1 bis 10°C, vorzugsweise 3 bis 8 °C, für mindestens 1 h vorzugsweise 24 h bis 120 h, noch mehr bevorzugt 24 bis 72 h, und/oder c5) Anreicherung der Lösung (B) oder (B1 ) mit C02 auf eine Konzentration von mindestens 6 g/l, vorzugsweise mindestens 10 g/l, mehr bevorzugt mindestens 12 g/l, noch mehr bevorzugt mindestens 14 g/l und ganz besonders bevorzugt mindestens 15 g/l;

wobei optional

i) die Konzentration des Amins (AM) in Lösung (B) oder bei Ausführung von Teilschritt c2) in Lösung (B1 ) 0,01 bis 0,25 g/ml, vorzugsweise 0,03 bis 0,20 g/ml, mehr bevorzugt 0,08 bis 0,15 g/ml beträgt und/oder

ii) der pH-Wert der Lösung (B) oder (B1 ) nach der Durchführung von Schritt c5) < 7,0 beträgt und/oder

iii) das Verhältnis des Amins (AM) zur Base (BA), bei Durchführung des Schrittes b), in Lösung (B) 2:1 bis 5:1 , mehr bevorzugt 3:1 bis 4:1 , noch mehr bevorzugt 3,23:1 bis 3,26:1 [g/g] beträgt und/oder

iv) das molare Verhältnis des Amins (AM) zu den Basenequivalenten der Base (BA), bei Durchführung von Schritt b), in Lösung (B) 0,8:1 bis 1 ,5:1 , vorzugsweise 1 ,2:1 , mehr bevorzugt 1 :1 beträgt und/oder

v) in Schritt c1 ) das mindestens eine Amin (AM), das mindestens eine Amin (AM) als Säureadditionssalz, vorzugsweise als Hydrohalogenid, Hydrogensulfat, Hydrogensulfit, Hydrogenphosphat, Hydromesylat, Hydrotosylat, Hydroacetat, Hydroformiat, Hydropropanoat, Hydromalonat, Hydrosuccinat, Hydrofumarat, Hydroxalat, Hydrotartrat, Hydrocitrat, Hydromaleat, mehr bevorzugt als Hydrochlorid oder Hydrobromid umfasst.

vorzugsweise umfasst Schritt c) alle Teilschritte c1 ), c2), c3), c4)und c5);

vorzugsweise werden die Teilschritte c1 ), c2), c3), c4) und c5) in der Reihenfolge c2) folgt auf c1 ), c3) folgt auf c2), c4) folgt auf c3), c5) folgt auf c4) durchgeführt.

5. Das Kohlensäure-Addukt (KA) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei in Schritt d):

i) die Lösung (B) oder (B1 ) bei -100 °C bis -20 °C, vorzugsweise bei -90 °C bis -30 °C, noch mehr bevorzugt bei -80 bis -40 °C und ganz besonders bevorzugt bei -70 bis -50 °C eingefroren wird und/oder

ii) die Lösung (B) oder (B1 ) innerhalb von 0,3 bis 60 Minuten, vorzugsweise innerhalb von 1 bis 30 Minuten, mehr bevorzugt innerhalb von 1 ,1 bis 10 Minuten, noch mehr bevorzugt innerhalb von 1 ,5 bis 5 Minuten eingefroren wird und/oder

iii) das Gefäß in dem sich die Lösung (B) oder (B1 ) während des Einfriervorgangs befindet, vorzugsweise im Kühlmedium, mit 10 bis 1000 rpm, vorzugsweise mit 50 bis 600 rpm, mehr bevorzugt mit 100 bis 400 rpm und noch mehr bevorzugt mit 200 bis 300 rpm rotiert wird und/oder

iv) die Lösung (B) oder (B1 ) mit einer Kühlrate von 10 bis 100 K/min, vorzugsweise mit 20 bis 80 K/min, mehr bevorzugt mit 30 bis 70 K/min und besonders bevorzugt mit 40 bis 60 K/min eingefroren wird.

