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1. CN103429079 - Histone deacetylase inhibitors and compositions and methods of use thereof

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组蛋白脱乙酰酶抑制剂及其组合物和使用方法


本发明要求2011年1月24日提交的美国申请61/435,678的优先权,出 于所有目的,将61/435,678并于本申请作为参考。
技术领域
本申请提供一些组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、其组合物和它们的使 用方法。
背景技术
组蛋白脱乙酰酶(HDAC)是含锌的酶,其催化移除在接近核小体组蛋白 氨基末端簇生的赖胺酸残基的ε-氨基末端的乙酰基。有11种已知的金属依 赖性人类组蛋白脱乙酰酶,根据其辅结构域的结构而分成四类。第I类包括 HDAC1、HDAC2、HDAC3及HDAC8并与酵母RPD3有同源性。HDAC4、 HDAC5、HDAC7及HDAC9属于第IIa类并与酵母HDAC1有同源性。HDAC6 及HDAC10含有两个催化位点且被归类为第IIb类,而HDAC11在其催化 中心有保守性残基,该保守性残基为第I类及第II类去乙酰酶所共享,且有 时候被放在第IV类中。
发明内容
本发明提供式I化合物或其药用盐,
其中
R 1 和R 2 独立地选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的 杂环烷基、任选取代的芳基及任选取代的杂芳基;
R 3 选自-COOH、-C(O)NH(OH)及-N(OH)C(O)R 4
R 3a 选自氢和任选取代有卤素的低级烷基;且
R 4 选自氢和低级烷基;
其中如果R 1 和R 2 都是苯基且R 3a 是氢,则R 3 是-N(OH)C(O)H或 -C(O)NH(OH)。
本发明还提供一种可药用的组合物,其包含本文所述的化合物或其药用 盐和至少一种可药用的赋形剂。
本发明还提供在需要所述治疗的受试者中治疗由至少一种组蛋白脱乙 酰酶介导的病症或障碍的方法,所述方法包括向所述受试者给予治疗有效量 的本申请所述的化合物或其药用盐。
在本发明说明书中使用时,下面的字、词及符号一般意在具有下面陈述 的意义,除非它们所用的上下文另有说明。
不是在两个字母或符号之间的破折号(“-”)用于表示取代基的连接点。例 如,-CONH 2 通过碳原子来连接。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发 生且所述描述包括所述事件或情况发生的状态及所述事件或情况不发生的 状态。例如,“任选取代的烷基”包括以下定义的“烷基”和“取代的烷基”。就 含有一个或多个取代基的任意基团而言,本领域技术人员应该理解的是,所 述基团没有预期引入在立体上不切实际的、在合成上不可行的和/或内在不 稳定的任意取代或取代模式。
“烷基”包括具有所示碳原子数的直链和支链,通常为1-20个碳原子,例 如1-8个碳原子,诸如1-6个碳原子。例如,C 1 -C 6 烷基包括具有1-6个碳原 子的直链和支链烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、 仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、 3-甲基戊基等。亚烷基是另一亚组烷基,其是指与烷基相同的残基,但是具 有两个连接点。亚烷基通常将具有2-20个碳原子,例如2-8个碳原子,诸如 2-6个碳原子。例如,C 0 亚烷基是指共价键且C 1 亚烷基为亚甲基。当提到具 有具体碳数的烷基残基时,旨在包括具有该碳数的所有几何异构体;因此, 例如“丁基”旨在包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基;“丙基”包括正丙基 和异丙基。“低级烷基”是指具有1-4个碳的烷基。
“环烷基”表示具有所示碳原子数的非芳族的完全饱和的碳环,例如3-10 个或3-8个或3-6个环碳原子。环烷基可为单环或多环的(例如二环的、三环 的)。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基和环己基及桥 接环基团和笼形环基团(例如降崁烷、二环[2.2.2]辛烷)。另外,多环环烷基 中的一个环可为芳族的,条件是所述多环环烷基通过非芳族碳与母体结构连 接。例如,1,2,3,4-四氢萘-1-基(其中所述部分通过非芳族碳原子与母体结构 连接)为环烷基,而1,2,3,4-四氢萘-5-基(其中所述部分通过芳族碳原子与母体 结构连接)不被认为是环烷基。
“烷氧基”是指通过氧桥连接的具有所示碳原子数的烷基,例如甲氧基、 乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2- 戊基氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊 氧基等。烷氧基通常将具有通过氧桥连接的1-6个碳原子。“低级烷氧基”是 指具有1-4个碳的烷氧基。
“芳基”是指具有所示碳原子数例如6-12个或6-10个碳原子的芳族碳环。 芳基可为单环或多环的(例如二环的、三环的)。在一些情况下,多环芳基中 的两个环为芳族的(例如萘基)。在其它情况下,多环芳基可包括与芳族环稠 合的非芳族环(例如环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基),条件是所述多 环芳基通过芳族环中的原子与母体结构连接。因此,1,2,3,4-四氢萘-5-基(其 中所述部分通过芳族碳原子与母体结构连接)被认为是芳基,而1,2,3,4-四氢 萘-1-基(其中所述部分通过非芳族碳原子与母体结构连接)不被认为是芳基。 类似地,1,2,3,4-四氢喹啉-8-基(其中所述部分通过芳族碳原子与母体结构连 接)被认为是芳基,而1,2,3,4-四氢喹啉-1-基(其中所述部分通过非芳族氮原子 与母体结构连接)不被认为是芳基。然而,本申请定义的术语“芳基”不包括“杂 芳基”或不与“杂芳基”重叠而不论连接点在哪里(例如喹啉-5-基和喹啉-2-基 都是杂芳基)。在一些情况下,芳基为苯基或萘基。在一些情况下,芳基为 苯基。
由取代的苯衍生物形成的并在环原子处具有自由价的二价基团被命名 为取代的亚苯基。由具有自由价的碳原子通过除去一个氢原子而衍生自其名 称以“-基”结尾的单价多环烃基的二价基团通过向相应单价基团的名称中加 入“-亚基”来命名,例如具有两个连接点的萘基被称为亚萘基。
术语“卤代”包括氟代、氯代、溴代和碘代且术语“卤素”包括氟、氯、溴 和碘。
“杂芳基”是指含有所示原子数的芳族环(例如5-12元或5-10元杂芳基), 其含有一个或多个选自N、O和S的杂原子(例如1、2、3或4个杂原子)且 其余环原子为碳。杂芳基不含有相邻的S和O原子。在一些实施方案中, 杂芳基中S和O原子的总数不多于2个。在一些实施方案中,杂芳基中S 和O原子的总数不多于1个。除非另有说明,在化合价允许的情况下,杂芳 基可通过碳或氮原子与母体结构连接。例如,“吡啶基”包括2-吡啶基、3-吡 啶基和4-吡啶基且“吡咯基”包括1-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基。当氮存在 于杂芳基环中时,在相邻原子和基团的性质允许的情况下,所述氮可按氧化 态(即N+-O-)存在。另外,当硫存在于杂芳基环中时,在相邻原子和基团的 性质允许的情况下,所述硫可按氧化态(即S+-O-或SO 2 )存在。杂芳基可为单 环或多环的(例如二环的、三环的)。
在一些情况下,杂芳基为单环的。实例包括吡咯、吡唑、咪唑、三唑(例 如1,2,3-三唑、1,2,4-三唑)、四唑、呋喃、异噁唑、噁唑、噁二唑(例如1,2,3- 噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑)、噻吩、异噻唑、噻唑、噻二唑(例如 1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑)、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三 嗪(例如1,2,4-三嗪、1,3,5-三嗪)和四嗪。
在一些情况下,多环杂芳基中的两个环为芳族的。实例包括吲哚、异吲 哚、吲唑、苯并咪唑、苯并三唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并 噁二唑、苯并噻吩、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并噻二唑、1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b] 吡啶、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶、 1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶、1H-吡唑并[3,4-c]吡啶、 3H-咪唑并[4,5-c]吡啶、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶、 1H-吡唑并[4,3-c]吡啶、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶、1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶、 呋喃并[2,3-b]吡啶、噁唑并[5,4-b]吡啶、异噁唑并[5,4-b]吡啶、[1,2,3]噁二唑 并[5,4-b]吡啶、呋喃并[3,2-b]吡啶、噁唑并[4,5-b]吡啶、异噁唑并[4,5-b]吡啶、 [1,2,3]噁二唑并[4,5-b]吡啶、呋喃并[2,3-c]吡啶、噁唑并[5,4-c]吡啶、异噁唑 并[5,4-c]吡啶、[1,2,3]噁二唑并[5,4-c]吡啶、呋喃并[3,2-c]吡啶、噁唑并[4,5-c] 吡啶、异噁唑并[4,5-c]吡啶、[1,2,3]噁二唑并[4,5-c]吡啶、噻吩并[2,3-b]吡啶、 噻唑并[5,4-b]吡啶、异噻唑并[5,4-b]吡啶、[1,2,3]噻二唑并[5,4-b]吡啶、噻吩 并[3,2-b]吡啶、噻唑并[4,5-b]吡啶、异噻唑并[4,5-b]吡啶、[1,2,3]噻二唑并 [4,5-b]吡啶、噻吩并[2,3-c]吡啶、噻唑并[5,4-c]吡啶、异噻唑并[5,4-c]吡啶、 [1,2,3]噻二唑并[5,4-c]吡啶、噻吩并[3,2-c]吡啶、噻唑并[4,5-c]吡啶、异噻唑 并[4,5-c]吡啶、[1,2,3]噻二唑并[4,5-c]吡啶、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、 喹喔啉、酞嗪、二氮杂萘(例如1,8-二氮杂萘、1,7-二氮杂萘、1,6-二氮杂萘、 1,5-二氮杂萘、2,7-二氮杂萘、2,6-二氮杂萘)、咪唑并[1,2-a]吡啶、1H-吡唑 并[3,4-d]噻唑、1H-吡唑并[4,3-d]噻唑和咪唑并[2,1-b]噻唑。
在其它情况下,多环杂芳基可包括与杂芳基环稠合的非芳族环(例如环 烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基),条件是所述多环杂芳基通过芳族环 中的原子与母体结构连接。例如,4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基(其中所述部 分通过芳族碳原子与母体结构连接)被认为是杂芳基,而4,5,6,7-四氢苯并[d] 噻唑-5-基(其中所述部分通过非芳族碳原子与母体结构连接)不被认为是杂 芳基。
“杂环烷基”是指具有所示原子数的非芳族的完全饱和的环(例如3-10元 或3-7元杂环烷基),其包含一个或多个选自N、O和S的杂原子(例如1、2、 3或4个杂原子)且其余环原子为碳。杂环烷基可为单环或多环的(例如二环 的、三环的)。
单环杂环烷基的实例包括环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯 烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫吗啉基。
当氮存在于杂环烷基环中时,在相邻原子和基团允许的情况下,所述氮 可按氧化态(即N+-O-)存在。实例包括哌啶基N-氧化物和吗啉基N-氧化物。 另外,当硫存在于杂环烷基环中时,在相邻原子和基团允许的情况下,所述 硫可按氧化态(即S+-O-或-SO 2 -)存在。实例包括硫吗啉S-氧化物和硫吗啉S,S- 二氧化物。
另外,多环杂环烷基中的一个环可为芳族的(例如芳基或杂芳基),条件 是所述多环杂环烷基通过非芳族碳或氮原子与母体结构连接。例如,1,2,3,4- 四氢喹啉-1-基(其中所述部分通过非芳族氮原子与母体结构连接)被认为是 杂环烷基,而1,2,3,4-四氢喹啉-8-基(其中所述部分通过芳族碳原子与母体结 构连接)不被认为是杂环烷基。
“杂环烯基”是指具有所示原子数的非芳族环(例如3-10元或3-7元杂环 烯基),其含有一个或多个选自N、O和S的杂原子(例如1、2、3或4个杂 原子)且其余环原子为碳且具有至少一个通过由相应杂环烷基中的相邻碳原 子、相邻氮原子或相邻碳和氮原子除去一分子氢而得到的双键。杂环烯基可 为单环或多环的(例如二环的、三环的)。当氮存在于杂环烯基环中时,在相 邻原子和基团允许的情况下,所述氮可按氧化态(即N+-O-)存在。另外,当 硫存在于杂环烯基环中时,在相邻原子和基团允许的情况下,所述硫可按氧 化态(即S+-O-或-SO 2 -)存在。杂环烯基的实例包括二氢呋喃基(例如2,3-二氢 呋喃基、2,5-二氢呋喃基)、二氢噻吩基(例如2,3-二氢噻吩基、2,5-二氢噻吩 基)、二氢吡咯基(例如2,3-二氢-1H-吡咯基、2,5-二氢-1H-吡咯基)、二氢咪唑 基(例如2,3-二氢-1H-咪唑基、4,5-二氢-1H-咪唑基)、吡喃基、二氢吡喃基(例 如3,4-二氢-2H-吡喃基、3,6-二氢-2H-吡喃基)、四氢吡啶基(例如1,2,3,4-四氢 吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基)和二氢吡啶(例如1,2-二氢吡啶、1,4-二氢吡啶)。 另外,多环杂环烯基中的一个环可为芳族的(例如芳基或杂芳基),条件是所 述多环杂环烯基通过非芳族碳或氮原子与母体结构连接。例如,1,2-二氢喹 啉-1-基(其中所述部分通过非芳族氮原子与母体结构连接)被认为是杂环烯 基,而1,2-二氢喹啉-8-基(其中所述部分通过芳族碳原子与母体结构连接)不 被认为是杂环烯基。
本申请使用的术语“取代”是指所述原子或基团上的任意一个或多个氢 用从指定组中选择的基团代替,条件是不超过所述原子的正常化合价。当取 代基为氧代(即=O)时,原子上的2个氢被代替。仅当取代基和/或变量的组 合得到稳定的化合物或有用的合成中间体时,这样的组合才是允许的。稳定 的化合物或稳定的结构预示化合物足够稳定以经历从反应混合物中分离和 随后配制成具有至少一种实际用途的药物。除非另有说明,将取代基命名到 核心结构中。例如,应该理解的是,当将(环烷基)烷基列为可能的取代基时, 该取代基与核心结构的连接点在烷基部分中。
除非另有明确定义,术语“取代的”烷基(包括但不限于低级烷基)、“取代 的”环烷基、“取代的”芳基、“取代的”杂环烷基和“取代的”杂芳基分别是指其 中一个或多个(例如最多5个且例如最多3个)氢原子被独立选自以下的取代 基代替的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基:
-Ra、-ORb、-O(C 1 -C 2 烷基)O-(例如亚甲基二氧基)、-SRb、胍基、胍上的 一个或多个氢用低级烷基代替的胍基、-NRbRc、卤素、氰基、氧代(作为杂 环烷基的取代基)、硝基、-CORb、-CO 2 Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO 2 Ra、 -OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO 2 Ra、-NRcCONRbRc、-SORa、-SO 2 Ra、 -SO 2 NRbRc和-NRcSO 2 Ra
其中Ra选自任选取代的C 1 -C 6 烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳 基、任选取代的杂环烷基和任选取代的杂芳基;
Rb选自H、任选取代的C 1 -C 6 烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳 基;和
Rc选自氢和任选取代的C 1 -C 4 烷基;或
Rb和Rc与它们所连接的氮形成任选取代的杂环烷基;和
其中每个任选取代的基团为未取代的或独立取代有一个或多个例如一 个、两个或三个独立选自以下的取代基:C 1 -C 4 烷基、C 3 -C 6 环烷基、芳基、 杂芳基、芳基-C 1 -C 4 烷基-、杂芳基-C 1 -C 4 烷基-、C 1 -C 4 卤代烷基-、-OC 1 -C 4 烷基、-OC 1 -C 4 烷基苯基、-C 1 -C 4 烷基-OH、-C 1 -C 4 烷基-O-C 1 -C 4 烷基、-OC 1 -C 4 卤代烷基、卤素、-OH、-NH 2 、-C 1 -C 4 烷基-NH 2 、-N(C 1 -C 4 烷基)(C 1 -C 4 烷基)、 -NH(C 1 -C 4 烷基)、-N(C 1 -C 4 烷基)(C 1 -C 4 烷基苯基)、-NH(C 1 -C 4 烷基苯基)、氰 基、硝基、氧代(作为杂芳基的取代基)、-CO 2 H、-C(O)OC 1 -C 4 烷基、-CON(C 1 -C 4 烷基)(C 1 -C 4 烷基)、-CONH(C 1 -C 4 烷基)、-CONH 2 、-NHC(O)(C 1 -C 4 烷基)、 -NHC(O)(苯基)、-N(C 1 -C 4 烷基)C(O)(C 1 -C 4 烷基)、-N(C 1 -C 4 烷基)C(O)(苯基)、 -C(O)C 1 -C 4 烷基、-C(O)C 1 -C 4 烷基苯基、-C(O)C 1 -C 4 卤代烷基、-OC(O)C 1 -C 4 烷基、-SO 2 (C 1 -C 4 烷基)、-SO 2 (苯基)、-SO 2 (C 1 -C 4 卤代烷基)、-SO 2 NH 2 、 -SO 2 NH(C 1 -C 4 烷基)、-SO 2 NH(苯基)、-NHSO 2 (C 1 -C 4 烷基)、-NHSO 2 (苯基) 和-NHSO 2 (C 1 -C 4 卤代烷基)。
术语“取代的烷氧基”是指其中烷基部分被取代的烷氧基(即-O-(取代的 烷基)),其中“取代的烷基”如本申请所述。
术语"“取代的氨基”是指基团-NHRd或-NRdRd,其中每个Rd独立选自羟 基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的酰基、氨基羰基、任 选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的烷氧 基羰基、亚磺酰基和磺酰基,所述基团各自如本申请所述且条件是仅一个 Rd可为羟基。术语“取代的氨基”还指各自如上所述的基团-NHRd和-NRdRd的N-氧化物。N-氧化物可如下制备:相应的氨基用例如过氧化氢或间氯过 氧苯甲酸处理。本领域技术人员熟知进行N-氧化的反应条件。
“氨基羰基”包括具有式-(C=O)(任选取代的氨基)的基团,其中取代的氨 基如上所述。
“酰基”是指基团(烷基)-C(O)-;(环烷基)-C(O)-;(芳基)-C(O)-;(杂芳 基)-C(O)-和(杂环烷基)-C(O)-,其中所述基团通过羰基官能团与母体结构连 接且其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基如本申请所述。酰基具有 所示碳原子数,其中羰基的碳包括在所计数的碳原子中。例如,C 2 酰基为具 有式CH 3 (C=O)-的乙酰基。
“烷氧基羰基”是指通过羰基碳连接的具有式(烷氧基)(C=O)-的酯基,其 中烷氧基具有所示碳原子数。因此,C 1 -C 6 烷氧基羰基为通过其氧与羰基连 接基连接的具有1至6个碳原子的烷氧基。
“氨基”是指基团-NH 2
术语“亚磺酰基”包括基团-S(O)-H、-S(O)-(任选取代的(C 1 -C 6 )烷基)、 -S(O)-(任选取代的芳基)、-S(O)-(任选取代的杂芳基)、-S(O)-(任选取代的杂 环烷基)和-S(O)-(任选取代的氨基)。
术语“磺酰基”包括基团-S(O) 2 -H、-S(O) 2 -(任选取代的(C 1 -C 6 )烷基)、 -S(O) 2 -(任选取代的芳基)、-S(O) 2 -(任选取代的杂芳基)、-S(O) 2 -(任选取代的 杂环烷基)、-S(O) 2 -(任选取代的烷氧基)、-S(O) 2 -(任选取代的芳基氧基)、 -S(O) 2 -(任选取代的杂芳基氧基)、-S(O) 2 -(任选取代的杂环基氧基)和 -S(O) 2 -(任选取代的氨基)。
术语“取代的酰基”是指基团(取代的烷基)-C(O)-;(取代的环烷基)-C(O)-; (取代的芳基)-C(O)-;(取代的杂芳基)-C(O)-和(取代的杂环烷基)-C(O)-,其中 所述基团通过羰基官能团与母体结构连接且其中取代的烷基、取代的环烷 基、取代的芳基、取代的杂芳基和取代的杂环烷基如本申请所述。
术语“取代的烷氧基”是指其中烷基部分被取代的烷氧基(即-O-(取代的 烷基)),其中“取代的烷基”如本申请所述。
术语“取代的烷氧基羰基”是指基团(取代的烷基)-O-C(O)-,其中所述基 团通过羰基官能团与母体结构连接且其中取代的烷基如本申请所述。
本申请所述化合物包括但不限于它们的光学异构体、外消旋体和它们的 其它混合物。在这些情况下,单一的对映异构体或非对映异构体即光学活性 形式可通过不对称合成或通过对外消旋体进行拆分来得到。外消旋体可例如 通过常规方法(例如在拆分剂存在下进行结晶)或色谱法(例如使用手性高压 液相色谱(HPLC)柱)来拆分。另外,上述化合物包括具有碳-碳双键的化合物 的Z-形式和E-形式(或顺式形式和反式形式)。当本申请所述化合物以多种互 变异构形式存在时,术语“化合物”旨在包括所述化合物的所有互变异构形 式。上述化合物还包括晶体形式,包括多晶型物和包合物。类似地,术语“盐” 旨在包括所述化合物的所有互变异构形式和晶体形式。
“药用盐”包括但不限于与无机酸的盐,例如盐酸盐、磷酸盐、焦磷酸盐、 氢溴酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、硝酸盐等;及与有机酸的盐,例如苹果酸盐、 马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、乙酸盐、乳酸盐、 甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂 酸盐、烷酸盐例如乙酸盐、HOOC-(CH 2 ) n -COOH(其中n为0-4)盐等。类似 地,药用阳离子包括但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵。
另外,若以酸加成盐形式得到本申请所述化合物,则游离碱可通过对所 述酸加成盐的溶液进行碱化来得到。相反地,若产物为游离碱,则加成盐特 别是药用加成盐可如下得到:按照由碱化合物制备酸加成盐的常规操作将所 述游离碱溶解在适当的有机溶剂中并用酸对溶液进行处理。本领域技术人员 将认识到可用于制备无毒药用加成盐的各种合成方法学。
本申请描述的“前药”包括当给药于患者时能够转化成式I化合物的任意 化合物(例如通过对前药进行代谢加工)。前药的实例包括式I化合物中的官 能团例如羧基的衍生物。羧基的示例性前药包括但不限于羧酸酯例如烷基 酯、羟基烷基酯、芳基烷基酯和芳基氧基烷基酯。其它示例性前药包括低级 烷基酯例如乙基酯、酰基氧基烷基酯例如特戊酰基氧基甲基酯(POM)、糖苷 和抗坏血酸衍生物。术语“化合物”旨在包括前药。
其它示例性前药包括羧酸的酰胺。示例性酰胺前药包括例如由胺和羧酸 形成的代谢上不稳定的酰胺。示例性胺包括NH 2 、伯胺和仲胺例如NHRx和 NRxRy,其中Rx为氢、(C 1 -C 18 )-烷基、(C 3 -C 7 )-环烷基、(C 3 -C 7 )-环烷基-(C 1 -C 4 )- 烷基-、(C 6 -C 14 )-芳基(所述(C 6 -C 14 )-芳基为未取代的或被(C 1 -C 2 )-烷基、(C 1 -C 2 )- 烷氧基、氟或氯取代);杂芳基-、(C 6 -C 14 )-芳基-(C 1 -C 4 )-烷基-(其中芳基为未 取代的或被(C 1 -C 2 )-烷基、(C 1 -C 2 )-烷氧基、氟或氯取代);或杂芳基-(C 1 -C 4 )- 烷基-且其中Ry具有就Rx所描述的含义但不包括氢,或其中Rx和Ry与它们 所连接的氮一起形成任选取代的4至7元杂环烷基环,所述4至7元杂环烷 基环任选包含一个或两个选自氮、氧和硫的额外杂原子。关于前药的讨论参 见T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14of the  A.C.S.Symposium Series,in Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in  Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987, 和在Design of Prodrugs,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985。
“溶剂化物”通过溶剂与化合物的相互作用来形成。术语“化合物”旨在包 括化合物的溶剂化物。类似地,“盐”包括盐的溶剂化物。适当的溶剂化物为 药用溶剂化物,例如水合物,包括一水合物和半水合物。
“螯合物”通过化合物在两个(或更多个)点与金属离子配位来形成。术语 “化合物”旨在包括化合物的螯合物。类似地,“盐”包括盐的螯合物。
“非共价络合物”通过化合物与另一种分子的相互作用来形成,其中在所 述化合物和所述分子之间不形成共价键。例如,络合可通过范德华相互作用、 氢键和静电相互作用(还称为离子键合)来发生。这样的非共价络合物包括在 术语“化合物”的范围内。
术语“氢键”是指电负性原子(还称为氢键受体)和与另一个相对电负性原 子(还称为氢键供体)连接的氢原子之间的缔合形式。适当的氢键供体和氢键 受体是药物化学领域公知的。
“氢键受体”是指包含氧或氮的基团,所述氧或氮为例如杂化形式为sp2的氧或氮、醚中的氧或亚砜或N-氧化物中的氧。
术语“氢键供体”是指带有氢的氧、氮或杂芳族碳、含有环氮的基团或含 有环氮的杂芳基。
本申请使用的术语“基团”、“残基”或“片段”为同义的并旨在表示分子中 可与分子中的键或其它片段连接的官能团或片段。
术语“活性剂”用于表示具有生物学活性的化合物或其药用盐。在一些实 施方案中,“活性剂”为具有药物用途的化合物或其药用盐。例如,活性剂可 为抗神经变性治疗剂。
术语“治疗有效量”是指当给药于人类或非人类患者以有效提供治疗益 处例如缓解症状、减缓疾病进展或预防疾病的量,例如治疗有效量可为以下 量,其足以减少对抑制HDAC活性有响应的疾病的症状。
本申请使用的术语“组蛋白脱乙酰酶”和“HDAC”旨在表示以下酶的家族 中的任意一员,所述酶从蛋白质(例如组蛋白或微管蛋白)的赖氨酸残基的ε- 氨基中除去Nε-乙酰基。除非上下文另有说明,术语“组蛋白”旨在表示任意 组蛋白蛋白质,包括来自任意物种的H1、H2A、H2B、H3、H4和H5。在 一些实施方案中,所述组蛋白脱乙酰酶为人HDAC,包括但不限于HDAC-4、 HDAC-5、HDAC-6、HDAC-7、HDAC-9和HDAC-10。在一些实施方案中, 至少一种组蛋白脱乙酰酶选自HDAC-4、HDAC-5、HDAC-7和HDAC-9。 在一些实施方案中,所述组蛋白脱乙酰酶为IIa类HDAC。在一些实施方案 中,所述组蛋白脱乙酰酶为HDAC-4。在一些实施方案中,所述组蛋白脱乙 酰酶为HDAC-5。在一些实施方案中,所述组蛋白脱乙酰酶来自原生动物来 源或真菌来源。
术语“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”和“组蛋白脱乙酰酶的抑制剂”旨在表示 本申请描述的化合物或其药用盐,所述化合物或其药用盐能够与组蛋白脱乙 酰酶相互作用并抑制其酶活性。
本申请使用的术语“由HDAC介导的病症或障碍”或“由组蛋白脱乙酰酶 介导的病症或障碍”是指以下病症或障碍,其中HDAC和/或HDAC的作用 例如对于该病症的发作、进展、表达等是重要或必需的,或是指已知可通过 HDAC抑制剂(例如曲古抑菌素A)来治疗的病症。
术语“作用”描述了细胞表型或细胞增殖的变化或细胞表型或细胞增殖 的不再变化。“作用”也可描述HDAC催化活性的变化或HDAC催化活性的 不再变化。“作用”也可描述HDAC和天然结合配偶体之间相互作用的变化或 HDAC和天然结合配偶体之间相互作用的不再变化。
术语“抑制组蛋白脱乙酰酶的酶活性”旨在表示降低组蛋白脱乙酰酶从 蛋白质(例如但不限于组蛋白或微管蛋白)中除去乙酰基的能力。抑制剂使组 蛋白脱乙酰酶的活性降至未受抑制的所述酶的活性的50%的浓度被确定为 IC 50 值。在一些实施方案中,组蛋白脱乙酰酶活性的这种降低为至少50%, 例如至少约75%,例如至少约90%。在一些实施方案中,组蛋白脱乙酰酶活 性被降低至少95%,例如被降低至少99%。在一些实施方案中,本申请描述 的化合物及其药用盐具有小于100nM的IC 50 值。在一些实施方案中,本申 请描述的化合物及其药用盐具有100nM至1μM的IC 50 值。在一些实施方案 中,本申请描述的化合物及其药用盐具有1至25μM的IC 50 值。
在一些实施方案中,所述抑制为特异性的,即所述组蛋白脱乙酰酶抑制 剂当浓度低于产生另一种不相关的生物作用所需要的抑制剂浓度时使组蛋 白脱乙酰酶从蛋白质中除去乙酰基的能力得以降低。在一些实施方案中,与 产生不相关的生物作用所需要的浓度相比,组蛋白脱乙酰酶抑制活性所需要 的抑制剂浓度低至少2倍,例如低至少5倍,例如低至少10倍,例如低至 少20倍。
“治疗”是指在患者中对疾病进行的任意治疗,包括:
a)预防所述疾病,也就是说,使所述疾病的临床症状不再发展;
b)抑制所述疾病;
c)减缓或阻止临床症状的发展;和/或
d)缓解所述疾病,也就是说,使临床症状消退。
“受试者”或“患者”是指动物,例如哺乳动物,其已为或将为治疗、 观察或实验对象。本申请描述的方法可用于人类疗法和兽医应用。在一些实 施方案中,所述受试者为哺乳动物;且在一些实施方案中,所述受试者为人 类。
本发明提供式I化合物或其药用盐,
其中
R 1 和R 2 独立地选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的 杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基;
R 3 选自-COOH、-C(O)NH(OH)和-N(OH)C(O)R 4
R 3a 选自氢和任选取代有卤素的低级烷基;且
R 4 选自氢和低级烷基;
其中如果R 1 和R 2 都是苯基且R 3a 是氢,则R 3 是-N(OH)C(O)H或 -C(O)NH(OH)。
在一些实施方案中,R 1 选自烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基, 这些基团各自任选取代有一个、两个或三个选自以下的基团:-R 11 、-OR 12 、 卤素、-NR 12 R 13 、-C(O)R 12 、-C(O)OR 12 、-C(O)NR 12 R 13 、-OC(O)R 12 、-OC(O)OR 11 、 -OC(O)NR 12 R 13 、-NR 13 C(O)R 12 、-NR 13 C(O)OR 11 、-NR 13 C(O)NR 12 R 13 、-S(O)R 11 、 -SO 2 R 11 、-SO 2 NR 12 R 13 和-NR 13 SO 2 R 11 ,其中
R 11 选自任选取代的C 1 -C 6 烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、 任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烯基和 任选取代的杂芳基;
R 12 选自H、任选取代的C 1 -C 6 烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳 基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂 芳基和任选取代的杂芳基烷基;且
R 13 选自氢和任选取代的C 1 -C 4 烷基。
在一些实施方案中,R 1 为任选取代有一个、两个或三个独立选自-R 11 、 -OR 12 、卤素、-C(O)R 12 和-NR 12 R 13 的基团的苯基。
在一些实施方案中,R 1 为任选取代有一个、两个或三个独立选自下列基 团的苯基:
卤素,
低级烷基,
芳基,其任选取代有一个或两个独立选自低级烷基、三氟甲基、环烷基、 苯基和苄基氧基的基团,
杂芳基,其任选取代有一个或两个独立选自低级烷基、三氟甲基、环烷 基和苯基的基团,
(环烷基)磺酰氨基,和
杂环烷基,其任选取代有一个或两个独立选自卤素、低级烷基、三氟甲 基、环烷基、杂环烷基和苯基的取代基。
在一些实施方案中,R 1 是苯基,其任选取代有一个、两个或三个独立选 自以下的基团:卤素、低级烷基、噁唑-2-基、噁唑-5-基、嘧啶-2-基、嘧啶 -5-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、1H-吡唑-1-基、(环烷基)磺酰氨基、1H-咪唑 -1-基、1H-咪唑-2-基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1- 基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基、苯基、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、 哌啶-1-基、哌嗪-1-基和6,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基的取代基,这些 基团各自任选取代有一个或两个独立选自卤素、低级烷基、三氟甲基、苯基、 环烷基、苄基、苄基氧基和吡咯烷-1-基。
在一些实施方案中,R 1 选自苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯 基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-(1- 苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基、4-(嘧啶-2-基)苯基、4-(嘧啶-5-基)苯基、 4-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基、3-(5-氟嘧啶-2-基)苯基、4-(5-氯嘧啶-2-基)苯基、 4-(5-氟嘧啶-2-基)苯基、4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯基、4-(5-三氟甲基嘧啶 -2-基)苯基、4-(5-环丙基嘧啶-2-基)苯基、4-(哒嗪-3-基)苯基、4-(哒嗪-4-基) 苯基、4-(1H-咪唑-1-基)苯基、4-(1-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基、4-(5-甲基-1H- 咪唑-1-基)苯基、4-(1H-吡唑-1-基)苯基、4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基、 4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基、3-(噁唑-5-基)苯基、4-(噁唑-2-基)苯基、 4-(噁唑-5-基)苯基、4-(2-甲基噁唑-5-基)苯基、4-(2-环丙基噁唑-5-基)苯基、 4-(2-苯基噁唑-5-基)苯基、4-(环丙磺酰氨基)苯基、4-(3,3-二甲基氮杂环丁烷 -1-基)苯基、4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯基、4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基) 苯基、3’-(苄基氧基)联苯-4-基、3-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯基、 3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、4-(4-异丙基哌 嗪-1-基)苯基和3-(6,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基)苯基。
在一些实施方案中,R 1 选自4-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基、4-(嘧 啶-2-基)苯基、4-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基、4-(5-氯嘧啶-2-基)苯基、4-(5-氟嘧 啶-2-基)苯基、4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯基、4-(5-环丙基嘧啶-2-基)苯基、 4-(哒嗪-3-基)苯基、4-(哒嗪-4-基)苯基、4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基、4-(5-(三 氟甲基)-1H-吡唑-2-基)苯基、3-氯-4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基、3-氟-4-(5- 甲基-1H-咪唑-2-基)苯基、4-(1H-吡唑-1-基)苯基、3-(噁唑-5-基)苯基、4-(噁 唑-2-基)苯基、4-(噁唑-5-基)苯基、4-(2-环丙基噁唑-5-基)苯基、4-(4-异丙基 哌嗪-1-基)苯基和3-(6,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基)苯基。
在一些实施方案中,R 1 选自1,2,3,4-四氢喹啉-6-基、2,3,4,5-四氢苯并 [f][1,4]氧杂氮杂-7-基、1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基、咪唑并[1,2-a] 吡啶-7-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、吡咯并[1,2-a]嘧啶-4-基、1,5-二氮杂萘 -4-基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊二 烯-5-基和1-氧代-异二氢吲哚-5-基,这些基团各自任选取代有一个或两个独 立选自卤素和低级烷基的基团,所述低级烷基任选经一、二或三个卤素取代。
在一些实施方案中,R 1 为任选取代有一个、两个或三个独立选自-R 11 、 -OR 12 、卤素和-NR 13 SO 2 R 11 的基团的杂芳基。
在一些实施方案中,R 1 选自吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-吡唑-4-基、嘧啶 -5-基、哒嗪-4-基、苯并[d]异噁唑-3-基、苯并[d]噁唑-6-基和噻唑-5-基,这些 基团各自任选取代有一个、两个或三个独立选自-R 11 、-OR 12 、卤素和 -NR 13 SO 2 R 11 的基团。
在一些实施方案中,R 1 选自吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-吡唑-4-基、嘧啶 -5-基、哒嗪-4-基、苯并[d]异噁唑-3-基、苯并[d]噁唑-6-基和噻唑-5-基,这些 基团各自任选取代有一个或两个独立选自以下的基团:卤素、低级烷基、 2,2,2-三氟乙基氨基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、环烷基、环丙基甲基、任 选取代有低级烷基的1H-吡唑-1-基、任选取代有低级烷基或卤素的嘧啶-2- 基、任选取代有低级烷基的噁唑-5-基、任选取代有低级烷基的哌嗪-1-基、 任选取代有2,2,2-三氟乙基的哌啶-4-基和任选取代有低级烷基或三氟甲基的 吡啶-2-基。
