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1. WO2020004594 - 脊髄性筋萎縮症の予防または治療剤

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明 細 書

発明の名称 脊髄性筋萎縮症の予防または治療剤

技術分野

0001  

背景技術

0002   0003   0004   0005   0006  

先行技術文献

特許文献

0007  

発明の概要

発明が解決しようとする課題

0008  

課題を解決するための手段

0009   0010   0011   0012   0013   0014   0015   0016   0017  

図面の簡単な説明

0018  

発明を実施するための形態

0019   0020   0021   0022   0023   0024   0025   0026   0027   0028   0029   0030   0031   0032   0033   0034   0035   0036   0037   0038   0039   0040   0041   0042   0043   0044   0045   0046   0047   0048   0049   0050   0051   0052   0053   0054   0055   0056   0057   0058   0059   0060   0061   0062   0063   0064   0065   0066   0067   0068   0069   0070   0071   0072   0073   0074   0075   0076   0077   0078   0079   0080   0081   0082   0083   0084   0085   0086   0087   0088   0089   0090   0091   0092   0093   0094   0095   0096   0097   0098   0099   0100   0101   0102   0103   0104   0105   0106   0107   0108   0109   0110   0111   0112   0113   0114   0115   0116   0117   0118   0119   0120   0121   0122   0123   0124   0125   0126   0127   0128   0129   0130   0131   0132   0133   0134   0135   0136   0137   0138   0139   0140   0141   0142   0143   0144   0145   0146   0147   0148   0149   0150   0151   0152   0153   0154   0155   0156   0157   0158   0159   0160   0161   0162   0163   0164   0165   0166   0167   0168   0169   0170   0171   0172   0173   0174   0175   0176   0177   0178   0179   0180   0181   0182   0183   0184   0185   0186   0187   0188   0189   0190   0191   0192   0193   0194   0195   0196   0197   0198   0199   0200   0201   0202   0203   0204   0205   0206   0207   0208   0209   0210   0211   0212   0213   0214   0215   0216   0217   0218   0219   0220   0221   0222  

実施例

0223   0224   0225   0226   0227   0228   0229   0230   0231   0232   0233   0234   0235   0236   0237   0238   0239   0240   0241   0242   0243   0244   0245   0246   0247   0248   0249   0250   0251   0252   0253   0254   0255   0256   0257   0258   0259   0260   0261   0262   0263   0264   0265   0266   0267   0268   0269   0270   0271   0272   0273   0274   0275   0276   0277   0278   0279   0280   0281   0282   0283   0284   0285   0286   0287   0288   0289   0290   0291   0292   0293   0294   0295   0296   0297   0298   0299   0300   0301   0302   0303   0304   0305   0306   0307   0308   0309   0310   0311   0312   0313   0314   0315   0316   0317   0318   0319   0320   0321   0322   0323   0324   0325   0326   0327   0328   0329   0330   0331   0332   0333   0334   0335   0336   0337   0338   0339   0340   0341   0342   0343   0344   0345   0346   0347   0348   0349   0350   0351   0352   0353   0354   0355   0356   0357   0358   0359   0360   0361   0362   0363   0364   0365   0366   0367   0368   0369   0370   0371   0372   0373   0374   0375   0376   0377   0378   0379   0380   0381   0382   0383   0384   0385  

産業上の利用可能性

0386  

請求の範囲

1   2   3   4   5   6   7   8   9   10   11   12   13   14   15   16   17   18   19   20   21   22  

図面

1   2   3   4   5-1   5-2   5-3   5-4  

明 細 書

発明の名称 : 脊髄性筋萎縮症の予防または治療剤

技術分野

[0001]
 本発明は、脊髄性筋萎縮症の予防または治療剤に関する。

背景技術

[0002]
 脊髄性筋萎縮症(Spinal Muscular Atrophy, SMA)は、脊髄前角細胞の病変によって起きる神経原性の筋萎縮症であり、第5染色体に責任遺伝子を有する常染色体性劣性遺伝病である。
[0003]
 SMAの責任遺伝子は、survival motor neuron 1(SMN1)遺伝子であることが知られている。SMN1遺伝子は、染色体5q13dにあり、ヌル変異や欠失変異など、活性をなくす変異がホモ接合になると、SMAが発症する。
[0004]
 染色体5q13dには、向反性に、SMN1遺伝子の重複遺伝子であるSMN2遺伝子が存在するが、エクソン7の6位のヌクレオチドがCからTに変異している。この変異は、アミノ酸置換を伴わない塩基置換であるが、スプライシングの際、エクソン7を飛ばしてスプライシングするというオールタナティブ・スプライシングを生じやすくする。そのため、SMN2遺伝子が産生する約90%のタンパク質の機能が不十分である一方、約10%のタンパク質は、SMN1遺伝子と同一の、正常な機能を有するタンパク質となる。従って、SMN1遺伝子の機能が失われると、SMN2遺伝子が存在しても正常な機能を有するタンパク質の量が著しく低下し、SMAが発症することになる。
[0005]
 SMN2遺伝子のコピー数は、SMA患者によって異なり、コピー数が多いほど、症状が軽いことが知られている。このことから、正常な機能を有するタンパク質の量を増やすことが、SMAの治療につながると考えられている。
[0006]
 最近、SMN2mRNAのスプライシングを調節するアンチセンス化合物が開発された(例えば、特許文献1参照)。このアンチセンス化合物は、SMN2遺伝子のスプライシングが正常に進むように調節することによって、正常な機能を有するタンパク質量を増加させ、SMAの症状を軽減する。

先行技術文献

特許文献

[0007]
特許文献1 : WO2010/148249公開公報

発明の概要

発明が解決しようとする課題

[0008]
 本発明は、脊髄性筋萎縮症の予防または治療剤を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

[0009]
 本発明にかかる一実施態様は、下記式(I):
[化1]