6. Das Kohlensäure-Addukt (KA) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei in Schritt e): i) die eingefrorene Lösung (B) oder (B1 ) für 1 ,5 bis 4 Tage, vorzugsweise für 2,5 bis 4 Tage gelagert wird und/oder

ii) die eingefrorene Lösung (B) oder (B1 ) vorzugsweise bei -50 bis 0 °C, mehr bevorzugt bei -30 bis -5 °C, noch mehr bevorzugt bei -25 bis -10 °C, besonders bevorzugt bei -20 bis -15 °C gelagert wird.

7. Das Kohlensäure-Addukt (KA) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Verfahren einen weiteren Schritt f) umfasst, der nach Schritt e) durchgeführt wird,

f) Trocknung der in Schritt e) gelagerten Lösung unter Erhalt von getrocknetem Kohlensäure-Addukt (KA),

wobei in Schritt f) optional

i) das Wasser aus der Lösung (B) oder (B1 ) bis zu einem Restgehalt von < 0,8 Gew.-%, vorzugsweise < 0,1 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht des Trocknungsproduktes (C) entfernt wird und/oder

ii) nicht im Kohlensäure-Addukt (KA) gebundenes C02 aus der Lösung (B) oder (B1 ) bis zu einem Restgehalt von < 0,8 Gew.-%, vorzugsweise < 0,1 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht des Trocknungsproduktes (C) entfernt wird und/oder

iii) die Trocknung mittels Lyophilisation durchgeführt wird und/oder

iv) während des Trocknens der Druck 0,01 bis 30 mbar, vorzugsweise 0,02 bis 20 mbar, mehr bevorzugt 0,03 bis 10 mbar, noch mehr bevorzugt 0,03 bis 0,5 mbar und ganz besonders bevorzugt 0,05 bis 0,1 mbar beträgt und vorzugsweise während des gesamten Trocknungsvorganges beibehalten wird und/oder

v) der Druck während des Trocknens gemäß iv) innerhalb von 10 h, vorzugsweise innerhalb von 7 h, mehr bevorzugt innerhalb von 5 h und besonders bevorzugt innerhalb von 4 h ab Evakuierungsbeginn erreicht wird und/oder

vi) die Temperatur während der gesamten Trocknung in Schritt f) 0 bis 20 °C, vorzugsweise 4 bis 18 °C, mehr bevorzugt 8 bis 16 °C beträgt und/oder

vii) die Gesamttrocknungszeit 10 bis 60 h, vorzugsweise 30 bis 55 h, mehr bevorzugt 41 bis 52 h beträgt.

8. Das Kohlensäure Addukt (KA) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei mindestens ein Amin (AM) gemäß einer der nachstehenden Formeln (I) oder (II) eingesetzt wird,


wobei in Formel (I)

R-i ist H, CMO Alkyl, C2-io Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl, vorzugsweise H oder C1-10 Alkyl, mehr bevorzugt H oder C1-4 Alkyl;

R2 ist H, CMO Alkyl, C2-io Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl, vorzugsweise H oder C1-10 Alkyl, mehr bevorzugt H oder Ci-4 Alkyl;

R3 ist H, CMO Alkyl, C2-10 Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl, vorzugsweise H oder C1- 0 Alkyl, mehr bevorzugt H oder Ci-4 Alkyl;

wobei optional R-ι und R3 miteinander verbunden sein können und zusammen mit dem Stickstoffatom an das R3 gebunden ist und dem Kohlenstoffatom an das Ri gebunden ist, einen gesättigten oder ungesättigten, vorzugsweise einen gesättigten Ring bilden können, vorzugsweise ist der Ring 4, 5 oder 6 gliedrig, mehr bevorzugt 5 oder 6 gliedrig,

R4 ist H, Halogen, C1-10 Alkyl, C2-10 Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl, vorzugsweise H oder Methyl;

R5 ist H, Halogen, C1-10 Alkyl, C2-10 Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl, vorzugsweise H, Methyl oder Halogen;


wobei in Formel (II)

R-i ist H, CMO Alkyl, C2-io Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl, vorzugsweise H oder C1-10 Alkyl, mehr bevorzugt H;

R2 ist H, CMO Alkyl, C2-io Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl, vorzugsweise H oder C1-10 Alkyl, mehr bevorzugt H:

R3 ist H, CMO Alkyl, C2-io Alkenyl, Aryl, Heteroaryl oder -(CH2)nNR8R9, vorzugsweise -(CH2)nNR8R9,

n ist 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3, mehr bevorzugt 1 bis 2,

R8 ist CMO Alkyl, vorzugsweise C1-2 Alkyl,

R9 ist CMO Alkyl, vorzugsweise Ci-2 Alkyl;

R4 ist H, Halogen, CMO Alkyl, C2-io Alkenyl, Aryl, Heteroaryl oder -O-CM0 Alkyl, vorzugsweise H, Halogen, CMO Alkyl oder -O-CM0 Alkyl, mehr bevorzugt H oder Halogen;

R5 ist H, Halogen, CMO Alkyl, C2-io Alkenyl, Aryl, Heteroaryl oder -O-CM0 Alkyl, vorzugsweise H, Halogen, C1-10 Alkyl oder -O-C1-10 Alkyl, mehr bevorzugt H oder Halogen;

R6 ist H, Halogen, CMO Alkyl, C2-io Alkenyl, Aryl, Heteroaryl oder -O-CM0 Alkyl, vorzugsweise H, Halogen, C1-10 Alkyl oder -O-C1-10 Alkyl, mehr bevorzugt H oder -O-C1-10 Alkyl;

R7 ist H, Halogen, CMO Alkyl, C2-io Alkenyl, Aryl, Heteroaryl oder -O-CM0 Alkyl, vorzugsweise H, Halogen, C1-10 Alkyl oder -O-C1-10 Alkyl, mehr bevorzugt H oder -O-C1-10 Alkyl;

wobei das mindestens eine Amin gemäß Formel (I) und (II) optional auch in Form eines Salzes eingesetzt werden kann.

9. Das Kohlensäure Addukt (KA) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei mindestens ein Amin (AM) eingesetzt wird, ausgewählt aus der Gruppe 4-Aminobenzoesäure-2-(/V,/V-diethylamino-)ethylester (Procain), 4-Aminobenzoesäureethylester (Benzocain), 2-(Diethyl-amino)ethyl-4-amino-2-chlorbenzoat (Chlorprocain), 4-Amino-3-butoxybenzoesäure-2-diethylaminoethylester (Oxybuprocain), (2-(Dimethylamino)ethyl)-4-(butylamino)benzoat (Tetracain), /V-[3-(4-Phenoxymethylphenyl)propyl]morpholin (Fomocain), 2-Diethylamino-/V-(2,6-dimethylphenyl)acetamid (Lidocain), (RS)-/V-(2,6-Dimethylphenyl)-1 -methylpiperidin-2-carboxamid (Mepivacain), (RS)-/V-(2-Methylphenyl)-2-(propylamino)-propanamid (Prilocain),

(RS)-4-Methyl-3-[2-(propylamino)-propanamido]thiophen-2-carbonsäuremethyl^ (Articain), (±)-1 -Butyl-/V-(2,6-dimethylphenyl)-2-piperidincarboxamid (Bupivacain), (S)-1 -Propyl-2',6'-dimethyl-2-piperidylcarboxyanilid (Ropivacain), 2-(Ethylpropylamino)-2',6'-butyroxylidid (Etidocain), 1-(4-Butoxyphenyl)-3-piperidin-1-ylpropan-1 -on (Dyclonin), vorzugsweise 4-Aminobenzoesäure-2-(/V,/V-diethylamino-)ethylester (Procain) und 2-Diethylamino-/V-(2,6-dimethylphenyl)acetamid (Lidocain) (2-(Dimethylamino)ethyl)-4-(butylamino)benzoat (Tetracain) und/oder der Salze dieser Verbindungen.

10. Verfahren zur Herstellung des Kohlensäure-Addukts (KA) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, umfassend die Schritte gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9.