在一些实施方案中,R 1 选自2-环丙基吡啶-4-基、6-(三氟甲基)吡啶-3- 基、2-(三氟甲基)吡啶-4-基、5-(三氟甲基)吡啶-3-基、2-(2,2,2-三氟乙基氨基) 吡啶-4-基、6-(2,2,2-三氟乙基氨基)吡啶-3-基、6-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶 -3-基、6-(5-甲基嘧啶-2-基)吡啶-3-基、6-(2-甲基噁唑-5-基)吡啶-3-基、6-(5- 氯嘧啶-2-基)吡啶-3-基、6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基、2,6-二环丙基吡啶 -4-基、6-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-3-基、2-(5-氯嘧啶-2-基)-6-环丙基吡啶-4-基、 1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基、1-(环丙基甲基)-1H- 吡唑-4-基、1-环丙基-1H-吡唑-4-基、1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基、1-(1-(2,2,2- 三氟乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基、1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4- 基、1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基、嘧啶-5-基、2-环丙基嘧啶-5- 基、3-环丙基嘧啶-5-基、哒嗪-4-基、6-环丙基哒嗪-4-基、苯并[d]异噁唑-3- 基、2-异丙基苯并[d]噁唑-6-基和2-甲基噻唑-5-基。
在一些实施方案中,R 2 选自环烷基、杂环烷基、烷基、芳基和杂芳基, 这些基团各自任选取代有一个、两个或三个独立选自-R 21 、-OR 22 、卤素和 -NR 23 SO 2 R 21 的基团,其中
R 21 选自任选取代的C 1 -C 6 烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、 任选取代的杂环烷基和任选取代的杂芳基;
R 22 选自H、任选取代的C 1 -C 6 烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳 基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基和任选 取代的杂芳基烷基;且
R 23 选自氢和任选取代的C 1 -C 4 烷基。
在一些实施方案中,R 2 选自环己基、噻吩-2-基、噻唑-5-基和苯基,这 些基团各自任选取代有一个、两个或三个独立选自-R 21 、-OR 22 和卤素的取代 基。
在一些实施方案中,R 2 是噻吩-2-基或苯基,这些基团各自任选取代有 一个、两个或三个独立选自低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基和卤素的基团。
在一些实施方案中,R 2 选自苯基、2-氯苯基、2-氟苯基、2-甲基苯基、 2-三氟甲基苯基、3-氟苯基、3-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-氟苯基、5- 甲基噻吩-2-基、3-氟-5-甲基噻吩-2-基、5-甲基-3-(三氟甲基)噻吩-2-基和5-(三 氟甲基)噻吩-2-基。
在一些实施方案中,R 2 选自苯基、2-氟苯基、3-氟苯基和4-氟苯基。
在一些实施方案中,R 2 是苯基。
在一些实施方案中,R 3 选自-C(O)NH(OH)和-N(OH)C(O)R 4
在一些实施方案中,R 3 是-C(O)NH(OH)。
在一些实施方案中,R 3 是-N(OH)C(O)R 4 ,其中R 4 是氢。
在一些实施方案中,R 3 是-N(OH)C(O)R 4 ,其中R 4 是甲基。
在一些实施方案中,R 3a 是-CF 3 。在一些实施方案中,R 3a 是氢或甲基。
本发明也提供式II化合物或其药用盐
其中R 1 、R 2 、R 3 和R 3a 如就式I化合物所述。
本发明也提供式III化合物或其药用盐
其中R 1 、R 2 、R 3 和R 3a 如就式I化合物所述。
本发明也提供式IV化合物或其药用盐
其中R 1 、R 2 和R 3 如就式I化合物所述。
本发明也提供式V化合物或其药用盐
其中R 1 、R 2 和R 3 如就式I化合物所述。
本发明也提供选自下面的化合物:
反式-N-羟基-2,3-二苯基环丙烷甲酰胺;
(1R*,2R*,3R*)-2-环己基-N-羟基-3-苯基环丙烷甲酰胺;
(1R*,2R*,3R*)-N-羟基-2-(2-异丙氧基苯基)-3-苯基环丙烷甲酰胺;
(1R*,2R*,3R*)-2-(2-氟苯基)-N-羟基-3-苯基环丙烷甲酰胺;
(1S*,2R*,3R*)-2-(2-氟苯基)-N-羟基-3-苯基环丙烷甲酰胺;
(1R*,2R*,3R*)-2-(2-溴苯基)-N-羟基-3-苯基环丙烷甲酰胺;
(1R*,2R*,3R*)-2-(3-溴苯基)-N-羟基-3-苯基环丙烷甲酰胺;
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-溴苯基)-N-羟基-3-苯基环丙烷甲酰胺;
(1R*,2R*,3R*)-N-羟基-2-苯基-3-邻-甲苯基环丙烷甲酰胺;
(1R*,2R*,3R*)-N-羟基-2-苯基-3-间-甲苯基环丙烷甲酰胺;
(1R*,2R*,3R*)-N-羟基-2-苯基-3-对-甲苯基环丙烷甲酰胺;
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(环丙磺酰氨基)苯基)-N-羟基-3-苯基环丙烷甲酰胺;
(1S*,2R*,3R*)-2-环戊基-N-羟基-3-苯基环丙烷甲酰胺;
(1R,2R,3R)-N-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-苯基环丙烷甲酰胺;
(1R*,2R*,3R*)-N-羟基-2-苯基-3-(嘧啶-5-基)环丙烷甲酰胺;
(1R,2R,3R)-2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-N-羟基-3-苯基 环丙烷甲酰胺;
(1R,2R,3R)-2-(8-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-N-羟基 -3-苯基环丙烷甲酰胺;
(1S,2R,3R)-2-(8-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-3-(2-氟苯 基)-N-羟基环丙烷甲酰胺;
(1R*,2R*,3R*)-N-羟基-2-苯基-3-(哒嗪-4-基)环丙烷甲酰胺;
(1R,2R,3R)-2-(2-环丙基吡啶-4-基)-N-羟基-3-苯基环丙烷甲酰胺;
(1S,2R,3R)-2-(2-环丙基吡啶-4-基)-3-(2-氟苯基)-N-羟基环丙烷甲酰胺;
(1R,2R,3R)-2-(2-环丙基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-N-羟基环丙烷甲酰胺;
(1R,2R,3R)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊二烯-5-基)-N-羟基-3-苯基 环丙烷甲酰胺;
(1R,2R,3R)-N-羟基-2-苯基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙烷甲酰胺;
(1R,2R,3R)-N-羟基-2-苯基-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺;
(1R,2R,3R)-N-羟基-2-(1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)异二氢吲哚-5-基)-3-苯 基环丙烷甲酰胺;
(1R,2R,3R)-N-羟基-2-(2-异丙基苯并[d]噁唑-6-基)-3-苯基环丙烷甲酰胺;
(1R,2R,3R)-N-羟基-2-(3-(噁唑-5-基)苯基)-3-苯基环丙烷甲酰胺;
(1R,2R,3R)-N-羟基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基)-3-苯基环丙烷甲酰胺;
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-N-羟基-3-苯基环丙烷甲酰胺;
(1R,2R,3R)-2-(4-(2-环丙基噁唑-5-基)苯基)-N-羟基-3-苯基环丙烷甲酰 胺;
(1R*,2R*,3R*)-N-羟基-2-苯基-3-(4-(2-苯基噁唑-5-基)苯基)环丙烷甲酰 胺;
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)-N-羟基-3-苯基环丙烷甲酰胺;
(1R*,2R*,3R*)-2-(3-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)-N-羟基-3-苯基环丙烷甲酰胺;
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(5-环丙基嘧啶-2-基)苯基)-N-羟基-3-苯基环丙烷甲 酰胺;
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)苯基)-N-羟基-3-苯基环丙烷 甲酰胺;
(1R,2R,3R)-2-(4-(5-三氟甲基嘧啶-2-基)苯基)-N-羟基-3-苯基环丙烷甲酰 胺;
(1R*,2R*,3R*)-N-羟基-2-苯基-3-(4-(哒嗪-3-基)苯基)环丙烷甲酰胺;
(1R*,2R*,3R*)-N-羟基-2-苯基-3-(4-(哒嗪-4-基)苯基)环丙烷甲酰胺;
(1R*,2R*,3R*)-N-羟基-2-苯基-3-(4-(嘧啶-2-基)苯基)环丙烷甲酰胺;
(1R*,2R*,3R*)-N-羟基-2-苯基-3-(4-(嘧啶-5-基)苯基)环丙烷甲酰胺;
(1R,2R,3R)-2-(4-(5-氯嘧啶-2-基)苯基)-N-羟基-3-苯基环丙烷甲酰胺;
(1R*,2R*,3R*)-N-羟基-2-(4-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)-3-苯基环丙烷甲酰 胺;
(1R*,2R*,3R*)-N-羟基-2-(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)-3-苯基环丙烷甲 酰胺;
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(2-环丙基异二氢吲哚-5-基)苯基)-N-羟基-3-苯基环 丙烷甲酰胺;
(1R,2R,3R)-2-(3’-(苄基氧基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-羟基-3-苯基环丙烷甲 酰胺;
(1R*,2R*,3R*)-2-(4’-(9H-咔唑-9-基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-羟基-3-苯基 环丙烷甲酰胺;
(1R,2R,3R)-N-羟基-2-(4-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)苯 基)-3-苯基环丙烷甲酰胺;
(1R*,2R*,3R*)-N-羟基-2-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)-3-苯基环丙烷甲 酰胺;
(1R*,2R*,3R*)-N-羟基-2-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)-3-苯基环丙烷甲 酰胺;
(1R*,2R*,3R*)-N-羟基-2-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯基)-3-苯基环丙烷甲 酰胺;
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)苯基)-N-羟基-3-苯基环 丙烷甲酰胺;
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯基)-N-羟基-3-苯基 环丙烷甲酰胺;
(1R*,2R*,3R*)-2-(3-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯基)-N-羟基-3-苯 基环丙烷甲酰胺;
(1R*,2R*,3R*)-N-羟基-2-苯基-3-(3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)环丙 烷甲酰胺;
(1R,2R,3R)-2-(3-(6,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基)苯基)-N-羟基-3-苯 基环丙烷甲酰胺;
(1R*,2R*,3R*)-N-羟基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-苯基环丙烷甲酰 胺;
(1R*,2R*,3R*)-N-羟基-2-(4-(噁唑-2-基)苯基)-3-苯基环丙烷甲酰胺;
(1R*,2R*,3R*)-N-羟基-2-(4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)-3-苯基环丙烷甲 酰胺;
(1R*,2S*,3S*)-2-(4-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)-N-羟基-1-甲基-3-苯基环丙烷 甲酰胺;
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-N-羟基-3-苯基环丙烷甲酰胺;
(1R,2R,3R)-N-羟基-2-苯基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙烷甲酰胺;
(1R,2R,3R)-2-(4-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-N-羟基-3-苯基环丙 烷甲酰胺;
(1S,2R,3R)-2-(2-氟苯基)-N-羟基-3-(4-(2-甲基噁唑-5-基)苯基)环丙烷甲酰 胺;
(1S,2R,3S)-2-(2-氟苯基)-N-羟基-1-甲基-3-(4-(2-甲基噁唑-5-基)苯基)环 丙烷甲酰胺;
(1S,2R,3R)-2-(2-氟苯基)-N-羟基-3-(4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)环丙烷 甲酰胺;
(1S,2R,3R)-2-(2-氟苯基)-N-羟基-3-(4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基) 环丙烷甲酰胺;
(1S,2R,3R)-2-(2-氟苯基)-N-羟基-3-(4-(异丙基(2-吗啉代乙基)氨基)苯基) 环丙烷甲酰胺;
(1R,2R,3R)-2-(2-环丙基嘧啶-5-基)-N-羟基-3-苯基环丙烷甲酰胺;
(1R,2R,3R)-2-(苯并[d]异噁唑-3-基)-N-羟基-3-苯基环丙烷甲酰胺;
(1R,2R,3R)-2-(6-环丙基哒嗪-4-基)-N-羟基-3-苯基环丙烷甲酰胺;
(1S,2R,3R)-2-(2-氟苯基)-N-羟基-3-(6-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基) 环丙烷甲酰胺;
(1S,2R,3R)-2-(6-(5-氯嘧啶-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氟苯基)-N-羟基环丙烷 甲酰胺;
(1R,2R,3R)-2-(5-氯-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N-羟基-3-苯基环丙 烷甲酰胺;
(1S,2R,3R)-2-(2-氟苯基)-3-(6-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-3-基)-N-羟基环丙烷 甲酰胺;
(1S,2R,3R)-2-(2-氟苯基)-N-羟基-3-(6-(5-甲基嘧啶-2-基)吡啶-3-基)环丙 烷甲酰胺;
(1R,2R,3R)-N-羟基-2-(6-(2-甲基噁唑-5-基)吡啶-3-基)-3-苯基环丙烷甲酰 胺;
(1R,2R,3R)-2-(5-氯-6-(2-甲基噁唑-5-基)吡啶-3-基)-N-羟基-3-苯基环丙烷 甲酰胺;
(1S,2R,3R)-2-(2-氟苯基)-N-羟基-3-(2-(2,2,2-三氟乙基氨基)吡啶-4-基)环 丙烷甲酰胺;
(1R,2R,3R)-N-羟基-2-苯基-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲 酰胺;
(1R,2R,3R)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-N-羟基-3-苯基环丙烷甲酰胺;
(1R,2R,3R)-N-羟基-2-苯基-3-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑 -4-基)环丙烷甲酰胺;
(1R,2R,3R)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-羟基-3-苯基环丙烷甲酰胺;
(1R,2R,3S)-N-羟基-2-(2-甲基噻唑-5-基)-3-苯基环丙烷甲酰胺;
(1R,2R,3R)-2-(8-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-N-羟基-3-苯基环丙烷甲酰胺;
(1R,2R,3R)-N-羟基-2-苯基-3-(4-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4] 氧杂氮杂-7-基)环丙烷甲酰胺;
(1R,2R,3R)-N-羟基-2-(1-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢吡咯并 [1,2-a]吡嗪-7-基)-3-苯基环丙烷甲酰胺;
(1R,2R,3R)-2-(1-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-7- 基)-N-羟基-3-苯基环丙烷甲酰胺;
(1R,2R,3R)-N-羟基-2-苯基-3-(2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢吡咯并 [1,2-a]吡嗪-7-基)环丙烷甲酰胺;
(1R,2R,3R)-N-羟基-2-苯基-3-(7-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,2-a]吡嗪-2-基)环丙烷甲酰胺;
(1R,2R,3R)-N-羟基-2-苯基-3-(2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)环丙 烷甲酰胺;
(1R,2R,3R)-N-羟基-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-苯基环丙烷甲酰胺;
(1R,2R,3R)-N-羟基-2-苯基-3-(吡咯并[1,2-a]嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺;
(1R,2R,3R)-N-羟基-2-(1,5-二氮杂萘-4-基)-3-苯基环丙烷甲酰胺;
(1S,2S,3R)-2-(2-环丙基吡啶-4-基)-N-羟基-3-(2-甲基噻唑-5-基)环丙烷甲 酰胺;
(1S,2S,3R)-2-(2-环丙基吡啶-4-基)-N-羟基-3-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)环 丙烷甲酰胺;
(1R,2R,3R)-2-(1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-羟基-3-苯基环 丙烷甲酰胺;
(1S,2R,3S)-2-(3-氟-5-甲基噻吩-2-基)-N-羟基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)环 丙烷甲酰胺;
(1S,2S,3R)-N-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(5-甲基-3-(三氟甲基)噻吩 -2-基)环丙烷甲酰胺;
(1S,2S,3R)-N-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(5-甲基噻吩-2-基)环丙烷 甲酰胺;
(1R,2R,3R)-N-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-邻-甲苯基环丙烷甲酰胺;
(1R,2R,3R)-N-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)环丙 烷甲酰胺;
(1S,2R,3R)-2-(2-氯苯基)-N-羟基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酰胺;
(1R,2R,3R)-2-(3-氟苯基)-N-羟基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酰胺;
(1R,2R,3R)-N-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-间-甲苯基环丙烷甲酰胺;
(1R,2R,3R)-N-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)环丙 烷甲酰胺;
(1R,2R,3R)-2-(3-氯苯基)-N-羟基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酰胺;
(1S,2S,3R)-2-(2-环丙基吡啶-4-基)-3-(3-氟-5-甲基-噻吩-2-基)-N-羟基环 丙烷甲酰胺;
(1S,2S,3R)-2-(2-环丙基吡啶-4-基)-N-羟基-3-(5-甲基-3-(三氟甲基)噻吩 -2-基)环丙烷甲酰胺;
(1S,2S,3R)-2-(2-环丙基吡啶-4-基)-N-羟基-3-(5-甲基噻吩-2-基)环丙烷甲 酰胺;
(1R,2R,3R)-N-羟基-2-苯基-3-(4-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)环丙 烷甲酰胺;
(1R,2R,3R)-2-(3-氯-4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)-N-羟基-3-苯基环丙烷 甲酰胺;
(1R,2R,3R)-2-(3-氟-4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)-N-羟基-3-苯基环丙烷 甲酰胺;
或其药用盐。
得到本申请描述的化合物或其药用盐的方法对于本领域技术人员将是 显而易见的,其中适当的操作参见例如以下实施例和本申请引用的参考文 献。
本申请还提供抑制至少一种组蛋白脱乙酰酶的方法。在一些实施方案 中,所述至少一种组蛋白脱乙酰酶为IIa类HDAC。在一些实施方案中,所 述至少一种组蛋白脱乙酰酶选自HDAC-4、HDAC-5、HDAC-7和HDAC-9。 在一些实施方案中,所述抑制是在细胞中。在一些实施方案中,本申请描述 的化合物或其药用盐就抑制至少一种II类组蛋白脱乙酰酶而言为选择性的。 在一些实施方案中,本申请描述的化合物或其药用盐为HDAC-4和/或 HDAC-5的选择性抑制剂。
本申请还提供在需要所述治疗的受试者中治疗由HDAC介导的病症或 障碍的方法,所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的本申请描述的至 少一种化合物或其药用盐。
在一些实施方案中,由HDAC介导的病症或障碍包括神经变性病理。 因此,本申请还提供在需要所述治疗的受试者中治疗由HDAC介导的神经 变性病理的方法,所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的本申请描述 的至少一种化合物或其药用盐。
在一些实施方案中,所述神经变性病理选自阿尔茨海默病(Alzheimer’s  disease)、帕金森病(Parkinson’s disease)、神经元核内包涵体病(NIID)、齿状 核红核苍白球丘脑下核萎缩(DRPLA)、弗里德赖希共济失调(Friedreich’s  ataxia)、Rubenstein-Taubi综合征和聚谷氨酰胺病例如亨廷顿病(Huntington’s  disease)、脊髓小脑共济失调1(SCA1)、脊髓小脑共济失调7(SCA7)、癫痫 发作、纹状体黑质变性、进行性核上性麻痹、变形性肌张力不全、痉挛性斜 颈、运动障碍、家族性震颤、抽动秽语综合征(Gilles de la Tourette syndrome)、 弥散性卢伊体病、进行性核上性麻痹、匹克病(Pick’s disease)、原发性侧索 硬化、进行性神经性肌萎缩、脊髓性肌萎缩、肥大性间质性多神经病、视网 膜色素变性、遗传性视神经萎缩、遗传性痉挛性截瘫、夏-德综合征 (Shy-Drager syndrome)、肯尼迪病(Kennedy’s disease)、与蛋白质聚集相关的 神经变性、马-约病(Machado-Joseph’s disease)、海绵状脑病、与阮病毒相关 的疾病、多发性硬化症(MS)、进行性核上性麻痹(斯-理-奥病 (Steel-Richardson-Olszewski disease))、哈-施病(llallervorden-Spatz disease)、 进行性家族性肌阵挛性癫痫、小脑变性、夏-德综合征、运动神经元病、韦- 霍病(Werdnig-Hoffman disease)、沃-库-韦病(Wohlfart-Kugelberg-Welander  disease)、沙-马-图病(Charcot-Mane-Tooth disease)、德-索病(Dejenne-Sottas  disease)、色素性视网膜炎(retimtis pigmentosa)、莱伯病(Leber’s disease)、进 行性全身性硬化症、皮肌炎和混合型结缔组织病。
在一些实施方案中,所述神经变性病理为眼部急性或慢性变性疾病。眼 部急性或慢性变性疾病包括青光眼、干性年龄相关黄斑变性、视网膜色素变 性和其它形式的遗传性变性视网膜病、视网膜脱落、黄斑皱褶、影响外部视 网膜的缺血、与糖尿病性视网膜病和视网膜缺血相关的细胞损伤、与激光疗 法相关的损伤、眼部新生血管、糖尿病性视网膜病、虹膜红变、葡萄膜炎、 富克斯异色性虹膜睫状体炎(Fuch’s heterochromatic iridocyclitis)、新生血管性 青光眼、角膜新血管形成、视网膜缺血、脉络膜血管功能不全、脉络膜性血 栓症、颈动脉缺血、挫伤性眼外伤、早产儿视网膜病、视网膜静脉闭塞、增 殖性玻璃体视网膜病、角膜血管发生、视网膜微血管病和视网膜水肿。
在一些实施方案中,由HDAC介导的病症或障碍包括纤维化疾病例如 肝纤维化、囊性纤维化、肝硬化和纤维化皮肤病例如肥厚性瘢痕、瘢痕疙瘩 和杜普伊特伦挛缩(Dupuytren’s contracture)。因此,本申请还提供在需要所 述治疗的受试者中治疗由HDAC介导的纤维化疾病的方法,所述方法包括 向所述受试者给药治疗有效量的本申请描述的至少一种化合物或其药用盐。
在一些实施方案中,由HDAC介导的病症或障碍包括心理障碍,例如 抑郁症、双相性精神障碍和痴呆。在一些实施方案中,由HDAC介导的病 症或障碍包括抑郁症。因此,本申请还提供在需要所述治疗的受试者中治疗 由HDAC介导的心理障碍例如抑郁症的方法,所述方法包括向所述受试者 给药治疗有效量的本申请描述的至少一种化合物或其药用盐。在一些实施方 案中,所述抑郁症选自重症抑郁性障碍(major depressive disorder)和双相性精 神障碍。
在一些实施方案中,由HDAC介导的病症或障碍包括焦虑症。因此, 本申请还提供在需要所述治疗的受试者中治疗由HDAC介导的焦虑症的方 法,所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的本申请描述的至少一种化 合物或其药用盐。
在一些实施方案中,由HDAC介导的病症或障碍包括精神分裂症。因 此,本申请还提供在需要所述治疗的受试者中治疗由HDAC介导的精神分 裂症的方法,所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的本申请描述的至 少一种化合物或其药用盐。
在一些实施方案中,由HDAC介导的病症或障碍包括运动神经元病、 肌萎缩(muscle atrophy)/肌肉萎缩症(muscle wasting disorder)或肌萎缩性侧索 硬化(amyotrophic lateral sclerosis)(ALS)。因此,本申请还提供在需要所述治 疗的受试者中治疗由HDAC介导的运动神经元病、肌萎缩/肌肉萎缩症或肌 萎缩性侧索硬化(ALS)的方法,所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量 的本申请描述的至少一种化合物或其药用盐。
在一些实施方案中,由HDAC介导的病症或障碍包括心血管病症。因 此,本申请还提供在需要所述治疗的受试者中治疗由HDAC介导的心血管 病症的方法,所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的本申请描述的至 少一种化合物或其药用盐。在一些实施方案中,所述心血管病症选自心肌病、 心脏肥大、心肌缺血、心力衰竭、心脏再狭窄(cardiac restenosis)和动脉硬化。
在一些实施方案中,由HDAC介导的病症或障碍包括癌症。因此,本 申请还提供在需要所述治疗的受试者中治疗由HDAC介导的癌症的方法, 所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的本申请描述的至少一种化合 物或其药用盐。在一些实施方案中,所述癌症选自淋巴瘤、胰腺癌、结肠直 肠癌、肝细胞癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血(Waldenstrom macroglobulinemia)、 激素抵抗性前列腺癌(hormone refractory cancer of the prostate)和白血病、乳腺 癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、头颈癌、肾癌、胃癌、脑癌、B-细胞淋巴瘤、 外周T-细胞淋巴瘤和皮肤T-细胞淋巴瘤。在一些进一步的实施方案中,所述 癌症选自以下癌症类型。心脏:肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂 肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤;肺:支气管癌(鳞 状上皮细胞癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌)、肺泡(细支气管) 癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤(chondromatous hamartoma)、 间皮瘤;胃肠:食道(鳞状上皮细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、 淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素 瘤、类癌瘤、舒血管肠肽瘤(vipoma))、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波 西肉瘤(Karposi’s sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维 瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤);泌尿生殖道: 肾脏(腺癌、威尔姆斯瘤(Wilm’s tumor)[肾胚细胞瘤(nephroblastoma)]、淋巴瘤、 白血病)、膀胱和尿道(鳞状上皮细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、 肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、 间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤);肝脏:肝癌、胆管癌、 肝毒细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤;骨:成骨肉瘤(osteogenic  sarcoma)(骨肉瘤(osteosarcoma))、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉 瘤、尤因瘤(Ewing’s sarcoma)、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、 恶性巨细胞瘤(malignant giant cell tumor)、脊索瘤(chordoma)、成软骨细胞瘤 (osteochronfroma)(骨软骨外生骨疣(osteocartilaginous exostose))、良性软骨瘤、 成软骨细胞瘤、软骨黏液样纤维瘤(chondromyxofibroma)、骨样骨瘤和巨细 胞瘤;神经系统:颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤、畸形性骨炎(osteitis  deforman))、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤(meningiosarcoma)、神经胶质瘤)、脑(星 形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、 多型性胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天 性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤);妇科:子宫(子宫 内膜癌)、宫颈(宫颈癌、瘤前宫颈非典型增生(pre-tumor cervical dysplasia))、 卵巢(卵巢癌[浆液性囊腺癌(serous cystadenocarcinoma)、粘液性囊腺癌 (mucinous cystadenocarcinoma)、未分类癌(unclassified carcinoma)]、粒层-泡 膜细胞瘤(granulosa-thecal cell tumor)、Sertoli-Leydig细胞瘤、无性细胞瘤、 恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状上皮细胞癌、上皮内癌(intraepithelial carcinoma)、 腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状上皮细胞癌、葡萄状肉 瘤(胚胎横纹肌肉瘤)、输卵管(癌);血液:血(髓细胞性白血病[急性髓细胞 性白血病和慢性髓细胞性白血病]、急性成淋巴细胞性白血病、慢性成淋巴 细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、 霍奇金病(Hodgkin’s disease)、非霍奇金淋巴瘤[恶性淋巴瘤];皮肤:恶性黑 素瘤、基底细胞癌、鳞状上皮细胞癌、卡波西肉瘤、moles dysplastic nevi、 脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕疙瘩、银屑病;和肾上腺:成神经细胞 瘤;和通过在对所述肿瘤进行照射来治疗癌症之前、过程中或之后给药本发 明化合物来使肿瘤对放射疗法增敏。
在一些实施方案中,由HDAC介导的病症或障碍包括可通过免疫调节 治疗的病症或障碍。因此,本申请还提供在需要所述治疗的受试者中治疗可 通过免疫调节来治疗的由HDAC介导的病症或障碍的方法,所述方法包括 向所述受试者给药治疗有效量的本申请描述的至少一种化合物或其药用盐。 在一些实施方案中,可通过免疫调节来治疗的病症或障碍选自哮喘、肠易激 综合征、克罗恩病(Crohn’s disease)、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)、肠运 动障碍(bowel motility disorder)、高血压、类风湿性关节炎、骨关节炎、青少 年慢性关节炎、移植物抗宿主病、银屑病、脊椎关节病、炎症性肠病、酒精 性肝炎、斯耶格伦氏综合征(Sjogren’s syndrome)、强直性脊柱炎、膜性肾小 球病、椎间盘性疼痛(discogenic pain)、全身性红斑狼疮、过敏性肠病、腹部 疾病、支气管炎、囊性纤维化病、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、葡萄膜炎、 虹膜炎和结膜炎、缺血性肠病、银屑病、湿疹、皮炎、脓毒性关节炎、痛风、 假痛风、幼年型关节炎、斯蒂尔病(Still’s disease)、亨-舍紫癜(Henoch-Schonlein  purpura)、银屑病关节炎、肌痛、反应性关节炎(莱特氏综合征(Reiter’s  syndrome))、血色素沉着病(hemochromatosis)、韦格肉芽肿病(Wegener’s  granulomatosis)、家族性地中海热(familial Mediterranean fever)(FMF)、 HBDS(高免疫球蛋白血症D(hyperimmunoglobulinemia D)和周期性发热综合 征(periodic fever syndrome))、TRAPS(TNF-α受体相关的周期性发热综合征)、 慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease)、新生儿期发病的多系 统疾病(neonatal-onset multisystem inflammatory disease)(NOMID)、冷吡啉相 关周期性综合征(cryopyrin-associated periodic syndrome)(CAPS)和家族性寒 冷性自身炎症性综合征(familial cold autoinflammatory syndrome)(FCAS)。
在一些实施方案中,由HDAC介导的病症或障碍包括过敏性疾病。因 此,本发明提供在需要所述治疗的受试者中治疗由HDAC介导的过敏性疾 病的方法,所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的本申请描述的至少 一种化合物或其药用盐。过敏性疾病包括但不限于呼吸性过敏性疾病如过敏 性鼻炎、超敏性肺病(hypersensitivity lung disease)、超敏性肺炎 (hypersensitivity pneumonitis)、嗜酸性粒细胞性肺炎(eosinophilic  pneumonias)、吕弗勒氏综合征(Loeffler’s syndrome)、慢性嗜酸性粒细胞性肺 炎、迟发型超敏反应、间质性肺病(ILD)、特发性肺纤维化、多肌炎、皮肌 炎、全身性过敏反应(systemic anaphylaxis)、药物过敏(例如对青霉素或头孢 菌素过敏)和昆虫叮咬性过敏。
在一些实施方案中,由HDAC介导的病症或障碍包括传染性疾病例如 真菌感染、细菌感染、病毒感染和原虫感染,例如,疟疾、贾第虫病、利什 曼病、查加斯病(Chaga’s disease)、痢疾、弓形体病和球虫病。在一些实施方 案中,由HDAC介导的病症或障碍包括疟疾。因此,本申请还提供在需要 所述治疗的受试者中治疗由HDAC介导的传染性疾病例如疟疾的方法,所 述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的本申请描述的至少一种化合物 或其药用盐。
在一些实施方案中,由HDAC介导的病症或障碍包括自闭症或雷特综 合征(Rett syndrome)。因此,本申请还提供在需要所述治疗的受试者中治疗 由HDAC介导的自闭症或雷特综合征的方法,所述方法包括向所述受试者 给药治疗有效量的本申请描述的至少一种化合物或其药用盐。
在一些实施方案中,由HDAC介导的病症或障碍包括血液障碍例如地 中海贫血、贫血和镰状细胞贫血。因此,本申请还提供在需要所述治疗的受 试者中治疗由HDAC介导的血液障碍的方法,所述方法包括向所述受试者 给药治疗有效量的本申请描述的至少一种化合物或其药用盐。