(式中、W 、W 、W はそれぞれ独立してC-R 、C-R 、C-R 、及びC-R からなる群から選択され、下記(i)~(iv)のいずれかであり;
(i)W がC-R のとき、W がC-R 、W がC-R またはN、R が水素原子;
(ii)W がC-R のとき、W がC-R 、W がC-R またはN、R が水素原子、C 1-8アルキル、またはC 1-8アルコキシ;
(iii)W がC-R のとき、W がC-R またはN、W がC-R 、R が非芳香性置換基で置換されてもよい、1つ以上の窒素原子を含む脂肪族複素環;
(iv)W がC-R のとき、W がC-R 、W がC-R 、R が非芳香性置換基で置換されてもよい、1つ以上の窒素原子を含む脂肪族複素環;
は、非芳香性置換基で置換されてもよい、6員以上の芳香環であり;
は、非芳香性置換基で置換されてもよい、1つ以上の窒素原子を含む脂肪族複素環であり;
はC-R 、Nから選択され;
はC-R 、Nから選択され;
、R 、R 、R はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、C 1-8アルキル、C 1-8アルコキシ、及びシアノ基からなる群から選択される。)
で表される化合物またはその塩である。
[0010]
 上記式(I)において、R が、非芳香性置換基で置換されてもよい、2つ以上の複素原子を含む8~10員の含窒素芳香族複素環基であり、R が、非芳香性置換基で置換されてもよい、1つ以上の窒素原子を含む3~14員の非芳香族複素環基であってもよい。また、R が、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピロロ[1,2-a]ピラジニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、ピロロ[1,2-c]ピリミジニル、ピロロ[1,2-b]ピリミジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、イミダゾ[1,5-a]ピリジニル、ピロロ[3,2-b]ピリジニル、ピロロ[3,2-c]ピリジニル、ピロロ[2,3-c]ピリジニル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、1,3-ベンゾオキサゾリル、1,2-ベンゾイソオキサゾリル、2,1-ベンゾイソオキサゾリル、フロ[3,2-b]ピリジニル、フロ[3,2-c]ピリジニル、フロ[2,3-c]ピリジニル、フロ[2,3-b]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-c]ピリジニル、1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジニル、ピラゾロ[4,3-c]ピリジニル、ピラゾロ[4,3-b]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピラジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニル、ピラゾロ[1,5-c]ピリミジニル、ピラゾロ[1,5-b]ピリダジニル、イミダゾ[4,5-b]ピリジニル、イミダゾ[4,5-c]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリミジニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、イミダゾ[1,2-c]ピリミジニル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、イミダゾ[1,5-a]ピリミジニル、イミダゾ[1,5-a]ピラジニル、イミダゾ[1,5-c]ピリミジニル、イミダゾ[1,5-b]ピリダジニル、ピロロ[3,2-c]ピリダジニル、ピロロ[3,2-d]ピリミジニル、ピロロ[2,3-b]ピラジニル、ピロロ[2,3-d]ピリダジニル、ピロロ[2,3-d]ピリミジニル、ピロロ[2,3-c]ピリダジニル、オキサゾロ[5,4-b]ピリジニル、オキサゾロ[5,4-c]ピリジニル、オキサゾロ[4,5-c]ピリジニル、オキサゾロ[4,5-b]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、プリニル、ピラゾロ[3,4-d]ピリミジル、ピラゾロ[4,3-d]ピリミジル、イソオキサゾロ[5,4-d]ピリミジニル、イソオキサゾロ[4,5-d]ピリミジニル、オキサゾロ[4,5-d]ピリミジニル、またはオキサゾロ[5,4-d]ピリミジニル、からなる群から選択される、芳香族複素環であり、前記芳香族複素環は、1~3個のR によって任意に置換されていてもよく;R が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニル、1,4-ジアゼパニル、1,4-オキサゼパニル、オクタハイドロピロロ[3,4-b]ピロリル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピロリル、オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジニル、オクタヒドロ-5H-ピロロ[3,2-c]ピリジニル、オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジニル、オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジニル、オクタヒドロ-1H-シクロペンタピラジニル、オクタヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピラジニル、デカヒドロ-2,6-ナフチリジニル、デカヒドロ-2,7-ナフチリジニル、デカヒドロ-1,6-ナフチリジニル、デカヒドロ-1,7-ナフチリジニル、デカヒドロ-キノキサリニル、オクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、1-アザビシクロ[2.2.2]オクチル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクチル、1-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、2-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、6-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、1-アザビシクロ[3.2.2]ノニル、2-アザビシクロ[3.2.2]ノニル、3-アザビシクロ[3.2.2]ノニル、6-アザビシクロ[3.2.2]ノニル、1-アザビシクロ[3.3.1]ノニル、2-アザビシクロ[3.3.1]ノニル、3-アザビシクロ[3.3.1]ノニル、9-アザビシクロ[3.3.1]ノニル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクチル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクチル、1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル、2,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル、3,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル、1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノニル、1,5-ジアザビシクロ[3.2.2]ノニル、2,6-ジアザビシクロ[3.2.2]ノニル、3,6-ジアザビシクロ[3.2.2]ノニル、6,8-ジアザビシクロ[3.2.2]ノニル、1-アザスピロ[3.3]ヘプチル、2-アザスピロ[3.3]ヘプチル、1-アザスピロ[3.4]オクチル、2-アザスピロ[3.4]オクチル、5-アザスピロ[3.4]オクチル、6-アザスピロ[3.4]オクチル、1-アザスピロ[4.4]ノニル、2-アザスピロ[4.4]ノニル、1-アザスピロ[4.5]デカニル、2-アザスピロ[4.5]デカニル、6-アザスピロ[4.5]デカニル、7-アザスピロ[4.5]デカニル、8-アザスピロ[4.5]デカニル、1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプチル、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプチル、1,7-ジアザスピロ[4.4]ノニル、2,7-ジアザスピロ[4.4]ノニル、1,6-ジアザスピロ[3.5]ノニル、1,7-ジアザスピロ[3.5]ノニル、2,5-ジアザスピロ[3.5]ノニル、2,6-ジアザスピロ[3.5]ノニル、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノニル、5,8-ジアザスピロ[3.5]ノニル、1,7-ジアザスピロ[4.5]デシル、1,8-ジアザスピロ[4.5]デシル、2,6-ジアザスピロ[4.5]デシル、2,7-ジアザスピロ[4.5]デシル、2,8-ジアザスピロ[4.5]デシル、6,9-ジアザスピロ[4.5]デシル、からなる群から選択される脂肪族複素環であり、前記脂肪族複素環は1~3個のR によって任意に置換されていてもよく、前記脂肪族複素環に1~3個の二重結合を有してもよく、前記脂肪族複素環に環上の炭素をカルボニル炭素とする1~3個のカルボニル基を含んでもよく;R 、R は、
(I)ハロゲン;
(II)シアノ基;
(III)ニトロ基;
(IV)ヒドロキシ基であって、当該ヒドロキシ基は、
   (a)ハロゲン
   (b)シアノ基
   (c)ニトロ基
   (d)C 1-6アルコキシ基
   (e)C 1-6アルキルアミノ基
   (f)C 1-6アルキル(C 1-6アルキル)アミノ基
   からなる群から選択される1~5個の置換基で置換されていても良いC 1-6アルキル基もしくはC 10シクロアルキル基で置換されていても良い;
(V)アミノ基であって、当該アミノ基は、
   (a)ハロゲン
   (b)シアノ基
   (c)ニトロ基
   (d)C 1-6アルコキシ基
   (e)C 1-6アルキルアミノ基
   (f)C 1-6アルキル(C 1-6アルキル)アミノ基
   からなる群から選択される1~5個の置換基で置換されても良いC1-6アルキル基もしくはC1-10シクロアルキル基で置換されても良い;
(VI)(a)ハロゲン
   (b)シアノ基
   (c)ニトロ基
   (d)C 1-6アルコキシ基
   (e)C 1-6アルキルアミノ基
   (f)C 1-6アルキル(C 1-6アルキル)アミノ基
   から選択される1~5個の置換基で置換されても良いC1-6アルキル基、もしくはC1-10のシクロアルキル基からなる群から選択されてもよい。
[0011]
 上記式(I)にかかる化合物が、2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)キナゾリン-4(3H)-オンであってもよい。
[0012]
 本発明にかかる他の実施態様は、上記いずれかの化合物またはその塩を有効成分として含有する医薬である。本医薬が、スプライシング調節剤であってもよく、正常なSMNmRNA及び/又は正常なSMNタンパク質の発現を増強する発現増強剤であってもよく、脊髄性筋萎縮症の予防または治療剤であってもよい。
[0013]
 本発明にかかるさらなる実施態様は、上記いずれかの化合物またはその塩を有効成分として含有するスプライシング調節剤、正常なSMNmRNA及び/又は正常なSMNタンパク質の発現を増強する発現増強剤、または脊髄性筋萎縮症の予防または治療剤である。
[0014]
 本発明にかかるさらなる実施態様は、脊髄性筋萎縮症に罹患した哺乳動物(ヒトを除く)に対し、上記いずれかの化合物またはその塩の有効量を投与する、脊髄性筋萎縮症の予防または治療方法である。
[0015]
 本発明にかかるさらなる実施態様は、脊髄性筋萎縮症の予防または治療に使用するための、上記いずれかの化合物またはその塩である。
[0016]
 本発明にかかるさらなる実施態様は、脊髄性筋萎縮症の予防または治療剤を製造するための、上記いずれかの化合物またはその塩の使用である。
[0017]
 本発明にかかるさらなる実施態様は、下記式(I):
[化1]


(式中、W 、W 、W はそれぞれ独立してC-R 、C-R 、C-R 、及びC-R からなる群から選択され、下記(i)~(iv)のいずれかであり;
(i)W がC-R のとき、W がC-R 、W がC-R またはN、R が水素原子;
(ii)W がC-R のとき、W がC-R 、W がC-R またはN、R が水素原子、C 1-8アルキル、またはC 1-8アルコキシ;
(iii)W がC-R のとき、W がC-R またはN、W がC-R 、R が非芳香性置換基で置換されてもよい、1つ以上の窒素原子を含む脂肪族複素環;
(iv)W がC-R のとき、W がC-R 、W がC-R 、R が非芳香性置換基で置換されてもよい、1つ以上の窒素原子を含む脂肪族複素環;
は、非芳香性置換基で置換されてもよい、6員以上の芳香環であり;
は、非芳香性置換基で置換されてもよい、1つ以上の窒素原子を含む脂肪族複素環であり;
はC-R 、Nから選択され;
はC-R 、Nから選択され;
、R 、R 、R はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、C 1-8アルキル、C 1-8アルコキシ、及びシアノ基からなる群から選択される。)
で表される化合物またはその塩が、正常なSMNmRNA及び/又は正常なSMNタンパク質の発現を増強することを調べる方法である。この方法は、エクソン7の6位のヌクレオチドがTであるSMN遺伝子を有する細胞に前記化合物またはその塩を接触させる工程と、前記細胞内のエクソン7を有するSMNmRNAまたはエクソン7がコードするアミノ酸配列を有するSMNタンパク質の発現量が、前記化合物またはその塩によって増加するかどうか調べる工程と、を含んでもよい。前記発現がPCRまたはウエスタン・ブロッティングによって調べられてもよい。
==関連文献とのクロスリファレンス==
 本出願は、2018年6月27日付で出願した日本国特許出願2018-122551に基づく優先権を主張するものであり、当該基礎出願を引用することにより、本明細書に含めるものとする。

図面の簡単な説明

[0018]
[図1] 本発明にかかる一実施例で用いたオリゴDNAスタンダードの塩基配列を示す図である。
[図2] 本発明にかかる一実施例で用いたPCRプライマーとプローブの塩基配列を示す図である。(A)はSMNのエクソン7と8が連続したFL-SMNの検出用PCRプライマーとプローブで、(B)はエクソン7がスキッピングしたSMNのDelta7の検出用PCRプライマーとプローブである。
[図3] 本発明にかかる一実施例において、エクソン7を有するFL-SMN及びエクソン7を有しないDelta7について、各cDNAを特異的に検出するqPCR系の原理を示す模式図である。(A)SMN2遺伝子のゲノム上での構造(B)FL-SMNcDNAの検出原理(C)FL-SMNオリゴDNAスタンダードを用いて作成した検量線(D)Delta7cDNAの検出原理(C)Delta7オリゴDNAスタンダードを用いて作成した検量線。
[図4] 本発明にかかる一実施例において、GAPDHオリゴDNAスタンダードを用いて作成した検量線を示す図である。
[図5-1] 本発明にかかる一実施例の代表的な化合物について、用量依存的なFL-SMNとDelta7のmRNA変動、及びSMNタンパクの増加を示す図である。y軸はGAPDHで標準化したFL-SMNとDelta7のmRNA発現量またはSMNのタンパク質発現量をコントロール群(DMSO添加)で100%とした。x軸は、各化合物の濃度である。
[図5-2] 図5-1の続き。
[図5-3] 図5-2の続き。
[図5-4] 図5-3の続き。

発明を実施するための形態

[0019]
 本発明の目的、特徴、利点、およびそのアイデアは、本明細書の記載により、当業者には明らかであり、本明細書の記載から、当業者であれば、容易に本発明を再現できる。以下に記載された発明の実施の形態および具体的な実施例などは、本発明の好ましい実施態様を示すものであり、例示または説明のために示されているのであって、本発明をそれらに限定するものではない。本明細書で開示されている本発明の意図並びに範囲内で、本明細書の記載に基づき、様々な改変並びに修飾ができることは、当業者にとって明らかである。
[0020]
[化合物]
 本発明の実施形態における化合物は、下記式(I):
[化1]