1 1. Kohlensäure-Addukt (KA), umfassend mindestens ein Amin (AM), Kohlensäure und optional mindestens ein Salz (S), herstellbar gemäß dem Verfahren nach Anspruch 10, wobei

i) das Kohlensäure-Addukt (KA),

Procain, Kohlensäure und mindestens ein Salz (S) umfasst und der Zersetzungspunkt 65 bis 95 °C, vorzugsweise 70 bis 90°C, mehr bevorzugt 85 bis 90 °C beträgt oder

Lidocain, Kohlensäure und mindestens ein Salz (S) umfasst und der Zersetzungspunkt 20 bis 45 °C, vorzugsweise 25 bis 45 °C, mehr bevorzugt 30 bis 45 °C beträgt und /oder ii) das Kohlensäure-Addukt (KA) bei Lagerung bei einer Temperatur von 2 bis 10 °C für mindestens 12 Monate, vorzugsweise für mindestens 13 Monate, mehr bevorzugt für mindestens 20 Monate, noch mehr bevorzugt für mindestens 23 Monate, besonders bevorzugt für mindestens 27 Monate stabil bleibt.

12. Eine pharmazeutische Zubereitung (PZ) umfassend das Kohlensäure-Addukt (KA) nach einem der Ansprüche 1 bis 9 und 1 1 wobei optional

i) bei der Zubereitung der pharmazeutischen Zubereitung (PZ)

a) die Temperatur weniger als 60 °C, vorzugsweise weniger als 50 °C, mehr bevorzugt 0° C bis 50 °C beträgt und/oder

b) bei Anwendung von Dispergierern und/oder Salbenbereitern eine Drehzahl von < 2000 rpm verwendet wird.

13. Die pharmazeutische Zubereitung (PZ) gemäß Anspruch 12, wobei die pharmazeutische Zubereitung (PZ) oral appliziert wird und die pharmazeutische Zusammensetzung (PZ) optional

i) in Kapseln, vorzugsweise in Hartgelatine- oder Cellulose- Kapseln, mehr bevorzugt in Hartgelatine Kapseln verabreicht wird und/oder

ii) in Tablettenform verabreicht wird und/oder

iii) mindestens ein Hilfsstoff (H) umfasst, vorzugsweise ausgewählt aus Stärke, insbesondere. Maisstärke und/oder Reisstärke, Dextran, Celluloseester und Si02 und/oder iv) mindestens eine Base (BA1 ) umfasst, die nicht dem Amin (AM) entspricht und identisch oder verschieden von der Base (BA) ist, vorzugsweise ist die Base (BA1 ) ausgewählt aus NaHCOs oder KHC03, mehr bevorzugt NaHC03 und/oder;

v)

a) 1 bis 99 Gew.-%, vorzugsweise 15 bis 95 Gew.-% des Kohlensäure-Addukts (KA), b) 0 bis 60 Gew.-%, vorzugsweise 3 bis 50 Gew.-% der Base (BA1 ) und

c) 1 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 2 bis 75 Gew. -% des Hilfsstoffes (H)

bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zubereitung umfasst.

14. Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung (PZ) gemäß Anspruch 13, umfassend die Schritte:

a) Bereitstellung einer Mischung umfassend das Kohlensäure-Addukt (KA) und optional mindestens eine Base (BA1 ) und/oder mindestens einen Hilfsstoff (H),

b) Zerreiben der Mischung zu Pulver,

c) Verarbeitung des Pulvers in eine Darreichungsform zur oralen Applikation, wobei optional i) der mindestens eine Hilfsstoff (H) ausgewählt ist aus Stärke, insbesondere Maisstärke und/oder Reisstärke, Dextran, Celluloseester und Si02 und/oder

ii) die Base (BA1 ) ausgewählt ist aus NaHC03 oder KHC03, mehr bevorzugt NaHC03 und/oder

iii) die Darreichungsform zur oralen Applikation eine Tablette ist und/oder

iv) die Darreichungsform zur oralen Applikation eine Kapsel, vorzugsweise eine Hartgelatineoder Cellulose- Kapsel, mehr bevorzugt eine Hartgelatine-Kapsel ist und/oder

v) vom Kohlensäure-Addukt (KA) 1 bis 99 Gew.-%, vorzugsweise 15 bis 95 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zubereitung (PZ) eingesetzt werden und/oder vi) von der Base (BA1 ) 0 bis 60 Gew.-%, vorzugsweise 3 bis 50 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zubereitung (PZ) eingesetzt werden und/oder vii) von dem Hilfsstoff (H) 1 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 2 bis 75 Gew. -% bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zubereitung (PZ) eingesetzt werden.