在一些实施方案中,由HDAC介导的病症或障碍包括代谢疾病例如前 驱糖尿病或糖尿病(I型或II型)。因此,本申请还提供在需要所述治疗的受 试者中治疗由HDAC介导的代谢疾病例如前驱糖尿病或糖尿病(I型或II型) 的方法,所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的本申请描述的至少一 种化合物或其药用盐。
在一些实施方案中,由HDAC介导的病症或障碍包括也可通过基于祖 细胞/干细胞的疗法治疗的障碍,例如:与糖尿病有关的障碍(器官衰竭、肝 硬化和肝炎);与脑中的祖细胞失调相关的中枢神经系统(CNS)障碍(例如创 伤后应激障碍(PTSD);肿瘤(例如视网膜母细胞瘤);影响少突胶质细胞 (oligodendrycoyte)祖细胞的障碍(例如星形细胞瘤和室管膜细胞瘤);多发性 硬化症;脱髓鞘障碍例如脑白质营养不良;与白质丢失相关的神经病;和小 脑障碍例如共济失调;和嗅觉祖细胞障碍(olfactory progenitor disorder)(例如 嗅觉缺失症(anosmic condition))。因此,本申请还提供在需要所述治疗的受 试者中治疗由HDAC介导的障碍的方法,所述方法包括在用基于祖细胞/干 细胞的疗法治疗前、治疗过程中或治疗后向所述受试者给药治疗有效量的本 申请描述的至少一种化合物或其药用盐。
在一些实施方案中,由HDAC介导的病症或障碍包括与上皮和间充质 细胞的增生有关的障碍(例如肿瘤、伤口愈合和外科手术)。因此,本申请还 提供在需要所述治疗的受试者中治疗由HDAC介导的与上皮和间充质细胞 的增生有关的障碍的方法,所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的本 申请描述的至少一种化合物或其药用盐。
在一些实施方案中,由HDAC介导的病症或障碍包括与骨祖细胞(例如 成骨细胞和破骨细胞)的增生有关的障碍、与毛发祖细胞和表皮祖细胞有关 的障碍(例如脱发、皮肤肿瘤、皮肤再生、烧伤和整形手术);和与绝经期间 的骨丢失有关的障碍。因此,本申请还提供在需要所述治疗的受试者中治疗 由HDAC介导的与骨祖细胞增殖、与毛发祖细胞和表皮祖细胞有关的障碍 或与骨丢失有关的障碍的方法,所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量 的本申请描述的至少一种化合物或其药用盐。
在一些实施方案中,由HDAC介导的病症或障碍为病毒性障碍,对于 所述病毒性障碍,在向受试者给药治疗有效量的本申请描述的至少一种化合 物或其药用盐后,血液细胞在HDAC抑制后变得对其它处理敏感。
在一些实施方案中,由HDAC介导的所述病症或障碍为免疫障碍,在 向受试者给药治疗有效量的本申请描述的至少一种化合物或其药用盐后,所 述免疫障碍可用TNFα或其它免疫调节剂共治疗。
在一些实施方案中,由HDAC介导的病症或障碍包括移植物排斥(graft  rejection)或移植排斥(transplant rejection)。因此,本申请还提供在需要所述治 疗的受试者中治疗由HDAC介导的与移植物排斥或移植排斥有关的障碍的 方法,所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的本申请描述的至少一种 化合物或其药用盐。
在一些实施方案中,由HDAC介导的病症或障碍包括与氧化氮(NO)的 调节有关的血压障碍(例如高血压、勃起机能障碍、哮喘;和眼部障碍如青 光眼)。因此,本申请还提供在需要所述治疗的受试者中治疗与由HDAC介 导的与氧化氮(NO)调节有关的血压障碍的方法,所述方法包括向所述受试者 给药治疗有效量的本申请描述的至少一种化合物或其药用盐。在一些实施方 案中,所述病症或障碍为心脏肥大障碍。因此,本申请还提供在需要所述治 疗的受试者中治疗与由HDAC介导的心脏肥大障碍的方法,所述方法包括 向所述受试者给药治疗有效量的本申请描述的至少一种化合物或其药用盐。
本申请还提供治疗方法,其中将本申请描述的至少一种化合物或其药用 盐作为唯一的活性剂给药于受试者。本申请还提供治疗方法,其中将本申请 描述的至少一种至少一种化合物或其药用盐与一种或多种其它活性剂联合 给药于受试者。
通常,本申请描述的至少一种化合物或其药用盐将以治疗有效量通过就 具有类似用途的药物而言的任意公认给药模式来给药。化合物即活性成分的 实际量将取决于多种因素例如待治疗的疾病的严重程度、受试者的年龄和相 对健康、所使用的化合物的效力、给药途径和形式及本领域技术人员公知的 其它因素。药物可每天给药至少一次,例如每天给药一次或两次。
在一些实施方案中,本申请描述的化合物或其药用盐以药物组合物形式 来给药。因此,本发明提供药物组合物,其包含本申请描述的至少一种化合 物或其药用盐及至少一种选自载体、辅料和赋形剂的药用媒介物。
药用媒介物必须具有足够高的纯度和足够低的毒性以使它们适于给药 于待治疗的动物。媒介物可为惰性的或其可具有药学益处。为了在每个单位 剂量中给药所述化合物或其药用盐,与所述化合物或其药用盐一起使用的媒 介物的量足以提供实用量的物质。
示例性的药用载体或其组分为糖,例如乳糖、葡萄糖和蔗糖;淀粉,例 如玉米淀粉和马铃薯淀粉;纤维素及其衍生物,例如羧甲基纤维素钠、乙基 纤维素和甲基纤维素;西黄蓍胶粉;麦芽;明胶;滑石;固体润滑剂,例如 硬脂酸和硬脂酸镁;硫酸钙;合成油;植物油,例如花生油、棉籽油、芝麻 油、橄榄油和玉米油;多元醇,例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙 二醇;海藻酸;磷酸盐缓冲溶液;乳化剂,例如吐温;润湿剂,例如月桂基 硫酸钠;着色剂;矫味剂;压片剂;稳定剂;抗氧化剂;防腐剂;无热原水; 等渗盐水;和磷酸盐缓冲溶液。
任选的活性剂可包含在药物组合物中,所述任选的活性剂基本不干扰本 申请描述的化合物或其药用盐的活性。
将有效浓度的本申请所述至少一种化合物或其药用盐与适当的药用媒 介物混合。当所述化合物或其药用盐表现出不足的溶解度时,可使用使化合 物增溶的方法。上述方法为本领域技术人员已知的且包括但不限于使用共溶 剂例如二甲基亚砜(DMSO)、使用表面活性剂例如吐温或溶解在碳酸氢钠水 溶液中。
当对本申请描述的化合物或其药用盐进行混合时或当加入本申请描述 的化合物或其药用盐时,所得混合物可为溶液、混悬液、乳液等。所得混合 物的形式取决于多种因素,包括所预期的给药模式和所述化合物或其药用盐 在所选媒介物中的溶解度。足以缓解所治疗的疾病的症状的有效浓度可凭经 验来确定。
本申请描述的化合物或其药用盐可如下以剂量单位制剂形式来给药:口 服、局部、胃肠外、静脉内、肌内注射、吸入或喷雾、舌下、透皮、含服、 直肠、眼用溶液剂或其它方式。
可将药物组合物配制成用于口服,例如片剂、糖锭剂、锭剂、水性或油 性混悬剂、可分散的粉末剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂或软胶囊剂、糖浆剂 或酏剂。旨在用于口服的药物组合物可根据本领域已知的用于制备药物组合 物的任意方法来制备且上述组合物可含有一种或多种试剂例如甜味剂、矫味 剂、着色剂和防腐剂以提供药学上美观和适口的制剂。在一些实施方案中, 口服药物组合物含有0.1%至99%的本申请所述至少一种化合物或其药用盐。 在一些实施方案中,口服药物组合物含有至少5%(重量%)的本申请所述至少 一种化合物或其药用盐。一些实施方案含有25%至50%或5%至75%的本申 请所述至少一种化合物或其药用盐。
口服给药的药物组合物还包括液体溶液剂、乳剂、混悬剂、粉末剂、颗 粒剂、酏剂、酊剂、糖浆剂等。适于制备上述组合物的药用载体为本领域公 知的。口服药物组合物可含有防腐剂、矫味剂、甜味剂(例如蔗糖或糖精)、 掩味剂和着色剂。
用于糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂的常见载体组分包括乙醇、甘油、丙 二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨醇和水。糖浆剂和酏剂可用甜味剂例如甘 油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制。上述药物组合物还可含有缓和剂。
例如,可将本申请描述的化合物或其药用盐引入到口服液体制剂例如水 性或油性混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或酏剂中。另外,含有上述至少一 种化合物或其药用盐的药物组合物可按干燥产品形式来提供,其在使用前用 水或其它适当的媒介物复溶。上述液体制剂可含有常规添加剂,例如助悬剂 (例如山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖、糖浆、明胶、羟乙基纤维素、 羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶和氢化食用脂)、乳化剂(例如卵磷脂、脱水山 梨醇单油酸酯或阿拉伯胶)、非水性媒介物[其可包括食用油(例如杏仁油、分 级椰子油、硅酯、丙二醇和乙醇)]和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基 苯甲酸丙酯和山梨酸)。
对于混悬剂,常见的助悬剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、AVICEL  RC-591、西黄蓍胶和海藻酸钠;常见的润湿剂包括卵磷脂和聚山梨酯80; 且常见的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。
水性混悬剂含有活性物质(一种或多种)及适于制备水性混悬剂的赋形 剂。上述赋形剂为助悬剂,例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基 纤维素、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶;分散剂或润 湿剂;上述赋形剂可为天然存在的磷脂例如卵磷脂或氧化烯与脂肪酸的缩合 产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯或氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物例如十七 乙烯氧基鲸蜡醇或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物 例如聚氧乙烯山梨醇代替物或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分 酯的缩合产物例如聚乙烯脱水山梨醇代替物。水性混悬剂还可含有一种或多 种防腐剂,例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯。
油性混悬剂可如下制备:将活性成分混悬在植物油例如花生油、橄榄油、 芝麻油或椰子油中或混悬在矿物油例如液体石蜡中。油性混悬剂可含有增稠 剂,例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂例如上述那些甜味剂和矫味 剂以提供适口的口服制剂。这些药物组合物可通过加入抗氧化剂例如抗坏血 酸来防腐。
药物组合物还可呈水包油型乳剂形式。油相可为植物油例如橄榄油或花 生油或矿物油例如液体石蜡或这些油的混合物。适当的乳化剂可为天然存在 的胶类例如阿拉伯胶或西黄蓍胶、天然存在的磷脂例如大豆磷脂或卵磷脂、 衍生自脂肪酸和己糖醇或己糖醇酐的酯或部分酯例如脱水山梨醇单油酸酯 和所述部分酯与氧化乙烯的缩合产物例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。
适于通过加入水来制备水性混悬剂的可分散的粉末剂和颗粒剂为活性 成分与分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂的混合物。分散剂或润 湿剂和助悬剂的适当实例如上所述。
片剂通常包含常规药用辅料,例如惰性稀释剂,例如碳酸钙、碳酸钠、 甘露醇、乳糖和纤维素;粘合剂,例如淀粉、明胶和蔗糖;崩解剂,例如淀 粉、海藻酸和交联羧甲纤维素;润滑剂,例如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。助 流剂例如二氧化硅可用于改善粉末混合物的流动性。为了美观,可加入着色 剂例如FD&C染料。甜味剂和矫味剂例如阿司帕坦、糖精、薄荷醇、薄荷和 水果香料可为用于咀嚼片的有用辅料。胶囊剂(包括定时释放和持续释放制 剂)通常包含一种或多种上述固体稀释剂。对载体组分的选择通常取决于次 级考虑因素例如味道、成本和贮存稳定性。
上述药物组合物还可通过常规方法通常用pH依赖性包衣或时间依赖性 包衣来包衣,从而使所述化合物或其药用盐在胃肠道中在所期望的局部给药 部位附近释放或使所述化合物或其药用盐在不同的时间释放以延长所期望 的作用。上述剂型通常包含但不限于一种或多种乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚 乙烯基乙酸邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙 烯酸树脂包衣、蜡和虫胶。
口服药物组合物还可按硬明胶胶囊剂(其中将活性成分与惰性固体稀释 剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合)或软明胶胶囊剂(其中将活性成分与水 或油性介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合)形式来提供。
药物组合物可呈无菌注射用水性或油性混悬剂形式。该混悬剂可根据已 知技术使用上述那些适当的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制。无菌注射剂还 可为在胃肠外可接受的无毒媒介物中的无菌注射用溶液剂或混悬剂,例如在 1,3-丁二醇中的溶液剂。可使用且可接受的媒介物包括水、林格溶液和等渗 氯化钠溶液。另外,通常使用无菌不挥发性油作为溶剂或混悬介质。出于该 目的,可使用任意温和的不挥发性油,包括合成性甘油一酯或甘油二酯。另 外,脂肪酸例如油酸可用于制备注射剂。
本申请描述的化合物或其药用盐可在无菌介质中来胃肠外给药。胃肠外 给药包括皮下注射、静脉内注射、肌内注射、鞘内注射或输注技术。可将本 申请描述的化合物或其药用盐混悬或溶解在媒介物中,这取决于所使用的媒 介物和浓度。有利地,可将辅料例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶解在媒 介物中。在用于胃肠外给药的多种药物组合物中,载体占组合物总重量的至 少90%。在一些实施方案中,用于胃肠外给药的载体选自丙二醇、油酸乙酯、 吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。
本申请描述的化合物或其药用盐还可按用于药物直肠给药的栓剂形式 来给药。这些药物组合物可如下制备:将药物与适当的非刺激性赋形剂混合, 所述赋形剂在常温为固体,但在直肠温度为液体,因此将在直肠中融化以释 放药物。上述物质包括可可脂和聚乙二醇。
可将本申请描述的化合物或其药用盐配制成用于局部施用,例如局部施 用于皮肤和粘膜,例如局部施用在眼中,呈凝胶剂、乳膏剂和洗剂形式及用 于施用于眼。局部用药物组合物可呈任意形式,包括例如溶液剂、乳膏剂、 软膏剂、凝胶剂、洗剂、乳剂、清洁剂、增湿剂、喷雾剂、皮肤贴剂等。
可将上述溶液剂与适当的盐一起配制成浓度为0.01%-10%的等渗溶液 (pH5-7)。还可将本申请描述的化合物或其药用盐配制成透皮贴剂以供透皮 给药。
可将包含本申请描述的至少一种化合物或其药用盐的局部用药物组合 物与本领域公知的多种载体物质混合,所述载体物质为例如水、醇、芦荟凝 胶、尿囊素、甘油、维生素A和E油、矿物油、丙二醇、PPG-2丙酸肉豆 蔻酯等。
适于用在局部用载体中的其它物质包括例如润滑药、溶剂、保湿剂、增 稠剂和粉末物质。这些类型的物质可单独使用或以一种或多种物质的混合物 形式来使用,所述物质的实例各自如下所述:
代表性的润滑药包括硬脂醇、单蓖麻油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、丙 烷-1,2-二醇、丁烷-1,3-二醇、貂油、鲸蜡醇、异硬脂酸异丙酯、硬脂酸、棕 榈酸异丁酯、硬脂酸异鲸蜡酯、油醇、月桂酸异丙酯、月桂酸己酯、油酸癸 酯、十八烷-2-醇、异鲸蜡醇、棕榈酸鲸蜡酯、二甲基聚硅氧烷、癸二酸二正 丁酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、硬脂酸丁酯、聚乙 二醇、三甘醇、羊毛脂、芝麻油、椰子油、花生油、蓖麻油、乙酰化羊毛脂 醇、石油、矿物油、肉豆蔻酸丁酯、异硬脂酸、棕榈酸、亚油酸异丙酯、乳 酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、油酸癸酯和肉豆蔻酸肉豆蔻酯;推进剂,例如丙 烷、丁烷、异丁烷、二甲醚、二氧化碳和一氧化二氮;溶剂,例如乙醇、二 氯甲烷、异丙醇、蓖麻油、乙二醇单乙醚、二甘醇单丁醚、二甘醇单乙醚、 二甲基亚砜、二甲基甲酰胺和四氢呋喃;保湿剂,例如甘油、山梨醇、吡咯 烷-2-酮-5-甲酸钠、可溶性胶原、邻苯二甲酸二丁酯和明胶;和粉末物质, 例如白垩、滑石、漂白土、高岭土、淀粉、胶类、胶体二氧化硅、聚丙烯酸 钠、蒙脱石四烷基铵、蒙脱石三烷基芳基铵、经化学改性的硅酸镁铝、经有 机改性的蒙脱石粘土、水合硅酸铝、烟雾硅胶、羧基乙烯基聚合物、羧甲基 纤维素钠和乙二醇单硬脂酸酯。
本申请描述的化合物或其药用盐还可按脂质体给药系统形式来局部给 药,所述脂质体给药系统为例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质 体可由多种磷脂例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱来形成。
可用于实现全身给药所述化合物或其药用盐的其它药物组合物包括舌 下、含服和经鼻剂型。上述药物组合物通常包含一种或多种可溶性填充剂物 质(例如蔗糖、山梨醇和甘露醇)和粘合剂(例如阿拉伯胶、微晶纤维素、羧甲 基纤维素和羟丙基甲基纤维素)。还可包含上述助流剂、润滑剂、甜味剂、 着色剂、抗氧化剂和矫味剂。
用于吸入的药物组合物通常可按溶液剂、混悬剂或乳剂形式来提供,其 可按干粉或气雾剂形式来给药,其中使用常规推进剂(例如二氯二氟甲烷或 三氯氟甲烷)。
药物组合物还可任选含有活性增强剂。活性增强剂可选自很多种分子, 所述分子以不同方式发挥作用以提高本申请描述的化合物或其药用盐的治 疗作用或独立于本申请描述的化合物或其药用盐的治疗作用。具体类型的活 性增强剂包括透皮促进剂和吸收促进剂。
药物组合物还可含有其它活性剂,所述其它活性剂可选自很多种分子, 所述分子以不同方式发挥作用以提高本申请描述的至少一种化合物或其药 用盐的治疗作用。这些任选的其它活性剂当存在时通常以范围为0.01%至 15%的水平用在药物组合物中。一些实施方案按组合物的重量计含有0.1% 至10%的其它活性剂。其它实施方案按组合物的重量计含有0.5%至5%的其 它活性剂。
本申请还提供经包装的药物组合物。上述经包装的组合物含有包含本申 请描述的至少一种化合物或其药用盐的药物组合物和使用所述组合物对受 试者(通常为人类患者)进行治疗的说明书。在一些实施方案中,所述说明书 指出使用所述药物组合物对患有由HDAC介导的病症或障碍的受试者进行 治疗。经包装的药物组合物可例如以经包装的药物组合物中的标签形式向患 者或护理人员提供处方信息。处方信息可包括例如与所述药物组合物相关的 效力、剂量、给药、禁忌症和副反应信息。
在所有上述内容中,所述化合物或其药用盐可单独给药或以与其它活性 剂的混合物形式给药或与其它活性剂联合给药。
本申请描述的方法包括治疗亨廷顿病的方法,包括治疗与亨廷顿病相关 的记忆和/或认知缺损的方法,所述方法包括向受试者同时或先后给药本申 请描述的至少一种化合物或其药用盐和一种或多种用于治疗亨廷顿病的其 它药物,所述其它药物为例如但不限于阿米替林、丙咪嗪、地昔帕明、去甲 替林、帕罗西汀、氟西汀、舍曲林、丁苯那嗪、氟哌啶醇、氯丙嗪、硫利达 嗪、舒必利、喹硫平、氯氮平和利培酮。在使用同时给药的方法中,所述药 物可存在于所组合的组合物中或可分开给药。因此,本申请还提供药物组合 物,其包含本申请描述的至少一种化合物或其药用盐和一种或多种用于治疗 亨廷顿病的其它药物,所述其它药物为例如但不限于阿米替林、丙咪嗪、地 昔帕明、去甲替林、帕罗西汀、氟西汀、舍曲林、丁苯那嗪、氟哌啶醇、氯 丙嗪、硫利达嗪、舒必利、喹硫平、氯氮平和利培酮。类似地,本申请还提 供经包装的药物组合物,其含有包含本申请描述的至少一种化合物或其药用 盐的药物组合物和包含一种或多种用于治疗亨廷顿病的其它药物的另一种 组合物,所述其它药物为例如但不限于阿米替林、丙咪嗪、地昔帕明、去甲 替林、帕罗西汀、氟西汀、舍曲林、丁苯那嗪、氟哌啶醇、氯丙嗪、硫利达 嗪、舒必利、喹硫平、氯氮平和利培酮。
本申请还提供针对阿尔茨海默病(包括治疗与阿尔茨海默病相关的记忆 和/或认知缺损)的方法,所述方法包括向受试者同时或先后给药本申请描述 的至少一种化合物或其药用盐和一种或多种用于治疗阿尔茨海默病的其它 药物,所述其它药物为例如但不限于加兰他敏、他克林、多奈哌齐、利凡斯 的明、美金刚、新托平、司来吉兰、雌激素和氯碘喹啉。在使用同时给药的 方法中,所述药物可存在于所组合的组合物中或可分开给药。本申请还提供 药物组合物,其包含本申请描述的至少一种化合物或其药用盐和一种或多种 用于治疗阿尔茨海默病的其它药物,所述其它药物为例如但不限于加兰他 敏、他克林、多奈哌齐、利凡斯的明、美金刚、新托平、司来吉兰、雌激素 和氯碘喹啉。类似地,本申请还提供经包装的药物组合物,其含有包含本申 请描述的至少一种化合物或其药用盐的药物组合物和包含一种或多种用于 治疗阿尔茨海默病的其它药物的另一种组合物,所述其它药物为例如但不限 于加兰他敏、他克林、多奈哌齐、利凡斯的明、美金刚、新托平、司来吉兰、 雌激素和氯碘喹啉。
本申请还提供治疗癌症的方法,所述方法包括向受试者同时或先后给药 本申请描述的至少一种化合物或其药用盐和一种或多种用于治疗癌症的其 它药物,所述其它药物为例如但不限于以下种类的抗肿瘤药:
(i)通过与本申请上述那些机理相同或不同的机理来发挥作用的其它细 胞周期抑制剂,例如周期素依赖性蛋白激酶(CDK)抑制剂,特别是CDK2抑 制剂;
(ii)细胞生长抑制剂,例如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛 昔芬、屈洛昔芬、碘多昔芬)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例 如阿那曲唑、来曲唑、氟氯唑、依西美坦)、抗孕激素药、抗雄激素药(例如 氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、醋酸环丙孕酮)、LHRH激动剂和拮抗剂(例 如醋酸戈舍瑞林、亮丙瑞林)、睾酮5α-二氢还原酶抑制剂(例如非那雄胺)、 抗侵入药(例如金属蛋白酶抑制剂例如马立马司他和尿激酶纤维蛋白溶解酶 原激活剂受体功能抑制剂)和生长因子功能抑制剂(所述生长因子包括例如血 管内皮生长因子、上皮生长因子、血小板源性生长因子和肝细胞生长因子且 所述抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体、酪氨酸激酶抑制剂和丝 氨酸/苏氨酸激酶抑制剂);
(iii)用在医学肿瘤学中的抗增殖/抗肿瘤药及其组合,例如抗代谢药(例如 抗叶酸剂例如甲氨蝶呤、氟嘧啶例如5-氟尿嘧啶、嘌呤和腺苷类似物、阿糖 胞苷);抗肿瘤性抗生素(例如蒽环类抗生素例如多柔比星、柔红霉素、表柔 比星和伊达比星、丝裂霉素C、放线菌素D、光辉霉素);铂衍生物(例如顺 铂、卡铂);烷化剂(例如氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、环磷酰胺、 异环磷酰胺、亚硝基脲、塞替派);抗有丝分裂药(例如长春花生物碱类例如 长春新碱和紫杉烷类例如紫杉醇、多西紫杉醇);拓扑异构酶抑制剂(例如鬼 臼乙叉甙类例如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康);
(iv)通过与本申请上述那些机理不同的机理来发挥作用的抗血管生成剂 (例如受体酪氨酸激酶例如Tie-2、整联蛋白α5β3功能抑制剂、血管紧张素、 雷佐生、沙利度胺)且包括血管靶向药物;和
(v)分化剂(例如维A酸和维生素D)。
在使用同时给药的方法中,所述药物可存在于所组合的组合物中或可分 开给药。因此,本申请还提供药物组合物,其包含本申请描述的至少一种化 合物或其药用盐和一种或多种本申请描述的抗肿瘤药。类似地,本申请还提 供经包装的药物组合物,其含有包含本申请描述的至少一种化合物或其药用 盐的药物组合物和包含一种或多种本申请描述的抗肿瘤药的另一种组合物。 当与一种或多种其它药物联用时,可在给药所述其它药物(一种或多种)前、 与所述其它药物(一种或多种)同时或在给药所述其它药物(一种或多种)后给 药本申请描述的化合物或其药用盐。
在一些实施方案中,本申请描述的化合物或其药用盐可与外科手术或放 射疗法联用,任选与一种或多种用于治疗癌症的其它药物联用。
本申请所述化合物的剂量取决于多种因素,包括待治疗的具体症状、所 述症状的严重程度、给药途径、剂量间隔频率、所使用的具体化合物、所述 化合物的效力、毒理学分布和药物代谢动力学分布及是否存在任意有害副作 用等
本申请描述的化合物或其药用盐通常以就HDAC抑制剂而言常用的剂 量水平和方式来给药。例如,所述化合物或其药用盐可按一次或多次剂量来 口服给药,其中剂量水平通常为0.001-100mg/kg/日,例如0.01-100mg/kg/日, 例如0.1-70mg/kg/日,例如0.5-10mg/kg/日。单位剂量形式通常可含有 0.01-1000mg本申请描述的至少一种化合物或其药用盐,例如0.1-50mg本申 请描述的至少一种化合物或其药用盐。所述化合物可按一次或多次剂量来静 脉内给药,其中剂量水平为例如0.001-50mg/kg/日,例如0.001-10mg/kg/日, 例如0.01-1mg/kg/日。单位剂量形式可含有例如0.1-10mg本申请描述的至少 一种化合物或其药用盐。
呈标记形式的本申请所述化合物或其药用盐可用作诊断剂以鉴别和/或 得到具有本申请所述功能即调节HDAC活性的化合物。本申请描述的化合 物或其药用盐还可用于对生物学测定进行验证、优化和归一化。
本申请使用的“标记”是指化合物用能够提供可检测的信号的标记物进 行直接或间接标记,所述标记物为例如放射性同位素、荧光标签、酶、抗体、 粒子例如磁性粒子、化学发光标签或特异性结合分子等。特异性结合分子包 括配对体,例如生物素和链霉抗生物素、地高辛和抗地高辛等。对于特异性 结合成员,互补成员通常可按照已知方法用上述用于检测的分子进行标记。 标记物可直接或间接提供可检测的信号。
在实施本申请所述方法的过程中,应该理解的是,当提到具体的缓冲剂、 介质、试剂、细胞、培养条件等时,不是旨在进行限制,而是使其能够被阅 读以包括所有相关物质,本领域技术人员可认识到的是,这些相关物质在进 行上述讨论的具体背景下是重要的或是有价值的。例如,一种缓冲剂系统或 培养基通常可用另一种缓冲剂系统或培养基代替并仍实现类似(若不相同)的 结果。本领域技术人员将具有就上述系统和方法学而言足够的知识以在不进 行过度实验的情况下就能够进行上述代替,在使用本申请描述的方法和操作 中,这样的代替将最佳地用于其目的。
实施例
通过以下非限制性实施例来进一步说明本申请描述的化合物或其药用 盐、组合物和方法。
本申请使用的以下缩写具有以下含义。若缩写未定义,则其具有其公认 的含义。
缩写
[bmin][PF 6 ]  1-丁基-3-甲基咪唑鎓六氟磷酸盐
BOP          苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐
DCM          二氯甲烷
DCE          二氯乙烷
DIPEA        二异丙基乙基胺
DMA          二甲基乙酰胺
DME          二甲氧基乙烷
DMF          二甲基甲酰胺
DMSO         二甲亚砜
ES+          电喷雾正离子化
ES-          电喷雾负离子化
Et 2 O         乙醚
EtOAc        乙酸乙酯
h            小时
HPLC         高效液相色谱法
i-hex        异己烷
LCMS         液相色谱质谱法
LiHMDS       双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
M            质量
MeCN         乙腈
MeOH         甲醇
NMP          N-甲基吡咯烷酮
Pd/C         钯/炭
Pd 2 (dba) 3     三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(dppf)Cl 2   [1,1’-二(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
Pd(PPh 3 ) 4     四(三苯基膦)钯(0)
o-tol        邻甲苯基
Rh 2 (OAc) 4     乙酸铑(II)
RT           保留时间
r.t.         室温
RuPhos       2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯
THF          四氢吡喃
Xantphos     4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨
分析条件
借助Cambridgesoft Chemistry Cartridge(v.9.0.0.182)软件对化合物进行 命名。
牵涉空气-或湿气-敏感性试剂的所有反应在氮气气氛中使用干燥溶剂 和玻璃器皿来进行。
环丙基核的外消旋混合物用星号表示,例如(1R*,2R*,3R*)。手性纯化合 物不用星号表示,例如(1R,2R,3R)。
合成部份
方法A(氧肟酸形成)
向搅拌的酯(0.30毫摩尔)于THF/MeOH(1:1,3毫升)中的溶液中加入羟 胺(0.2毫升,50%水溶液,3.00毫摩尔)和氢氧化钾(33毫克,0.60毫摩尔)。 将混合物在室温搅拌2小时,用1M HCl (水溶液) 中和并用DCM萃取。将合并 的有机层用盐水(10毫升)洗涤,使其通过分相器并浓缩。
方法B(氧肟酸形成)
向搅拌的酸(0.26毫摩尔)、BOP(0.29毫摩尔)和三乙胺(0.78毫摩尔)于吡 啶(1毫升)中的溶液中加入羟胺盐酸盐(0.29毫摩尔)。将反应混合物在室温搅 拌2小时,用水(10毫升)稀释并萃取至EtOAc(3x20毫升)中。将合并的有机 层用水(2x20毫升)洗涤,干燥(MgSO 4 )并浓缩。
方法C(Wittig反应)
在0℃,向搅拌的二乙基膦酰基乙酸乙酯(triethyl phosphonoacetate)(24.4 毫摩尔)于THF(30毫升)中的溶液中逐份加入氢化钠(24.4毫摩尔)。将混合物 搅拌1小时后加入醛(12.2毫摩尔)。使反应混合物温热至室温并搅拌17小时, 然后用水(50毫升)淬灭并萃取至EtOAc(2x50毫升)中。合并有机层并用水 (2x50毫升)洗涤,干燥(MgSO 4 ),过滤并浓缩。
方法D(Heck反应-1)
向搅拌的芳基溴(4.42毫摩尔)于无水DMF(16毫升)中的溶液中加入丙烯 酸乙酯(5.75毫摩尔)、Pd(OAc) 2 (0.44毫摩尔)、DABCO(8.84毫摩尔)和碳酸 钾(8.84毫摩尔)。将溶液在氮气下脱气15分钟,然后加热至125℃,保持17 小时。使混合物冷却,用H 2 O(30毫升)稀释并萃取至DCM(2x30毫升)中。 将有机层用H 2 O(3x50毫升)和盐水(2x50毫升)洗涤,使其通过分相器并浓缩。
方法E(Heck反应-2)
将芳基溴(10.0毫摩尔)、丙烯酸乙酯(15.0毫摩尔)、乙酸钯(1.00毫摩尔)、 P(邻甲苯基) 3 (2.00毫摩尔)和三乙胺(20.0毫摩尔)于MeCN(50毫升)中的搅拌 的混合物用氮气脱气15分钟并加热至80℃,保持3-18小时。使反应混合物 冷却并真空除去MeCN。使残余物在DCM和H 2 O之间分配,使有机层通过 分相器并浓缩。
方法F(环丙烷化反应)
将锍盐(8.92毫摩尔)、丙烯酸酯(5.96毫摩尔)和12-冠醚-4(8.92毫摩尔) 于DCM(20毫升)中的混合物冷却至-20℃。然后逐滴加入LiHMDS(8.92毫 升)。完成添加后,使混合物温热至室温,搅拌2小时并用H 2 O(30毫升)淬 灭。分离各层并将有机相用盐水(2x30毫升)洗涤,分离,干燥(MgSO 4 ),过 滤并浓缩。
方法G(从硼酸酯/骨架进行的苏楚基偶联)
向搅拌的环丙基溴骨架(3.02毫摩尔)于二噁烷(5毫升)中的溶液中加入 双频哪醇合二硼烷(3.32毫摩尔)、Pd(dppf)Cl 2 (0.30毫摩尔)和乙酸钾(15.1毫 摩尔)。将混合物用氮气脱气并加热至100℃,保持2小时。将反应混合物用 H 2 O(20毫升)稀释并萃取至DCM(2x20毫升)中。使有机层通过分相器并浓 缩。将粗制残余物溶解在二噁烷中并将一份等分液(0.66毫摩尔)添加至反应 管中。在其中加入杂环卤化物(0.69毫摩尔)、Pd(PPh 3 ) 4 (0.066毫摩尔)和 Na 2 CO 3 水溶液(5毫升,1M溶液)。将反应混合物在100℃加热2小时。将混 合物用H 2 O(10毫升)稀释并萃取至DCM(20毫升)中。使有机层通过分相器 并浓缩。
方法H(苏楚基偶联)
将环丙基溴骨架(2.00毫摩尔)、硼酸酯(或酸)(2.40毫摩尔)、1N  Na 2 CO 3 (6.00毫摩尔)和Pd(PPh 3 ) 4 (0.10毫摩尔)于二噁烷(6毫升)的混合物在 100℃搅拌3小时。将反应混合物用水稀释并萃取至DCM中。将有机层干 燥并浓缩,并将粗制混合物经由快速硅胶柱色谱法纯化。
方法I(Buchwald反应)
向搅拌的芳基溴(0.76毫摩尔)和胺(0.86毫摩尔)于二噁烷(4毫升)中的溶 液中加入XantPhos(0.048毫摩尔)、碳酸铯(1.66毫摩尔)和Pd 2 (dba) 3 (0.024毫 摩尔)。将混合物在90℃搅拌16小时,用水稀释并萃取至DCM(20毫升)中。 使有机层通过分相器并浓缩,并将粗制混合物经由快速硅胶柱色谱法纯化。
实施例1
反应方案1
反式-2,3-二苯基环丙羧酸(1)
在75℃,向搅拌的反式-二苯乙烯(1.0克,5.6毫摩尔)和硫酸铜(44毫克, 0.28毫摩尔)于甲苯(50毫升)中的溶液中逐滴加入重氮乙酸乙酯(1.16毫升, 11.1毫摩尔)。观察到有氮气放出。将混合物搅拌15分钟,使其冷却至室温 并在真空浓缩。将残余物吸收在EtOH(25毫升)中并过滤。浓缩滤液并经由 快速硅胶柱色谱法纯化(梯度洗脱:石油醚至2.5%EtOAc/石油醚)。然后将 乙酯中间物溶解在MeOH(5毫升)和2M LiOH水溶液(10毫升)中并在50℃搅 拌16小时。将混合物用Et 2 O(30毫升)洗涤并将碱性水溶液用1M HCl水溶 液酸化。过滤收集所得析出物得到标题化合物(62毫克,5%),其为白色固 体。
反式-N-羟基-2,3-二苯基环丙烷甲酰胺(2)
根据方法B,从化合物1(62毫克,0.26毫摩尔)制备所述化合物。将粗 制物经由制备性HPLC和PEAX柱(DCM:MeOH,1:1)纯化。真空除去溶剂得 到标题化合物(25毫克,38%),其为白色固体。LCMS(ES+)254(M+H)+,(ES-) 252(M-H)-,RT为2.97分钟(分析方法1)。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d 6 ): 10.55(1H,s),8.69(1H,s),7.36-7.16(10H,m),3.09(1H,dd,J=6.8,5.4Hz), 2.83(1H,dd,J=9.6,6.8Hz),2.20(1H,dd,J=9.6,5.4Hz)。
实施例2
反应方案2
(E)-(2-环己基乙烯基)苯(3)
向搅拌的K 3 PO 4 (11.4克,53.8毫摩尔)于DMA(15毫升)中的溶液中加入 溴苯(3.0克,19毫摩尔)、乙烯基环己烷(5.04克,45.8毫摩尔)和乙酸钯(213 毫克,0.95毫摩尔)。将混合物在140℃搅拌16小时,使其冷却至室温,用 水(50毫升)稀释并萃取至EtOAc(2x50毫升)中。将合并的有机层用水(2x50 毫升)和盐水(2x50毫升)洗涤,分离,干燥(MgSO 4 ),过滤并浓缩。经由快速 硅胶柱色谱法(异己烷)纯化,得到标题化合物,其为无色油状物(2.30克, 65%)。
(1R*,2R*,3R*)-2-环己基-3-苯基环丙羧酸乙酯(4)
向搅拌的3(1.50克,8.06毫摩尔)和Rh 2 (OAc) 4 (106毫克,0.806毫摩尔) 于无水DCM(10毫升)中的溶液中以0.2毫升/小时的速度加入重氮乙酸乙酯 (0.85毫升,8.06毫摩尔)/DCM(10毫升)。完成添加后,将混合物在室温搅拌 1小时。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至2%EtOAc/异己烷)纯 化,得到标题化合物,其为无色油状物(400毫克,18%)。
(1R*,2R*,3R*)-2-环己基-N-羟基-3-苯基环丙烷甲酰胺(5)
根据方法A,从化合物4(750毫克,2.76毫摩尔)制备所述化合物。经由 制备性HPLC纯化后得到标题化合物,其为白色固体(10毫克,3%)。 LCMS(ES+)260(M+H)+,258(M-H)-,RT为9.41分钟(分析方法3)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.51(1H,s),8.76(1H,s),7.30-7.22(2H,m),7.18-7.12(1H, m),7.08(2H,d,J=7.6Hz),2.33-2.27(1H,m),1.82-1.58(7H,m),1.31-1.00(6H, m)。
实施例3
反应方案3
溴化1-苄基四氢噻吩鎓(6a)
在室温,向苄基溴(27毫升,227毫摩尔)于丙酮中的溶液中加入四氢噻 吩(10.0毫升,114毫摩尔)。将溶液搅拌16小时并将所得的析出物过滤,用 丙酮(3x50毫升)洗涤并风干,得到标题化合物,其为白色固体(51.9克,88%)。
溴化1-(2-氟苄基)四氢噻吩鎓(6b)
将2-氟苄基溴(8克,42.3毫摩尔)添加至四氢噻吩(25毫升,284毫摩尔) 中并将混合物搅拌17小时。将所得的析出物通过真空过滤收集且随后在 Et 2 O中浆化1小时,然后通过真空过滤收集,得到标题化合物,其为白色固 体(7.7克,66%)。
溴化1-(4-氟苄基)四氢噻吩鎓(6c)
向搅拌的4-氟苄基溴(4.0克,21.1毫摩尔)于丙酮(30毫升)中的溶液中加 入四氢噻吩(1.8毫升,21.1毫摩尔)并将混合物搅拌17小时。过滤所得析出 物得到标题化合物,其为白色固体(160毫克,3%)。
实施例4
反应方案4
(E)-3-(2-硝基苯基)丙烯酸乙酯(7)
根据方法C,从2-硝基苯甲醛(5.0克,34.2毫摩尔)制备所述化合物。经 由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至50%DCM/异己烷)纯化后得到标 题化合物,其为白色固体(2.9克,38%)。
(1R*,2R*,3R*)-2-(2-硝基苯基)-3-苯基环丙羧酸乙酯(8)
向搅拌的7(2.90克,13.1毫摩尔)于无水DCM/THF(75毫升/30毫升)中 的溶液中加入锍盐6a(5.10克,19.7毫摩尔)并将混合物冷却至-78℃。经由 注射泵缓慢加入LiHMDS(26.2毫升,于THF中的1M溶液)(1毫升/分钟)。 完成添加后,将混合物温热至室温,搅拌16小时,用水(50毫升)淬灭并萃 取至DCM(2x100毫升)中。将合并的有机层用水(2x250毫升)和盐水(100毫 升)洗涤。将二相混合物分离并将有机层干燥(MgSO 4 ),过滤并浓缩。通过快 速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至10%EtOAc/异己烷)纯化后得到标题化 合物,其为黄色油状物(2.10克,51%)。
(1R*,2R*,3R*)-2-(2-氨基苯基)-3-苯基环丙羧酸乙酯(9)
将8(2.10克,6.75毫摩尔)和10%Pd/C(200毫克)于MeOH(75毫升)中的 溶液在室温和氢气(1个大气压)下搅拌17小时。将混合物经由Celite过滤并 经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至20%EtOAc/异己烷)纯化后得到 标题化合物,其为红色油状物(1.55克,82%)。LCMS(ES+)282(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-2-(2-异丙氧基苯基)-3-苯基环丙羧酸乙酯(10a)