(式中、W 、W 、W はそれぞれ独立してC-R 、C-R 、C-R 、及びC-R からなる群から選択され、下記(i)~(iv)のいずれかであり;
(i)W がC-R のとき、W がC-R 、W がC-R またはN、R が水素原子;
(ii)W がC-R のとき、W がC-R 、W がC-R またはN、R が水素原子、C 1-8アルキル、またはC 1-8アルコキシ;
(iii)W がC-R のとき、W がC-R またはN、W がC-R 、R が非芳香性置換基で置換されてもよい、1つ以上の窒素原子を含む脂肪族複素環;
(iv)W がC-R のとき、W がC-R 、W がC-R 、R が非芳香性置換基で置換されてもよい、1つ以上の窒素原子を含む脂肪族複素環;
は、非芳香性置換基で置換されてもよい、6員以上の芳香環であり;
は、非芳香性置換基で置換されてもよい、1つ以上の窒素原子を含む脂肪族複素環であり;
はC-R 、Nから選択され;
はC-R 、Nから選択され;
、R 、R 、R はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、C 1-8アルキル、C 1-8アルコキシ、及びシアノ基からなる群から選択される。)
で表される化合物またはその塩である。
[0021]
 上記式(I)において、R が、非芳香性置換基で置換されてもよい、2つ以上の複素原子を含む8~10員の含窒素芳香族複素環基であり、R が、非芳香性置換基で置換されてもよい、1つ以上の窒素原子を含む3~14員の非芳香族複素環基であってもよい。また、R が、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピロロ[1,2-a]ピラジニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、ピロロ[1,2-c]ピリミジニル、ピロロ[1,2-b]ピリミジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、イミダゾ[1,5-a]ピリジニル、ピロロ[3,2-b]ピリジニル、ピロロ[3,2-c]ピリジニル、ピロロ[2,3-c]ピリジニル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、1,3-ベンゾオキサゾリル、1,2-ベンゾイソオキサゾリル、2,1-ベンゾイソオキサゾリル、フロ[3,2-b]ピリジニル、フロ[3,2-c]ピリジニル、フロ[2,3-c]ピリジニル、フロ[2,3-b]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-c]ピリジニル、1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジニル、ピラゾロ[4,3-c]ピリジニル、ピラゾロ[4,3-b]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピラジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニル、ピラゾロ[1,5-c]ピリミジニル、ピラゾロ[1,5-b]ピリダジニル、イミダゾ[4,5-b]ピリジニル、イミダゾ[4,5-c]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリミジニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、イミダゾ[1,2-c]ピリミジニル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、イミダゾ[1,5-a]ピリミジニル、イミダゾ[1,5-a]ピラジニル、イミダゾ[1,5-c]ピリミジニル、イミダゾ[1,5-b]ピリダジニル、ピロロ[3,2-c]ピリダジニル、ピロロ[3,2-d]ピリミジニル、ピロロ[2,3-b]ピラジニル、ピロロ[2,3-d]ピリダジニル、ピロロ[2,3-d]ピリミジニル、ピロロ[2,3-c]ピリダジニル、オキサゾロ[5,4-b]ピリジニル、オキサゾロ[5,4-c]ピリジニル、オキサゾロ[4,5-c]ピリジニル、オキサゾロ[4,5-b]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、プリニル、ピラゾロ[3,4-d]ピリミジル、ピラゾロ[4,3-d]ピリミジル、イソオキサゾロ[5,4-d]ピリミジニル、イソオキサゾロ[4,5-d]ピリミジニル、オキサゾロ[4,5-d]ピリミジニル、またはオキサゾロ[5,4-d]ピリミジニル、からなる群から選択される、芳香族複素環であり、前記芳香族複素環は、1~3個のR によって任意に置換されていてもよく;R が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニル、1,4-ジアゼパニル、1,4-オキサゼパニル、オクタハイドロピロロ[3,4-b]ピロリル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピロリル、オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジニル、オクタヒドロ-5H-ピロロ[3,2-c]ピリジニル、オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジニル、オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジニル、オクタヒドロ-1H-シクロペンタピラジニル、オクタヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピラジニル、デカヒドロ-2,6-ナフチリジニル、デカヒドロ-2,7-ナフチリジニル、デカヒドロ-1,6-ナフチリジニル、デカヒドロ-1,7-ナフチリジニル、デカヒドロ-キノキサリニル、オクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、1-アザビシクロ[2.2.2]オクチル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクチル、1-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、2-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、6-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、1-アザビシクロ[3.2.2]ノニル、2-アザビシクロ[3.2.2]ノニル、3-アザビシクロ[3.2.2]ノニル、6-アザビシクロ[3.2.2]ノニル、1-アザビシクロ[3.3.1]ノニル、2-アザビシクロ[3.3.1]ノニル、3-アザビシクロ[3.3.1]ノニル、9-アザビシクロ[3.3.1]ノニル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクチル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクチル、1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル、2,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル、3,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル、1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノニル、1,5-ジアザビシクロ[3.2.2]ノニル、2,6-ジアザビシクロ[3.2.2]ノニル、3,6-ジアザビシクロ[3.2.2]ノニル、6,8-ジアザビシクロ[3.2.2]ノニル、1-アザスピロ[3.3]ヘプチル、2-アザスピロ[3.3]ヘプチル、1-アザスピロ[3.4]オクチル、2-アザスピロ[3.4]オクチル、5-アザスピロ[3.4]オクチル、6-アザスピロ[3.4]オクチル、1-アザスピロ[4.4]ノニル、2-アザスピロ[4.4]ノニル、1-アザスピロ[4.5]デカニル、2-アザスピロ[4.5]デカニル、6-アザスピロ[4.5]デカニル、7-アザスピロ[4.5]デカニル、8-アザスピロ[4.5]デカニル、1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプチル、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプチル、1,7-ジアザスピロ[4.4]ノニル、2,7-ジアザスピロ[4.4]ノニル、1,6-ジアザスピロ[3.5]ノニル、1,7-ジアザスピロ[3.5]ノニル、2,5-ジアザスピロ[3.5]ノニル、2,6-ジアザスピロ[3.5]ノニル、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノニル、5,8-ジアザスピロ[3.5]ノニル、1,7-ジアザスピロ[4.5]デシル、1,8-ジアザスピロ[4.5]デシル、2,6-ジアザスピロ[4.5]デシル、2,7-ジアザスピロ[4.5]デシル、2,8-ジアザスピロ[4.5]デシル、6,9-ジアザスピロ[4.5]デシル、からなる群から選択される脂肪族複素環であり、前記脂肪族複素環は1~3個のR によって任意に置換されていてもよく、前記脂肪族複素環に1~3個の二重結合を有してもよく、前記脂肪族複素環に環上の炭素をカルボニル炭素とする1~3個のカルボニル基を含んでもよく;R 、R は、
(I)ハロゲン;
(II)シアノ基;
(III)ニトロ基;
(IV)ヒドロキシ基であって、当該ヒドロキシ基は、
   (a)ハロゲン
   (b)シアノ基
   (c)ニトロ基
   (d)C 1-6アルコキシ基
   (e)C 1-6アルキルアミノ基
   (f)C 1-6アルキル(C 1-6アルキル)アミノ基
   からなる群から選択される1~5個の置換基で置換されていても良いC 1-6アルキル基もしくはC 10シクロアルキル基で置換されていても良い;
(V)アミノ基であって、当該アミノ基は、
   (a)ハロゲン
   (b)シアノ基
   (c)ニトロ基
   (d)C 1-6アルコキシ基
   (e)C 1-6アルキルアミノ基
   (f)C 1-6アルキル(C 1-6アルキル)アミノ基
   からなる群から選択される1~5個の置換基で置換されても良いC1-6アルキル基もしくはC1-10シクロアルキル基で置換されても良い;
(VI)(a)ハロゲン
   (b)シアノ基
   (c)ニトロ基
   (d)C 1-6アルコキシ基
   (e)C 1-6アルキルアミノ基
   (f)C 1-6アルキル(C 1-6アルキル)アミノ基
   から選択される1~5個の置換基で置換されても良いC1-6アルキル基、もしくはC1-10のシクロアルキル基からなる群から選択されてもよい。
[0022]
 化合物(I)の塩の種類は特に限定されず、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩等が例示できる。酸付加塩としても特に限定されず、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩が例示できる。金属塩としても特に限定されず、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等が例示できる。 化合物(I)が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物(I)に包含される。
[0023]
 例えば、化合物(I)に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物(I)に包含される。これらの異性体は、公知の合成手法、分離手法(例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマ卜グラフィー、再結晶、等)によりそれぞれを単品として得ることができる。
[0024]
 化合物(I)は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物(I)に包含される。結晶は、公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
[0025]
 また、化合物(I)は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。共結晶または共結晶塩は、公知の共結晶化法に従い製造することができる。化合物(I)における共結晶または共結晶塩のカウンタ一分子としては、酸(例えば、カルボン酸、リン酸、糖酸、スルホン酸)、アミド、尿素、塩基、マルトール、アミノ酸などが挙げられる。カルボン酸の好適な例としては、フマル酸、クエン酸、グルタル酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、乳酸、グルコン酸、酢酸、安息香酸、ゲンチシン酸、サリチル酸、馬尿酸が挙げられる。糖酸の好適な例としては、アスコルビン酸が挙げられる。スルホン酸の好適な例としては、2-ナフタレンスルホン酸、10-カンファースルホン酸、メタンスルホン酸が挙げられる。アミドの好適な例としては、ニコチンアミド、ベンズアミド、ラクトアミド、グリコールアミド、サッカリンが挙げられる。塩基の好適な例としては、トロメタミン、メグルミンが挙げられる。マルトールの好適な例としては、エチルマルトールが挙けられる。アミノ酸の好適な例としては、チロシン、アラニン、セリン、トレオニン、イソロイシン、ロイシン、アルギニン、リジン、プロリン、トリプトファン、バリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、グリシン、アスパラギン、メチ才ニン、システイン、フエニルアラニン、グルタミン、ヒスチジンが挙げられる。
[0026]
 化合物(I)は、水和物であっても、非水和物であっても、溶媒和物であっても、無溶媒和物であってもよい。
[0027]
 化合物(I)は、同位元素(例、 H、 H、 11C、 14C、 35S、 125I)などで標識されていてもよく、同位元素で標識または置換された化合物(I)は、例えば、陽電子断層法(Positron Emission Tomography:PET)において使用するトレーサー(PETトレーサー)として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。
[0028]
 化合物(I)はプロドラッグであってもよい。ここで、プロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による生体内の反応により、酸化、還元、加水分解等を起こして化合物(I)に変換する化合物をいう。化合物(I)のプロドラッグの例としては、化合物(I)のアミノがアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物(例、化合物(I)のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メ卜キシカルボニル化、テ卜ラヒドロフラニル化、ピロリジニルメチル化、ビバロイルオキシメチル化、tert-プチル化された化合物);化合物(I)のヒドロキシがアシル化、アルキル化、リン酸化、ほう酸化された化合物(例、化合物(I)のヒドロキシがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ビバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物);化合物(I)のカルボキシがエステル化、アミド化された化合物(例、化合物(I)のカルボキシがエチルエステル化、フエニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ビバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物)が挙げられる。これらの化合物は公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。
[0029]
 また、化合物(I)のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような生理的条件で化合物(I)に変化するものであってもよい。
[0030]
[化合物の製造方法]
 上記化合物の製造方法について以下に説明する。
[0031]
 以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩であってもよい。このような塩としては、前述の本発明の化合物の塩と同じものが例示できる。
[0032]
 各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。
[0033]
 各工程で得られた化合物は反応液のまま、または部分的に又は完全に精製した後に、次反応に用いることができる。精製方法は特に限定されないが、濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィー、またはそれらの組み合わせが例示できる。
[0034]
 以下の反応式中の各記号は、特に記載のない限り、上記化合物と同じ基を表す。原料化合物は、その具体的製法を述べない場合、市販されているものを容易に入手できるか、あるいは、公知の方法により製造することができる。
[0035]
 各工程の反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常1分~48時間、好ましくは10分~8時間である。
[0036]
 各工程の反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常-78℃~300℃、好ましくは-78℃~150℃である。
[0037]
 各工程の圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常1気圧~20気圧、好ましくは1気圧~3気圧である。
[0038]
 各工程において、Biotage社製InitiatorなどのMicrowave合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温~300℃、好ましくは50℃~250℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常1分~48時間、好ましくは1分~8時間である。
[0039]
 各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して0.5当量~20当量、好ましくは0.8当量~5当量が用いられる。試薬が触媒である場合、試薬は基質に対して0.001当量~1当量、好ましくは0.01当量~0.2当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量と等しくなる。
[0040]
 各工程において、特に記載が無い場合、化学反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒以外に、以下の溶媒が挙げられる。
[0041]
アルコール類:メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、1-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノール、1-ペンタノール、3-メチル-1-ブタノール、2-メチル-2-ブタノール、2-メトキシエタノールなど;
エーテル類:ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2-ジ
メトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテルなど;
芳香族炭化水素類:ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど;
飽和炭化水素類:シクロヘキサン、ヘキサンなど;
アミド類:N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドンなど;
ハロゲン化炭化水素類:ジクロロメタン、四塩化炭素など;
ニトリル類:アセトニトリルなど;
スルホキシド類:ジメチルスルホキシドなど;
芳香族有機塩基類:ピリジンなど;
酸無水物類:無水酢酸など;
有機酸類:ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など;
無機酸類:塩酸、硫酸など;
エステル類:酢酸エチルなど;
ケトン類:アセトン、メチルエチルケトンなど;
水。
[0042]
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
[0043]
 各工程の化学反応において塩基を用いる場合、実施例に記載されている塩基以外に、例えば、以下に表す塩基が用いられる。
[0044]
無機塩基類:水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化セシウムなど;
塩基性塩類:炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど;
有機塩基類:トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、N,N-ジメチルアニリン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど;
金属アルコキシド類:ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシドカリウムtert-ブトキシドなど;
アルカリ金属水素化物類:水素化ナトリウム、水素化カリウムなど;
金属アミド類:リチウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムアミド、カリウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラジド、など;
有機リチウム類:n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウムなど。
[0045]
 各工程の化学反応において酸または酸性触媒を用いる場合、実施例に記載されている酸や酸性触媒以外に、例えば、以下に表す酸や酸性触媒を用いることができる。
[0046]
無機酸類:塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など;
有機酸類:酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、p-トルエンスルホン酸、10-カンフ
ァースルホン酸など;
ルイス酸:三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
[0047]
 各工程の化学反応は、特に記載の無い限り、公知の方法、例えば、第5版実験化学講座、13巻~19巻(日本化学会編);新実験化学講座、14巻~15巻(日本化学会編);精密有機化学 改定第2版(L. F. Tietze,Th. Eicher、南江堂);改訂 有機人名反応 そのしくみとポイント(東郷秀雄著、講談社);ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I~VII(John Wiley & SonsInc);Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures(Jie Jack Li著、OXFORD UNIVERSITY出版);Comprehensive Heterocyclic Chemistry III、Vol.1~Vol.14(エルゼビア・ジャパン株式会社);人名反応に学ぶ有機合成戦略(富岡清監訳、化学同人発行);コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ(VCH Publishers Inc.)1989年刊などに記載された方法、あるいは本明細書の実施例に記載された方法に従って行われる。
[0048]
 各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社2007年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 4thEd.」(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著);Thieme社2004年刊「Protecting Groups 3rdEd.」(P.J.Kocienski著)などに記載された方法、あるいは本明細書の実施例に記載された方法に従って行われる。
[0049]
 アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、t-ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基;酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基;メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基;t-ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタ-ルなどのアセタ一ル型保護基;環状1,3_ジオキサンなどの環状アセタ一ル型保護基などが挙げられる。ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタ一ルなどのケタ一ル型保護基;環状1,3_ジオキサンなどの環状ケタ一ル型保護基;O一メチルオキシムなどのオキシム型保護基;Ν, N-ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基;N,N-ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。チオ一ルの保護基としては、例えば、ベンジルチオエ一テルなどのエ一テル型保護基;チオ酢酸エステル、チオカルボン酸、チオカルバメ一卜などのエステル型保護基などが挙げられる。アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基;アセトアミドなどのアミド型保護基;N-トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
[0050]
 保護基の除去は、公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N-メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
[0051]
 各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL-H)、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類;ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類;ラネーニッケル;ラネーコバルト;水素;ギ酸などが挙げられる。炭素-炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム-カーボンやLindlar触媒などの触媒を用いる方法がある。
[0052]
 各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、m-クロロ過安息香酸(MCPBA)、過酸化水素、t-ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類;過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類;塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類;亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類;過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類;ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬;二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬;四酢酸鉛などの鉛類;クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)、二クロム酸ピリジニウム(PDC)、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬;N-ブロモスクシンイミド(NBS)などのハロゲン化合物類;酸素;オゾン;三酸化硫黄・ピリジン錯体;四酸化オスミウム;二酸化ゼレン;2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(DDQ)などが挙げられる。
[0053]
 各工程において、芳香族求核置換反応(SNアリール反応)を行う場合、試薬としては、求核剤(例、アミン類、イミダゾールなど)と塩基(例、塩基性塩類、有機塩基類など)が用いられる。
[0054]
 各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核1,4-付加反応(Michael付加反応)、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。
[0055]
 各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化
トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、ボラン-2-メチルピリジンコンプレックス、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物もしくはその等価物としては、パラホルムアルデヒド、ホルムアルデヒド溶液の他、(1-エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシランなどのアルデヒド等価物類、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が例示できる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの1級アミン、ジメチルアミンなどの2級アミンが例示できる。
[0056]
 各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体;酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が例示できる。カルボン酸の活性化剤としては、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSCD)などのカルボジイミド系縮合剤;4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロライド-n-ハイドレート(DMT-MM)などのトリアジン系縮合剤;1,1-カルボニルジイミダゾール(CDI)などの炭酸エステル系縮合剤;ジフェニルリン酸アジド(DPPA);ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩(BOP試薬);ヨウ化2-クロロ-1-メチル-ピリジニウム(向山試薬);塩化チオニル;クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル;O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(HATU);プロピルホスホン酸無水物(T3P);硫酸;あるいはこれらの組み合わせなどが例示できる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、N-ヒドロキシコハク酸イミド(HOSu)、ジメチルアミノピリジン(DMAP)などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。
[0057]
 各工程において、カップリング反応(例えば鈴木-宮浦カップリング、Stillカップリング、Buchwald-Hartwingクロスカップリング、根岸カップリング、Heck反応など)を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ジクロロビス(トリエチルホスフィン)パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、塩化1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)などのパラジウム化合物;テトラキス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(0)などのニッケル化合物;塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(III)などのロジウム化合物;コバルト化合物;酸化銅、ヨウ化銅(I)などの銅化合物;白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類、塩基性塩類などが例示できる。
[0058]
 各工程において、芳香環のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、N-ヨ一ドコハク酸イミド、N-ブロモコハク酸イミド(ΝBS)、N-クロロコハク酸イミド(NCS)、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソプチロニ卜リルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。
[0059]
 各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、t-ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するt-ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。
[0060]
 各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化ニリン、オキシ塩化リン、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。
[0061]
 各工程において、用いられる脱離基としては、例えば、水酸基、ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、C 1-6アルコキシ基(例、メ卜キシ等)、C 6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ等)、置換されていてもよいアシル-オキシ基(例、アセチルオキシ、ベンゾイルオキシ等)、置換されていてもよいC 1-6アルコキシスルホニルオキシ基(例、メ卜キシスルホニルオキシ等)、ハロゲン化されていてもよいC 1-6アルキルスルホニルオキシ基(例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、卜リクロロメタンスルホニルオキシ、卜リフルオロメタンスルホニルオキシ(卜リフラ-卜)等)、置換されていてもよいC 6-14アリールスルホニル-オキシ基[例、C 1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、C 1-6アルコキシ基(例、メ卜キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)、およびニトロ基から選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC 6-14アリールスルホニルオキシ基、等が挙げられ、具体例としては、例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、m-ニトロベンゼンスルホニルオキシ、p-卜ルエンスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等]、等が挙げられる。
[0062]
 以下に、化合物(I)の製造法を説明する。最終生成物である化合物(I)は単一の化合物として、または混合物として製造されてもよい。
[0063]
 以下の反応式中で、特に記載のない限り、同じ記号は上述の化合物と同じ基を表す。原料化合物は、その具体的製法を述べない場合、市販されているものを容易に入手できるか、あるいは、公知の方法やその変法により製造することができる。
[0064]
 原料化合物の置換基の種類によっては、下記製造法によって製造された化合物を原料として公知の手段を適用し、置換基が異なる原料化合物を製造することができる。
[0065]
[製造法1]
 化合物(I)のうち、W がC-R 、W がC-R 、W がC-R 、R が水素原子である化合物(Ia)は、化合物(IIa)または化合物(VIa)から、下記製造法またはその変法によって製造することができる。
[0066]
[化2]