15. Die pharmazeutische Zubereitung (PZ), gemäß Anspruch 12, wobei die pharmazeutische Zubereitung (PZ) optional eine halbfeste Zubereitung ist und kutan appliziert wird und die pharmazeutische Zubereitung (PZ) optional

i) in Salbenform, als Creme, als Gel, als Paste, Umschlagpaste oder wirkstoffhaltiges Pflaster appliziert wird und/oder

ii) mindestens ein Hilfsstoff (H1 ) umfasst, ausgewählt aus Paraffine, insbesondere dick- und dünnflüssige Paraffine, Wollwachs, Wollwachsalkohole, hydrophobes Basisgel, pflanzliche Öle, tierische Fette, synthetische Glyceride, flüssige Polyalkylsiloxane, Wachse, Vaseline, Stärke, insbesondere Maisstärke vorzugsweise Vaseline und/oder

iii)

a) 0,1 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise 0,4 bis 10 Gew.-% des Kohlensäure-Addukts (KA) und

b) 60 bis 99,9 Gew. -%, vorzugsweise 80 bis 96 Gew.-% des Hilfsstoffs (H1 ) bezogen auf die Gesamtmenge der pharmazeutischen Zubereitung (PZ) umfasst.

16. Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung (PZ) gemäß Anspruch 15, umfassend die Schritte

a) Zerreiben des Kohlenstoff-Adduktes (KA) zu Pulver,

b) Vermischen des Kohlenstoff-Adduktes (KA)-Pulvers aus Schritt a) mit mindestens einem Hilfsstoff (H 1 ), wobei optional

i) der mindestens eine Hilfsstoff (H1 ) ausgewählt ist aus Paraffine, insbesondere dick- und dünnflüssige Paraffine, Wollwachs, Wollwachsalkohole, hydrophobes Basisgel, pflanzliche Öle, tierische Fette, synthetische Glyceride, flüssige Polyalkylsiloxane, Wachse, Vaseline, Stärke, insbesondere Maisstärke vorzugsweise Vaseline und/oder

ii) die Temperatur in Schritt a) und b) weniger als 60 °C, vorzugsweise weniger als 50 °C, mehr bevorzugt 5 bis 50 °C beträgt und/oder

iii) bei Anwendung von Dispergierern und/oder Salbenbereitern eine Drehzahl von < 2000 rpm verwendet wird und/oder

iv) 0,1 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise 0,4 bis 10 Gew.-% des Kohlensäure-Addukts (KA) bezogen auf die Gesamtmenge der pharmazeutischen Zubereitung eingesetzt werden und/oder

v) 60 bis 99,9 Gew. -%, vorzugsweise 80 bis 96 Gew.-% des Hilfsstoffs (H 1 ) bezogen auf die Gesamtmenge der pharmazeutischen Zubereitung (PZ) eingesetzt werden.

17. Die pharmazeutische Zubereitung (PZ), gemäß Anspruch 12, wobei die pharmazeutische Zubereitung (PZ) parenteral, nasal und/oder inhalativ appliziert wird und die pharmazeutische Zubereitung (PZ) optional

I) ein Hilfsstoff (H2) umfasst, vorzugsweise ausgewählt aus einem Alkalihalogenid oder Erdalkalihalogenid, mehr bevorzugt aus NaCI und MgCI2, noch mehr bevorzugt aus NaCI und/oder

II)

a) 0,05 bis 100 mg/ml, vorzugsweise 0,08 bis 50 mg/ml, des Kohlensäure-Addukts (KA), und

b) 0 bis 20 mg/ml, vorzugsweise 3 bis 10 mg/ml des Hilfsstoffs (H2)

bezogen jeweils auf das Gesamtvolumen der pharmazeutischen Zubereitung (PZ) umfasst.

18. Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung gemäß Anspruch 17 umfassend die Schritte:

a) Bereitstellung einer Lösung (A2),

b) Auflösen des Kohlensäure-Addukts (KA) in der Lösung (A2),

wobei optional

i) die Lösung (A2) vorzugsweise durch Einbringen von C02 in ein Lösungsmittel erhalten wird und/oder

ii) das Lösungsmittel der Lösung (A2) Wasser ist und/oder

iii) C02 zur Herstellung der Lösung (A2) bei einer Temperatur von 0 bis 8 °C, mehr bevorzugt bei 0 bis 5 °C in das Lösungsmittel eingebracht wird und/oder

iv) C02 in das Lösungsmittel der Lösung (A2) bis zu einer Konzentration von mindestens 3 g/l, vorzugsweise mindestens 4 g/l, noch mehr bevorzugt mindestens 4 g/l bis 8 g/l eingebracht wird und/oder

v) das Verfahren den weiteren Schritt c), Auflösen von mindestens einem Hilfsstoff (H2) in der Lösung (A2) umfasst und/oder

vi) bei Durchführung des Schrittes c), der mindestens eine Hilfsstoff (H2) ausgewählt ist aus einem Alkalihalogenid oder Erdalkalihalogenid, mehr bevorzugt aus NaCI und MgCI2, noch mehr bevorzugt aus NaCI und/oder

vii) bei Durchführung des Schrittes c), 0 bis 20 mg/ml, vorzugsweise 3 bis 10 mg/ml des Hilfsstoffs (H2) bezogen auf das Gesamtvolumen der pharmazeutischen Zubereitung in Schritt c) in Lösung (A2) aufgelöst werden und/oder

viii) die Temperatur der Lösung (A2) in Schritt b) und/oder Schritt c) 0 bis 8 °C, mehr bevorzugt 0 bis 5 °C beträgt und/oder

ix) in Schritt b) 0,05 bis 100 mg/ml, vorzugsweise 0,08 bis 50 mg/ml, des Kohlensäure-Addukts (KA) in der Lösung (A2) gelöst werden.

19. Das Kohlensäure-Addukt (KA) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 und 1 1 oder die pharmazeutische Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 12, 13, 15 und 17 zur Verwendung in einem Verfahren zur Anästhesie, zur Analgesie, zur begleitenden Behandlung von Krebs, zur Entzündungshemmung, zur Unterstützung der Wundheilung, insbesondere bei Verbrennungen, offenen Wunden und Narben, zur Behandlung von neurogenen Entzündungen wie Multiple Sklerose, MMN (Multifokale motorische Neuropathie), zur Behandlung von Sinusitis, zur Behandlung von Asthma, zur Behandlung von Rheumatischer Arthritis, zur Behandlung von Alzheimer, zur Behandlung von Demenz, zur Unterstützung der Rekonvaleszenz und zur Unterstützung des Anti-aging, zur Behandlung des Burn-out-Syndroms, zur Behandlung von Arthrose, zur Behandlung von Polyarthritis, zur Behandlung von Schmerzsyndrom und allgemeinen Schmerzen, zur prä-

und postoperativen Behandlung (auch bei Knochenbrüchen), zur Präventiv- und Rehabilitationsmedizin, zur Behandlung von Zosterneuralgie, zur begleitenden Behandlung von Zosterneuralgie, zur Behandlung von Erkrankungen der Bauchorgane, wie Leber, Galle, Bauchspeicheldrüse, Darm, zur Behandlung von Magen-Darm-Erkrankungen (Collitis Ulcerosa, Morbus Krohn), zur Behandlung von Morbus Bechterew, zur Behandlung von chron. Schmerzen des Bewegungsapparats, zur Behandlung von Diabetes (Verbesserung der Blutzuckerwerte), zur Reduktion von Ödemen, zur Comedikation zu Opioden oder anderen Analgetika.

20. Ein Kit zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung gemäß Anspruch 17, umfassend

a) das Kohlensäure-Addukt (KA) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 und 1 1 ,

b) die Lösung (A2), umfassend Wasser als Lösungsmittel und C02, vorzugsweise in einer Konzentration von mindestens 3 g/l, vorzugsweise mindestens 4 g/l, noch mehr bevorzugt mindestens 4 g/l bis 8 g/l und

c) den Hilfsstoff (H2), vorzugsweise ausgewählt aus einem Alkalihalogenid oder Erdalkalihalogenid, mehr bevorzugt aus NaCI und MgCI2, noch mehr bevorzugt aus NaCI.