向搅拌的化合物9(500毫克,1.78毫摩尔)于水(10毫升)中的溶液中加入 浓H 2 SO 4 (0.85毫升)和NaNO 2 (184毫克,2.67毫摩尔)。将反应混合物在0℃ 搅拌1小时,然后倒入沸水(20毫升)中并搅拌30分钟。使溶液冷却至室温 并萃取至DCM(3x20毫升)中。将合并的有机层用盐水(20毫升)洗涤,干燥 (MgSO 4 )并浓缩。将所得的红色油状物溶解在DMF(5毫升)中并加入2-溴丙 烷(0.17毫升,1.77毫摩尔)和碳酸铯(434毫克,1.34毫摩尔)。将混合物在 80℃搅拌16小时,然后用水(20毫升)稀释并萃取至DCM(2x30毫升)中。将 合并的有机层用水(20毫升)和盐水(20毫升)洗涤,干燥(MgSO 4 ),过滤并浓 缩。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至5%EtOAc/异己烷)纯化后 得到标题化合物,其为无色油状物(125毫克,44%)。LCMS(ES+)325(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-2-(2-氟苯基)-3-苯基环丙羧酸乙酯(10b)
将四氟硼酸亚硝鎓(125毫克,1.07毫摩尔)和[bmin][PF 6 ](1.8毫升)冷却 至0℃。加入9(300毫克,1.07毫摩尔)并将混合物在0℃搅拌30分钟,和在 室温搅拌17小时。然后将混合物加热至100℃,保持2小时(观察到气体放 出)并冷却至室温。加入DIPEA(0.18毫升,1.07毫摩尔)和Et 2 O(10毫升)。 将有机层从离子性液体滗出来并将此步骤重复两次。将合并的有机层浓缩并 经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至5%EtOAc/异己烷)纯化后得到 标题化合物,其为无色油状物(135毫克,45%)。LCMS(ES+)285(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-N-羟基-2-(2-异丙氧基苯基)-3-苯基环丙烷甲酰胺(11a)
根据方法A,从化合物10a(125毫克,0.39毫摩尔)制备所述化合物。经 由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:DCM至5%MeOH/DCM)纯化后得到标题 化合物,其为白色固体(28毫克,23%)。LCMS(ES+)312(M+H)+,(ES-) 310(M-H)-,RT为3.41分钟(分析方法1)。1H NMRδ(ppm)(CHCl 3 -d):7.99(1H, s),7.41(2H,d,J=7.6Hz),7.31(2H,t,J=7.1Hz),7.27-7.18(2H,m),7.11-7.07(1H, m),6.92-6.87(2H,m),4.66-4.59(1H,七重峰,J=6.0Hz),3.29(1H,t,J=6.4Hz), 2.81(1H,dd,J=9.2,7.3Hz),2.02(1H,br m),1.36(6H,dd,J=10.1,6.0Hz),没有 观察到OH。
(1R*,2R*,3R*)-2-(2-氟苯基)-N-羟基-3-苯基环丙烷甲酰胺(11b)
根据方法A,从化合物10b(130毫克,0.46毫摩尔)制备所述化合物。经 由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:DCM至1%MeOH/DCM)纯化后得到标题 化合物,其为白色固体(18毫克,14%)。LCMS(ES+)272(M+H)+,(ES-) 270(M-H)-,RT为3.02分钟(分析方法1)。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.60(1H, s),8.74(1H,s),7.34-7.14(9H,m),3.17(1H,dd,J=7.0,5.6Hz),2.86(1H,dd,J=9.5, 7.0Hz),2.25(1H,dd,J=9.5,5.4Hz)。
实施例5
反应方案5
(1S*,2R*,3R*)-2-(2-氟苯基)-3-苯基环丙羧酸乙酯(12)
将锍盐6b(500毫克,1.80毫摩尔)、肉桂酸乙酯(0.20毫升,1.20毫摩尔) 和12-冠醚-4(0.19毫升,1.20毫摩尔)于DCM(10毫升)中的混合物冷却至 -78℃。经由注射泵缓慢加入LiHMDS(2.41毫升,于THF中的1M溶液)(2 毫升/小时)。完成添加后,使混合物温热至室温并搅拌16小时。将反应混合 物用H 2 O(30毫升)淬灭。将两相混合物分离并将有机层用盐水(2x30毫升)洗 涤,干燥(MgSO 4 ),过滤并浓缩。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷 至50%EtOAc/异己烷)纯化后得到标题化合物,其为无色油状物(190毫克, 56%)。LCMS(ES+)285(M+H)+
(1S*,2R*,3R*)-2-(2-氟苯基)-N-羟基-3-苯基环丙烷甲酰胺(13)
根据方法A,从化合物12(190毫克,0.67毫摩尔)制备所述化合物。经 由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:DCM至5%MeOH/DCM)纯化后得到标题 化合物,其为白色固体(50毫克,28%)。LCMS(ES+)272(M+H)+,(ES-) 270(M-H)-,RT为3.06分钟(分析方法1)。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.60(1H, s),8.73(1H,s),7.42-7.20(7H,m),7.13-7.06(2H,m),3.03(1H,dd,J=6.8,5.3Hz), 2.77(1H,dd,J=9.3,6.9Hz),2.23(1H,dd,J=9.3,5.3Hz)。
实施例6
反应方案6
(E)-3-(2-溴苯基)丙烯酸乙酯(14a)
根据方法C,从2-溴苯甲醛(4.66克,25.2毫摩尔)制备所述化合物。经 由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至异己烷:DCM=5:2)纯化后得到标题 化合物,其为无色油状物(2.52克,39%)。LCMS(ES+)255,257(M+H)+
(E)-3-(3-溴苯基)丙烯酸乙酯(14b)
根据方法C,从3-溴苯甲醛(10克,54.1毫摩尔)制备所述化合物。经由 快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至异己烷:DCM=1:1)纯化后得到标题化 合物,其为无色油状物(7.8克,56%)。LCMS(ES+)255,257(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-2-(2-溴苯基)-3-苯基环丙羧酸乙酯(15a)
将锍盐6a(1.52克,5.88毫摩尔)和肉桂酸酯14a(1.00克,3.92毫摩尔) 于DCM/THF(5:2,35毫升)的混合物冷却至-78℃。经由注射泵(1毫升/小时) 缓慢加入LiHMDS(7.84毫升,于THF中的1M溶液)。完成添加后,使混合 物温热至室温并搅拌16小时,并用H 2 O(30毫升)淬灭。将两相混合物分离 并将水性部份用DCM(30毫升)再萃取。将合并的有机层用水(50毫升)和盐 水(50毫升)洗涤,分离,干燥(MgSO 4 ),过滤并浓缩。经由快速硅胶柱色谱 法(梯度洗脱:异己烷至2.5%EtOAc/异己烷)纯化后得到标题化合物,其为 无色油状物(1.05克,78%)。LCMS(ES+)345,347(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-2-(3-溴苯基)-3-苯基环丙羧酸乙酯(15b)
将锍盐6a(2.10克,8.10毫摩尔)和肉桂酸酯14a(1.03克,4.04毫摩尔) 于DCM(20毫升)的混合物冷却至-78℃。经由注射泵(6毫升/小时)缓慢加入 LiHMDS(6.00毫升,于THF中的1M溶液)。完成添加后,使混合物温热至 室温并搅拌16小时,并用H 2 O(30毫升)淬灭。将两相混合物分离并将水性 部份用DCM(30毫升)再萃取。将合并的有机层用水(50毫升)和盐水(50毫升) 洗涤,干燥(MgSO 4 ),过滤并浓缩。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己 烷至5%EtOAc/异己烷)纯化后得到标题化合物,其为无色油状物(350毫克, 25%)。LCMS(ES+)345,347(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-溴苯基)-3-苯基环丙羧酸甲酯(15c)
将锍盐6a(3.39克,13.1毫摩尔)和(E)-3-(4-溴苯基)丙烯酸甲酯(2.10克, 8.71毫摩尔)于DCM(50毫升)的混合物冷却至-78℃并缓慢用LiHMDS(13.1 毫升,于THF中的1M溶液)处理(经由注射泵,1毫升/小时)。完成添加后, 使混合物温热至室温并搅拌16小时,用H 2 O(50毫升)淬灭。将两相混合物 分离并将有机层用盐水(2x50毫升)洗涤,干燥(MgSO 4 )并浓缩。经由快速硅 胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至5%EtOAc/异己烷)纯化后得到标题化合物, 其为无色油状物(600毫克,20%)。LCMS(ES+)345,347(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-2-(2-溴苯基)-N-羟基-3-苯基环丙烷甲酰胺(16a)
根据方法A,从化合物15a(100毫克,0.30毫摩尔)制备所述化合物。经 由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:DCM至5%MeOH/DCM)纯化,然后使其 通过PEAX柱(DCM:MeOH=1:1)后得到标题化合物,其为白色固体(32毫克, 33%)。LCMS(ES+)332,334(M+H)+,330,332(M-H)-,RT为10.44分钟(分析 方法3)。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.57(1H,s),8.73(1H,s),7.66(1H,d, J=7.9,1.2Hz),7.41-7.33(3H,m),7.30-7.15(5H,m),3.28(1H,dd,J=5.9,6.9Hz), 2.83(1H,dd,J=9.5,7.1Hz),2.20(1H,dd,J=9.5,5.6Hz)。
(1R*,2R*,3R*)-2-(3-溴苯基)-N-羟基-3-苯基环丙烷甲酰胺(16b)
根据方法A,从化合物15b(100毫克,0.29毫摩尔)制备所述化合物。经 由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:DCM至5%MeOH/DCM)纯化后得到标题 化合物,其为白色固体(28毫克,28%)。LCMS(ES+)332,334(M+H)+,330, 332(M-H)-,RT为3.81分钟(分析方法1)。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.54(1H, s),8.71(1H,s),7.50(1H,s),7.44-7.40(1H,m),7.35-7.22(6H,m),7.18(1H,t, J=7.2Hz),3.12(1H,dd,J=6.8,5.4Hz),2.88(1H,dd,J=9.6,6.8Hz),2.23(1H,dd, J=9.5,5.4Hz)。
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-溴苯基)-N-羟基-3-苯基环丙烷甲酰胺(16c)
根据方法A,从化合物15c(100毫克,0.30毫摩尔)制备所述化合物。后 处理后,使残余物通过PEAX柱(洗脱:DCM:MeOH,1:1),得到标题化合物, 其为白色固体(34毫克,34%)。LCMS(ES+)332,334(M+H)+,330,332(M-H)-, RT为3.30分钟(分析方法1)。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.54(1H,s), 8.67(1H,s),7.51-7.45(2H,m),7.31-7.18(6H,m),7.15(1H,t,J=7.2Hz),3.07(1H, dd,J=6.9,5.4Hz),2.81(1H,dd,J=9.6,6.9Hz),2.17(1H,dd,J=9.5,5.4Hz)。
(1R*,2R*,3R*)-2-苯基-3-邻-甲苯基环丙羧酸乙酯(17a)
向搅拌的15a(200毫克,0.58毫摩尔)于二噁烷/水(9:1,3毫升)中的溶液 中加入三甲基环硼氧烷(80微升,0.58毫摩尔)、Pd(PPh 3 ) 4 (67毫克,0.058毫 摩尔)和碳酸铯(566毫克,1.74毫摩尔)。将混合物用氮气脱气10分钟并在 微波炉中在115℃加热10分钟。使混合物冷却至室温并在DCM和H 2 O(各 15毫升)之间分配。使有机层通过分相器并浓缩。经由快速硅胶柱色谱法(梯 度洗脱:异己烷至5%EtOAc/异己烷)纯化后得到标题化合物,其为无色油状 物(140毫克,86%)。
(1R*,2R*,3R*)-2-苯基-3-间-甲苯基环丙羧酸乙酯(17b)
向搅拌的15b(200毫克,0.58毫摩尔)于二噁烷/水(9:1,3毫升)中的溶液 中加入三甲基环硼氧烷(80微升,0.58毫摩尔)、Pd(PPh 3 ) 4 (67毫克,0.058毫 摩尔)和碳酸铯(566毫克,1.74毫摩尔)。将混合物用氮气脱气10分钟并在 微波炉中在115℃加热10分钟。使混合物冷却至室温并在DCM和H 2 O(各 15毫升)之间分配。使有机层通过分相器并浓缩。经由快速硅胶柱色谱法(梯 度洗脱:异己烷至5%EtOAc/异己烷)纯化后得到标题化合物,其为无色油状 物(120毫克,73%)。
(1R*,2R*,3R*)-2-苯基-3-对-甲苯基环丙羧酸甲酯(17c)
向搅拌的15c(200毫克,0.60毫摩尔)于二噁烷/水(9:1,3毫升)中的溶液 中加入三甲基环硼氧烷(80微升,0.60毫摩尔)、Pd(PPh 3 ) 4 (69毫克,0.06毫 摩尔)和碳酸铯(585毫克,1.80毫摩尔)。将混合物用氮气脱气10分钟并在 微波炉中在115℃加热10分钟。使混合物冷却至室温并在DCM和H 2 O(各 15毫升)之间分配。使有机层通过分相器并浓缩。经由快速硅胶柱色谱法(梯 度洗脱:异己烷至10%EtOAc/异己烷)纯化后得到标题化合物,其为无色油 状物(120毫克,75%)。
(1R*,2R*,3R*)-N-羟基-2-苯基-3-邻-甲苯基环丙烷甲酰胺(18a)
根据方法A,从化合物17a制备所述化合物。经由快速硅胶柱色谱法(梯 度洗脱:DCM至5%MeOH/DCM)纯化,然后使其通过PEAX柱 (DCM:MeOH=1:1)后得到标题化合物,其为白色固体(10毫克,7%)。 LCMS(ES+)266(M-H)-,RT为9.54分钟(分析方法2)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.54(1H,s),8.71(1H,s),7.36(2H,d,J=7.5Hz),7.27(2H,t, J=7.5Hz),7.21-7.10(5H,m),3.12(1H,dd,J=7.2,5.7Hz),2.76(1H,dd,J=9.4,7.3 Hz),2.34(3H,s),2.07(1H,dd,J=9.4,5.6Hz)。
(1R*,2R*,3R*)-N-羟基-2-苯基-3-间-甲苯基环丙烷甲酰胺(18b)
根据方法A,从化合物17b制备所述化合物。经由快速硅胶柱色谱法纯 化(梯度洗脱:DCM至5%MeOH/DCM)后得到标题化合物,其为白色固体(67 毫克,56%)。LCMS(ES+)268(M+H)+,RT为3.71分钟(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.54(1H,s),8.68(1H,s),7.32(2H,d,J=7.5Hz),7.25(2H,t, J=7.4Hz),7.20-7.09(5H,m),3.05(1H,dd,J=6.9,5.4Hz),2.77(1H,dd,J=9.6,6.9 Hz),2.28(3H,s),2.15(1H,dd,J=9.6,5.4Hz)。
(1R*,2R*,3R*)-N-羟基-2-苯基-3-对-甲苯基环丙烷甲酰胺(18c)
根据方法A,从化合物17c制备所述化合物。先后经由快速硅胶柱色谱 法(梯度洗脱:DCM至5%MeOH/DCM)纯化和洗脱经过PEAX柱 (1:1=DCM:MeOH)后得到标题化合物,其为白色固体(21毫克,17%)。 LCMS(ES+)268(M+H)+,RT为3.71分钟(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.54(1H,s),8.68(1H,s),7.32(2H,d,J=7.5Hz),7.25(2H,t, J=7.4Hz),7.20-7.10(5H,m),3.04(1H,dd,J=6.9,5.4Hz),2.77(1H,dd,J=9.6,6.9 Hz),2.28(3H,s),2.15(1H,dd,J=9.6,5.4Hz)。
实施例7
反应方案7
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-硝基苯基)-3-苯基环丙羧酸乙酯(19)
将锍盐6a(1.00克,3.76毫摩尔)和4-硝基肉桂酸乙酯(553毫克,2.51毫 摩尔)于DCM(10毫升)的混合物冷却至-78℃。经由注射泵缓慢加入(1毫升/ 小时)LiHMDS(3.76毫升,于THF中的1M溶液)。完成添加后,使混合物温 热至室温并搅拌1小时,用H 2 O(30毫升)淬灭。将两相混合物分离并将水层 用DCM(30毫升)再萃取。将合并的有机层用水(50毫升)和盐水(50毫升)洗 涤,干燥(MgSO 4 ),过滤并浓缩。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷 至2.5%EtOAc/异己烷)后得到标题化合物,其为黄色油状物(180毫克,23%)。 LCMS(ES+)312(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-氨基苯基)-3-苯基环丙羧酸乙酯(20)
将化合物19(180毫克,0.58毫摩尔)于MeOH(6毫升)中的溶液使用 H-cube装置(充满氢气模式,10%Pd/C柱,1毫升/分钟,室温)氢化。将反应 混合物浓缩后得到黄色油(165毫克,100%),将其直接用在合成的下一个步 骤。
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(环丙磺酰氨基)苯基)-3-苯基环丙羧酸乙酯(21)
向搅拌的化合物20(165毫克,0.59毫摩尔)于DCM(5毫升)的溶液中加 入环丙基磺酰氯(248毫克,1.76毫摩尔)和三乙胺(0.24毫升,1.76毫摩尔)。 将混合物在室温搅拌16小时并用水(10毫升)洗涤。将有机层经由分相器收 集并浓缩。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至50%EtOAc/异己烷) 纯化后得到标题化合物,其为浅黄色固体(175毫克,77%)。LCMS(ES+) 386(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(环丙磺酰氨基)苯基)-N-羟基-3-苯基环丙烷甲酰胺 (22)
根据方法A,从化合物21(175毫克,0.45毫摩尔)制备所述化合物。得 到为主要产物的羧酸。将混合物用1M HCl水溶液酸化并萃取至EtOAc(3x10 毫升)中。将有机层合并,干燥(MgSO 4 )并浓缩。然后使样品经历方法B。通 过制备性HPLC纯化并使其通过PEAX柱(DCM/MeOH,1:1)后得到标题化合 物,其为白色固体(15毫克,8%)。LCMS(ES+)373(M+H)+,RT为8.20分钟 (分析方法3)。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.55(1H,s),9.62(1H,s),8.68(1H, s),7.33-7.13(9H,m),3.05(1H,dd,J=6.9,5.4Hz),2.79(1H,dd,J=9.5,6.9Hz), 2.60-2.53(1H,qt,J=6.0Hz),2.15(1H,dd,J=9.5,5.3Hz),0.91(4H,d,J=6.3Hz)。
实施例8
反应方案8
表1
(E)-3-环戊基丙烯酸乙酯(23a)
根据方法C,从环戊醛(2.00克,20.4毫摩尔)制备所述化合物。经由快 速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至异己烷:DCM=5:2)纯化后得到标题化合 物,其为无色油状物(2.00克,58%)。LCMS(ES+)259(M+H)+
(E)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸乙酯(23b)
根据方法C,从1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(500毫克,4.50毫摩尔)制备所 述化合物。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至EtOAc)纯化后得到 标题化合物,其为黄色油状物(900毫克,99%)。LCMS(ES+)181(M+H)+
(E)-3-(嘧啶-5-基)丙烯酸乙酯(23c)
根据方法C,从嘧啶-5-甲醛(2克,19.2毫摩尔)制备所述化合物。经由 快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至50%EtOAc/异己烷)纯化后得到标题 化合物,其为无色油状物(2.34克,68%,3:1反式:顺式)。LCMS(ES+) 179(M+H)+
(E)-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)丙烯酸乙酯(23d)
根据方法C,从2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-甲醛(2.00克, 12.2毫摩尔)制备所述化合物。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至 5%EtOAc/异己烷)纯化后得到标题化合物,其为白色固体(2.64克,93%)。 LCMS(ES+)235(M+H)+
(E)-3-(8-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)丙烯酸乙酯(23e)
根据方法C,从8-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-甲醛(700 毫克,3.53毫摩尔)制备所述化合物。所得的黄色油不经进一步纯化即使用。 LCMS(ES+)269,271(M+H)+
(1S*,2R*,3R*)-2-环戊基-3-苯基环丙羧酸乙酯(24a)
将6a(2.30克,8.92毫摩尔)、化合物23a(1.00克,5.96毫摩尔)和12- 冠醚-4(1.44毫升,8.92毫摩尔)于DCM(20毫升)的混合物冷却至-78℃。经 由注射泵缓慢加入(4毫升/小时)LiHMDS(8.92毫升,于THF中的1M溶液)。 完成添加后,使混合物温热至室温并搅拌16小时。将反应混合物用H 2 O(30 毫升)淬灭。分离两相混合物并将有机层用盐水(2x30毫升)洗涤,分离,干 燥(MgSO 4 ),过滤并浓缩。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至5% EtOAc/异己烷)纯化后得到标题化合物,其为无色油状物(263毫克,7%)。
(1R*,2R*,3R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-苯基环丙羧酸乙酯(24b)
根据方法F,从化合物23b(810毫克,4.50毫摩尔)和6a(1.94毫克,7.50 毫摩尔)制备所述化合物。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至 75%EtOAc/异己烷)纯化后得到标题化合物,其为无色油状物(493毫克,41%, 3:1反式:顺式)。LCMS(ES+)271(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-2-苯基-3-(嘧啶-5-基)环丙羧酸乙酯(24c)
根据方法F,从化合物23c(1.00克,5.62毫摩尔)和6a(2.18克,8.43毫 摩尔)制备所述化合物。在-78℃进行所述添加并使所得混合物在室温搅拌17 小时。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至50%EtOAc/异己烷)纯化 后得到标题化合物,其为无色油状物(270毫克,19%)。LCMS(ES+) 269(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-3-苯基环 丙羧酸乙酯(24d)
根据方法F,从化合物23d(2.64克,11.3毫摩尔)和6a(4.4克,16.9毫 摩尔)制备所述化合物。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至7.5% EtOAc/异己烷)纯化后得到标题化合物,其为无色油状物(652毫克,18%)。 LCMS(ES+)325(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-2-(8-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-3-苯 基环丙羧酸乙酯(24e)
根据方法F,从化合物23e(946毫克,3.52毫摩尔)和6a(1.37毫克,5.28 毫摩尔)制备所述化合物。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至 10%EtOAc/异己烷)纯化后得到标题化合物,其为无色油状物(484毫克,38%, 4:1反式:顺式)。LCMS(ES+)359,361(M+H)+
(1S*,2R*,3R*)-2-(8-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-3-(2- 氟苯基)环丙羧酸乙酯(24f)
根据方法F,从23e(860毫克,3.20毫摩尔)和6b(1.33毫克,4.80毫摩 尔)制备所述化合物。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至10%EtOAc/ 异己烷)纯化后得到标题化合物,其为无色油状物(472毫克,39%,3:1反式: 顺式)。LCMS(ES+)377(M+H)+,RT为3.48分钟(分析方法1)。
(1S*,2R*,3R*)-2-环戊基-N-羟基-3-苯基环丙烷甲酰胺(25a)
使用方法A,从化合物24a(1.05克,4.06毫摩尔)制备所述化合物。经 由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:DCM至4%MeOH/DCM)和制备性HPLC纯 化后得到标题化合物,其为白色固体(23毫克,9%)。LCMS(ES+)246(M+H)+, RT为3.18分钟(分析方法1)。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.57(1H,s),8.76(1H, s),7.35-7.27(2H,m),7.24-7.18(3H,m),1.88(1H,t,J=5.0Hz),1.71-1.60(1H,m), 1.58-1.47(2H,m),1.50-1.16(8H,m)。
(1R,2R,3R)-N-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-苯基环丙烷甲酰胺(25b)
使用方法A,从24b(493毫克,1.83毫摩尔)制备所述化合物。先后经由 快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:DCM至5%MeOH/DCM)和制备性HPLC纯化 后得到外消旋混合物,其为白色固体(235毫克,50%)。制备性手性HPLC 得到标题化合物(Chiralpak IC30/70IPA/MeOH(50/50/0.1%甲酸)/庚烷,1.0毫 升/分钟,RT为10.3分钟)。LCMS(ES+)258(M+H)+,(ES-)256(M+H)-,RT 为2.65分钟(分析方法1)。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.50(1H,s),8.63(1H,s), 7.61(1H,s),7.34(1H,s),7.28-7.13(5H,m),3.78(3H,s),2.86(1H,dd,J=6.9,5.3 Hz),2.63(1H,dd,J=9.4,6.9Hz),1.97(1H,dd,J=9.4,5.3Hz)。
(1R*,2R*,3R*)-N-羟基-2-苯基-3-(嘧啶-5-基)环丙烷甲酰胺(25c)
使用方法A,从化合物24c(270毫克,1.08毫摩尔)制备所述化合物。经 由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:DCM至7%MeOH/DCM)和反相HPLC纯化 得到标题化合物,其为黄色固体(9毫克,5%)。LCMS(ES+)256(M+H)+,RT 为2.52分钟(分析方法1)。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.61(1H,s),9.06(1H,s), 8.79(2H,s),8.72(1H,s),7.34(2H,d,J=7.6Hz),7.27(2H,t,J=7.5Hz), 7.22-7.17(1H,m),3.15(1H,dd,J=6.8,5.5Hz),3.04(1H,dd,J=9.6,6.9Hz), 2.37(1H,dd,J=9.7,5.5Hz)。
(1R,2R,3R)-2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-N-羟基-3-苯基 环丙烷甲酰胺(25d)
使用方法A,从化合物24d(652毫克,2.01毫摩尔)制备所述化合物。经 由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:DCM至5%MeOH/DCM)纯化后得到外消旋 混合物,其为白色固体(420毫克,67%)。制备性手性HPLC得到标题化合 物(Chiralpak IC30/70IPA/MeOH(50/50/0.1%甲酸)/庚烷,1.0毫升/分钟,RT 为8.1分钟)。LCMS(ES+)312(M+H)+,RT为8.59分钟(分析方法5)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.57(1H,s),8.73(1H,s),7.35(2H,d,J=7.59Hz),7.29(2H,t, J=7.5Hz),7.24-7.17(1H,m),6.85(1H,d,J=8.5Hz),6.80-6.74(2H,m),4.26(4H, s),3.02(1H,dd,J=6.8,5.4Hz),2.78(1H,dd,J=9.6,6.8Hz),2.14(1H,dd,J=9.6, 5.4Hz)。
(1R,2R,3R)-2-(8-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-N-羟基 -3-苯基环丙烷甲酰胺(25e)
使用方法A,从24e(484毫克,1.35毫摩尔)制备所述化合物。经由快速 硅胶柱色谱法(梯度洗脱:DCM至5%MeOH/DCM)和制备性HPLC纯化后得 到外消旋混合物,其为白色固体(174毫克,37%)。制备性手性HPLC得到 标题化合物(Chiralpak IC20/80IPA/MeOH(50/50/0.1%甲酸)/庚烷,1.0毫升/ 分钟,RT为10.4分钟)。LCMS(ES+)346,348(M+H)+,RT为3.57分钟(分析 方法1)。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.50(1H,s),8.68(1H,s),7.31(2H,d, J=7.6Hz),7.25(2H,t,J=7.4Hz),7.21-7.13(1H,m),6.93(1H,d,J=2.1Hz), 6.77(1H,d,J=2.1Hz),4.34-4.26(4H,m),3.00(1H,dd,J=6.8,5.4Hz),2.79(1H, dd,J=9.6,6.8Hz),2.14(1H,dd,J=9.8,5.4Hz)。
(1S,2R,3R)-2-(8-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-3-(2-氟苯 基)-N-羟基环丙烷甲酰胺(25f)
使用方法A,从化合物24f(472毫克,1.25毫摩尔)得到白色玻璃状物(480 毫克)。经由制备性HPLC纯化后得到外消旋性产物,其为白色玻璃状物(180 毫克,39%)。制备性手性HPLC得到标题化合物(Chiralpak IA50/50 EtOH(0.1%甲酸)/庚烷,1.0毫升/分钟)。LCMS(ES+)364(M+H)+,RT为3.60 分钟(分析方法1)。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.55(1H,s),8.72(1H,s), 7.38(1H,t,J=7.6Hz),7.28-7.20(1H,m),7.13-7.05(2H,m),6.95(1H,d,J=2.1Hz), 6.80(1H,d,J=2.1Hz),4.36-4.24(4H,m),2.93(1H,dd,J=6.9,5.3Hz),2.72(1H, dd,J=9.3,6.9Hz),2.17(1H,dd,J=9.4,5.3Hz)。
实施例9
反应方案9
表2化合物
(E)-3-(哒嗪-4-基)丙烯酸乙酯(26a)
根据方法E,从4-溴哒嗪(500毫克,3.14毫摩尔)制备所述化合物。经 由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至EtOAc)纯化后得到标题化合物, 其为无色油状物(94毫克,17%)。LCMS(ES+)179(M+H)+
(E)-3-(2-环丙基吡啶-4-基)丙烯酸乙酯(26b)
根据方法D,从4-溴-2-(环丙基)吡啶(1.00克,5.05毫摩尔)制备所述化 合物。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至10%EtOAc/异己烷)纯化 后得到标题化合物,其为白色固体(530毫克,48%)。LCMS(ES+)218(M+H)+
(E)-3-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊二烯-5-基)丙烯酸乙酯(26c)
根据方法E,从5-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊二烯(2.00克,8.44 毫摩尔)制备所述化合物。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至7.5 %EtOAc/异己烷)纯化后得到标题化合物,其为白色固体(1.62克,75%)。 LCMS(ES+)257(M+H)+
(E)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(26d)
根据方法D,从5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(1.0克,4.42毫摩尔)制备所述化 合物。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至10%EtOAc/异己烷)纯化 后得到标题化合物,其为白色固体(700毫克,65%)。LCMS(ES+)246(M+H)+
(E)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)丙烯酸乙酯(26e)
根据方法D 从4-溴-2-(三氟甲基)吡啶(1.0克,4.42毫摩尔)制备所述化 合物。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至15%EtOAc/异己烷)纯化 后得到标题化合物,其为白色固体(100毫克,9%)。LCMS(ES+)246(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-2-苯基-3-(哒嗪-4-基)-环丙羧酸乙酯(27a)
根据方法F,从化合物26a(94毫克,0.53毫摩尔)和6a制备所述化合物。 由于反应不完全,因此在1小时后,将反应混合物冷却至-20℃并加入额外 量的锍盐、12-冠醚-4和LiHMDS(个0.5当量)。经由快速硅胶柱色谱法(梯度 洗脱:异己烷至EtOAc)纯化后得到标题化合物,其为无色油状物(45毫克, 32%)。LCMS(ES+)269(M+H)+
(1S*,2R*,3R*)-2-(2-环丙基吡啶-4-基)-3-苯基-环丙羧酸乙酯(27b)
根据方法F,从化合物26b(530毫克,2.44毫摩尔)和6a制备所述化合 物。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至25%EtOAc/异己烷)纯化后 得到标题化合物,其为无色油状物(330毫克,44%,5:4反式:顺式)。LCMS(ES+) 308(M+H)+
(1S*,2R*,3R*)-2-(2-环丙基吡啶-4-基)-3-(2-氟苯基)环丙羧酸乙酯(27c)
根据方法F,从化合物26b(130毫克,0.60毫摩尔)和6b(249毫克,0.90 毫摩尔)制备所述化合物。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至25% EtOAc/异己烷)后得到标题化合物,其为无色油状物(150毫克,77%,3:1反 式:顺式)。LCMS(ES+)326(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-2-(2-环丙基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)环丙羧酸乙酯(27c)
根据方法F,从化合物26b(481毫克,2.22毫摩尔)和6c(921毫克,3.32 毫摩尔)制备所述化合物。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至25% EtOAc/异己烷)纯化后得到标题化合物,其为无色油状物(510毫克,71%, 4:1反式:顺式)。LCMS(ES+)326(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊二烯-5-基)-3-苯基环 丙羧酸乙酯(27e)
根据方法F,从化合物26c(1.62克,6.33毫摩尔)和6a(2.46克,9.49毫 摩尔)制备所述化合物。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至5% EtOAc/异己烷)纯化后得到标题化合物,其为无色油状物(400毫克,18%)。 LCMS(ES+)347(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-2-苯基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙羧酸乙酯(27f)
根据方法F,从化合物26d(700毫克,2.86毫摩尔)和6a(1.11克,4.29 毫摩尔)制备所述化合物。2小时后反应未完成。将反应混合物冷却至0℃并 再加入1当量的锍盐、12-冠醚-4和LiHMDS并将混合物在室温搅拌10分钟。 经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至5%EtOAc/异己烷)纯化后得到 标题化合物,其为无色油状物(720毫克,2:1反式:顺式,65%)。LCMS(ES+) 322(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-2-苯基-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)环丙羧酸乙酯(27g)