 式中、Y 、Y 、Zはそれぞれ脱離基を表すが、Y 、Y は、更に脱離基として、ホウ酸基、ホウ酸エステル基、ニ卜リル基、置換されていてもよい力ルバメ一卜基、置換されていてもよいカルボネ一卜基、置換されていてもよいアミノスルホニルオキシ基、置換されていてもよいC アルキル-カルボニルオキシ基、置換されていてもよいC 14アリール-カルボニルオキシ基、置換されていてもよいC 14アリール-リン酸エステル基を表し;
 P 1、P 2はそれぞれ保護基を表し;
 R は水素、もしくは置換されてもよいC -C アルキル基を表し;
 Q はC-R c、Nから選択され; その他の記号は上述した化合物と同じ基を表す。
[0067]
 化合物(Ia)は酸化剤(例えば、ヨウ素、酸素、二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム、過酸化水素、ヒドロペルオキシド類、N-ブロモスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミド、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノン、亜硫酸水素ナトリウム、二塩化銅(II)、三塩化鉄(III)、パラジウム)の存在下、化合物(IVa)と化合物(Va)、もしくはアルデヒド官能基がアルデヒド等価物官能基(例えば、ジメトキシアセタール、ジエトキシアセタール)である化合物(Va)とを用いた酸化的環化反応により製造することができる。なお、酸化的環化反応は、酸(例えば、p-トルエンスルホン酸)の存在下で行ってもよい。
[0068]
 化合物(Va)は公知の方法により製造することができる。
[0069]
 化合物(Ia)は化合物(IVa)と化合物(VIIIa)のアミド化反応と、それに続く塩基(例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド)を用いた環化反応によっても製造することができる。
[0070]
 化合物(VIIIa)は、公知の方法により製造することができる。
[0071]
 化合物(IVa)は、化合物(IIa)と化合物(IIIa)の公知のカップリング反応と、それに続く脱保護反応によって合成することができる。カップリング反応としては、鈴木カップリング、スティルカップリング、ブッフバル卜-ハートウィングカップリング、根岸カップリング、ヘック反応等が挙げられる。カップリング反応で使用される金属触媒、ホスフィン配位子、および塩基などの試薬は、公知の方法(例えば、in Copper-Mediated Cross-Coupling Reactions, G. Evano, N, Blanchard, Eds., John Wiley & Sons, Inc. (2014); in Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions and More, A.de Meijere, S. Brase, M. Oestreich, Eds., Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA (2014); in Palladium-Catalyzed Coupling Reactions: Practical Aspects and Future Developments, A. Molnar, Ed., Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA (2013); in The Chemistry of Anilines, Ζ. Rappoport, Ed., John Wiley & Sons, Ltd (2007); in Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, 2nd Ed., A. de Meijere, F. Diederich, Eds., Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA (2004); in Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, E. Negishi, A. de Meijere, Eds., John Wiley & Sons, Inc. (2002); in Modern Amination Methods, A. Ricci, Ed., Wiley-VCH Verlag GmbH (2000);in Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, F. Diederich, P. J. Stang, Eds., Wiley-VCH Verlag GmbH (1998)に記載の方法、またはこれらを適宜改変した方法)で使用することができる。
[0072]
 化合物(IVa)は、化合物(IIa)の脱保護反応と、それに続く化合物(IIIa)とのカップリング反応によっても合成することができる。
[0073]
 化合物(IIa)、および化合物(IIIa)は、公知の方法により製造することができる。
[0074]
 化合物(Ia)は、酸化剤、およびアンモニア、もしくはアンモニア等価物(例、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウム、等)存在下、化合物(VIIa)と化合物(Va)、もしくはアルデヒド官能基がアルデヒド等価物官能基(例、ジメトキシアセタール、ジエトキシアセタール、等)である化合物(Va)との酸化的環化反応によっても製造することができる。
[0075]
 化合物(Ia)は化合物(VIIa)と化合物(VIIIa)とのアミド化反応と、それに続く、アンモニア、もしくはアンモニア等価物(例えば、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウム)の存在下における、塩基を用いた環化反応によっても製造することができる。
[0076]
 化合物(VIIa)は、化合物(VIa)と化合物(IIIa)のカップリング反応と、それに続く脱保護反応によって合成することができる。
[0077]
 化合物(VIIa)は、化合物(VIa)との脱保護反応と、それに続く化合物(IIIa)とカップリング反応によっても合成することができる。
[0078]
 化合物(Ia)は、化合物(Ia)に属する別の化合物から製造することもできる。
[0079]
 化合物(IVa)は、公知の変換反応により、化合物(IVa)に属する別の化合物から製造することもできる。
[0080]
 化合物(VIIa)、は、公知の変換反応により化合物(VIIa)に属する別の化合物から製造することもできる。
[0081]
 化合物(IVa)および化合物(VIIa)は、化合物(IX)または化合物(XI)から、下記製造法またはその変法によっても製造することができる。
[0082]
[化3]