根据方法F,从化合物26e(100毫克,0.41毫摩尔)和6a(159毫克,0.61 毫摩尔)制备所述化合物。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至10% EtOAc/异己烷)纯化后得到标题化合物,其为无色油状物(130毫克,2:1反式: 顺式,100%)。LCMS(ES+)322(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-N-羟基-2-苯基-3-(哒嗪-4-基)环丙烷甲酰胺(28a)
根据方法A,从化合物27a(45毫克,0.17毫摩尔)制备所述化合物。经 由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:DCM至4%MeOH/DCM)和反相HPLC纯 化后得到标题化合物,其为白色固体(3毫克,21%)。LCMS(ES+)256(M+H)+。 RT为7.02分钟(分析方法3)。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.69(1H,s),9.34(1H, s),9.15(1H,d,J=5.4Hz),8.81(1H,s),7.63-7.61(1H,m),7.40-7.30(4H,m), 7.27-7.24(1H,m),3.22(1H,dd,J=5.2,6.4Hz),3.13(1H,dd,J=6.4,9.5Hz), 2.45(1H,dd,J=9.5,5.3Hz)。
(1R,2R,3R)-2-(2-环丙基吡啶-4-基)-N-羟基-3-苯基环丙烷甲酰胺(28b)
根据方法A,从化合物27b(330毫克,1.07毫摩尔)制备所述化合物。经 由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:DCM至5%MeOH/DCM)纯化后得到外消 旋混合物,其为白色固体(60毫克,19%)。制备性手性HPLC得到标题化合 物(Chiralpak IC30/70IPA/MeOH(50/50/0.1甲酸)/庚烷,1.0毫升/分钟,RT为 9.6分钟)。LCMS(ES+)295(M+H)+,(ES-)293(M-H)-,RT为2.12分钟(分析 方法1)。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.65(1H,s),8.78(1H,s),8.32(1H,d,J=5.1 Hz),7.37(2H,d,J=7.6Hz),7.34-7.28(2H,m),7.25(2H,d,J=8.2Hz),7.07(1H,dd, J=5.2,1.7Hz),3.10(1H,dd,J=6.7,5.6Hz),2.99(1H,dd,J=9.7,6.7Hz),2.34(1H, dd,J=9.7,5.6Hz),2.12-2.07(1H,m),0.98-0.93(4H,m)。
(1S,2R,3R)-2-(2-环丙基吡啶-4-基)-3-(2-氟苯基)-N-羟基环丙烷甲酰胺 (28c)
根据方法A,从化合物27c(150毫克,0.46毫摩尔)。经由快速硅胶柱色 谱法(梯度洗脱:DCM至5%MeOH/DCM)纯化后得到外消旋混合物,其为 灰白色固体(50毫克,35%)。制备性手性HPLC得到标题化合物(Chiralpak IC 40/60EtOH(0.1甲酸)/庚烷,1.0毫升/分钟,RT为9.3分钟)。LCMS(ES+) 313(M+H)+,RT为2.18分钟(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.68(1H,s),8.81(1H,s),8.34(1H,d,J=5.1Hz),7.44(1H,t, J=7.7Hz),7.34-7.27(2H,m),7.18-7.08(3H,m),3.04(1H,dd,J=6.6,5.0Hz), 2.95(1H,dd,J=9.2,6.9Hz),2.36(1H,dd,J=9.4,5.3Hz),2.14-2.09(1H,m), 0.99-0.92(4H,m)。
(1R,2R,3R)-2-(2-环丙基吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-N-羟基环丙烷甲酰胺 (28d)
根据方法A,从27d(510毫克,1.57毫摩尔)制备所述化合物。经由快速 硅胶柱色谱法(梯度洗脱:DCM至5%MeOH/DCM)纯化后得到外消旋混合 物,其为白色固体(145毫克,30%)。制备性手性HPLC得到标题化合物 (Chiralpak IC20/80IPA/MeOH(50/50/0.1%甲酸)/庚烷,1.0毫升/分钟,RT为 13.7分钟)。LCMS(ES+)313(M+H)+,RT为2.87分钟(分析方法4)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.65(1H,br s),8.82(1H,br s),8.33(1H,d,J=5.1Hz), 7.40(2H,dd,J=8.4,5.6Hz),7.25(1H,s),7.14(2H,t,J=8.8Hz),7.07(1H,dd, J=5.2,1.7Hz),3.07(1H,dd,J=6.8,5.4Hz),2.99(1H,dd,J=9.6,6.8Hz),2.32(1H, dd,9.6,5.4Hz),2.14-2.06(1H,m),0.99-0.92(4H,m)。
(1R,2R,3R)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊二烯-5-基)-N-羟基-3-苯基 环丙烷甲酰胺(28e)
根据方法A,从化合物27e(400毫克,1.17毫摩尔)制备所述化合物。经 由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:DCM至2%MeOH/DCM)纯化后得到外消 旋混合物,其为白色固体(300毫克,78%)。制备性手性HPLC得到标题化 合物(Chiralpak IC20/80IPA/MeOH(50/50/0.1%甲酸)/庚烷,1.5毫升/分钟, RT为6.3分钟)。LCMS(ES+)334(M+H)+,RT为3.89分钟(分析方法1)。1H  NMRδ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.63(1H,s),8.76(1H,s),7.44-7.33(4H,m),7.31(2H, t,J=7.44Hz),7.25-7.18(2H,m),3.21(1H,dd,J=6.8,5.4Hz),2.92(1H,dd,J=9.6, 6.8Hz),2.25(1H,dd,J=9.6,5.4Hz)。
(1R,2R,3R)-N-羟基-2-苯基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙烷甲酰胺(28f)
根据方法A,从化合物27f(720毫克,2.24毫摩尔)制备所述化合物。经 由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:DCM至5%MeOH/DCM)和制备性HPLC 纯化后得到外消旋混合物,其为白色固体(83毫克,11%)。制备性手性HPLC 得到标题化合物(Chiralpak IC20/80IPA/MeOH(50/50/0.1%甲酸)/庚烷,1.0毫 升/分钟,RT为14.5分钟)。LCMS(ES+)323(M+H)+,RT为8.60分钟(分析 方法3)。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.70(1H,s),8.84(1H,s),8.82(1H,s), 8.02-7.97(1H,m),7.91(1H,d,J=8.2Hz),7.40(2H,d,J=7.6Hz),7.33(2H,t,J=7.5 Hz),7.28-7.22(1H,m),3.32(1H,dd,J=6.7和5.6Hz),3.09(1H,dd,J=9.7,6.8Hz), 2.43(1H,dd,9.7和5.6Hz)。
(1R,2R,3R)-N-羟基-2-苯基-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺(28g)
根据方法A,从化合物27g(130毫克,0.41毫摩尔)制备所述化合物。经 由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:DCM至5%MeOH/DCM)和制备性HPLC 纯化后得到外消旋混合物,其为白色固体(90毫克,68%)。制备性手性HPLC 得到标题化合物(Chiralpak IC20/80IPA/MeOH(50/50/0.1%甲酸)/庚烷,1.0毫 升/分钟,RT为10.3分钟)。LCMS(ES+)323(M+H)+,RT为3.50分钟(分析 方法1)。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.66(1H,s),8.81(1H,s),8.71(1H,d,J=5.0 Hz),7.92(1H,s),7.70(1H,d,J=5.1Hz),7.40(2H,d,J=7.5Hz),7.32(2H,t,J=7.5 Hz),7.27-7.22(1H,m),3.35(1H,dd,J=6.6,5.4Hz),3.16(1H,dd,J=9.5,6.6Hz), 2.48(1H,dd,9.5,5.4Hz)。
实施例10
反应方案10
4-溴-2-(羟基甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(29)
在0℃,向搅拌的三氯化铝(5.30克,39.8毫摩尔)于DCE(50毫升)中的 悬浮液中加入2,2,2-三氟乙胺(5克,50.5毫摩尔)。将其搅拌4小时后一次性 加入5-溴苯酞(5.30克,39.8毫摩尔),然后加热至80℃,保持17小时。将 混合物用冰水(100毫升)淬灭并搅拌30分钟。加入DCM(50毫升)并将混合 物用硅胶过滤。将有机层用H 2 O(3x100毫升)洗涤并将水层回萃取至DCM(50 毫升)中。将合并的有机层干燥(MgSO 4 ),过滤并浓缩后得到灰白色固体。将 含~50%残留的5-溴苯酞的粗制混合物(2.2克)用于进行下一个步骤。 LCMS(ES+)312,314(M+H)+
5-溴-2-(2,2,2-三氟乙基)异二氢吲哚-1-酮(30)
在5℃,向搅拌的29(2.2克,7.05毫摩尔)和NMP(13毫升)于无水THF(40 毫升)中的溶液中加入i-PrMgCl.LiCl(10.8毫升,14.1毫摩尔)并保持温度低于 10℃。添加后(30分钟),将反应混合物在5℃搅拌1小时并在室温搅拌1小 时。然后将反应混合物冷却至5℃并逐滴加入N,N,N‘,N‘-四甲基二氨代磷酰 氯(1.57毫升,10.6毫摩尔)。将反应混合物回流加热2天。使混合物冷却, 用H 2 O(50毫升)淬灭,用1M HCl水溶液酸化或并萃取至EtOAc(3x50毫升) 中。将有机层干燥(MgSO 4 ),过滤并浓缩。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱: 异己烷至20%EtOAc/异己烷)纯化后得到标题化合物,其为白色固体(3克)。 将粗制物用于下一个步骤。LCMS(ES+)294,296(M+H)+
(E)-3-(1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)异二氢吲哚-5-基)丙烯酸乙酯(31)
将搅拌的30(2.96克,10.0毫摩尔)、丙烯酸乙酯(1.62毫升,15.0毫摩 尔)、乙酸钯(224毫克,1.00毫摩尔)、P-(邻-甲苯基) 3 (608毫克,2.00毫摩尔) 和三乙胺(2.78毫升,20.0毫摩尔)于MeCN(50毫升)中的混合物在氮气下脱 气15分钟并加热至80℃,保持3小时。加入额外量的乙酸钯(224毫克,1.00 毫摩尔)、P-(邻-甲苯基) 3 (608毫克,2.00毫摩尔)和丙烯酸乙酯(1.00毫升, 9.26毫摩尔)并在80℃再搅拌2小时。使反应混合物冷却并在真空将MeCN 移除。使残余物在DCM和H 2 O之间分配并使有机层通过分相器且浓缩。经 由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至75%EtOAc/异己烷)纯化后得到标 题化合物,其为白色固体(1.7克)。将粗制物用于下一个步骤。LCMS(ES+) 314(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-2-(1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)异二氢吲哚-5-基)-3-苯基环 丙羧酸乙酯(32)
根据方法F,从31(1.70克,5.40毫摩尔)和6a(2.10克,8.10毫摩尔)制 备所述化合物。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至15%EtOAc/异 己烷)纯化后得到标题化合物,其为白色固体(340毫克)。LCMS(ES+) 404(M+H)+
(1R,2R,3R)-N-羟基-2-(1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)异二氢吲哚-5-基)-3-苯 基环丙烷甲酰胺(33)
根据方法A,从32(340毫克,0.84毫摩尔)制备所述化合物。经由快速 硅胶柱色谱法(梯度洗脱:DCM至6%MeOH/DCM)和随后制备性HPLC纯 化后得到外消旋混合物,其为白色固体。制备性手性HPLC得到标题化合物 (Chiralpak IC30/70EtOH(0.1%甲酸)/庚烷,1.0毫升/分钟,RT为12.1分钟)。 LCMS(ES+)391(M+H)+,RT为3.47分钟(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.61(1H,s),8.72(1H,s),7.70(1H,d,J=7.9Hz),7.56(1H,s), 7.45(1H,d,J=8.0Hz),7.35(2H,d,J=7.6Hz),7.27(2H,t,J=7.5Hz),7.19(1H,t, J=7.2Hz),4.60(2H,s),4.39(2H,q,J=9.7Hz),3.24(1H,dd,J=6.8,5.4Hz), 2.93(1H,dd,J=9.7,6.8Hz),2.30(1H,dd,J=9.7,5.4Hz)。
实施例11
反应方案11
(E)-3-(3-溴-4-硝基苯基)丙烯酸乙酯(34)
根据方法C,从3-溴-4-硝基苯甲醛(5克,21.7毫摩尔)制备所述化合物。 经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至10%EtOAc/异己烷)纯化后得到 标题化合物(2.4克,37%)。LCMS(ES+)300,302(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-2-(3-溴-4-硝基苯基)-3-苯基环丙羧酸乙酯(35)
根据方法F,从化合物34(2.35克,7.8毫摩尔)和6a(4.04克,15.6毫摩 尔)制备所述化合物。在室温搅拌72小时后反应未完成。将反应混合物冷却 至-20℃并另加入1当量锍盐、12-冠醚-4和LiHMDS,将混合物在室温搅拌 3小时。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至5%EtOAc/异己烷)纯化 后得到标题化合物,其为黄色油状物(630毫克,21%)。LCMS(ES+)390, 391(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-氨基-3-溴苯基)-3-苯基环丙羧酸乙酯(36)
向化合物35(580毫克,1.51毫摩尔)于乙醇(12毫升)和乙酸(12毫升)的 溶液中加入铁粉(824毫克,15.1毫摩尔)并将反应混合物在室温搅拌3小时。 将反应混合物经由Celite过滤并浓缩。使残余物在1N HCl和DCM-MeOH 之间分配。将水层用DCM萃取数次。将合并的有机层浓缩后得到标题化合 物(470毫克,88%)。LCMS(ES+)360,362(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-2-(3-溴-4-异丁酰氨基苯基)-3-苯基环丙羧酸乙酯(37)
向化合物36(470毫克,1.31毫摩尔)于DCM(10毫升)中的溶液中加入 DIPEA(0.23毫升,1.31毫摩尔)和异丁酰氯(140毫克,1.31毫摩尔)。将反应 混合物搅拌2小时,加入水,将有机层经由分相器分离并浓缩,得到标题化 合物(488毫克,87%)。LCMS(ES+)430,432(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-2-(2-异丙基苯并[d]噁唑-6-基)-3-苯基环丙羧酸乙酯(38)
将化合物37(488毫克,1.14毫摩尔)、K 2 CO 3 (314毫克,2.28毫摩尔)、 吡啶(5毫升)于DMF(15毫升)中的混合物脱气30分钟。然后加入溴化亚铜 (I)(326毫克,2.28毫摩尔)并将反应混合物在微波炉内在140℃加热4小时。 将反应混合物用DCM稀释并用水和盐水洗涤数次。合并有机层,干燥 (MgSO 4 ),过滤并浓缩。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至10% EtOAc/异己烷)纯化后得到标题化合物(350毫克,88%),其为黄色油状物。 LCMS(ES+)350,352(M+H)+
(1R,2R,3R)-N-羟基-2-(2-异丙基苯并[d]噁唑-6-基)-3-苯基环丙烷甲酰胺 (39)
根据方法A,从化合物38(350毫克,1.00毫摩尔)制备所述化合物。经 由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:DCM至5%MeOH/DCM)纯化后得到外消 旋混合物,其为褐色固体。制备性手性HPLC得到标题化合物(Chiralpak IC 20/80EtOH(0.1%甲酸)/庚烷,1.0毫升/分钟,RT为15.7分钟)。LCMS(ES+) 337(M+H)+,RT为3.59分钟(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.63(1H,s),8.76(1H,s),7.66-7.64(2H,m),7.39(2H,d, J=7.60Hz),7.35-7.29(3H,m),7.26-7.20(1H,m),3.36-3.23(2H,m),2.96(1H,dd, J=9.6,6.9Hz),2.30(1H,dd,J=9.6,5.4Hz),1.42(6H,d,J=6.9Hz)。
实施例12
反应方案12
(1R*,2R*,3R*)-2-(3-(噁唑-5-基)苯基)-3-苯基环丙羧酸乙酯(40a)
将15b(500毫克,1.45毫摩尔)、噁唑(0.19毫升,2.90毫摩尔)、Pd(OAc) 2 (16 毫克,0.07毫摩尔)、二叔丁基(2’,4’,6’-三异丙基-3,4,5,6-四甲基联苯-2-基) 膦(67毫克,0.14毫摩尔)、K 2 CO 3 (600毫克,4.35毫摩尔)、特戊酸(59毫克, 0.58毫摩尔)于DMA(8毫升)中的搅拌的溶液用氮气脱气15分钟,然后在 110℃加热16小时。使混合物冷却并用DCM(20毫升)稀释和用H 2 O(3x30毫 升)洗涤。使有机层通过分相器并浓缩。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱: 异己烷至25%EtOAc/异己烷)纯化后得到标题化合物,其为无色油状物(494 毫克,100%)。LCMS(ES+)334(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(噁唑-5-基)苯基)-3-苯基环丙羧酸甲酯(40b)
将15c(482毫克,1.46毫摩尔)、噁唑(0.19毫升,2.42毫摩尔)、Pd(OAc) 2 (16 毫克,0.07毫摩尔)、二叔丁基(2’,4’,6’-三异丙基-3,4,5,6-四甲基联苯-2-基) 膦(70毫克,0.146毫摩尔)、K 2 CO 3 (604毫克,4.38毫摩尔)、特戊酸(59毫克, 0.58毫摩尔)于DMA(7.5毫升)中的搅拌的溶液用氮气脱气15分钟,然后在 110℃加热16小时。使混合物冷却并用DCM(20毫升)稀释和用H 2 O(3x30毫 升)洗涤。使有机层通过分相器并浓缩。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱: 异己烷至25%EtOAc/异己烷)纯化后得到标题化合物,其为无色油状物(300 毫克,65%)。LCMS(ES+)320(M+H)+
(1R,2R,3R)-N-羟基-2-(3-(噁唑-5-基)苯基)-3-苯基环丙烷甲酰胺(41a)
根据方法A,从化合物40a(482毫克,1.45毫摩尔)制备所述化合物。经 由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:DCM至5%MeOH/DCM)纯化后得到外消 旋混合物,其为白色固体(233毫克,50%)。制备性手性HPLC得到标题化 合物(Chiralpak IC40/60EtOH(0.1%甲酸)/庚烷,1.0毫升/分钟,RT为7.7分 钟)。LCMS(ES+)321(M+H)+,RT为2.82分钟(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.62(1H,s),8.76(1H,s),8.52(1H,s),7.80(1H,s),7.70(1H, s),7.64(1H,d,J=7.8Hz),7.49(1H,t,J=7.7Hz),7.42-7.28(5H,m),7.24(1H,t, J=7.2Hz),3.22(1H,dd,J=6.9,5.4Hz),2.98(1H,dd,J=9.6,6.9Hz),2.32(1H,dd, J=9.6,5.4Hz)。
(1R,2R,3R)-N-羟基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基)-3-苯基环丙烷甲酰胺(41b)
根据方法A,从化合物40b制备所述化合物。经由快速硅胶柱色谱法(梯 度洗脱:DCM至5%MeOH/DCM)纯化后得到外消旋混合物,其为白色固体 (88毫克,29%)。制备性手性HPLC得到标题化合物(Chiralpak IC20/80 EtOH(0.1%甲酸)/庚烷,1.0毫升/分钟,RT为18.7分钟)。LCMS(ES+) 321(M+H)+,RT为2.77分钟(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.63(1H,s),8.76(1H,s),8.49(1H,s),7.76-7.72(3H,m), 7.47-7.36(4H,m),7.35-7.29(2H,m),7.25-7.20(1H,m),3.18(1H,dd,J=6.8,5.4 Hz),2.94(1H,dd,J=9.6,6.8Hz),2.30(1H,dd,J=9.6,5.4Hz)。
实施例13
反应方案13
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-N-羟基-3-苯基环丙烷甲酰胺 (42)
将15c(100毫克,0.30毫摩尔)、CuCl(3毫克,0.03毫摩尔)和K 2 CO 3 (41 毫克,0.30毫摩尔)于NMP(0.1毫升)中的搅拌的溶液用氮气脱气,然后加入 乙酰基丙酮(7微升,0.075毫摩尔)和咪唑(26毫克,0.39毫摩尔)。将混合物 在130℃搅拌17小时,冷却至室温,用DCM稀释并用1M NaHCO 3 (2x20毫 升)洗涤。使有机层通过分相器并浓缩(150毫克)。将粗制物溶解在 THF:MeOH(1:1,3毫升)中并加入羟胺(0.1毫升,50%水溶液,1.51毫摩尔) 和氢氧化钾(67毫克,1.20毫摩尔)。将混合物在室温搅拌2小时,用1M HCl 中和并萃取至EtOAc中。将有机层浓缩并将残余物再度溶解在吡啶(1毫升) 中。在此溶液中加入羟胺盐酸盐(20毫克,0.29毫摩尔)、BOP(87毫克,0.20 毫摩尔)和三乙胺(82微升,0.59毫摩尔)。将混合物在室温搅拌2小时,浓 缩并在DCM和H 2 O之间分配。通过分相器将有机层分离并浓缩。经由制备 性HPLC纯化后得到外消旋混合物,其为白色固体(10毫克,经3个步骤的 收率为11%)。LCMS(ES+)320(M+H)+,RT为2.24分钟(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.58(1H,s),8.71(1H,s),8.30(1H,s),7.77(1H,s),7.62(2H, d,J=8.1Hz),7.43(2H,d,J=8.1Hz),7.35(2H,d,J=7.6Hz),7.31-7.24(2H,m), 7.22-7.16(2H,m),3.17(1H,dd,J=6.8,5.4Hz),2.89(1H,dd,J=9.6,6.9Hz), 2.24(1H,dd,J=9.5,5.3Hz)。
实施例14
反应方案14
5-(4-溴苯基)-2-环丙基噁唑(43)
在室温和氮气中,将三氟甲磺酸(18.6毫升,0.113毫摩尔)逐滴添加至乙 酸铊(14.37克,0.037摩尔)于环丙腈(200毫升)中的溶液中。将溶液搅拌15 分钟,然后加入4-溴苯乙酮于环丙腈(120毫升)中的溶液并将溶液加热至 90℃,保持2小时。将反应混合物浓缩并将红色残余物吸收在DCM(500毫 升)中,用饱和NaHCO 3 和水洗涤。将有机层分离,干燥(MgSO 4 ),过滤并浓 缩后得到深红色胶状物。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至40% EtOAc/异己烷)纯化后得到标题化合物,其为浅黄色固体(3.97克,60%)。 LCMS(ES+)264,266(M+H)+
(E)-3-(4-(2-环丙基噁唑-5-基)苯基)丙烯酸乙酯(44)
将化合物43(3.97克,15毫摩尔)、丙烯酸乙酯(2.1毫升,19.5毫摩尔)、 Pd(OAc) 2 (337毫克,1.5毫摩尔)、三邻甲苯基膦(915毫克,3毫摩尔)、三乙 胺(4.2毫升,30毫摩尔)/MeOH(55毫升)用氮气脱气15分钟,然后将混合物 加热至80℃,保持18小时。将反应混合物浓缩并将棕色残余物吸收在 DCM(150毫升)中,用水洗涤,分离,干燥(MgSO 4 ),过滤并浓缩后得到棕 色胶状物。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至EtOAc)纯化后得到 标题化合物,其为浅黄色固体(3.44克,80%)。LCMS(ES+)284(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(2-环丙基噁唑-5-基)苯基)-3-苯基环丙羧酸乙酯(45)
根据方法F,从化合物44(360毫克,1.27毫摩尔)和6a(494毫克,1.91 毫摩尔)制备所述化合物。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至 25%EtOAc/异己烷)纯化后得到标题化合物,其为无色油状物(300毫克,7:2, 反式:顺式,63%)。LCMS(ES+)374(M+H)+
(1R,2R,3R)-2-(4-(2-环丙基噁唑-5-基)苯基)-N-羟基-3-苯基环丙烷甲酰胺 (46)
根据方法A,从化合物45(300毫克,0.80毫摩尔)制备所述化合物。经 由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:DCM至3%MeOH/DCM)纯化后得到外消 旋混合物,其为白色固体(300毫克,78%)。制备性手性HPLC得到标题化 合物(Chiralpak IC30/70EtOH(0.1%甲酸)/庚烷,1.0毫升/分钟,RT为19.8 分钟)。LCMS(ES+)361(M+H)+,(ES-)359(M-H)-,RT为3.67分钟(分析方法 1)。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.62(1H,s),8.76(1H,s),7.65(2H,d,J=8.2Hz), 7.52(1H,s),7.42-7.35(4H,m),7.31(2H,t,J=7.5Hz),7.23(1H,t,J=7.2Hz), 3.17(1H,dd,J=6.9,5.4Hz),2.92(1H,dd,J=9.7,6.9Hz),2.28(1H,dd,J=9.6,5.4 Hz),2.23-2.17(1H,m),1.15-1.08(2H,m),1.09-1.03(2H,m)。
实施例15
反应方案15
(1R*,2R*,3R*)-2-苯基-3-(4-(2-苯基噁唑-5-基)苯基)环丙羧酸甲酯(47)
将化合物40b(75毫克,0.23毫摩尔)、特戊酸(14毫克,0.14毫摩尔)、 叔丁醇钾(78毫克,0.69毫摩尔)和RuPhos(16毫克,0.034毫摩尔)溶解在无 水苯(5毫升)中并将反应烧瓶抽真空并用氮气回填,重复三次。然后加入 Pd(OAc) 2 (4毫克,0.017毫摩尔)和溴苯(54毫克,0.34毫摩尔)并将混合物加 热至110℃过夜。使反应混合物冷却,用0.1M HCl(5毫升)处理并用Et 2 O(3x10 毫升)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO 4 ),过滤并浓缩。经由快速硅胶柱色 谱法(梯度洗脱:异己烷至50%EtOAc/异己烷)纯化后得到标题化合物,其为 无色油状物(22毫克,26%)。LCMS(ES+)396(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-N-羟基-2-苯基-3-(4-(2-苯基噁唑-5-基)苯基)环丙烷甲酰 胺(48)
根据方法A,从化合物47(22毫克,0.06毫摩尔)制备所述化合物。经由 制备性HPLC纯化后得到白色固体(16毫克,70%)。LCMS(ES+)397(M+H)+, RT为4.09分钟(分析方法1)。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.58(1H,s),8.71(1H, s),8.12-8.08(2H,m),7.81(3H,d,J=8.2Hz),7.62-7.54(3H,m),7.42(2H,d,J=8.0 Hz),7.36(2H,d,J=7.6Hz),7.31-7.23(2H,m),7.22-7.15(1H,m),3.17(1H,dd, J=6.8,5.3Hz),2.91(1H,dd,J=9.6,6.8Hz),2.27(1H,dd,J=9.6,5.3Hz)。
实施例16
反应方案16
表3
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)-3-苯基环丙羧酸甲酯(49a)
根据方法G,从衍生自15c的粗制硼酸酯(250毫克)和2-氯-5-氟嘧啶(91 毫克,0.69毫摩尔)制备所述化合物。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异 己烷至10%EtOAc/异己烷)纯化后得到标题化合物,其为无色油状物(240毫 克,100%)。LCMS(ES+)349(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-2-(3-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)-3-苯基环丙羧酸乙酯(49b)
根据方法G,从衍生自15b的粗制硼酸酯(300毫克)和2-氯-5-氟嘧啶(107 毫克,0.81毫摩尔)制备所述化合物。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异 己烷至10%EtOAc/异己烷)纯化后得到标题化合物,其为无色油状物(140毫 克,50%)。LCMS(ES+)363(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(5-环丙基嘧啶-2-基)苯基)-3-苯基环丙羧酸甲酯(49c)
根据方法G,从衍生自15c的粗制硼酸酯(250毫克)和2-溴-5-环丙基嘧 啶(137毫克,0.69毫摩尔)制备所述化合物。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗 脱:异己烷至10%EtOAc/异己烷)后得到标题化合物,其为无色油状物(240 毫克,98%)。LCMS(ES+)371(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-2-苯基-3-(4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯基)环丙羧酸甲酯 (49d)
根据方法G,从衍生自15c的粗制硼酸酯(250毫克)和2-氯-4-三氟甲基 嘧啶(126毫克,0.69毫摩尔)制备所述化合物。经由快速硅胶柱色谱法(梯度 洗脱:异己烷至10%EtOAc/异己烷)纯化后得到标题化合物,其为无色油状 物(220毫克,84%)。LCMS(ES+)399(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-2-苯基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯基)环丙羧酸甲酯 (49e)
根据方法G,从衍生自15c的粗制硼酸酯(250毫克)和2-氯-5-三氟甲基 嘧啶(243毫克,1.33毫摩尔)制备所述化合物。经由快速硅胶柱色谱法(梯度 洗脱:异己烷至20%EtOAc/异己烷)纯化后得到标题化合物,其为白色固体 (180毫克,36%)。LCMS(ES+)399(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-甲基-2-苯基-3-(4-(哒嗪-3-基)苯基)环丙烷甲酰胺(49f)
根据方法G,从衍生自15c的粗制硼酸酯(400毫克)和3-溴哒嗪(160毫 克,1.00毫摩尔)制备所述化合物。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己 烷至10%EtOAc/异己烷)纯化后得到标题化合物,其为无色油状物(220毫克, 84%)。LCMS(ES+)331(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-甲基-2-苯基-3-(4-(哒嗪-4-基)苯基)环丙烷甲酰胺(49g)
根据方法G,从衍生自15c的粗制硼酸酯(400毫克)和4-溴哒嗪(160毫 克,1.00毫摩尔)制备所述化合物。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己 烷至10%EtOAc/异己烷)纯化后得到标题化合物,其为浅黄色固体(210毫克, 61%)。LCMS(ES+)331(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-甲基-2-苯基-3-(4-(嘧啶-2-基)苯基)环丙甲酸甲酯(49h)
根据方法G,从衍生自15c的粗制硼酸酯(274毫克)和2-氯嘧啶(87毫克, 0.76毫摩尔)制备所述化合物。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至 25%EtOAc/异己烷)后得到标题化合物,其为浅黄色油(110毫克,46%)。 LCMS(ES+)331(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-2-苯基-3-(4-(嘧啶-5-基)苯基)环丙羧酸甲酯(49i)
向搅拌的15c(130毫克,0.39毫摩尔)于MeOH:DME(1:5,5毫升)中的溶 液中加入Pd(PPh 3 ) 4 (45毫克,0.039毫摩尔)、氟化铯(119毫克,0.78毫摩尔) 和5-嘧啶硼酸(58毫克,0.47毫摩尔)。将混合物用氮气脱气15分钟,然后 在微波炉内在120℃加热1小时。将反应混合物用H 2 O(10毫升)稀释并萃取 至DCM(50毫升)中。将有机层经由MgSO 4 干燥,过滤并浓缩。经由柱色谱 法(梯度洗脱:异己烷至5%EtOAc/异己烷)纯化后得到标题化合物,其为无 色油状物(120毫克,93%)。LCMS(ES+)331(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(5-氯嘧啶-2-基)苯基)-3-苯基环丙羧酸甲酯(49j)
根据方法G,从衍生自15c的粗制硼酸酯(1.5毫摩尔)和2,5-二氯嘧啶(298 毫克,2.00毫摩尔)制备所述化合物。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异 己烷至50%EtOAc/异己烷)纯化后得到标题化合物,其为浅黄色油状物(305 毫克,56%)。LCMS(ES+)365(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)-3-苯基环丙羧酸甲酯(49k)
根据方法G,从衍生自15c的粗制硼酸酯(250毫克)和2-氯-5-甲基嘧啶 (89毫克,0.69毫摩尔)制备所述化合物。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱: 异己烷至25%EtOAc/异己烷)纯化后得到标题化合物,其为浅黄色油状物 (180毫克,79%)。LCMS(ES+)345(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)-3-苯基环丙羧酸甲酯 (49l)
根据方法G,从衍生自15c的粗制硼酸酯(1.5毫摩尔)和2-溴-4-甲基咪 唑(242毫克,1.5毫摩尔)制备所述化合物。将混合物在100℃搅拌48小时, 用H 2 O(20毫升)稀释并萃取至DCM(50毫升)中。使层通过分相器并浓缩。 经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:0%至10%的DCM/MeOH)纯化后得到酯 中间物,其为黄色油状物(285毫克)。将粗制物用在下一个步骤中。LCMS(ES+) 335(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)-N-羟基-3-苯基环丙烷甲酰胺 (50a)
根据方法A,从化合物49a(220毫克,0.63毫摩尔)制备所述化合物。经 由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:DCM至5%MeOH/DCM)纯化后得到标题化 合物,其为白色固体(81毫克,37%)。LCMS(ES+)350(M+H)+,RT为3.13 分钟(分析方法1)。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.58(1H,s),8.97(2H,d,J=0.8 Hz),8.70(1H,s),8.30(2H,d,J=8.2Hz),7.44(2H,d,J=8.2Hz),7.36(2H,d,J=7.6 Hz),7.27(2H,t,J=7.5Hz),7.20(1H,d,J=7.2Hz),3.18(1H,dd,J=6.7,5.6Hz), 2.93(1H,dd,J=9.6,6.7Hz),2.30(1H,dd,J=9.6,5.4Hz)。
(1R*,2R*,3R*)-2-(3-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)-N-羟基-3-苯基环丙烷甲酰胺 (50b)
根据方法A,从化合物49b(140毫克,0.39毫摩尔)制备所述化合物。经 由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:DCM至7%MeOH/DCM)和制备性HPLC纯 化后得到标题化合物外消旋混合物(12毫克,9%)。LCMS(ES+)350(M+H)+, RT为3.61分钟(分析方法1)。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.59(1H,s),9.01(2H, s),8.71(1H,s),8.20(2H,t,J=4.0Hz),7.51-7.48(2H,m),7.37(2H,d,J=7.6Hz), 7.29-7.24(2H,m),7.20(1H,d,J=7.3Hz),3.22(1H,dd,J=6.8,5.5Hz),2.85(1H, dd,J=9.6,6.8Hz),2.32(1H,dd,J=9.6,5.4Hz)。
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(5-环丙基嘧啶-2-基)苯基)-N-羟基-3-苯基环丙烷甲 酰胺(50c)
根据方法A,从化合物49c(240毫克,0.65毫摩尔)制备所述化合物。经 由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:DCM至5%MeOH/DCM)纯化后得到标题化 合物,其为白色固体(155毫克,64%)。LCMS(ES+)372(M+H)+,RT为3.89 分钟(分析方法1)。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.58(1H,s),8.70(1H,s), 8.64(1H,d,J=5.2Hz),8.30(2H,d,J=8.2Hz),7.40(2H,d,J=8.2Hz), 7.38-7.29(3H,m),7.27(2H,t,J=7.5Hz),7.22-7.15(1H,m),3.17(1H,dd,J=6.8, 5.4Hz),2.90(1H,dd,J=9.6,6.9Hz),2.28(1H,dd,J=9.6,5.4Hz),2.21-2.13(1H, m),1.19-1.09(4H,m)。
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)苯基)-N-羟基-3-苯基环丙烷 甲酰胺(50d)
根据方法A,从化合物49d(220毫克,0.55毫摩尔)制备所述化合物。得 到为主要产物的羧酸。将反应混合物用1M HCl水溶液酸化并萃取至 EtOAc(3x10毫升)中。将有机层合并,干燥(MgSO 4 ),过滤并浓缩。然后使 化合物经历方法B。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:DCM至 5%MeOH/DCM)纯化后得到标题化合物,其为白色固体(77毫克,37%)。 LCMS(ES+)400(M+H)+,398(M-H)-,RT为13.26分钟(分析方法3)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.60(1H,s),9.26(1H,d,J=5.0Hz),8.71(1H,s),8.38(2H,d, J=8.2Hz),7.93(1H,d,J=5.0Hz),7.50(2H,d,J=8.2Hz),7.36(2H,d,J=7.6Hz), 7.28(2H,t,J=7.5Hz),7.22-7.15(1H,m),3.21(1H,dd,J=6.8,5.4Hz),2.94(1H, dd,J=9.7,6.9Hz),2.32(1H,dd,J=9.7,5.3Hz)。
(1R,2R,3R)-2-(4-(5-三氟甲基嘧啶-2-基)苯基)-N-羟基-3-苯基环丙烷甲酰 胺(50e)
根据方法A,从化合物49e(180毫克,0.45毫摩尔)制备所述化合物。经 由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:DCM至5%MeOH/DCM)纯化后得到外消 旋混合物,其为白色固体(99毫克,55%)。制备性手性HPLC得到标题化合 物(Chiralpak IC10/90IPA/MeOH(50/50/0.1%甲酸)/庚烷,1.0毫升/分钟,RT 为16.2分钟)。LCMS(ES+)400(M+H)+,RT为3.96分钟(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.66(1H,s),9.39(2H,s),8.79(1H,s),8.47(2H,d,J=8.2Hz), 7.55(2H,d,J=8.2Hz),7.41(2H,d,J=7.6Hz),7.33(2H,t,J=7.5Hz),7.24(1H,t, J=7.2Hz),3.26(1H,dd,J=6.8,5.3Hz),3.00(1H,dd,J=9.6,6.8Hz),2.38(1H,dd, J=9.6,5.3Hz)。
(1R*,2R*,3R*)-N-羟基-2-苯基-3-(4-(哒嗪-3-基)苯基)环丙烷甲酰胺(50f)
根据方法A,从化合物49f(68毫克,0.21毫摩尔)制备所述化合物。使 用Isolute阴离子交换SPE(洗脱:DCM-MeOH,1:1)纯化得到外消旋混合物, 其为白色固体(49毫克,70%)。LCMS(ES+)332(M+H)+,RT为2.95分钟(分 析方法1)。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.59(1H,s),9.20(1H,dd,J=4.8,1.5Hz), 8.71(1H,s),8.23(1H,dd,J=8.6,1.5Hz),8.14(2H,d,J=8.1Hz),7.78(1H,dd, J=8.6,4.9Hz),7.48(2H,d,J=8.1Hz),7.37(2H,d,J=7.5Hz),7.32-7.24(2H,m), 7.22-7.16(1H,m),3.19(1H,dd,J=6.8,5.4Hz),2.93(1H,dd,J=9.6,6.8Hz), 2.31(1H,dd,J=9.6,5.4Hz)。
(1R*,2R*,3R*)-N-羟基-2-苯基-3-(4-(哒嗪-4-基)苯基)环丙烷甲酰胺(50g)
根据方法A,从化合物49g(190毫克,0.58毫摩尔)制备所述化合物。经 由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:DCM至10%MeOH/DCM)纯化后得到外消 旋混合物,其为灰白色固体(75毫克,39%)。LCMS(ES+)332(M+H)+,RT 为2.77分钟(分析方法4)。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.59(1H,s),9.66(1H, dd,J=2.5,1.2Hz),9.26(1H,dd,J=5.4,1.23Hz),8.71(1H,d,J=1.7Hz),8.02(1H, dd,J=5.5,2.5Hz),7.92(2H,d,J=8.1Hz),7.48(2H,d,J=8.1Hz),7.36(2H,d, J=7.6Hz),7.31-7.23(2H,m),7.22-7.16(1H,m),3.22-3.16(1H,m),2.93(1H,dd, J=9.6,6.8Hz),2.29(1H,dd,J=9.6,5.4Hz)。
(1R*,2R*,3R*)-N-羟基-2-苯基-3-(4-(嘧啶-2-基)苯基)环丙烷甲酰胺(50h)
根据方法A,从化合物49h(110毫克,0.33毫摩尔)制备所述化合物。经 由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱DCM至5%MeOH/DCM)纯化后得到标题化 合物,其为白色固体(75毫克,67%)。LCMS(ES+)332(M+H)+,(ES-) 330(M+H)-,RT为2.78分钟(分析方法1)。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.59(1H, s),8.90(2H,d,J=4.8Hz),8.72(1H,s),8.36(2H,d,J=8.2Hz),7.48-7.40(3H,m), 7.36(2H,d,J=7.6Hz),7.27(2H,t,J=7.6Hz),7.19(1H,t,J=7.3Hz),3.18(1H,dd, J=6.8,5.4Hz),2.93(1H,dd,J=9.6,6.8Hz),2.30(1H,dd,J=9.6,5.4Hz)。
(1R*,2R*,3R*)-N-羟基-2-苯基-3-(4-(嘧啶-5-基)苯基)环丙烷甲酰胺(50i)
根据方法A,从化合物49i(120毫克,0.36毫摩尔)制备所述化合物。经 由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:DCM至5%MeOH/DCM)并通过Isolute阴 离子交换SPE(洗脱:DCM-MeOH,1:1)纯化得到标题化合物,其为白色固体 (21毫克,17%)。LCMS(ES+)332(M+H)+,RT为3.07分钟(分析方法1)。1H  NMRδ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.60(1H,s),9.18(1H,s),9.15(2H,s),8.72(1H,s), 7.79(2H,d,J=8.1Hz),7.45(2H,d,J=8.1Hz),7.35(2H,d,J=7.6Hz),7.27(2H,t, J=7.6Hz),7.19(1H,t,J=7.2Hz),3.18(1H,dd,J=6.8,5.4Hz),2.92(1H,dd,J=9.6, 6.8Hz),2.27(1H,dd,J=9.6,5.4Hz)。
(1R,2R,3R)-2-(4-(5-氯嘧啶-2-基)苯基)-N-羟基-3-苯基环丙烷甲酰胺(50j)
根据方法A,从化合物49j(300毫克,0.82毫摩尔)制备所述化合物。经 由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:DCM/MeOH0%至10%)纯化后得到外消旋 混合物(119毫克,40%)。制备性手性HPLC得到标题化合物(Chiralpak IC 30/70IPA/MeOH(50/50/0.1%甲酸)/庚烷,1.0毫升/分钟,RT为8.21分钟)。 LCMS(ES+)366(M+H)+,RT为3.90分钟(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.64(1H,s),9.06(2H,s),8.77(1H,s),8.37(2H,d,J=8.2Hz), 7.50(2H,d,J=8.2Hz),7.40(2H,d,J=7.6Hz),7.32(2H,t,J=7.5Hz), 7.26-7.21(1H,m),3.23(1H,dd,J=6.8,5.4Hz),2.98(1H,dd,J=9.7,6.8Hz), 2.35(1H,dd,J=9.7,5.4Hz)。
(1R*,2R*,3R*)-N-羟基-2-(4-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)-3-苯基环丙烷甲酰 胺(50k)
根据方法A,从化合物49k(180毫克,0.52毫摩尔)制备所述化合物。得 到为主要产物的羧酸。将混合物用1M HCl水溶液酸化并萃取至EtOAc(3x10 毫升)中。合并有机层,干燥(MgSO 4 ),浓缩并使残余物经历方法B。经由快 速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:DCM至5%MeOH/DCM)和制备性HPLC纯化后 得到标题化合物,其为白色固体(16毫克,7%)。LCMS(ES+)346(M+H)+, RT为3.50分钟(分析方法1)。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.58(1H,s), 8.74(2H,d,J=0.8Hz),8.70(1H,s),8.35-8.28(2H,m),7.45-7.32(4H,m), 7.30-7.23(2H,m),7.22-7.15(1H,m),3.17(1H,dd,J=6.7,5.4Hz),2.91(1H,dd, J=9.6,6.8Hz),2.31(3H,s),2.29(1H,dd,J=9.6,5.4Hz)。
(1R*,2R*,3R*)-N-羟基-2-(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)-3-苯基环丙烷 甲酰胺(50l)
根据方法A,从化合物49l(280毫克,0.84毫摩尔)制备所述化合物。经 由制备性HPLC纯化后得到标题化合物,其为白色固体(4.8毫克,经3个步 骤的收率为1%)。LCMS(ES+)334(M+H)+,RT为7.93分钟(分析方法3)。1H  NMRδ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.62(1H,s),8.42(1H,s),7.88(2H,d,J=8.0Hz), 7.41-7.28(6H,m),7.25-7.20(1H,m),6.84(1H,s),3.16(1H,dd,J=6.9,5.5Hz), 2.92(1H,dd,J=9.4,6.7Hz),2.31-2.20(4H,m),没有观察到OH。
实施例17
反应方案17
5-溴-2-环丙基异二氢吲哚
在0℃,向酞酐(4.5克,20毫摩尔)于甲苯(25毫升)中的溶液中加入环丙 胺(1.52毫升)并将反应混合物在90℃搅拌17小时。将溶剂蒸发并加入 THF(20毫升)。在其中加入BH 3 .Me 2 S THF复合物1M(80毫升,80毫摩尔) 并将混合物在50℃搅拌48小时。将反应冷却至0℃并倒入3M HCl溶液(27 毫升)且在60℃搅拌1小时。将混合物用乙酸乙酯洗涤,将水层碱化(pH12) 并用DCM萃取。干燥有机层,过滤并浓缩后得到标题化合物,其为黄色油 状物(1.6克,34%)。LCMS(ES+)238,240(M+H)+
实施例18
反应方案18
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(2-环丙基异二氢吲哚-5-基)苯基)-3-苯基环丙羧酸甲 酯(51)
根据方法G,从衍生自15c的硼酸酯(1.5毫摩尔)和5-溴-2-环丙基异二 氢吲哚(240毫克,1毫摩尔)制备所述化合物。将混合物在90℃搅拌2小时, 用H 2 O(20毫升)稀释并萃取至DCM(50毫升)中。使有机层通过分相器并浓 缩。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:DCM/MeOH1%至7%)纯化后得到酯 中间物,其为黄色油状物(360毫克,59%)。LCMS(ES+)410(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(2-环丙基异二氢吲哚-5-基)苯基)-N-羟基-3-苯基环 丙烷甲酰胺(52)
根据方法A,从化合物51(40毫克,0.098毫摩尔)制备所述化合物。经 由制备性HPLC纯化后得到标题化合物,其为白色固体(6.9毫克,17%)。 LCMS(ES+)411(M+H)+,RT为7.48分钟(分析方法3)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.63(1H,s),8.75(1H,s),7.65(2H,d,J=8.1Hz),7.56(1H,s), 7.53(1H,d,J=7.9Hz),7.44-7.27(7H,m),7.26-7.20(1H,m),4.05(4H,d,J=9.3 Hz),3.17(1H,dd,J=6.7,5.3Hz),2.90(1H,dd,J=9.5,6.8Hz),2.29(1H,dd,J=9.5, 5.4Hz),2.14-2.08(1H,m),0.56-0.50(2H,m),0.51-0.45(2H,m)。
实施例19
反应方案19
表4
(1R*,2R*,3R*)-2-(3’-(苄基氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-3-苯基环丙羧酸甲酯 (53a)
根据方法H,从化合物15c(660毫克,2毫摩尔)和3-(苄基氧基)苯基硼 酸(547毫克,2.40毫摩尔)制备所述化合物。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗 脱:异己烷至10%EtOAc/异己烷)纯化后得到标题化合物,其为黄色油状物 (710毫克,82%)。LCMS(ES+)435(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-2-(4’-(9H-咔唑-9-基)[1,1’-联苯]-4-基)-3-苯基环丙羧酸甲 酯(53b)
根据方法H,从化合物15c(660毫克,2毫摩尔)和4-(9H-咔唑-9-基)苯 基硼酸(886毫克,2.40毫摩尔)制备所述化合物。经由快速硅胶柱色谱法(梯 度洗脱:异己烷至30%EtOAc/异己烷)纯化后得到标题化合物,其为黄色油 状物(310毫克,31%)。LCMS(ES+)494(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)苯基)-3- 苯基环丙羧酸甲酯(53c)
根据方法H,从化合物15c(330毫克,1.0毫摩尔)和4-甲基-7-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(331毫克, 1.2毫摩尔)。经由快速硅胶柱色谱法纯化(梯度洗脱:异己烷至5%至80% EtOAc/异己烷)纯化后得到标题化合物,其为黄色油状物(280毫克,70%)。 LCMS(ES+)400(M+H)+
(1R,2R,3R)-2-(3’-(苄基氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-N-羟基-3-苯基环丙烷甲 酰胺(54a)
根据方法A,从化合物53a(700毫克,1.61毫摩尔)制备所述化合物。先 后经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:5%至100%EtOAc/异己烷)和PEAX柱 (洗脱:DCM-MeOH1:1)纯化后得到外消旋混合物,其为白色固体(450毫克, 64%)。经由手性制备性HPLC得到标题化合物(Chiralpak IC20/80EtOH(0.1 %甲酸)/庚烷,1.0毫升/分钟,RT为13.0分钟)。LCMS(ES+)436(M+H)+, RT为4.47分钟(分析方法1)。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.63(1H,s), 8.76(1H,s),7.68(2H,d,J=8.1Hz),7.54(2H,d,J=7.5Hz),7.50-7.21(13H,m), 7.05(1H,d,J=8.1,2.4Hz),5.25(2H,s),3.19(1H,dd,J=6.8,5.4Hz),2.93(1H,dd, J=9.6,6.8Hz),2.30(1H,dd,J=9.6,5.4Hz)。
(1R*,2R*,3R*)-2-(4’-(9H-咔唑-9-基)-[1,1’-联苯]-4-基)-N-羟基-3-苯基环 丙烷甲酰胺(54b)
根据方法A,从化合物53b(300毫克,0.61毫摩尔)制备所述化合物。经 由制备性HPLC纯化后得到标题化合物,其为白色固体(8毫克,3%)。 LCMS(ES+)495(M+H)+,RT为11.55分钟(分析方法3)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.66(1H,s),8.79(1H,s),8.33(2H,d,J=7.8Hz),8.03(2H,d, J=8.2Hz),7.83(2H,d,J=8.0Hz),7.78(2H,d,J=8.2Hz),7.54-7.47(6H,m), 7.44-7.30(6H,m),7.25(1H,t,J=7.2Hz),3.23(1H,dd,J=6.8,5.4Hz),2.98(1H, dd,J=9.6,6.9Hz),2.34(1H,dd,J=9.6,5.4Hz)。
(1R,2R,3R)-N-羟基-2-(4-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)苯 基)-3-苯基环丙烷甲酰胺(54c)
根据方法A,从化合物53c(280毫克,0.70毫摩尔)制备所述化合物。得 到为主要产物的羧酸。将反应混合物用1M HCl水溶液酸化并萃取至 EtOAc(3x10毫升)中。合并有机层,干燥(MgSO 4 ),过滤并浓缩。然后使样 本经历方法B。经由手性制备性HPLC纯化(Chiralpak IC20/80EtOH(0.1%甲 酸)/庚烷,1.0毫升/分钟,RT为15.9分钟)得到标题化合物,其为白色固体。 LCMS(ES+)401(M+H)+,RT为4.02分钟(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.63(1H,s),8.75(1H,s),7.56(2H,d,J=8.1Hz),7.38(2H,d, J=7.6Hz),7.35-7.27(3H,m),7.26-7.20(1H,m),7.15(1H,dd,J=8.3,2.1Hz), 7.02(1H,d,J=2.1Hz),6.81(1H,d,J=8.4Hz),4.33-4.29(2H,m),3.33-3.28(3H, m),3.14(1H,dd,J=6.8,5.3Hz),2.91(3H,s),2.91(1H,m),2.26(1H,dd,J=9.6, 5.3Hz)。
实施例20
反应方案20
表5
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)-3-苯基环丙羧酸甲酯(55a)
根据方法I,从化合物15c(250毫克,0.76毫摩尔)和异丙基哌嗪(125微 升,0.86毫摩尔)制备所述化合物。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:0%至 100%异己烷/EtOAc)纯化后得到标题化合物,其为黄色油状物(187毫克, 65%)。LCMS(ES+)379(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-2-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)-3-苯基环丙羧酸乙酯(55b)
根据方法I,从化合物15b(250毫克,0.76毫摩尔)和异丙基哌嗪(125微 升,0.86毫摩尔)制备所述化合物。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:0%至 8%的DCM/MeOH)后得到标题化合物,其为黄色油状物(180毫克,58%)。 LCMS(ES+)393(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯基)-3-苯基环丙羧酸甲酯 (55c)
根据方法I,从化合物15c(250毫克,0.76毫摩尔)和3,3-二氟吡咯烷(124 毫克,0.86毫摩尔)制备所述化合物。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:0 %至100%异己烷/EtOAc)纯化后得到标题化合物,其为透明油状物(210毫 克,59%)。LCMS(ES+)358(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)苯基)-3-苯基环丙羧酸 甲酯(55d)
根据方法I,从化合物15c(250毫克,0.76毫摩尔)和3,3-二甲基氮杂环 丁烷(105毫克,0.86毫摩尔)制备所述化合物。经由快速硅胶柱色谱法(梯度 洗脱:0%至100%异己烷/EtOAc)纯化后得到标题化合物,其为透明油状物 (210毫克,59%)。LCMS(ES+)336(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯基)-3-苯基环丙羧酸 甲酯(55e)
根据方法I,从化合物15c(250毫克,0.76毫摩尔)和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3] 庚烷甲酸盐(160毫克,0.86毫摩尔)制备所述化合物。经由快速硅胶柱色谱 法(梯度洗脱:0%至100%异己烷/EtOAc)纯化后得到标题化合物,其为透明 油状物(210毫克,59%)。LCMS(ES+)350(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-2-(3-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯基)-3-苯基环丙 羧酸乙酯(55f)
根据方法I,从化合物15b(500毫克,1.56毫摩尔)和八氢吡咯并[1,2-a] 吡嗪(195毫克,1.72毫摩尔)制备所述化合物。经由快速硅胶柱色谱法(梯度 洗脱:0%至8%的DCM/MeOH)纯化后得到标题化合物,其为黄色油状物 (265毫克,44%)。LCMS(ES+)391(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-2-苯基-3-(3-(4-吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)环丙羧酸乙 酯(55g)
根据方法I,从化合物15b(500毫克,1.56毫摩尔)和4-(吡咯烷-1-基)哌 啶(241毫克,1.72毫摩尔)制备所述化合物。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗 脱:0%至8%DCM/MeOH)纯化后得到标题化合物,其为黄色油状物(230毫 克,35%)。LCMS(ES+)491(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-2-(3-(6,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基)苯基)苯基环丙 羧酸乙酯(55h)
根据方法I,从化合物15b(250毫克,0.78毫摩尔)和4,5,6,7-四氢吡唑并 [1,5-a]嘧啶(106毫克,0.86毫摩尔)制备所述化合物。经由快速硅胶柱色谱法 (梯度洗脱:0%至8%DCM/MeOH)纯化后得到标题化合物,其为黄色油状 物(165毫克,42%)。LCMS(ES+)388(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-苯基环丙羧酸甲酯(55i)
根据方法I,从化合物15c(250毫克,0.76毫摩尔)和N-甲基哌嗪(95微 升,0.86毫摩尔)制备所述化合物。使用Isolute阳离子交换SCX(洗脱: DCM-MeOH50%和5-10%7N NH 3 /MeOH中)纯化后得到标题化合物,其为 黄色油状物(72毫克,27%)。LCMS(ES+)351(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-N-羟基-2-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)-3-苯基环丙烷甲 酰胺(56a)
根据方法A,从化合物55a(170毫克,0.49毫摩尔)制备所述化合物。经 由制备性HPLC纯化后得到标题化合物,其为白色固体(36毫克,21%)。 LCMS(ES+)380(M+H)+,RT为2.30分钟(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.50(1H,d,J=1.9Hz),8.64(1H,d,J=1.7Hz),7.31(2H,m), 7.25(2H,m),7.20-7.07(3H,m),6.88(2H,d,J=8.4Hz),3.08(4H,m),2.99(1H,m), 2.75-2.61(2H,m),2.56(4H,dd,J=7.4,4.1Hz),2.12-2.06(1H,m),1.00(6H,d, J=6.5Hz)。
(1R*,2R*,3R*)-N-羟基-2-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)-3-苯基环丙烷甲 酰胺(56b)
根据方法A,从化合物55b(180毫克,0.46毫摩尔)制备所述化合物。经 由制备性HPLC纯化后得到标题化合物,其为白色固体(73毫克,42%)。 LCMS(ES+)380(M+H)+,RT为7.23分钟(分析方法3)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.56(1H,s),7.37(2H,d,J=7.6Hz),7.30(2H,t,J=7.5Hz), 7.25-7.17(2H,m),6.88(1H,s),6.84-6.80(1H,m),6.69(1H,d,J=7.5Hz),3.18(5H, t,J=4.5Hz),3.08(1H,dd,J=6.8,5.4Hz),2.87(1H,dd,J=9.5,6.9Hz),2.73(1H,t, J=6.5Hz),2.62(4H,t,J=4.6Hz),2.22(1H,dd,J=9.6,5.4Hz),1.06(6H,d,J=6.5 Hz)。
(1R*,2R*,3R*)-N-羟基-2-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯基)-3-苯基环丙烷甲 酰胺(56c)
根据方法A,从化合物55c(205毫克,0.57毫摩尔)制备所述化合物。经 由制备性HPLC纯化后得到标题化合物,其为白色固体(35毫克,17%)。 LCMS(ES+)359(M+H)+,RT为9.27分钟(分析方法6)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.50(1H,s),8.64(1H,d,J=1.8Hz),7.31(2H,d,J=7.6Hz), 7.25(2H,t,J=7.4Hz),7.19-7.08(3H,m),6.60(2H,d,J=8.2Hz),3.66(2H,t, J=13.4Hz),3.44(2H,m),2.99(1H,m),2.70-2.65(2H,m),2.33(1H,m),2.08(1H, dd,J=9.5,5.4Hz)。
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)苯基)-N-羟基-3-苯基环 丙烷甲酰胺(56d)
根据方法A,从化合物55d(200毫克,0.59毫摩尔)制备所述化合物。经 由制备性HPLC纯化后得到标题化合物,其为白色固体(23毫克,14%)。 LCMS(ES+)337(M+H)+,RT为3.42分钟(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.49(1H,s),8.63(1H,s),7.33-7.20(4H,m),7.19-7.12(1H, m),7.05(2H,d,J=8.2Hz),6.37(2H,d,J=8.2Hz),3.48(4H,s),2.97(1H,dd,J=6.9, 5.4Hz),2.68(1H,dd,J=9.5,6.9Hz),2.06(1H,dd,J=9.5,5.4Hz),1.27(6H,s)。
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯基)-N-羟基-3-苯基 环丙烷甲酰胺(56e)
根据方法A,从化合物55e(214毫克,0.61毫摩尔)制备所述化合物。经 由制备性HPLC纯化后得到标题化合物,其为白色固体(23毫克,14%)。 LCMS(ES+)351(M+H)+,RT为8.07分钟(分析方法3)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.50(1H,s),8.64(1H,d,J=1.8Hz),7.31(2H,d,J=7.6Hz), 7.28-7.21(2H,m),7.19-7.08(3H,m),6.60(2H,d,J=8.2Hz),3.70-3.61(4H,m), 3.48-3.39(4H,m),2.99(1H,dd,J=6.9,5.4Hz),2.70(1H,dd,J=9.5,6.9Hz), 2.08(1H,dd,J=9.5,5.4Hz)。
(1R*,2R*,3R*)-2-(3-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯基)-N-羟基-3-苯 基环丙烷甲酰胺(56f)
根据方法A,从化合物55f(265毫克,0.68毫摩尔)制备所述化合物。经 由制备性HPLC纯化后得到标题化合物,其为白色固体(9毫克,4%)。 LCMS(ES+)378(M+H)+,RT为8.26分钟(分析方法3)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.56(1H,s),7.38(2H,d,J=7.6Hz),7.30(2H,t,J=7.5Hz), 7.24-7.15(2H,m),6.89(1H,s),6.84(1H,dd,J=8.4,2.4Hz),6.69(1H,d,J=7.6Hz), 3.87(1H,d,J=11.2Hz),3.71(2H,d,J=12.2Hz),3.13-3.03(4H,m),2.87(1H,dd, J=9.6,6.9Hz),2.81-2.71(1H,m),2.30-2.19(2H,m),2.16-2.04(2H,m), 1.91-1.83(1H,m),1.81-1.70(2H,m),1.48-1.39(1H,m)。
(1R*,2R*,3R*)-N-羟基-2-苯基-3-(3-(4-吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)环丙 烷甲酰胺(56g)
根据方法A,从化合物55g(230毫克,0.55毫摩尔)制备所述化合物。经 由制备性HPLC纯化后得到标题化合物,其为白色固体(40毫克,10%)。 LCMS(ES+)406(M+H)+,RT为2.42分钟(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.56(1H,s),8.72(1H,s),7.38(2H,d,J=7.61Hz), 7.33-7.24(2H,m),7.25-7.14(2H,m),6.90(1H,s),6.90-6.80(1H,m),6.67(1H,d, J=7.59Hz),3.84-3.69(2H,m),3.08(1H,dd,J=6.93,5.4Hz),2.90-2.82(1H,m), 2.82-2.72(7H,m),2.22(1H,dd,J=9.6,5.4Hz),2.00(2H,d,J=12.01Hz),1.79(4H, s),1.65-1.51(2H,m)。
(1R,2R,3R)-2-(3-(6,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基)苯基)-N-羟基-3-苯 基环丙烷甲酰胺(56h)
根据方法A,从化合物55h(180毫克,0.46毫摩尔)制备所述化合物。经 由制备性HPLC纯化后得到外消旋混合物,其为白色固体(41.5毫克,24%)。 经由手性制备性HPLC(Chiralpak IA40/60IPA/MeOH(50/50/0.1%甲酸)/庚烷, 1.0毫升/分钟,RT为10.1分钟)纯化后得到标题化合物。LCMS(ES+) 375(M+H)+,RT为2.90分钟(分析方法1)。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d 6 ): 10.59(1H,s),8.74(1H,s),7.39-7.28(5H,m),7.26-7.20(4H,m),7.02(1H,d,J=1.4 Hz),5.66(1H,d,J=1.9Hz),4.15(2H,t,J=6.1Hz),3.74(2H,t,J=5.2Hz),3.14(1H, dd,J=6.8,5.4Hz),2.88(1H,dd,J=9.5,6.8Hz),2.28-2.22(3H,m)。
(1R*,2R*,3R*)-N-羟基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-苯基环丙烷甲酰 胺(56i)
根据方法A,从化合物55i(70毫克,0.20毫摩尔)制备所述化合物。经 由制备性HPLC纯化后得到标题化合物,其为白色固体(49毫克,70%)。 LCMS(ES+)352(M+H)+,RT为6.86分钟(分析方法3)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.50(1H,s),8.64(1H,s),7.31(2H,d,J=7.6Hz),7.25(2H,t, J=7.4Hz),7.20-7.08(3H,m),6.89(2H,d,J=8.5Hz),3.09(4H,t,J=4.8Hz), 2.99(1H,dd,J=6.8,5.4Hz),2.71(1H,dd,J=9.5,6.9Hz),2.44(4H,t,J=4.7Hz), 2.22(3H,s),2.09(1H,dd,J=9.5,5.4Hz)。
实施例21
反应方案21
(1R*,2R*,3R*)-甲基-2-(4-(噁唑-2-基)苯基)-3-苯基环丙烷甲酰胺(57)
将化合物15c(250毫克,0.75毫摩尔)、2-(三正丁基锡烷基)噁唑(0.230 毫升,1.1毫摩尔)、Pd(PPh 3 ) 4 (43毫克,0.038毫摩尔)于1,4-二噁烷(4毫升) 中的混合物在微波炉中在150℃加热1小时。将混合物浓缩并经由快速硅胶 柱色谱法(梯度洗脱:DCM至10%MeOH/DCM)纯化后得到标题化合物,其 为白色固体(175毫克,73%)。LCMS(ES+)320(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-N-羟基-2-(4-(噁唑-2-基)苯基)-3-苯基环丙烷甲酰胺(58)
根据方法A,从化合物57(160毫克,0.50毫摩尔)制备所述化合物。用 MeOH结晶后得到标题化合物,其为白色固体(71毫克,45%)。LCMS(ES+) 321(M+H)+,RT为2.80分钟(分析方法1)。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d 6 ): 10.58(1H,s),8.70(1H,s),8.21(1H,d,J=0.8Hz),7.94(2H,d,J=8.1Hz),7.45(2H, d,J=8.1Hz),7.39-7.33(3H,m),7.31-7.23(2H,m),7.22-7.15(1H,m), 3.20-3.13(1H,m),2.91(1H,dd,J=9.6,6.8Hz),2.28(1H,dd,J=9.6,5.3Hz)。
实施例22
反应方案22
(1R*,2R*,3R*)-甲基-2-(4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)-3-苯基环丙烷甲酰 胺(59)
根据针对化合物57描述的方法,从15c(222毫克,0.67毫摩尔)和1-甲 基-2-(三丁基锡烷基)咪唑(300毫克,0.81毫摩尔)制备所述化合物。经由快 速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:DCM至10%MeOH/DCM)纯化后得到标题化合 物,其为黄色固体(187毫克,84%)。LCMS(ES+)333(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-N-羟基-2-(4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)-3-苯基环丙烷 甲酰胺(60)
根据方法A,从化合物59(187毫克,0.56毫摩尔)制备所述化合物。用 DCM结晶并用MeOH洗涤后得到标题化合物,其为白色固体(98毫克,53%)。 LCMS(ES+)334(M+H)+,RT为9.74分钟(分析方法3)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.58(1H,s),8.70(1H,s),7.65(2H,d,J=8.1Hz), 7.44-7.31(4H,m),7.30-7.24(3H,m),7.23-7.15(1H,m),6.99(1H,d,J=1.1Hz), 3.75(3H,s),3.19-3.13(1H,dd,J=6.8,5.4Hz),2.90(1H,dd,J=9.6,6.8Hz), 2.26(1H,dd,J=9.6,5.4Hz)。
实施例23
反应方案23
(1R*,2S*,3S*)-2-(4-溴苯基)-1-甲基-3-苯基环丙羧酸甲酯(61)
在-78℃,向15c(331毫克,1毫摩尔)于无水THF中的溶液中逐滴加入 LDA(2M于THF中,0.5毫升)并将反应混合物在-78℃搅拌30分钟。加入碘 甲烷(0.065毫升,1毫摩尔),使反应混合物温热至室温并搅拌1小时。将反 应混合物用水淬灭并将化合物萃取至DCM中。将有机层干燥(MgSO 4 ),过 滤并浓缩。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至50%EtOAc/异己烷) 纯化后得到标题化合物,其为无色油状物(346毫克,100%)。LCMS(ES+) 346(M+H)+
(1R*,2S*,3S*)-2-(4-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)-1-甲基-3-苯基环丙羧酸甲酯 (62)
根据方法G,从61(346毫克,1.0毫摩尔)和2-氯-5-氟嘧啶(170微升, 1.1毫摩尔)制备所述化合物。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至 10%EtOAc/异己烷)纯化后得到标题化合物,其为无色油状物(160毫克, 44%)。LCMS(ES+)363(M+H)+