(式中、Xは脱離基であって、すべての記号は既述したものと同じ基を表す。)
 化合物(IVa)は、化合物(Xa)を還元する還元反応(例えば、金属触媒を用いた水素化反応)によっても製造することができる。
[0083]
 化合物(Xa)は、化合物(IX)と、求核性官能基を有するR とのSNアリール反応により製造することができる。
[0084]
 化合物(IX)は、公知の方法により製造することができる。
[0085]
 化合物(VIIa)は、化合物(XIIa)を還元する還元反応(例えば、金属触媒を用いた水素化反応)によっても製造することができる。
[0086]
 化合物(XIIa)は、化合物(XI)と求核性官能基を有するR とのSNアリール反応により製造することができる。
[0087]
 化合物(XI)は、公知の方法により製造することができる。
[0088]
 化合物(Xa)は、公知の変換反応により化合物(Xa)に属する別の化合物から製造することもできる。
[0089]
 化合物(XIIa)は、公知の変換反応により化合物(XIIa)に属する別の化合物から製造することもできる。
[0090]
化合物(Xa)は、公知の変換反応により化合物(XIIa)から製造することもできる。
[0091]
[製造法2]
 化合物(I)のうち、W がC-R 、W がC-R 、W がC-R 、R が水素原子である化合物(Ia)は、化合物(XIIIa)もしくは化合物(XVa)から、下記製造法またはその変法によっても製造することができる。
[0092]
[化4]


(式中の記号は既述したものと同じ基を表す。)
 化合物(Ia)は、化合物(XIVa)と化合物(IIIa)のカップリング反応によっても製造することができる。
[0093]
 化合物(IIIa)は、公知の方法により製造することができる。
[0094]
 化合物(XIVa)は、酸化剤存在下、化合物(XIIIa)と化合物(Va)との酸化的環化反応により製造することができる。なお、酸化的環化反応は、酸(例えば、p-トルエンスルホン酸)存在下で行ってもよい。
[0095]
 化合物(XIIIa)は、および化合物(Va)は公知の方法により製造することができる。
[0096]
 化合物(XIVa)は、化合物(XIIIa)と化合物(VIIIa)とのアミド化反応と、その後に続く塩基を用いた環化反応によっても製造することができる。
[0097]
 化合物(VIIIa)は公知の方法により製造することができる。
[0098]
 化合物(XIVa)は、酸化剤、およびアンモニアもしくはアンモニア等価物(例えば、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウム)存在下で、化合物(XVa)と化合物(Va)、もしくはアルデヒド官能基がアルデヒド等価物官能基(例えば、ジメトキシアセタール、ジエトキシアセタール)である化合物(Va)と酸化的環化反応によっても製造することができる。
[0099]
 化合物(XIVa)は化合物(XVa)と化合物(VIIIa)とのアミド化反応と、それに続くアンモニア等価物(例えば、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウム)存在下、塩基を用いた環化反応によっても製造することができる。
[0100]
 化合物(XVa)は、公知の方法により製造することができる。
[0101]
 化合物(XIVa)は、公知の変換反応により化合物(XIVa)に属する別の化合物から製造することもできる。
[0102]
 化合物(Ia)は、公知の変換反応により化合物(Ia)に属する別の化合物から製造することもできる。
[0103]
[製造法3]
 化合物(I)のうち、W がC-R 、W がC-R 、W がC-R 、R が水素原子、C 1-8アルキル、C 1-8アルコキシ基である化合物(Ib)は、化合物(IIb)もしくは化合物(VIb)から、下記製造法またはその変法により製造することができる。
[0104]
[化5]


(式中の記号は既述したものと同じ基を表す。)
 化合物(Ib)は、酸化剤の存在下で、化合物(IVb)と化合物(Vb)、もしくはアルデヒド官能基がアルデヒド等価物官能基(例、ジメトキシアセタール、ジエトキシアセタール、等)である化合物(Vb)とを用い、酸化的環化反応により製造することができる。なお、酸化的環化反応は、酸(例えば、p-トルエンスルホン酸)存在下で行ってもよい。
[0105]
 化合物(Vb)は公知の方法により製造することができる。
[0106]
 化合物(Ib)は、化合物(IVb)と化合物(VIIIb)のアミド化反応と、それに続く塩基を用いた環化反応によっても製造することができる。
[0107]
 化合物(VIIIb)は、公知の方法により製造することができる。
[0108]
 化合物(IVb)は、化合物(IIb)と化合物(IIIb)のカップリング反応とそれに続く脱保護反応によって合成することができる。
[0109]
 化合物(IVb)は、化合物(IIb)を脱保護反応し、引き続き化合物(IxIIb)とカップリング反応することによっても合成することができる。
[0110]
 化合物(IIb)、および化合物(IIIb)は、公知の方法により製造することができる。
[0111]
 化合物(Ib)は、酸化剤およびR -NH 存在下で、化合物(VIIb)と化合物(Vb)、もしくはアルデヒド官能基がアルデヒド等価物官能基(例、ジメトキシアセタール、ジエトキシアセタール、等)である化合物(Vb)とを酸化的環化反応することによっても製造することができる。
[0112]
 化合物(Ib)は、化合物(VIIb)と化合物(VIIIb)とのアミド化反応を行い、それに続いてR -NH 存在下で、塩基を用いた環化反応をすることによっても製造することができる。
[0113]
 化合物(VIIb)は、化合物(VIb)と化合物(IIIb)とをカップリング反応し、続いて脱保護反応することによって合成することができる。
[0114]
 化合物(VIIb)は、化合物(VIb)を脱保護反応し、続いて化合物(IIIb)とカップリング反応することによっても合成することができる。
[0115]
 化合物(VIb)は、公知の方法により製造することができる。
[0116]
 化合物(Ib)、は、公知の変換反応により化合物(Ib)に属する別の化合物から製造することもできる。
[0117]
 化合物(IVb)、は、公知の変換反応により化合物(IVb)に属する別の化合物から製造することもできる。
[0118]
 化合物(VIIb)、は、公知の変換反応より化合物(VIIb)に属する別の化合物から製造することもできる。
[0119]
[製造法4]
 化合物(I)のうち、W がC-R 、W がC-R 、W がC-R 、R が水素原子、C 1-8アルキル、C 1-8アルコキシ基である化合物(Ib)は、化合物(XIIIb)、もしくは化合物(XVb)から、下記製造法またはその変法によっても製造することができる。
[0120]
[化6]


(式中の記号は既述したものと同じ基を表す。)
 化合物(Ib)は、化合物(XIVb)と化合物(IIIb)のカップリング反応によっても製造することができる。
[0121]
 化合物(IIIb)は、公知の方法により製造することができる。
[0122]
 化合物(XIVb)は、酸化剤存在下における、化合物(XIIIb)と化合物(Vb)との酸化的環化反応により製造することができる。なお、酸化的環化反応は、酸(例えば、p-トルエンスルホン酸)存在下で行ってもよい。
[0123]
 化合物(XIIIb)および化合物(Vb)は、公知の方法により製造することができる。
[0124]
 化合物(XIVb)は、化合物(XIIIb)と化合物(VIIIb)とのアミド化反応と、それに続く塩基を用いた環化反応によっても製造することができる。
[0125]
 化合物(VIIIb)は、公知の方法により製造することができる。
[0126]
 化合物(XIVb)は、酸化剤およびR -NH 存在下での、化合物(XVb)と化合物(Vb)、もしくはアルデヒド官能基がアルデヒド等価物官能基(例、ジメトキシアセタール、ジエトキシアセタール、等)である化合物(Vb)との酸化的環化反応によっても製造することができる。
[0127]
 化合物(XIVb)は、化合物(XVb)と化合物(VIIIb)とのアミド化反応と、それに続くR -NH 存在下での、塩基を用いた環化反応によっても製造することができる。
[0128]
 化合物(XVb)は、公知の方法により製造することができる。
[0129]
 化合物(XIVb)は、公知の変換反応により化合物(XIVb)に属する別の化合物から製造することもできる。
[0130]
 化合物(Ib)は、公知の変換反応により化合物(Ib)に属する別の化合物から製造することもできる。
[0131]
[製造法5]
 化合物(I)のうち、W がC-R のとき、W およびW がC-R 、R がR である化合物(Ic)は、化合物(IIc)もしくは化合物(VIc)から、下記製造法またはその変法により製造することができる。
[0132]
[化7]


(式中の記号は既述したものと同じ基を表す。)
 化合物(Ic)は、酸化剤の存在下で、化合物(IVc)と化合物(Vc)、もしくはアルデヒド官能基がアルデヒド等価物官能基(例、ジメトキシアセタール、ジエトキシアセタール、等)である化合物(Vc)とを用い、酸化的環化反応により製造することができる。なお、酸化的環化反応は、酸(例えば、p-トルエンスルホン酸)存在下で行ってもよい。
[0133]
 化合物(Vc)は、公知の方法により製造することができる。
[0134]
 化合物(Ic)は、化合物(IVc)と化合物(VIIIc)とのアミド化反応と、それに続く塩基を用いた環化反応によっても製造することができる。
[0135]
 化合物(VIIIc)は、公知の方法により容易に製造することができる。
[0136]
 化合物(IVc)は、化合物(IIc)と化合物(IIIc)とをカップリング反応し、それに続いて脱保護反応することによって合成することができる。
[0137]
 化合物(IVc)は、化合物(IIc)を脱保護反応し、それに続いて化合物(IIIc)とカップリング反応することによっても合成することができる。
[0138]
 化合物(IIc)、および化合物(IIIc)は、公知の方法により製造することができる。
[0139]
 化合物(Ic)は、酸化剤およびR -NH 存在下、化合物(VIIc)と化合物(Vc)、もしくはアルデヒド官能基がアルデヒド等価物官能基(例、ジメトキシアセタール、ジエトキシアセタール、等)である化合物(Vc)と酸化的環化反応することによっても製造することができる。
[0140]
 化合物(Ic)は、化合物(VIIc)と化合物(VIIIc)とのアミド化反応と、それに続くR -NH 存在下での、塩基を用いた環化反応によっても製造することができる。
[0141]
 化合物(VIIc)は、化合物(VIc)と化合物(IIIc)とをカップリング反応し、続いて脱保護反応することによって合成することができる。
[0142]
 化合物(VIIc)は、化合物(VIc)を脱保護反応し、続いて化合物(IIIc)とのカップリング反応によっても合成することができる。
[0143]
 化合物(VIc)は、公知の方法により製造することができる。
[0144]
 化合物(Ic)は、公知の変換反応により化合物(Ic)に属する別の化合物から製造することもできる。
[0145]
 化合物(IVc)、は、公知の変換反応により化合物(IVc)に属する別の化合物から製造することもできる。
[0146]
 化合物(VIIc)、は、公知の変換反応により化合物(VIIc)に属する別の化合物から製造することもできる。
[0147]
 W がC-R のとき、W がC-R 、W が水素原子、R がR である化合物(Ic’)は、化合物(VIIc)より、下記方法、またはこの変法によっても製造することができる。
[0148]
[化8]


(式中の記号は既述したものと同じ基を表す。)
 化合物(Ic’)は、化合物(VIIc)と化合物(XVIc)との環化反応によっても製造することができる。なお、環化反応は、酸もしくは塩基存在下で行ってもよい。
[0149]
 化合物(XVIc)は公知の方法により製造することができる。
[0150]
 化合物(Ic’)、は、公知の変換反応により化合物(Ic’)に属する別の化合物から製造することもできる。
[0151]
[製造法6]
 化合物(I)のうち、W がC-R のとき、W およびW がC-R 、R がR である化合物(Ic)は、化合物(XIIIc)もしくは化合物(XV)から、下記製造法またはその変法によっても製造することができる。
[0152]
[化9]


(式中の記号は既述したものと同じ基を表す。)
 化合物(Ic)は、化合物(XIVc)と化合物(IIIc)のカップリング反応によっても製造することができる。
[0153]
 化合物(IIIc)は、公知の方法により製造することができる。
[0154]
 化合物(XIVc)は、酸化剤存在下、化合物(XIIIc)と化合物(Vc)、もしくはアルデヒド官能基がアルデヒド等価物官能基(例、ジメトキシアセタール、ジエトキシアセタール、等)である化合物(Vc)との酸化的環化反応により製造することができる。なお、酸化的環化反応は、酸(例えば、p-トルエンスルホン酸)存在下で行ってもよい。
[0155]
 化合物(XIIIc)および化合物(Vc)は公知の方法により製造することができる。
[0156]
 化合物(XIVc)は化合物(XIIIc)と化合物(VIIIc)とのアミド化反応と、それに続く塩基を用いた環化反応によって製造することができる。
[0157]
 化合物(VIIIc)は公知の方法により製造することができる。
[0158]
 化合物(XIVc)は、酸化剤およびR -NH 存在下における、化合物(XVc)と化合物(Vc)、もしくはアルデヒド官能基がアルデヒド等価物官能基(例、ジメトキシアセタール、ジエトキシアセタール、等)である化合物(Vc)と酸化的環化反応によって製造することができる。
[0159]
 化合物(XIVc)は化合物(XVc)と化合物(VIIIc)とのアミド化反応、続くR -NH 存在下、塩基を用いた環化反応によっても製造することができる。
[0160]
 化合物(XVc)は、公知の方法により製造することができる。
[0161]
 化合物(XIVc)は、公知の変換反応により化合物(XIVc)に属する別の化合物から製造することもできる。
[0162]
 化合物(Ic)は、公知の変換反応により化合物(Ic)に属する別の化合物を製造することもできる。
[0163]
 W がC-R のとき、W がC-R 、W が水素原子、R がR である化合物(Ic’)は、化合物(VIIc)から、下記製造法またはその変法によって製造することができる。
[0164]
[化10]


(式中の記号は既述したものと同じ基を表す。)
 化合物(Ic’)は、化合物(XIVc’)と化合物(IIIc)のカップリング反応によっても製造することができる。
[0165]
 化合物(XIVc’)は、化合物(VIIc)と化合物(XVIc)との環化反応によっても製造することができる。なお、環化反応は、酸もしくは塩基存在下で行ってもよい。
[0166]
 化合物(XVIc)は、公知の方法により製造することができる。
[0167]
 化合物(Ic’)は、公知の変換反応により、化合物(Ic’)に属する別の化合物から製造することもできる。
[0168]
 化合物(XIVc’)は、公知の変換反応により、化合物(XIVc’)に属する別の化合物から製造することもできる。
[0169]
[製造法7]
 化合物(I)のうち、W がC-R のとき、W およびW がC-R 、R がR である化合物(Id)は、化合物(IId)もしくは化合物(VId)から、下記製造法またはその変法により製造することができる。
[0170]
[化11]