(1R*,2S*,3S*)-2-(4-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)-N-羟基-1-甲基-3-苯基环丙烷 甲酰胺(63)
根据方法A,从62(350毫克,0.97毫摩尔)制备所述化合物。先后经由 快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:DCM至10%MeOH/DCM)纯化和经由制备性 HPLC纯化后得到标题化合物,其为白色固体(2毫克,2%)。LCMS(ES+) 364(M+H)+,RT为10.83分钟(分析方法3)。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d 6 ): 10.62(1H,s),8.98(2H,d,J=0.7Hz),8.64(1H,s),8.31(2H,d,J=8.1Hz),7.51(2H, d,J=8.1Hz),7.31-7.23(4H,m),7.22-7.15(1H,m),3.46(1H,d,J=7.2Hz), 2.78(1H,d,J=7.2Hz),1.12(3H,s)。
实施例24
反应方案24
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-3-苯基环丙羧酸甲酯(64)
向搅拌的化合物15c(1.0克,3.02毫摩尔)于二噁烷(5毫升)中的溶液中 加入双-频哪醇合二硼烷(844毫克,3.32毫摩尔)、Pd(dppf)Cl 2 (246毫克,0.30 毫摩尔)和乙酸钾(1.48克,15.1毫摩尔)。将混合物用氮气脱气,加热至100℃, 保持2小时,用H 2 O(20毫升)稀释并萃取至DCM(2x20毫升)中。使有机层 通过分相器并浓缩。将该粗制残余物的一部份(400毫克,1.00毫摩尔)溶解 在MeOH(4毫升)和THF(2毫升)的混合物中并向其中加入吡唑(82毫克,1.2 毫摩尔)和Cu 2 O(8毫克,0.056毫摩尔)。将混合物在100℃搅拌16小时,用 H 2 O(10毫升)稀释并萃取至DCM(20毫升)中。使有机层通过分相器并浓缩。 先后经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:DCM至5%MeOH/DCM)和经由制备 性HPLC纯化后得到标题化合物,其为乳白色固体(161毫克,51%)。 LCMS(ES+)319(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-N-羟基-3-苯基环丙烷甲酰胺 (65)
根据方法A,从化合物64(121毫克,0.38毫摩尔)制备所述化合物。得 到为主要产物的羧酸。使酸(43毫克,0.14毫摩尔)经历方法B。经由制备性 HPLC纯化后得到标题化合物,其为乳白色固体(9毫克,21%)。LCMS(ES+) 320(M+H)+,RT为8.49分钟(分析方法3)。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d 6 ): 10.56(1H,s),8.69(1H,s),8.48(1H,d,J=2.5Hz),7.80(2H,d,J=8.4Hz),7.73(1H, d,J=1.7Hz),7.40(2H,d,J=8.3Hz),7.35(2H,d,J=7.6Hz),7.27(2H,m),7.19(1H, m),6.54(1H,dd,J=2.4,1.7Hz),3.19-3.13(1H,dd,J=6.8,5.3Hz),2.89(1H,dd, J=9.6,6.8Hz),2.24(1H,dd,J=9.6,5.3Hz)。
实施例25
反应方案25
(E)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙烯酸甲酯(66)
将5-溴-3-(三氟甲基)吡啶(1.0克,4.42毫摩尔)、(E)-3-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)丙烯酸乙酯(1.0克,4.43毫摩尔)、Pd(PPh 3 ) 4 (511 毫克,0.44毫摩尔)和Na 2 CO 3 (13.3毫升,1M溶液,13.3毫摩尔)的搅拌的溶 液用氮气脱气10分钟,然后加热至100℃,保持17小时。使混合物冷却, 用水(20毫升)稀释并萃取至DCM(3x20毫升)中。用饱和的NaHCO 3 (20毫升) 将产物从有机层中萃取出来。将pH调整至5.5并通过真空过滤收集所得的 白色析出物(431毫克,45%)。LCMS表明已形成相应的羧酸。在另一个烧瓶 中,将亚硫酰氯(0.19毫升,1.99毫摩尔)缓慢添加至在-78℃的MeOH(5毫升) 中,并加入所述酸(431毫克,1.99毫摩尔)。使混合物回流1.5小时,冷却至 室温并浓缩。将残余物溶解在饱和NaHCO 3 (20毫升)中并萃取至DCM(3x20 毫升)中,使合并的有机层通过分相器,浓缩后得到标题化合物,其为无色 油状物(403毫克,88%)。LCMS(ES+)232(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-2-苯基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙羧酸乙酯(67)
根据方法F,从化合物66(403毫克,1.74毫摩尔)和6a(678毫克,2.62 毫摩尔)制备所述化合物。在0℃搅拌2小时后加入额外1.5当量LiHMDS。 经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至10%EtOAc/异己烷)纯化后得到 标题化合物,其为无色油状物(250毫克,2:1反式:顺式,45%)。LCMS(ES+) 322(M+H)+
(1R,2R,3R)-N-羟基-2-苯基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙烷甲酰胺(68)
根据方法A,从化合物67(250毫克,0.78毫摩尔)制备所述化合物。先 后经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:DCM至5%MeOH/DCM)和经由制备性 HPLC纯化后得到外消旋混合物,其为白色固体(83毫克,11%)。制备性手 性HPLC后得到标题化合物(Chiralpak IC20/80EtOH(0.1%甲酸)/庚烷,1.0 毫升/分钟,RT为11.3分钟)。LCMS(ES+)323(M+H)+,RT为3.30分钟(分 析方法1)。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.64(1H,s),8.96(1H,s),8.88(1H,s), 8.79(1H,s),8.15(1H,s),7.41(2H,d,J=7.6Hz),7.32(2H,t,J=7.4Hz),7.24(1H,t, J=7.2Hz),3.41(1H,被水遮蔽),3.15(1H,dd,J=9.8,6.9Hz),2.44(1H,dd,J=9.8, 5.4Hz)。
实施例26
反应方案26
4-(4-((1R*,2R*,3R*)-2-(甲氧羰基)-3-苯基环丙基)苯基)-5,6-二氢吡啶 -1(2H)-羧酸叔丁酯(69)
根据方法H,从化合物15c(660毫克,2毫摩尔)和(1-(叔丁氧羰基)-1,2,3,6- 四氢吡啶-4-基)硼酸(750毫克,2.4毫摩尔)制备所述化合物。将粗制产物不 经进一步纯化即用在下一个步骤中。
(1R*,2R*,3R*)-2-苯基-3-(4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)环丙羧酸甲酯 (70)
将69(2毫摩尔)于TFA(6毫升)和DCM(14毫升)的混合物中的溶液在室 温搅拌3小时。将反应混合物浓缩,将残余物溶解在DCM-MeOH1:1(2毫升) 中并使其通过SCX柱(洗脱:7M NH 3 /MeOH)。分离出游离的胺,其为黄色 油状物(655毫克,96%)。将其溶解在CH 3 CN(20毫升)中并加入Cs 2 CO 3 (1.2 克,3.9毫摩尔)和苄基溴(255微升,2.15毫摩尔)。将反应混合物搅拌17小 时并浓缩。将残余物溶解在DCM中并用水和盐水洗涤。使有机层通过分相 器并浓缩。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至15%EtOAc/异己烷) 纯化后得到标题化合物,其为黄色油状物(305毫克,36%)。LCMS(ES+) 424(M+H)+
(1R,2R,3R)-2-(4-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-N-羟基-3-苯基环 丙烷甲酰胺(71)
根据方法A,从化合物70(300毫克,0.71毫摩尔)制备所述化合物。经 由PEAX柱(洗脱:DCM-MeOH1:1)纯化后得到外消旋混合物,其为黄色固 体(230毫克,94%)。经由手性制备性HPLC(Chiralpak IC40/60EtOH(0.1%甲 酸)/庚烷,1.0毫升/分钟,RT为14.2分钟)纯化后得到标题化合物,其为黄 色固体。LCMS(ES+)425(M+H)+,RT为7.59分钟(分析方法3)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.61(1H,s),8.75(1H,s),7.45-7.20(14H,m),6.18(1H,s), 3.63(2H,s),3.15-3.08(3H,m),2.86(1H,dd,J=9.4,6.7Hz),2.69(2H,t,J=5.6Hz), 2.55-2.46(2H,m),2.23(1H,dd,J=9.6,5.3Hz)。
实施例27
反应方案27
5-(4-溴苯基)-2-甲基噁唑(72)
在室温和氮气中,将三氟甲磺酸(37毫升,0.22摩尔)逐滴添加至乙酸铊 (28.7克,0.07摩尔)于乙腈(400毫升)中的溶液中。将溶液搅拌15分钟,然 后加入4-溴苯甲醛于乙腈(200毫升)中的溶液并将溶液加热至90℃,保持2.5 小时。将反应混合物浓缩并将红色残余物吸收在DCM(600毫升)中,用饱和 的NaHCO 3 、水洗涤,干燥(MgSO 4 )并浓缩后得到棕色胶状物(12.7克)。经由 快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至70%EtOAc/异己烷)纯化后得到标题 化合物,其为橙色固体(8.68克,72%)。LCMS(ES+)238,240(M+H)+
3-(4-(2-甲基噁唑-5-基)苯基)丙烯酸乙酯(73)
根据方法E,从化合物72(8.68克,36毫摩尔)制备所述化合物。将反应 溶液从钯残余物和盐中滗出,然后浓缩得到橙色固体。将该固体溶解在 DCM(150毫升)中,用水洗涤,干燥(MgSO 4 )并浓缩后得到橙色固体。将其 用乙醚研磨后得到标题化合物,其为米色固体(6.18毫克,66%)。LCMS(ES+) 258(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(2-甲基噁唑-5-基)苯基)-3-苯基环丙羧酸乙酯(74a)
根据方法F,从化合物73(500毫克,1.95毫摩尔)和6a(756毫克,2.92 毫摩尔)制备所述化合物。2小时后反应未完成。将反应混合物冷却至-20℃ 并加入额外1.5当量锍盐、12-冠醚-4和LiHMDS并将混合物在室温搅拌过 夜。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至30%EtOAc/异己烷)纯化后 得到标题化合物,其为橙色油状物(460毫克,12:2:1肉桂酸酯:反式:顺式)。 LCMS(ES+)348(M+H)+
(1S*,2R*,3R*)-2-(2-氟苯基)-3-(4-(2-甲基噁唑-5-基)苯基)环丙羧酸乙酯 (74b)
根据方法F,从化合物73(500毫克,1.95毫摩尔)和溴化1-(2-氟苄基) 四氢噻吩鎓(811毫克,2.93毫摩尔)。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异 己烷至25%EtOAc/异己烷)纯化后得到标题化合物,其为橙色油状物(888毫 克,>100%,3:1反式:顺式)。LCMS(ES+)366(M+H)+
(1R,2R,3R)-N-羟基-2-(4-(2-甲基噁唑-5-基)苯基)-3-苯基环丙烷甲酰胺 (75a)
根据方法A,从化合物74a(460毫克,13%纯度)制备所述化合物。先后 经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:DCM至5%MeOH/DCM)和经由制备性 HPLC纯化后得到外消旋混合物,其为白色固体(35毫克,59%)。制备性手 性HPLC后得到标题化合物(Chiralpak IC40/60EtOH(0.1%甲酸)/庚烷,1.0 毫升/分钟,RT为12.0分钟)。LCMS(ES+)335(M+H)+,RT为3.28分钟(分 析方法1)。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.50(1H,s),8.63(1H,s),7.55(2H,d, J=8.1Hz),7.43(1H,s),7.34-7.23(4H,m),7.23-7.15(2H,m),7.14-7.07(1H,m), 3.05(1H,dd,J=6.8,5.4Hz),2.81(1H,dd,J=9.6,6.8Hz),2.40(3H,s),2.16(1H, dd,J=9.6,5.4Hz)。
(1S,2R,3R)-2-(2-氟苯基)-N-羟基-3-(4-(2-甲基噁唑-5-基)苯基)环丙烷甲 酰胺(75b)
根据方法A,从化合物74b(200毫克,0.55毫摩尔)制备所述化合物。先 后经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:DCM至5%MeOH/DCM)和经由制备性 HPLC纯化后得到外消旋混合物,其为白色固体(99毫克,54%)。制备性手 性HPLC后得到标题化合物(Chiralpak IC20/80IPA/MeOH(50/50/0.1%甲酸)/ 庚烷,1.0毫升/分钟,RT为17.4分钟)。LCMS(ES+)353(M+H)+,RT为3.41 分钟(分析方法1)。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.67(1H,s),8.80(1H,s), 7.68(2H,d,J=8.1Hz),7.56(1H,s),7.45(3H,dd,J=12.1,7.7Hz),7.33-7.26(1H, m),7.21-7.11(2H,m),3.12(1H,dd,J=6.9,5.3Hz),2.88(1H,dd,J=9.3,6.9Hz), 2.53(3H,s),2.32(1H,dd,J=9.3,5.3Hz)。
实施例28
反应方案28
(1R*,2R*,3R*)-2-(3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)-3-苯基环丙羧酸乙酯(76)
根据方法G,从衍生自15b的粗制硼酸酯(565毫克)和2-氯-5-甲基嘧啶 (194毫克,1.51毫摩尔)制备所述化合物。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱: 异己烷至25%EtOAc/异己烷)纯化后得到标题化合物,其为无色油状物(260 毫克,50%)。LCMS(ES+)359(M+H)+
(1R,2R,3R)-N-羟基-2-(3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)-3-苯基环丙烷甲酰胺 (77)
根据方法A,从化合物76(260毫克,0.73毫摩尔)制备所述化合物。经 由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:DCM至5%MeOH/DCM)纯化后得到外消旋 混合物,其为白色固体(220毫克,88%)。制备性手性HPLC后得到标题化 合物(Chiralpak IC40/60EtOH(0.1%甲酸)/庚烷,1.0毫升/分钟,RT为18.0 分钟)。LCMS(ES+)346(M+H)+,RT为3.47分钟(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.52(1H,s),8.70(2H,s),8.65(1H,s),8.19-8.13(2H,m), 7.40(2H,d,J=5.2Hz),7.30(2H,d,J=7.6Hz),7.20(2H,t,J=7.5Hz),7.12(1H,t, J=7.2Hz),3.15(1H,dd,J=6.8,5.4Hz),2.78(1H,dd,J=9.6,6.8Hz), 2.30-2.20(4H,m)。
实施例29
反应方案29
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-苯基环丙羧酸甲酯 (78)
向搅拌的化合物15c(1.0克,3.02毫摩尔)于二噁烷(5毫升)中的溶液中 加入双-频哪醇合二硼烷(844毫克,3.32毫摩尔)、Pd(dppf)Cl 2 (246毫克,0.30 毫摩尔)和乙酸钾(1.48克,15.1毫摩尔)。将混合物用氮气脱气,加热至100℃, 保持2小时,用H 2 O(20毫升)稀释并萃取至DCM(2x20毫升)中。使有机层 通过分相器并浓缩。将此粗制残余物的一部分(600毫克,1.5毫摩尔)溶解在 MeOH(6毫升)和THF(4毫升)的混合物中并向其中加入3-甲基吡唑(145微 升,1.8毫摩尔)和Cu 2 O(15毫克,0.11毫摩尔)。将混合物在100℃搅拌48 小时,用H 2 O(20毫升)稀释并萃取至DCM(50毫升)。使有机层通过分相器 并浓缩。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至60%EtOAc/异己烷)纯 化后得到标题化合物,其为乳白色固体(150毫克,30%)。LCMS(ES+) 333(M+H)+
(1R,2R,3R)-N-羟基-2-(4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-苯基环丙烷甲酰 胺(79)
根据方法A,从化合物78(148毫克,0.45毫摩尔)制备所述化合物。经 由制备性HPLC后得到外消旋混合物,其为乳白色固体(69.8毫克,47%)。 制备性手性HPLC后得到标题化合物(Chiralpak IC40/60 IPA/MeOH(50/50/0.1%甲酸)/庚烷,1.0毫升/分钟,RT为9.0分钟)。RT为3.56 分钟(分析方法1)。LCMS(ES+)334(M+H)+,RT为8.67分钟。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.62(1H,s),8.75(1H,s),8.40(1H,d,J=2.4Hz),7.79(2H,d, J=8.4Hz),7.47-7.37(4H,m),7.32(2H,t,J=7.5Hz),7.27-7.19(1H,m),6.37(1H,d, J=2.4Hz),3.18(1H,dd,J=6.8,5.4Hz),2.91(1H,dd,J=9.6,6.8Hz),2.32(3H,s), 2.27(1H,dd,J=9.6,5.4Hz)。
实施例30
反应方案30
(E)-3-(6-氯吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(80)
将NaH(792毫克,20.0毫摩尔)逐份添加至搅拌的无水DMSO(18毫升) 中。将混合物加热至80℃直到停止放出气体,然后冷却至0℃。然后加入溴 化(乙氧羰基甲基)-三苯基鏻(4.3克,10.0毫摩尔)于DMSO(36毫升)的溶液并 在室温搅拌30分钟。将混合物冷却至0℃并加入6-氯吡啶-3-甲醛(4.3克, 10.0毫摩尔)于DMSO(36毫升)中的溶液中并将混合物在室温搅拌1小时。 然后将混合物倒入1M HCl水溶液中并萃取至DCM(3x70毫升)中。将有机 层合并并用H 2 O(3x100毫升)和盐水(3x100毫升)洗涤,分离,干燥(MgSO 4 ) 并浓缩。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至80%EtOAc/异己烷)纯 化后得到标题化合物,其为黄色固体(0.95克,45%)。LCMS(ES+)212(M+H)+
(1S*,2R*,3R*)-2-(6-氯吡啶-3-基)-3-(2-氟苯基)环丙羧酸乙酯(81)
根据方法F,从化合物80(730毫克,3.45毫摩尔)和6b(1.43克,5.18 毫摩尔)制备所述化合物。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至 40%EtOAc/异己烷)纯化后得到标题化合物(810毫克,73%)。LCMS(ES+) 320(M+H)+
(1S*,2R*,3R*)-2-(2-氟苯基)-3-(6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)环丙羧 酸乙酯(82)
将化合物81(200毫克,0.63毫摩尔)和异丙基哌嗪(0.75毫升)的混合物 在微波炉中在180加热1小时。将反应混合物溶解在DCM(30毫升)中并用 水(2x20毫升)洗涤。使有机层通过分相器并浓缩,得到粗制产物,将其用于 下一个步骤(205毫克)。LCMS(ES+)412(M+H)+
(1S,2R,3R)-2-(2-氟苯基)-N-羟基-3-(6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)环 丙烷甲酰胺(83)
根据方法A,从化合物82(200毫克,0.45毫摩尔)制备所述化合物。经 由制备性HPLC纯化后得到外消旋混合物,其为白色固体(49.8毫克,26%)。 制备性手性HPLC后得到标题化合物(Chiralpak IC50/50 IPA/MeOH(50/50/0.1%甲酸)/庚烷,1.0毫升/分钟,RT为13.2分钟)。RT为 2.18分钟(分析方法1)。LCMS(ES+)399(M+H)+1H NMRδ(ppm)(DMSO-d 6 ): 10.63(1H,s),8.77(1H,s),8.17(1H,s),7.46-7.41(2H,m),7.30-7.27(1H,m), 7.17-7.14(2H,m),6.86(1H,d,J=8.8Hz),3.55-3.42(5H,m),2.99-2.95(1H,m), 2.78-2.74(2H,m),2.67-2.57(3H,m),2.19(1H,dd,J=9.0,5.2Hz),1.06(6H,d, J=6.4Hz)。
实施例31
反应方案31
(E)-3-(2,6-二氯吡啶-4-基)丙烯酸乙酯(84)
将NaH(613毫克,15.4毫摩尔)逐份添加至搅拌的无水DMSO(10毫升) 中。将混合物加热至80℃直到停止释出气体且随后冷却至0℃,加入溴化(乙 氧羰基甲基)三苯基鏻(3.29克,7.74毫摩尔)于DMSO(5毫升)中的溶液并将 混合物在室温搅拌30分钟。将混合物冷却至0℃并加入2,6-二氯吡啶-4-甲 醛(1.35克,7.74毫摩尔)于DMSO(5毫升)的溶液并将混合物在室温搅拌1 小时。然后将混合物倒入1M HCl水溶液中并萃取至DCM(3x50毫升)中。 合并有机层并用H 2 O(3x100毫升)和盐水(2x100毫升)洗涤,分离,干燥 (MgSO 4 )并浓缩。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至20%EtOAc/ 异己烷)纯化后得到标题化合物,其为黄色固体(1.25克,66%)。LCMS(ES+) 247(M+H)+
(E)-3-(2-氯-6-环丙基吡啶-4-基)丙烯酸乙酯(85)
将化合物84(1.29克,5.24毫摩尔)、环丙基硼酸(496毫克,5.77毫摩尔)、 磷酸钾(三元)(3.88克,18.3毫摩尔)、Pd(OAc) 2 (117毫克,0.52毫摩尔)和三 环己基膦(1.05毫升,1M于甲苯中,1.05毫摩尔)于甲苯/H 2 O(30毫升/1.5毫 升)中的搅拌的溶液用氮气脱气15分钟,然后在100℃加热17小时。使反应 混合物冷却,用H 2 O(50毫升)稀释并萃取至DCM(3x50毫升)中。将合并的 有机物用H 2 O(2x50毫升)和盐水(50毫升)洗涤,分离,干燥(MgSO 4 )并浓缩。 经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至5%EtOAc/异己烷)纯化后得到 标题化合物,其为黄色固体(561毫克,43%)。LCMS(ES+)252.5(M+H)+
(1S*,2R*,3R*)-2-(2-氯-6-环丙基吡啶-4-基)-3-(2-氟苯基)环丙羧酸乙酯 (86)
根据方法F,从化合物85和6b(894毫克,3.23毫摩尔)制备所述化合物。 经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至4%EtOAc/异己烷)纯化后得到 标题化合物(790毫克,99%,5:1反式:顺式)。LCMS(ES+)360.5(M+H)+
(1S*,2R*,3R*)-2-(2,6-二环丙基吡啶-4-基)-3-(2-氟苯基)环丙羧酸乙酯 (87)
将化合物86(162毫克,0.45毫摩尔)、环丙基硼酸(62毫克,0.72毫摩 尔)、磷酸钾(三元)(0.49克,2.30毫摩尔)、Pd(OAc) 2 (14毫克,0.065毫摩尔) 和三环己基膦(0.13毫升,1M于甲苯中,0.13毫摩尔)于甲苯/H 2 O(5毫升/0.25 毫升)中的搅拌的溶液用氮气脱气15分钟,然后在100℃加热17小时。使反 应混合物冷却,用H 2 O(10毫升)稀释并萃取至DCM(3x10毫升)中。将合并 的有机层用H 2 O(2x10毫升)和盐水(10毫升)洗涤,分离,干燥(MgSO 4 )并浓 缩。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至5%EtOA/异己烷)纯化后得 到标题化合物(164毫克,100%)。LCMS(ES+)366(M+H)+
(1S,2R,3R)-2-(2,6-二环丙基吡啶-4-基)-3-(2-氟苯基)-N-羟基-环丙烷甲酰 胺(88)
根据方法A,从化合物87(164毫克,0.45毫摩尔)制备所述化合物。经 由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:DCM至3%MeOH/DCM)纯化后得到外消旋 混合物,其为白色固体(85毫克,53%)。制备性手性HPLC后得到标题化合 物(Chiralpak IC50/50IPA/MeOH(50/50/0.1%甲酸)/庚烷,1.0毫升/分钟,RT 为9.3分钟)。RT为2.48分钟(分析方法1)。LCMS(ES+)353(M+H)+1H NMR δ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.86(1H,s),9.01(1H,s),7.64-7.59(1H,m),7.53-7.46(1H, m),7.38-7.31(2H,m),7.24(0.2H,s),7.20(1.8H,s),3.20-3.10(2H,m),2.54(1H,dd, J=9.3,5.3Hz),2.26-2.17(2H,m),1.12-1.07(8H,m)。
实施例32
反应方案32
1-(环丙基甲基)-4-碘-1H-吡唑(89a)
在0℃,向4-碘吡唑(960毫克,5毫摩尔)于DMF(6毫升)中的溶液中加 入NaH(227毫克,5.9毫摩尔)并将混合物搅拌1小时。然后加入环丙基溴(755 毫克,5.9毫摩尔)并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用饱和的 NaHCO 3 淬灭并用EtOAc萃取。将有机层干燥(MgSO 4 ),过滤并浓缩后得到 粗制产物,其不经进一步纯化即用在下一个步骤(905毫克,73%)。LCMS(ES+) 249(M+H)+
1-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶(89b)
在0℃,向4-碘吡唑(960毫克,5毫摩尔)于DMF(10毫升)中的溶液中 加入Cs 2 CO 3 (2.4克,7.4毫摩尔)和5-三氟甲基-2-氯吡啶(1.5克,8.3毫摩尔)。 将反应混合物在60℃搅拌过夜。将反应混合物用H 2 O淬灭并用EtOAc萃取。 将有机层干燥(MgSO 4 ),过滤并浓缩后得到粗制产物,其不经进一步纯化即 用在下一个步骤(1.29克,76%)。LCMS(ES+)340(M+H)+
(E)-3-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)丙烯酸乙酯(90a)
将化合物89a(900毫克,3.6毫摩尔)、乙酸钯(10毫克,0.04毫摩尔)、 P(OEt) 3 (27微升,0.16毫摩尔)、Et 3 N(1毫升,7.2毫摩尔)和丙烯酸乙酯于 DMF(10毫升)中的混合物在80℃搅拌17小时。使反应混合物在水和EtOAc 之间分配,将有机层用水和4%LiCl水溶液洗涤,干燥(MgSO 4 ),过滤并浓 缩。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至40%EtOAc/异己烷)纯化后 得到标题化合物,其为黄色油状物(489毫克,62%)。LCMS(ES+)221(M+H)+
(E)-3-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)丙烯酸乙酯(90b)
在0℃,向化合物89b(960毫克,5毫摩尔)于DMF(10毫升)中的溶液中 加入Cs 2 CO 3 (2.4克,7.4毫摩尔)和5-三氟甲基-2-氯吡啶(1.5克,8.3毫摩尔)。 将反应混合物在60℃搅拌过夜。将反应混合物用H 2 O淬灭并用EtOAc萃取。 将有机层干燥(MgSO 4 ),过滤并浓缩后得到粗制产物,将其不经进一步纯化 即用在下一个步骤(1.29克,76%)。LCMS(ES+)340(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-2-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-苯基环丙羧酸乙酯 (91a)
根据方法F,从化合物90a(195毫克,0.89毫摩尔)和三氟甲磺酸1-苄基 四氢噻吩鎓(436毫克,1.33毫摩尔)。1小时后反应未完成。将反应混合物冷 却至-20℃,加入额外1.5当量的锍盐、12-冠醚-4和LiHMDS并将混合物在 室温搅拌过夜。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至25%EtOAc/异 己烷)纯化后得到标题化合物,其为黄色油状物(250毫克,93%,1:1反式: 顺式)。LCMS(ES+)311(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-2-苯基-3-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)环丙 羧酸乙酯(91b)
根据方法F,从化合物90b(263毫克,0.85毫摩尔)和三氟甲磺酸1-苄基 四氢噻吩鎓(416毫克,1.27毫摩尔)。1小时后反应未完成。将反应混合物冷 却至-20℃,加入额外1.5当量的锍盐、12-冠醚-4和LiHMDS并将混合物在 室温搅拌过夜。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至10%EtOAc/异 己烷)纯化后得到标题化合物,其为黄色油状物(207毫克,61%,5:4反式: 顺式)。LCMS(ES+)402(M+H)+
(1R,2R,3R)-2-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-羟基-3-苯基环丙烷甲酰 胺(92a)
根据方法A,从化合物91a(250毫克,0.81毫摩尔)制备所述化合物。经 由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:DCM至5%MeOH/DCM)纯化后得到外消旋 混合物,其为白色固体(65毫克,27%)。制备性手性HPLC后得到标题化合 物(Chiralpak IC20/80IPA/MeOH(50/50/0.1%甲酸)/庚烷,1.0毫升/分钟,RT 为12.0分钟)。RT为3.12分钟(分析方法1)。LCMS(ES+)298(M+H)+1H NMR δ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.42(1H,s),8.57(1H,s),7.65(0.1H,s),7.63(0.9H,s), 7.31(0.1H,s),7.28(0.9H,s),7.24-7.13(4H,m),7.11-7.06(1H,m),3.82(2H,d, J=7.1Hz),2.80(1H,dd,J=6.8,5.3Hz),2.59(1H,dd,J=9.4,6.8Hz),1.91(1H,dd, J=9.4,5.3Hz),1.17-1.07(1H,m),0.46-0.39(2H,m),0.29-0.24(2H,m)。
(1R,2R,3R)-N-羟基-2-苯基-3-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基) 环丙烷甲酰胺(92b)
根据方法A,从化合物91b(263毫克,0.85毫摩尔)制备所述化合物。先 后经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:DCM至5%MeOH/DCM)、制备性手性 HPLC(Chiralpak IC20/80IPA/MeOH(50/50/0.1%甲酸)/庚烷,1.0毫升/分钟, RT为10.2分钟)和制备性手性HPLC后得到标题化合物(15毫克,20%)。RT 为3.12分钟(分析方法4)。LCMS(ES+)389(M+H)+1H NMR δ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.51(1H,s),8.84(1H,s),8.64(1H,s),8.61(1H,s),8.33(1H, dd,J=8.7,2.4Hz),8.03(1H,d,J=8.7Hz),7.89(1H,s),7.27(2H,d,J=7.5Hz), 7.22(2H,t,J=7.5Hz),7.14(1H,d,J=7.2Hz),2.99(1H,dd,J=6.9,5.3Hz), 2.84(1H,dd,J=9.4,6.9Hz),2.12(1H,dd,J=9.4,5.3Hz)。
实施例33
反应方案33
(E)-3-(4-(叔丁氧羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧杂氮杂-7-基)丙烯酸 (93)
向搅拌的7-溴-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧杂氮杂-4(5H)-羧酸叔丁酯(480 毫克,1.46毫摩尔)于二噁烷(20毫升)中的溶液中加入(E)-3-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)丙烯酸乙酯(360毫克,1.61毫摩尔)、Na 2 CO 3 水 溶液(1.44毫升,2M,2.92毫摩尔)和Pd(dppf)Cl 2 (33毫克,0.04毫摩尔)。将 混合物用氮气脱气,然后在90℃加热17小时。将反应混合物用H 2 O稀释并 萃取到DCM中。使有机层通过分相器并浓缩。经由快速硅胶柱色谱法(梯度 洗脱:异己烷至25%EtOAc/异己烷)纯化后得到标题化合物,其为黄色油状 物(267毫克,57%)。LCMS(ES+)320(M+H)+
(E)-7-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)(2,3-二氢苯并[f][1,4]氧杂氮杂-4(5H)-羧酸叔丁酯(94)
向搅拌的化合物93(267毫克,0.84毫摩尔)于MeOH(30毫升)中的溶液 中加入H 2 SO 4 (3滴),将混合物加热至80℃,保持17小时。将反应混合物浓 缩并经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:DCM至25%MeOH/DCM)纯化后得 到去脱保护的胺(270毫克,1.16毫摩尔)。将该胺溶解在DCM(10毫升)中并 加入一缩二碳酸二叔丁酯(304毫克,1.39毫摩尔)和DIPEA(0.4毫升,2.32 毫摩尔)。将溶液在室温搅拌2小时后,然用H 2 O(50毫升)和DCM(40毫升) 稀释。将二相混合物摇动并收集有机物。将水层用DCM(50毫升)再萃取, 使合并的有机物通过分相器并浓缩。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异 己烷至25%EtOAc/异己烷)纯化后得到标题化合物,其为黄色油状物(230毫 克,60%)。LCMS(ES+)333(M+H)+
7-((1R*,2R*,3R*)-2-(甲氧羰基)-3-苯基环丙基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧杂 氮杂-4(5H)-羧酸叔丁酯(95)
根据方法F,从化合物94(200毫克,0.60毫摩尔)和三氟甲磺酸1-苄基 四氢噻吩鎓(296毫克,0.90毫摩尔)。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异 己烷至20%EtOAc/异己烷)纯化后得到标题化合物,其为无色油状物(206毫 克,84%,5:4反式:顺式)。LCMS(ES+)424(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-2-苯基-3-(2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧杂氮杂-7-基)环丙 羧酸甲酯(96)
向搅拌的化合物95(206毫克,0.50毫摩尔)于MeOH(10毫升)中的溶液 中加入H 2 SO 4 (3滴)并将混合物加热至80℃,保持1小时。收集反应混合物, 溶解在最小量的DCM:MeOH(1:1)中并负载在SCX-柱上(用5%(7M  NH 3 /MeOH)/DCM:MeOH(1:1)洗脱)。将样本浓缩后得到无色的油状物(137毫 克,88%)。
(1R*,2R*,3R*)-2-苯基-3-(4-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧 杂氮杂-7-基)环丙羧酸甲酯(97)
向搅拌的化合物96(137毫克,0.45毫摩尔)于DMF(5毫升)中的溶液中 加入DIPEA(0.23毫升,1.35毫摩尔)和苯磺酸2,2,2-三氟乙基-4-甲基酯(172 毫克,0.68毫摩尔)并将混合物加热至80℃,保持2小时。将反应混合物在 DCM(50毫升)和H 2 O(50毫升)之间分配,并收集有机物。将含水部分用 DCM(50毫升)萃取,并将合并的有机物用H 2 O(5x50毫升)和4%LiCl水溶液 (100毫升)洗涤。收集有机层,干燥(MgSO 4 ),过滤并浓缩。经由快速硅胶柱 色谱法(梯度洗脱:异己烷至10%EtOAc/异己烷)纯化后得到标题化合物,其 为无色油状物(126毫克,72%)。LCMS(ES+)390(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-N-羟基-2-苯基-3-(4-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氢苯并 [f][1,4]氧杂氮杂-7-基)环丙烷甲酰胺(98)
根据方法A,从化合物97(126毫克,0.32毫摩尔)制备所述化合物。经 由制备性HPLC纯化后得到外消旋混合物,其为白色固体(33毫克,25%)。 制备性手性HPLC得到标题化合物(Chiralpak IC10/90EtOH(0.1%甲酸)/庚 烷,1.0毫升/分钟,RT为12.9分钟)。RT为3.70分钟(分析方法1)。LCMS(ES+) 407(M+H)+1H NMRδ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.46(1H,s),8.60(1H,s),7.24(2H,d, J=7.6Hz),7.21-7.15(2H,m),7.13-7.07(1H,m),7.05-7.01(2H,m),6.87(1H,d, J=7.9Hz),3.92-3.88(2H,m),3.84(2H,s),3.19-3.03(4H,m),2.97(1H,dd,J=6.8, 5.4Hz),2.72(1H,dd,J=9.5,6.8Hz),2.07(1H,dd,J=9.5,5.4Hz)。
实施例34
反应方案34
(1S*,2R*,3R*)-2-(3-氯苯基)-3-(2-环丙基吡啶-4-基)环丙羧酸乙酯(99a)