 (式中の記号は既述したものと同じ基を表す。)
 化合物(Id)は、酸化剤の存在下で、化合物(IVd)と化合物(Vd)、もしくはアルデヒド官能基がアルデヒド等価物官能基(例、ジメトキシアセタール、ジエトキシアセタール、等)である化合物(Vd)とを用い、酸化的環化反応により製造することができる。なお、酸化的環化反応は、酸(例えば、p-トルエンスルホン酸)存在下で行ってもよい。
[0171]
 化合物(Vd)は、公知の方法により製造することができる。
[0172]
 化合物(Id)は、化合物(IVd)と化合物(VIIId)のアミド化反応と、それに続く塩基を用いた環化反応によっても製造することができる。
[0173]
 化合物(VIIId)は、公知の方法により製造することができる。
[0174]
 化合物(IVd)は、化合物(IId)と化合物(IIId)をカップリング反応し、続いて脱保護反応することによって合成することができる。
[0175]
 化合物(IVd)は、化合物(IId)を脱保護反応し、続いて化合物(IIId)とのカップリング反応をすることによっても合成することができる。
[0176]
 化合物(IId)、および化合物(IIId)は、公知の方法により製造することができる。
[0177]
 化合物(Id)は、酸化剤およびR -NH 存在下で、化合物(VIId)と化合物(Vd)、もしくはアルデヒド官能基がアルデヒド等価物官能基(例、ジメトキシアセタール、ジエトキシアセタール、等)である化合物(Vd)と酸化的環化反応することによっても製造することができる。
[0178]
 化合物(Id)は、化合物(VIId)と化合物(VIIId)のアミド化反応、続くR -NH 存在下、前述した塩基を用いた環化反応によっても製造することができる。
[0179]
 化合物(VIId)は、化合物(VId)と化合物(IIId)をカップリング反応し、続いて脱保護反応することによって合成することができる。
[0180]
 化合物(VIId)は、化合物(VId)を脱保護反応し、続いて化合物(IIId)とカップリング反応することによっても合成することができる。
[0181]
 化合物(VId)は、公知の方法により製造することができる。
[0182]
 化合物(Id)は、公知の変換反応により、化合物(Id)に属する別の化合物から製造することもできる。
[0183]
 化合物(IVd)は、公知の変換反応により、化合物(IVd)に属する別の化合物から製造することもできる。
[0184]
 化合物(VIId)は、公知の変換反応により、化合物(VIId)に属する別の化合物から製造することもできる。
[0185]
 W がC-R のとき、W がC-R 、W が水素原子、R がR である化合物(Id’)は、化合物(VIId)から、下記製造法またはその変法によって製造することができる。
[0186]
[化12]


(式中の記号は既述したものと同じ基を表す。)
 化合物(Id’)は、化合物(VIId)と化合物(XVId)との環化反応によっても製造することができる。なお、環化反応は、酸もしくは塩基存在下で行ってもよい。
[0187]
 化合物(XVId)は公知の方法により製造することができる。
[0188]
 化合物(Id’)、は、公知の変換反応により化合物(Id’)に属する別の化合物から製造することもできる。
[0189]
[製造法8]
 化合物(I)のうち、W がC-R のとき、W およびW がC-R 、R がR である化合物(Id)は、化合物(XIIId)もしくは化合物(XVd)から、下記製造法またはその変法によって製造することができる。
[0190]
[化13]


(式中の記号は既述したものと同じ基を表す。)
 化合物(Id)は、化合物(XIVd)と化合物(IIId)のカップリング反応によっても製造することができる。
[0191]
 化合物(IIId)は、公知の方法により製造することができる。
[0192]
 化合物(XIVd)は、酸化剤存在下、化合物(XIIId)と化合物(Vd)との酸化的環化反応により製造することができる。なお、酸化的環化反応は、酸(例えば、p-トルエンスルホン酸)存在下で行ってもよい。
[0193]
 化合物(XIIId)、および化合物(Vd)は公知の方法により製造することができる。
[0194]
 化合物(XIVd)は化合物(XIIId)と化合物(VIIId)とのアミド化反応と、それに続く塩基を用いた環化反応とによっても製造することができる。
[0195]
 化合物(VIIId)は公知の方法により製造することができる。
[0196]
 化合物(XIVd)は、酸化剤およびR -NH 存在下、化合物(XVd)と化合物(Vd)、もしくはアルデヒド官能基がアルデヒド等価物官能基(例、ジメトキシアセタール、ジエトキシアセタール、等)である化合物(Vd)との酸化的環化反応によっても製造することができる。
[0197]
 化合物(XIVd)は、化合物(XVd)と化合物(VIIId)とのアミド化反応と、それに続いてR -NH 存在下で、塩基を用いた環化反応を行うことによっても製造することができる。
[0198]
 化合物(XVd)は、公知の方法により製造することができる。
[0199]
 化合物(XIVd)は、公知の変換反応により、化合物(XIVd)に属する別の化合物から製造することもできる。
[0200]
 化合物(Id)は、公知の変換反応により、化合物(Id)に属する別の化合物から製造することもできる。
[0201]
 W がC-R のとき、W がC-R 、W が水素原子、R がR である化合物(Id’)は、化合物(VIId)から、下記製造法またはその変法によって製造することができる。
[0202]
[化14]