使用与化合物6b相同的制备,从1-(溴甲基)-3-氯苯合成溴化1-(3-氯苄 基)四氢-1H-噻吩-1-鎓。根据方法F,从化合物26b(190毫克,0.88毫摩尔) 和溴化1-(3-氯苄基)四氢-1H-噻吩-1-鎓(385毫克,1.31毫摩尔)。经由快速硅 胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至25%EtOAc/异己烷)纯化后得到标题化合物, 其为无色油状物(299毫克,>99%,3:2反式:顺式)。LCMS(ES+)342.5(M+H)+
(1S*,2R*,3R*)-2-(3-氟苯基)-3-(2-环丙基吡啶-4-基)环丙羧酸乙酯(99b)
使用与化合物6b相同的制备,从1-(溴甲基)-3-氟苯合成溴化1-(3-氟苄 基)四氢-1H-噻吩-1-鎓。根据方法F,从化合物26b(190毫克,0.88毫摩尔) 和溴化1-(3-氟苄基)四氢-1H-噻吩-1-鎓(363毫克,1.31毫摩尔)。经由快速硅 胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至25%EtOAc/异己烷)纯化后得到标题化合物, 其为无色油状物(243毫克,85%,3:2反式:顺式)。LCMS(ES+)326(M+H)+
(1S,2R,3R)-2-(3-氯苯基)-3-(2-环丙基吡啶-4-基)-N-羟基环丙烷甲酰胺 (100a)
根据方法A,从化合物99a(299毫克,0.88毫摩尔)制备所述化合物。经 由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:DCM至5%MeOH/DCM)和制备性HPLC纯 化后得到外消旋混合物,其为白色固体(100毫克,35%)。制备性手性HPLC 得到标题化合物(Chiralpak IC30/70EtOH(0.1%甲酸)/庚烷,1.0毫升/分钟, RT为8.6分钟)。RT为2.36分钟(分析方法1)。LCMS(ES+)329(M+H)+1H  NMRδ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.56(1H,s),8.72(1H,s),8.21(1H,d,J=5.1Hz), 7.32(1H,s),7.27-7.13(4H,m),6.96(1H,dd,J=5.2,1.7Hz),3.03(1H,dd,J=6.7, 5.3Hz),2.92(1H,dd,J=9.6,6.8Hz),2.23(1H,dd,J=9.6,5.4Hz),2.02-1.94(1H, m),0.88-0.80(4H,m)。
(1S,2R,3R)-2-(2-环丙基吡啶-4-基)-3-(3-氟苯基)-N-羟基环丙烷甲酰胺 (100b)
根据方法A,从化合物99b(243毫克,0.75毫摩尔)制备所述化合物。经 由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:DCM至5%MeOH/DCM)和制备性HPLC纯 化后得到外消旋混合物,其为白色固体(95毫克,41%)。制备性手性HPLC 得到标题化合物(Chiralpak IC20/80IPA/MeOH(50/50/0.1%甲酸)/庚烷,1.0毫 升/分钟,RT为12.1分钟)。RT为2.21分钟(分析方法1)。LCMS(ES+) 313(M+H)+1H NMRδ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.55(1H,s),8.70(1H,s),8.21(1H,d, J=5.1Hz),7.27-7.18(1H,m),7.16-7.04(3H,m),6.97-6.90(2H,m),3.02(1H,dd, J=6.6,5.2Hz),2.91(1H,dd,J=9.6,6.7Hz),2.24(1H,dd,J=9.7,5.4Hz), 2.01-1.94(1H,m),0.88-0.80(4H,m)。
实施例35
反应方案35
(1S*,2R*,3R*)-2-(2,6-二环丙基吡啶-4-基)-3-(2-氟苯基)-N-羟基环丙烷甲 酰胺(101)
将15c(250毫克,0.75毫摩尔)、5-甲基-2-(三丁基锡烷基)噻唑(350毫克, 0.90毫摩尔)和Pd(PPh 3 ) 4 (43毫克,0.037毫摩尔)于二噁烷(4毫升)中的混合 物在微波炉中在150℃加热1小时。将反应混合物浓缩并经由快速硅胶柱色 谱法(梯度洗脱:异己烷至20%EtOAc/异己烷)纯化后得到标题化合物(180毫 克,69%)。LCMS(ES+)350(M+H)+。。
(1R,2R,3R)-N-羟基-2-(4-(5-甲基噻唑-2-基)苯基)-3-苯基环丙烷甲酰胺 (102)
根据方法A,从化合物101(160毫克,0.46毫摩尔)制备所述化合物。经 由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:DCM至5%MeOH/DCM)纯化后得到外消旋 混合物,其为白色固体(150毫克,93%)。制备性手性HPLC得到标题化合 物(Chiralpak IC40/60IPA/MeOH(50/50/0.1%甲酸)/庚烷,1.0毫升/分钟,RT 为11.8分钟)。RT为3.72分钟(分析方法1)。LCMS(ES+)351(M+H)+1H NMR δ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.53(1H,s),8.65(1H,s),7.75(2H,d,J=8.1Hz),7.51(1H,d, J=1.4Hz),7.34-7.23(4H,m),7.19(2H,t,J=7.5Hz),7.11(1H,t,J=7.2Hz), 3.07(1H,dd,J=6.8,5.4Hz),2.82(1H,dd,J=9.6,6.8Hz),2.42(3H,在DMSO下), 2.19(1H,9.6,5.4Hz)。
实施例36
反应方案36
(E)-3-(2,6-二氯吡啶-4-基)丙烯酸乙酯(84)
将NaH(792毫克,20.0毫摩尔)逐份添加至搅拌的无水DMSO(18毫升) 中。将混合物加热至80℃直到停止释出气体,随后冷却至0℃。然后加入溴 化(乙氧羰基甲基)三苯基鏻(4.3克,10.0毫摩尔)于DMSO(36毫升)的溶液中 并将混合物在室温搅拌30分钟。将混合物冷却至0℃并加入6-氯吡啶-3-甲 醛(1.4克,10毫摩尔)于DMSO(36毫升)中的溶液,并将混合物在室温搅拌1 小时。然后将混合物倒入1M HCl水溶液中并萃取至DCM(3x70毫升)中。 将有机物合并并用H 2 O(3x100毫升)和盐水(3x100毫升)洗涤,分离,干燥 (MgSO 4 )并浓缩。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至80%EtOAc/ 异己烷)纯化后得到标题化合物,其为黄色固体(0.95克,45%)。LCMS(ES+) 212(M+H)+
(1S*,2R*,3R*)-2-(6-氯吡啶-3-基)-3-(2-氟苯基)环丙羧酸乙酯(104)
根据方法F,从化合物103(730毫克,3.45毫摩尔)和6b(1.43克,5.18 毫摩尔)制备所述化合物。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至 40%EtOAc/异己烷)纯化后得到标题化合物(810毫克,73%)。LCMS(ES+) 320(M+H)+
(1S*,2R*,3R*)-2-(2-氟苯基)-3-(6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-3-基)环丙 羧酸乙酯(105)
将化合物104(65毫克,0.203毫摩尔)、三氟乙胺(1.0毫升)和NMP(1.0 毫升)的混合物在微波炉中在225℃加热1.30小时。将反应混合物浓缩并将 粗制化合物经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:DCM至10%MeOH/DCM)纯 化后得到标题化合物,其为黄色固体(42毫克,54%)。LCMS(ES+)383(M+H)+
(1S,2R,3R)-2-(2-氟苯基)-N-羟基-3-(6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-3-基) 环丙烷甲酰胺(106)
根据方法A,从化合物105(40毫克,0.105毫摩尔)制备所述化合物。后 处理后得到外消旋混合物,其为白色固体(38毫克,98%)。制备性手性HPLC 得到标题化合物(Chiralpak IC15/85EtOH/庚烷,1.0毫升/分钟,RT为9.2分 钟)。RT为2.60分钟(分析方法1)。LCMS(ES+)370(M+H)+1H NMR δ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.52(1H,s),8.65(1H,s),7.96(1H,t,J=2.4Hz), 7.33-7.25(2H,m),7.20-7.13(1H,m),7.07-6.93(3H,m),6.53(1H,d,J=8.6Hz), 4.14-4.01(2H,m),2.83(1H,dd,J=6.9,5.3Hz),2.63(1H,dd,J=9.2,7.0Hz), 2.05(1H,dd,J=9.2,5.3Hz)。
实施例37
反应方案37
(E)-3-(2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)丙烯酸乙酯(107)
将7-溴-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(1.00克,3.77毫摩尔)、丙烯酸 乙酯(0.53毫升,4.91毫摩尔)、乙酸钯(84.6毫克,0.38毫摩尔)、P(邻-甲苯 基) 3 (33毫克,0.76毫摩尔)和三乙胺(1.05毫升,7.55毫摩尔)于MeCN(10毫 升)中的搅拌的混合物在氮气下脱气15分钟并加热至80℃,保持18小时。 将反应混合物冷却并在真空除去MeCN。使残余物在DCM和H 2 O之间分配, 使有机层通过分相器并浓缩。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至 100%EtOAc/异己烷)纯化后得到标题化合物,其为浅黄色固体(1.09克, 100%)。LCMS(ES+)285(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-2-苯基-3-(2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)环丙羧酸 乙酯(108)
根据方法F,从化合物107(0.83毫克,2.92毫摩尔)和三氟甲磺酸1-(2- 氟苄基)四氢-1H-噻吩鎓(1.44毫克,4.38毫摩尔)制备所述化合物。经由快速 硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至30%EtOAc/异己烷)纯化后得到标题化合 物,其为浅黄色油状物(540毫克,49%,2:1反式:顺式)。LCMS(ES+) 375(M+H)+
(1R,2R,3R)-N-羟基-2-苯基-3-(2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)环丙 烷甲酰胺(109)
根据方法A,从化合物108(540毫克,1.44毫摩尔)制备所述化合物。经 由制备性HPLC纯化后得到外消旋产物,其为浅黄色固体(215毫克,41%)。 制备性手性纯化后得到标题化合物(Chiralpak IC40/60IPA/MeOH(50/50)/庚 烷,5.0毫升/分钟,RT为7.46分钟)。LCMS(ES+)362(M+H)+。RT为3.35 分钟(分析方法1)。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.62(1H,s),8.72(1H,s), 8.64(1H,s),8.43(1H,s),7.66(1H,d,J=9.4Hz),7.39-7.33(3H,m),7.32-7.24(2H, m),7.23-7.16(1H,m),3.19(1H,dd,J=6.8,5.4Hz),2.91(1H,dd,J=9.6,6.9Hz), 2.26(1H,dd,J=9.6,5.4Hz)。
实施例38
反应方案38
(E)-3-(2-甲基噻唑-5-基)丙烯酸乙酯(110)
根据方法C,在-10℃,历时10分钟向搅拌的2-甲基-1,3-噻唑-5-甲醛(1.00 克,7.86毫摩尔)于无水THF(10毫升)中的溶液中逐份加入氢化钠(0.63克, 16.0毫摩尔)。将其在-10℃再搅拌30分钟,然后在-10℃逐滴加入于THF(10 毫升)中的二乙基膦酰基乙酸乙酯(3.12毫升,16.0毫摩尔)。将溶液温热至室 温并搅拌18小时。将反应混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层 用盐水洗涤,干燥(MgSO 4 ),过滤并浓缩后得到深棕色胶状物(1.97克)。经 由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至100%EtOAc/异己烷)纯化后得到 标题化合物,其为浅黄色固体(1.39克,89%)。LCMS(ES+)198(M+H)+
(1R*,2R*,3S*)-2-(2-甲基噻唑-5-基)-3-苯基环丙羧酸乙酯(111)
根据方法F,从化合物110(0.72克,3.65毫摩尔)和三氟甲磺酸1-(2-氟 苄基)四氢-1H-噻吩鎓(1.80克,5.48毫摩尔)制备所述化合物。经由快速硅胶 柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至30%EtOAc/异己烷)纯化后得到标题化合物, 其为浅黄色油状物(392毫克,37%,4:1反式:顺式)。LCMS(ES+)287(M+H)+
(1R,2R,3S)-N-羟基-2-(2-甲基噻唑-5-基)-3-苯基环丙烷甲酰胺(112)
根据方法A,从化合物111(390毫克,1.36毫摩尔)制备所述化合物。经 由制备性HPLC纯化后得到外消旋产物,其为浅黄色固体(240毫克,64%)。 制备性手性纯化后得到标题化合物(Chiralpak IC40/60IPA/MeOH(50/50)/庚 烷,5.0毫升/分钟,RT为6.05分钟)。LCMS(ES+)275(M+H)+。RT为2.86 分钟(分析方法1)。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.59(1H,s),8.72(1H,s), 7.53(1H,s),7.33-7.21(4H,m),7.22-7.15(1H,m),3.26-3.20(1H,m),2.81(1H,dd, J=9.6,6.8Hz),2.60(3H,s),2.16(1H,dd,J=9.6,5.3Hz)。
实施例39
反应方案39
(E)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(113)
根据方法C,从咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛(1克,6.85毫摩尔)制备所述 化合物。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至75%EtOAc/异己烷)纯 化后得到标题化合物(800毫克,54%)。LCMS(ES+)217(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-苯基环丙羧酸乙酯(114)
根据方法F,从化合物113(800毫克,3.70毫摩尔)和三氟甲磺酸1-(2- 氟苄基)四氢-1H-噻吩鎓(1.82克,5.56毫摩尔)制备所述化合物。经由快速硅 胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至100%EtOAc/异己烷)纯化后得到标题化合 物(813毫克,72%)。LCMS(ES+)307(M+H)+
(1R,2R,3R)-N-羟基-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-苯基环丙烷甲酰胺 (115)
根据方法A,从化合物114(813毫克,2.66毫摩尔)制备所述化合物。用 DCM结晶后得到标题化合物,其为白色固体(400毫克,51%)。制备性手性 纯化后得到8(Chiralpak IC40/60IPA/MeOH(50/50)/庚烷,5.0毫升/分钟,RT 为10.4分钟)。LCMS(ES+)294(M+H)+。RT为2.05分钟(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.56(1H,s),8.72(1H,s),8.14(1H,d,J=6.7Hz),7.52(1H,d, J=9.0Hz),7.43(0.1H,s),7.41(1H,s),7.35(2H,d,J=7.5Hz),7.26-7.13(4H,m), 6.97-6.93(1H,m),3.20(1H,dd,J=6.8,5.4Hz),2.84(1H,dd,J=9.5,6.8Hz), 2.09(1H,dd,J=9.5,5.4Hz)。
实施例40
反应方案40
(E)-3-(5-氯吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(116)
将NaH(570毫克,14.24毫摩尔)逐份添加至搅拌的无水DMSO(10毫升) 中。将混合物加热至80℃直到停止释出气体,随后冷却至0℃,加入溴化(乙 氧羰基甲基)-三苯基鏻(3.05克,7.12毫摩尔)于DMSO(10毫升)的溶液,将 混合物在室温搅拌30分钟。将混合物冷却至0℃并加入5-氯-吡啶-3-甲醛(1.0 克,7.12毫摩尔)于DMSO(10毫升)的溶液,将混合物在室温搅拌1小时。 然后将混合物倒入1M HCl水溶液中并萃取至DCM(3x50毫升)中。将有机 物合并并用H 2 O(3x100毫升)和盐水(3x100毫升)洗涤,分离,干燥(MgSO 4 ) 并浓缩。经由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:异己烷至25%EtOAc/异己烷)纯 化后得到标题化合物,其为黄色固体(1.1克,57%)。LCMS(ES+)271(M+H)+
(1R*,2R*,3R*)-2-(5-氯吡啶-3-基)-3-苯基环丙羧酸乙酯(117)
根据方法F,从化合物116(1.1克,4.07毫摩尔)和三氟甲磺酸1-(2-氟苄 基)四氢-1H-噻吩鎓(2.0克,6.10毫摩尔)制备所述化合物。经由快速硅胶柱 色谱法(梯度洗脱:异己烷至15%EtOAc/异己烷)纯化后得到标题化合物(396 毫克,54%)。LCMS(ES+)361(M+H)+
(1R,2R,3R)-2-(5-氯吡啶-3-基)-N-羟基-3-苯基环丙烷甲酰胺(118)
根据方法A,从化合物117(396毫克,1.10毫摩尔)制备所述化合物。经 由快速硅胶柱色谱法(梯度洗脱:从DCM至5%MeOH/DCM)和制备性HPLC 纯化后得到外消旋混合物(161毫克,51%)。制备性手性纯化后得到标题化 合物(Chiralpak IC40/60IPA/MeOH(50/50)/庚烷,5.0毫升/分钟,RT为7.74 分钟)。LCMS(ES+)289(M+H)+。RT为3.10分钟(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d 6 ):10.47(1H,s),8.61(1H,s),8.49(1H,d,J=1.9Hz),8.40(1H,d, J=2.3Hz),7.78-7.73(1H,m),7.26(2H,d,J=7.6Hz),7.19(2H,t,J=7.5Hz), 7.11(1H,t,J=7.2Hz),3.10(1H,dd,J=6.8,5.4Hz),2.93(1H,dd,J=9.6,6.9Hz), 2.26(1H,dd,J=9.6,5.4Hz)。
实施例41
下面实施例可根据基本如上所述的方法来制备。
表6
实施例42:分析IIa类组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂对HDAC4的抑制
通过使用IIa类选择性底物即Boc-Lys(Tfa)-AMC对组蛋白脱乙酰酶 4(HDAC4)的催化域酶活性进行测量来量化IIa类组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑 制剂的效力。所述底物被HDAC4脱乙酰化为Boc-Lys-AMC。通过胰蛋白酶 进行的裂解使荧光团AMC从脱乙酰化的底物中释放。样品的荧光与样品中 组蛋白脱乙酰酶的活性直接相关。
连续稀释HDAC抑制剂化合物:HDAC抑制剂和参照化合物 (1-(5-(3-((4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)噻吩-2- 基)-2,2,2-三氟乙酮)的连续稀释液通过首先将冻干的化合物在100%二甲基 亚砜(DMSO)中重新混悬至最终浓度为10mM来制备。制备原液即10mM化 合物/DMSO的60μl等分液并贮存在-20℃。根据表7,使用125μl16通道 Matrix多通道移液管(Matrix Technologies Ltd)由待测试的每种化合物的一份 原液等分液和参照化合物的一份原液等分液来制备16点连续稀释液。
表7:化合物的连续稀释
使用Bravo(384孔头,Agilent)或12.5μl16-通道Matrix多通道移液管 (Matrix Technologies Ltd)将2μl(200×)每种稀释液和每种对照品(完全活性为 单独的100%DMSO或完全抑制为1mM)按压到V形底聚丙烯384孔化合物 板中。通过添加38μl测定缓冲液+DMSO(10.5%DMSO、45mM Tris-HCl、 123mM NaCl、2.4mM KCl和0.9mM MgCl 2 (pH8.0)并平衡至室温)将具有 200×化合物溶液的每个孔以1:20稀释。
制备HDAC4催化域酶(0.86μg/ml)。HDAC4催化域酶是人催化域 HDAC4蛋白(氨基酸648-1057但其中用由4个氨基酸构成的GSGS连接物 代替氨基酸730-744),其由VCID3428制备并由Emerald Biostructures提供 且浓度为1.2mg/ml。酶的工作溶液由HDAC4催化域的1.2mg/ml原液等分 液(在冰上解冻)来制备,在即将将所述酶加到测定中前用测定缓冲液(50mM  Tris-HCl、137mM NaCl、2.7mM KCl和1mM MgCl 2 (pH8)并平衡至室温)将 所述原液等分液稀释至0.86μg/ml。
制备5×(50μM)Boc-Lys(Tfa)-AMC底物。在即将加到测定中前制备 5×(50μM)底物。1mM底物原液如下制备:通过将100mM Boc-Lys(Tfa)-AMC 在DMSO中的溶液滴加到测定缓冲液(平衡至室温)中同时低速涡动以防止 析出,以1:100对100mM Boc-Lys(Tfa)-AMC在DMSO中的溶液进行稀释。 5×底物如下制备:通过将1mM底物溶液滴加到测定缓冲液(平衡至室温)中 同时低速涡动以防止析出,以1:20对1mM底物溶液进行稀释。
制备3×(30μM)显色剂/终止溶液。3×(30μM)显色剂/终止溶液在即将加 到板中前如下制备:在25mg/ml胰蛋白酶(PAA Laboratories Ltd.)(平衡至室温) 中以1:333对10mM参照化合物的原液溶液进行稀释。
测定。使用Bravo或Janus(384孔MDT头,Perkin Elmer)将上述每种以 1:20稀释的化合物的溶液(5μl)转移到透明底黑色384孔测定板中。使用16 通道Matrix多通道移液管将HDAC4催化域酶的35μl工作溶液(0.86μg/ml 于测定缓冲液中)转移到测定板中。然后测定如下开始:使用Bravo、Janus 或16通道Matrix多通道移液管将10μl5×(50μM)底物加到测定板中。然后将 测定板在定轨震摇器上以900rpm(每分钟转数)震摇两分钟。然后将板在37℃ 孵育15分钟。反应如下终止:使用Bravo、Janus或16通道Matrix多通道 移液管向测定板中添加25μl3×(30μM)显色剂/终止溶液。然后将测定板在定 轨震摇器上以1200rpm震摇5分钟。然后将测定板在组织培养箱中在37℃ 孵育1小时。最后使用PerkinElmer EnVision以顶端读数模式对荧光进行测 量(激发波长为355nm且发射波长为460nm)。
实施例43:分析IIa类组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂对HDAC5的抑制 通过使用IIa类选择性底物即Boc-Lys(Tfa)-AMC对组蛋白脱乙酰酶 5(HDAC5)的酶活性进行测量来量化IIa类组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂的 效力。所述底物被HDAC5脱乙酰化为Boc-Lys-AMC。通过胰蛋白酶进行的 裂解使荧光团AMC从脱乙酰化的底物中释放。样品的荧光与样品中组蛋白 脱乙酰酶的活性直接相关。
连续稀释HDAC抑制剂化合物。HDAC抑制剂和参照化合物 (1-(5-(3-((4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)噻吩-2- 基)-2,2,2-三氟乙酮)的连续稀释液通过首先将冻干的化合物在100%DMSO 中重新混悬至最终浓度为10mM来制备。制备原液即10mM化合物/DMSO 的60μl等分液并贮存在-20℃。根据表7,使用125μl16通道Matrix多通道 移液管由待测试的每种化合物的一份原液等分液和参照化合物的一份原液 等分液来制备16点连续稀释液。
使用Bravo、Janus或12.5μl16通道Matrix多通道移液管将2μl(200×) 每种稀释液和每种对照品(完全活性为单独的100%DMSO或完全抑制为 1mM)按压到V形底聚丙烯384孔化合物板中。通过添加38μl测定缓冲液 +DMSO(10.5%DMSO、45mM Tris-HCl、123mM NaCl、2.4mM KCl和0.9mM  MgCl 2 (pH8.0)并平衡至37℃)将具有所按压的2μl200×化合物溶液的每个孔 以1:20稀释。
制备HDAC5催化域酶(0.57μg/ml)。HDAC5催化域酶为人HDAC5催化 域(GenBank登记号为NM_001015053)即具有C末端His标记的氨基酸 657-1123且可得自BPS BioScience。所述蛋白质为51kDa且在杆状病毒表达 系统中表达。酶的工作溶液由HDAC5催化域的1.65mg/ml原液等分液(在冰 上解冻)来制备,在即将将所述酶加到测定中前用测定缓冲液(50mM  Tris-HCl、137mM NaCl、2.7mM KCl和1mM MgCl 2 (pH8)并平衡至37℃)将 所述原液等分液稀释至0.57μg/ml。
制备5×(40μM)Boc-Lys(Tfa)-AMC底物。在即将加到测定中前制备 5×(40μM)底物。5×底物如下制备:通过将100mM Boc-Lys(Tfa)-AMC在 DMSO中的溶液滴加到测定缓冲液(平衡至37℃)中同时低速涡动以防止析 出,以1:2500对100mM Boc-Lys(Tfa)-AMC在DMSO中的溶液进行稀释。
制备3×(30μM)显色剂/终止溶液。3×(30μM)显色剂/终止溶液在即将加 到板中前如下制备:在25mg/ml胰蛋白酶(平衡至37℃)中以1:333对10mM 参照化合物的原液溶液进行稀释。
测定。使用Bravo或Janus将上述每种以1:20稀释的化合物和对照品的 溶液(5μl)转移到透明底黑色384孔测定板中。使用16通道Matrix多通道移 液管将HDAC5催化域酶的35μl工作溶液(0.57μg/ml于测定缓冲液中)转移到 测定板中。然后测定如下开始:使用Bravo、Janus或16通道Matrix多通道 移液管将10μl5×(40μM)底物加到测定板中。然后将测定板在定轨震摇器上 以900rpm震摇一分钟。然后将板在37℃孵育15分钟。反应如下终止:使 用Bravo、Janus或16通道Matrix多通道移液管向测定板中添加25μl3×(30μM) 显色剂/终止溶液。然后将测定板在定轨震摇器上以900rpm震摇2分钟。然 后将测定板在组织培养箱中在37℃孵育1小时,然后在定轨震摇器上以最 大rpm震摇1分钟,然后用EnVision读数。最后使用PerkinElmer EnVision 以顶端读数模式对荧光进行测量(激发波长为355nm且发射波长为460nm)。
实施例44:分析IIa类组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂对HDAC7的抑 制
通过使用IIa类选择性底物即Boc-Lys(Tfa)-AMC对组蛋白脱乙酰酶 7(HDAC7)的酶活性进行测量来量化IIa类组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂的 效力。所述底物被HDAC7脱乙酰化为Boc-Lys-AMC。通过胰蛋白酶进行的 裂解使荧光团AMC从脱乙酰化的底物中释放。样品的荧光与样品中组蛋白 脱乙酰酶的活性直接相关。
连续稀释HDAC抑制剂化合物。HDAC抑制剂和参照化合物 (1-(5-(3-((4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)噻吩-2- 基)-2,2,2-三氟乙酮)的连续稀释液通过首先将冻干的化合物在100%DMSO 中重新混悬至最终浓度为10mM来制备。制备原液即10mM化合物/DMSO 的60μl等分液并贮存在-20℃。根据表7,使用125μl16通道Matrix多通道 移液管由待测试的每种化合物的一份原液等分液和参照化合物的一份原液 等分液来制备16点连续稀释液。
使用Bravo、Janus或12.5μl16通道Matrix多通道移液管将2μl(200×) 每种稀释液和每种对照品(完全活性为单独的100%DMSO或完全抑制为 1mM)按压到V形底聚丙烯384孔化合物板中。通过添加38μl测定缓冲液 +DMSO(10.5%DMSO、45mM Tris-HCl、123mM NaCl、2.4mM KCl和0.9mM  MgCl 2 (pH8.0)并平衡至37℃)将具有200×化合物溶液的每个孔以1:20稀释。
制备HDAC7酶(71ng/ml)。HDAC7酶为人HDAC7(GenBank登记号为 AY302468)即具有N末端谷胱甘肽S-转移酶(GST)标记的氨基酸518-末端且 可得自BPS BioScience。所述蛋白质为78kDa且在杆状病毒表达系统中表达。 酶的工作溶液由HDAC7的0.5mg/ml原液等分液(在冰上解冻)来制备,在即 将将所述酶加到测定中前用测定缓冲液(50mM Tris-HCl、137mM NaCl、 2.7mM KCl和1mM MgCl 2 (pH8)并平衡至37℃)将所述原液等分液稀释至 71ng/ml。
制备5×(50μM)Boc-Lys(Tfa)-AMC底物。在即将加到测定中前制备 5×(50μM)底物。5×底物如下制备:通过将100mM Boc-Lys(Tfa)-AMC在 DMSO中的溶液滴加到测定缓冲液(平衡至37℃)中同时低速涡动以防止析 出,以1:2000对100mM Boc-Lys(Tfa)-AMC在DMSO中的溶液进行稀释。
制备3×(30μM)显色剂/终止溶液。3×(30μM)显色剂/终止溶液在即将加 到板中前如下制备:在25mg/ml胰蛋白酶(平衡至37℃)中以1:333对10mM 参照化合物的原液溶液进行稀释。
测定。使用Bravo或Janus将上述每种以1:20稀释的化合物的溶液(5μl) 转移到透明底黑色384孔测定板中。使用16通道Matrix多通道移液管将 HDAC7酶的35μl工作溶液(71ng/ml于测定缓冲液中)转移到测定板中。然后 测定如下开始:使用Bravo、Janus或16通道Matrix多通道移液管将10μl 5×(50μM)底物加到测定板中。然后将测定板在定轨震摇器上以900rpm震摇 一分钟。然后将板在37℃孵育15分钟。反应如下终止:使用Bravo、Janus 或16通道Matrix多通道移液管向测定板中添加25μl3×(30μM)显色剂/终止 溶液。然后将测定板在定轨震摇器上以900rpm震摇2分钟。然后将测定板 在组织培养箱中在37℃孵育1小时,然后在定轨震摇器上以最大rpm震摇1 分钟。最后使用PerkinElmer EnVision以顶端读数模式对荧光进行测量(激发 波长为355nm且发射波长为460nm)。
实施例45:分析IIa类组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂对HDAC9的抑 制
通过使用IIa类选择性底物即Boc-Lys(Tfa)-AMC对组蛋白脱乙酰酶 9(HDAC9)的酶活性进行测量来量化IIa类组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂的 效力。所述底物被HDAC9脱乙酰化为Boc-Lys-AMC。通过胰蛋白酶进行的 裂解使荧光团AMC从脱乙酰化的底物中释放。样品的荧光与样品中组蛋白 脱乙酰酶的活性直接相关。
连续稀释HDAC抑制剂化合物。HDAC抑制剂和参照化合物 (1-(5-(3-((4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)噻吩-2- 基)-2,2,2-三氟乙酮)的连续稀释液通过首先将冻干的化合物在100%DMSO 中重新混悬至最终浓度为10mM来制备。制备原液即10mM化合物/DMSO 的60μl等分液并贮存在-20℃。根据表7,使用125μl16通道Matrix多通道 移液管由待测试的每种化合物的一份原液等分液和参照化合物的一份原液 等分液来制备16点连续稀释液。
使用Bravo、Janus或12.5μl16通道Matrix多通道移液管将2μl(200×) 每种稀释液和每种对照品(完全活性为单独的100%DMSO或完全抑制为 1mM)按压到V形底聚丙烯384孔化合物板中。通过添加38μl测定缓冲液 +DMSO(10.5%DMSO、45mM Tris-HCl、123mM NaCl、2.4mM KCl和0.9mM  MgCl 2 (pH8.0)并平衡至37℃)将具有所按压的200×化合物溶液的每个孔以 1:20稀释。
制备HDAC9酶(0.57μg/ml)。HDAC9酶为人HDAC9(GenBank登记号 为NM_178423)即具有C末端His标记的氨基酸604-1066且可得自BPS  BioScience。所述蛋白质为50.7kDa且在杆状病毒表达系统中表达。酶的工 作溶液由HDAC9的0.5mg/ml原液等分液(在冰上解冻)来制备,在即将将所 述酶加到测定中前用测定缓冲液(50mM Tris-HCl、137mM NaCl、2.7mM KCl 和1mM MgCl 2 (pH8)并平衡至37℃)将所述原液等分液稀释至0.57μg/ml。
制备5×(125μM)Boc-Lys(Tfa)-AMC底物。在即将加到测定中前制备 5×(125μM)底物。5×底物如下制备:通过将100mM Boc-Lys(Tfa)-AMC在 DMSO中的溶液滴加到测定缓冲液(平衡至37℃)中同时低速涡动以防止析 出,以1:800对100mM Boc-Lys(Tfa)-AMC在DMSO中的溶液进行稀释。
制备3×(30μM)显色剂/终止溶液。3×(30μM)显色剂/终止溶液在即将加 到板中前如下制备:在25mg/ml胰蛋白酶(平衡至37℃)中以1:333对10mM 参照化合物的原液溶液进行稀释。
测定。使用Bravo或Janus将上述每种以1:20稀释的化合物的溶液(5μl) 转移到透明底黑色384孔测定板中。使用16通道Matrix多通道移液管将 HDAC9酶的35μl工作溶液(0.57μg/ml于测定缓冲液中)转移到测定板中。然 后测定如下开始:使用Bravo、Janus或16通道Matrix多通道移液管将10μl 5×(125μM)底物加到测定板中。然后将测定板在定轨震摇器上以900rpm震 摇一分钟。然后将板在37℃孵育15分钟。反应如下终止:使用Bravo、Janus 或16通道Matrix多通道移液管向测定板中添加25μl3×显色剂/终止溶液。 然后将测定板在定轨震摇器上以900rpm震摇2分钟。然后将测定板在组织 培养箱中在37℃孵育1小时,然后在定轨震摇器上以最大rpm震摇1分钟, 然后用EnVision读数。最后使用PerkinElmer EnVision以顶端读数模式对荧 光进行测量(激发波长为355nm且发射波长为460nm)。
实施例46:分析IIa类组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂对细胞HDAC活 性的抑制
通过使用IIa类选择性底物即Boc-Lys(Tfa)-AMC对细胞组蛋白脱乙酰酶 的酶活性进行测量来量化IIa类组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂的效力。所述 底物在渗入到Jurkat E6-1细胞中后被脱乙酰化为Boc-Lys-AMC。使细胞溶 解且通过胰蛋白酶进行裂解后,荧光团AMC仅从脱乙酰化的底物中释放。 样品的荧光与样品中组蛋白脱乙酰酶的活性直接相关。
Jurkat E6.1细胞的培养和铺板。按照标准细胞培养方案在Jurkat E6.1 生长介质(不含有酚磺酞的RPMI、10%FBS、10mM HEPES和1mM丙酮酸 钠)中培养Jurkat E6.1细胞。使用Coulter计数器对Jurkat E6.1细胞进行计数 并以75,000个细胞/35μl的浓度重新混悬在Jurkat E6.1生长介质中。将35μl 或75,000个细胞接种到Greiner微滴定测定板中。然后将板在37℃和5%CO 2 的条件下孵育同时准备其它测定组分。
连续稀释HDAC抑制剂化合物。HDAC抑制剂和参照化合物 (1-(5-(3-((4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)噻吩-2- 基)-2,2,2-三氟乙酮)的连续稀释液通过首先将冻干的化合物在100%DMSO 中重新混悬至最终浓度为10mM来制备。制备原液即10mM化合物/DMSO 的70μl等分液并贮存在-20℃。根据表7,使用125μl16通道Matrix多通道 移液管由待测试的每种化合物的一份原液等分液和参照化合物的一份原液 等分液来制备16点连续稀释液。
使用Bravo、Janus或12.5μl16通道Matrix多通道移液管将2μl(200×) 每种稀释液和每种对照品(完全活性为单独的100%DMSO或完全抑制为 1mM)按压到V形底聚丙烯384孔化合物板中。通过添加38μl Jurkat测定缓 冲液+DMSO(9.5%DMSO、不含有酚磺酞的RPMI、0.09%FBS、9mM Hepes 和0.9mM丙酮酸钠(平衡至室温))将具有200×化合物溶液的每个孔以1:20稀 释。
制备5×(500μM)Boc-Lys(Tfa)-AMC底物。在即将加到测定中前制备 5×(500μM)底物。5×底物如下制备:通过将100mM Boc-Lys(Tfa)-AMC在 DMSO中的溶液滴加到Jurkat测定介质(不含有酚磺酞的RPMI、0.1%FBS、 10mM Hepes和1mM丙酮酸钠(平衡至37℃))中同时低速涡动以防止析出, 以1:200对100mM Boc-Lys(Tfa)-AMC在DMSO中的溶液进行稀释。
制备3×溶胞缓冲液。10ml3×溶胞缓冲液用8.8ml3×原液溶胞缓冲液 (50mM Tris-HCl(pH8.0)、137mM NaCl、2.7mM KCl、1mM MgCl 2 和 1%Nonidet P40代替物(平衡至室温))和1.2ml3mg/ml胰蛋白酶(平衡至室温) 制备。
测定。使用Bravo将上述每种以1:20稀释的化合物的溶液(5μl)转移到含 有75,000个细胞/孔的Greiner微滴定测定板中。然后将细胞在37℃和5%CO 2 的条件下孵育2小时。然后测定如下开始:使用Bravo或16通道Matrix多 通道移液管将10μl5×(500μM)底物加到测定板中。然后将细胞在37℃和 5%CO 2 的条件下孵育3小时。然后使用125μl16通道移液管或Bravo向每个 孔中加入25μl3×溶胞缓冲液。然后将测定板在37℃和5%CO 2 的条件下孵育 过夜(15-16小时)。第二天将板在定轨震摇器上以900rpm震摇1分钟。最后 使用PerkinElmer EnVision对顶部读数的荧光进行测量(激发波长为355nm且 发射波长为460nm)。
实施例47
使用类似于上述的合成方法和上述的测试方案,合成并测试下面的化合 物。
表8
尽管已显示和描述了一些实施方案,但可对这些实施方案进行各种修改 和代替而不背离本发明主旨和范围。例如,出于构建权利要求的目的,本申 请所述权利要求不应该被理解为比其字面语言窄,因此说明书中的示例性实 施方案不应该被阅读到权利要求中。因此,应该理解的是,已说明性地描述 了本发明,但不限制权利要求的范围。