(式中の記号は既述したものと同じ基を表す。)
 化合物(Id’)は、化合物(XIVd’)と化合物(IIId)のカップリング反応によっても製造することができる。
[0203]
 化合物(XIVd’)は化合物(VIId)と化合物(XVId)との環化反応によっても製造することができる。なお、環化反応は、酸もしくは塩基存在下で行ってもよい。
[0204]
 化合物(XVId)は公知の方法により製造することができる。
[0205]
 化合物(Id’)、は、公知の変換反応により、化合物(Id’)に属する別の化合物から製造することもできる。
[0206]
 化合物(XIVd’)、は、公知の変換反応により、化合物(XIVd’)に属する別の化合物から製造することもできる。
[0207]
[薬剤の用途]
 上記化合物またはその塩は、エクソン7の6位のヌクレオチドがTである変異SMN遺伝子に対して、エクソン7に対応する塩基配列を有する正常なSMNmRNAや、エクソン7に対応するアミノ酸配列を有し、正常なSMNタンパク質の発現を増強することができる。従って、上記化合物またはその塩は、エクソン7に対応する塩基配列を有するSMNmRNAや、エクソン7に対応するアミノ酸配列を有するSMNタンパク質の発現を増強する発現増強剤として有用である。
[0208]
 エクソン7の6位のヌクレオチドがTである変異SMN遺伝子を有し、正常SMNタンパク質の機能が低下するか欠失するSMAの患者において、エクソン7に対応する塩基配列を有するSMNmRNAや、エクソン7に対応するアミノ酸配列を有するSMNタンパク質の発現を増強することにより、SMAの予防や治療を行うことができる。従って、上記化合物またはその塩は、医薬として有用であり、特にSMAの予防または治療剤としても有用である。
[0209]
 なお、本明細書で、正常なSMNmRNAとは、エクソン7にコードされる塩基配列を有し、その翻訳産物の量を増大させることによって、SMAの症状を抑制する機能を有する正常SMN遺伝子の転写産物を言うものとする。また、正常なSMNタンパク質とは、エクソン7に対応するアミノ酸配列を有し、その量を増大させることによって、SMAの症状を抑制する機能を有する正常SMN遺伝子の発現産物を言うものとする。
[0210]
 また、SMAの予防とは、エクソン7の6位のヌクレオチドがTである変異SMN遺伝子を有し、将来正常SMNタンパク質の機能が低下するか欠失することによりSMAが発症する可能性のあるヒトに対して投薬することで、SMAを発症させなくするか、SMAの症状を軽減するか、SMAの発症を遅らせることをいう。
[0211]
 ここで、正常SMN遺伝子とは、エクソン7の6位のヌクレオチドがCであって、発現するmRNAの大部分(例えば、80%以上、好ましくは95%以上)がエクソン7に対応する塩基配列を有するSMNmRNAである遺伝子であって、変異SMN遺伝子とは、エクソン7の6位のヌクレオチドがTであって、発現するmRNAの大部分(例えば、80%以上、好ましくは95%以上)がエクソン7に対応する塩基配列を有しないSMNmRNAである遺伝子である。典型的には、正常SMN遺伝子は、エクソン7の6位のヌクレオチドがCであるSMN1遺伝子(Gene ID:6606)であり、変異SMN遺伝子は、エクソン7の6位のヌクレオチドがTでSMN2遺伝子(Gene ID:6607)である。従って、本明細書では、SMN遺伝子は、SMN1遺伝子でもSMN2遺伝子でもよいが、天然においては、大部分のヒト個体において、エクソン7の6位のヌクレオチドがSMN1遺伝子ではCであって、SMN2遺伝子ではTであるので、天然に多いSMN1遺伝子は正常SMN遺伝子であり、天然に多いSMN2遺伝子は変異SMN遺伝子である。しかしながら、エクソン7の6位のヌクレオチドがTに変異したSMN1遺伝子は変異SMN遺伝子となり、エクソン7の6位のヌクレオチドがCに戻ったSMN2遺伝子は正常SMN遺伝子となる。なお、正常SMN遺伝子は、エクソン7に対応する塩基配列を有するSMNmRNAを発現する遺伝子であればよく、その機能を有する限り、野生型SMN1遺伝子と異なる変異を有していてもよい。また、正常SMN遺伝子も変異SMN遺伝子も、上記定義を満たす限り、どのようなSNPsを有していてもよい。
[0212]
[医薬の処方及び投与]
 本発明の実施形態における医薬は、上記化合物またはその塩を有効成分として含有するが、有効成分以外の様々な目的の各種成分を含有してもよい。例えば、1種以上の医薬的に許容され得る賦形剤、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、着香剤、着色剤、甘味剤、酸味剤、矯味剤、懸濁化剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、補助剤、防腐剤、緩衝剤、結合剤、安定化剤、コーティング剤、局所麻酔剤、等張化剤などが挙げられる。具体的には、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸などを、結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドンなどを、崩壊剤としては乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖などを、滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコールなどを、甘味剤や酸味剤や矯味剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸などを、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウムなどを、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン、ピロ亜硫酸ナトリウム、 エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、チオグリコール酸、チオ乳酸などを、局所麻酔剤としては塩酸プロカイン、塩酸リドカインなどを、等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖などを例示できる。
[0213]
 上記医薬の投与経路は、全身投与または局所投与のいずれも選択することができる。いずれの場合も、経口経路、非経口経路のどちらであってもよい。非経口経路としては、静脈内投与、動脈内投与、経皮投与、皮下投与、皮内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、経粘膜投与などを挙げることができる。局所投与の場合、中枢神経系への投与が好ましく、くも膜下注入、脳室内注入、脳せき髄液内注入などが例示できる。
[0214]
 剤形は、特に限定されず、上記投与経路に適した剤形であればよい。例えば、経口投与のためには、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、液剤、乳剤、懸濁液、溶液剤、酒精剤、シロップ剤、エキス剤、エリキシル剤とすることができる。非経口剤としては、例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤などの注射剤;経皮投与または貼付剤、軟膏またはローション;口腔内投与のための舌下剤、口腔貼付剤;ならびに経鼻投与のためのエアゾール剤;坐剤とすることができる。これらの製剤は、製剤工程において通常用いられる公知の方法により製造することができる。また本発明に係る薬剤は、持続性または徐放性剤形であってもよい。
[0215]
経口用液体製剤を調製する場合は、有効成分に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤などを加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤などを製造することができる。この場合矯味剤としては上記に挙げられたもので良く、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウムなどが、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチンなどを挙げることができる。
[0216]
 上記医薬に含有される有効成分の量は、該有効成分の用量範囲や投薬の回数などにより適宜決定できる。用量範囲は特に限定されず、含有される成分の有効性、投与形態、投与経路、疾患の種類、対象の性質(体重、年齢、病状および他の医薬の使用の有無など)、および担当医師の判断など応じて適宜選択できる。一般的には適当な用量は、例えば対象の体重1kgあたり約0.01μg~約100mg、好ましくは約0.1μg~約1mgの範囲である。上記投与は1日1回であってもよく、数回に分けてもよい。
[0217]
[処方例]
 上記化合物またはその塩を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
[0218]
1.カプセル剤
(1)化合物またはその塩         40mg
(2)ラク卜一ス             70mg
(3)微結晶セルロース           9mg
(4)ステアリン酸マグネシウム       1mg
1カプセル               120mg
(1)、(2)、(3)および(4)の1/2を混和した後、顆粒化する。これに残りの(4)を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
[0219]
2.錠剤
(1)化合物またはその塩         40mg
(2)ラクトース             58mg
(3)コーンスターチ           18mg
(4)微結晶セルロース         3.5mg
(5)ステアリン酸マグネシウム     0.5mg
1錠                  120mg
 (1)、(2)、(3)、(4)の2/3および(5)の1/2を混和した後、顆粒化する。残りの(4)および(5)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
[0220]
3.注射剤
 日局注射用蒸留水50mLに上記化合物またはその塩50mgを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて100mLとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液1mLずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
[0221]
[発現増強を調べる方法]
 上記化合物またはその塩が、正常なSMNmRNA及び/又は正常なSMNタンパク質の発現を増強するかどうか調べる方法は特に限定されない。
[0222]
 具体的には、エクソン7の6位のヌクレオチドがTである変異SMN遺伝子を有する細胞に、上記化合物またはその塩を接触させ、その細胞内で、正常なSMNmRNA及び/又は正常なSMNタンパク質の量が、上記化合物またはその塩によって増加するかどうか調べることができる。例えば、脊髄性筋萎縮症患者由来の細胞(例えば、繊維芽細胞など)を培養し、培地に上記化合物またはその塩を添加し、細胞からmRNAまたはタンパク質を単離して、その化合物またはその塩を含有しない培地で培養した細胞あるいはその化合物またはその塩を含有する前の細胞を対照として、mRNAまたはタンパク質の量が増加しているかどうかを調べればよい。調べる方法は特に限定されず、mRNAの場合、ノーザン・ブロッティングやドット・ブロッティングでもよいが、逆転写してcDNAを作製し、PCRで正常なSMNcDNAの量を測定するのが簡便で好ましい。タンパク質の場合、ウエスタン・ブロッティングやドット・ブロッティングでもよいが、ELISAで正常なタンパク質の量を測定するのが簡便で好ましい。
実施例
[0223]
[実験例1]化合物の製造方法
 以下の実施例中の「室温」は通常約10℃~約35℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比で示す。%は、特に断らない限り重量%で示す。
[0224]
 実施例のカラムクロマトグラフィーは、特に言及しない限り、溶出液をTLC(Thin Layer Chromatography,薄層クロマトグラフィー)によって解析しながら行った。具体的には、TLCプレートとしてメルク(Merck)社製の60F 254を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはUV検出器を採用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合はアミノプロピルシラン結合シリカゲルを、Diolと記載した場合は3-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)プロピルシラン結合シリカゲルを用いた。分取HPLC(高速液体クロマトグラフィー)において、C18と記載した場合はオクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比で示す。
[0225]
  H-NMRの解析にはACD/SpecManager(商品名)ソフトウエアなどを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンピークが非常に緩やかなピークについては記載していないことがある。
[0226]
 MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、またはAPCI法を用いた。データは実測値(Found)を示す。通常、分子イオンピークが観測されるがフラグメントイオンとして観測されることがある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
[0227]
 旋光度([α] )における試料濃度(c)の単位はg/100mLである。
[0228]
 元素分析値(Anal.)は計算値(Calcd.)と実測値(Found)として示す。
[0229]
 実施例の粉末X線回折によるピークは、線源としてCu Kα線を用い、Ultima IV(Rigaku Corporation,Japan)を使って室温において測定されるピークを意味する。測定条件は以下のとおりである。
[0230]
 Electric pressure/Electric current:40kV/50mA
 Scan speed:6degree/min
 Scan range of 2 Theta:2-35degree
 実施例の粉末X線回折による結晶化度はHermans法により算出した。
[0231]
 以下の実施例においては下記の略号を使用する。
[0232]
mp:融点
MS:マススペクトル
M:モル濃度
CDCl :重クロロホルム
CD OD:重メタノール
DMSO-d :重ジメチルスルホキシド
H NMR:プロトン核磁気共鳴
J:J-coupling
s:singlet
d:doublet
t:triplet
q:qualtet
quin:quintet
brs:broad singlet
LC/MS:液体クロマトグラフ質量分析計
HPLC:高速液体クロマトグラム 
ESI:electrospray ionization、エレクトロスプレーイオン化
APCI:atomospheric pressure chemical ionization、大気圧化学イオン化
DMA:N,N-ジメチルアセトアミド
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
THF:テトラヒドロフラン
Ac:アセチル
tert:tertiary
[実施例1]2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-フルオロ-6-(1-メチルピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン
(A)2-アミノ-4-フルオロ-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド


 2-アミノ-5-ブロモ-4-フルオロベンズアミド(820mg)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(942mg)、4-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-N,N-ジメチルアニリン-ジクロロパラジウム(2:1)(237mg)、2.0M炭酸ナトリウム水溶液(5.28mL)およびトルエン(15mL)の混合物を100℃で終夜撹拌した。得られた混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,メタノール/酢酸エチル)で精製した。得られた固体に、水酸化パラジウム-活性炭素(20%パラジウム)(100mg)、およびメタノールを添加し、得られた混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した後、濾過して触媒を除去し、濾液から減圧下で揮発成分を留去して標題化合物(716mg)を得た。
[0233]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.84-1.98(2H,m),2.18(3H,s),2.29(1H,dd,J=10.6,4.9Hz),2.84(2H,d,J=11.2Hz),3.17(3H,d,J=5.2Hz),4.10(1H,q,J=5.2Hz),6.27(2H,s),7.04(1H,d,J=12.6Hz),7.20(1H,brs),7.29(1H,s),7.86(1H,brs).MS:[M+H] 252.2.
(B)ジエチル 1-(2-オキソプロピル)-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボキシラート


 ジエチル 1H-ピラゾール-3,5-ジカルボキシラート(300g)およびアセトン(1.5L)の混合物に炭酸カリウム(216g)を氷冷下で加えた。混合物を室温で30分間撹拌した後、1-クロロアセトン(140g)を室温で10分間かけて滴下した。混合物を室温で13時間撹拌した後、混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去して標題化合物(367g)を得た。
[0234]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.24-1.33(6H,m),2.22(3H,s),4.21-4.36(4H,m),5.55(2H,s),
7.29(1H,s).MS:[M+H] 269.2.
(C)エチル 4-ヒドロキシ-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボキシラート


 ジエチル 1-(2-オキソプロピル)-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボキシラート(367g)および酢酸(2.0L)の混合物に酢酸アンモニウム(1.09kg)を室温で加えた。混合物を24時間加熱還流した後、氷冷し、水(1.0L)を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌した後、濾過して析出物を単離し、水で洗浄した。得られた固体および5%炭酸水素ナトリウム水溶液(1.0L)の混合溶液を室温で1時間撹拌した後、濾過して析出物を単離し、水で洗浄して標題化合物(200g)を得た。
[0235]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.32(3H,t,J=7.2Hz),2.14(3H,d,J=1.1Hz),4.33(2H,q,J=7.2Hz),7.32(1H,d,J=0.8Hz),7.62(1H,s),11.51(1H,brs).MS:[M+H] 222.2.
(D)エチル 4-クロロ-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボキシラート


 エチル 4-ヒドロキシ-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボキシラート(200g)および塩化ホスホリル(1.0L)の混合物を1時間加熱還流した。混合物を氷冷した後、ジイソプロピルエーテル(2.5L)を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を濾過して単離した析出物をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物(202g)を得た。
[0236]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.35(3H,t,J=6.9Hz),2.46(3H,d,J=1.1Hz),4.38(2H,q,J=6.9Hz),7.41(1H,d,J=1.1Hz),8.75-8.83(1H,m).MS:[M+H] 240.2.
(E)エチル 4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボキシラート


 エチル 4-クロロ-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボキシラート(202g)、炭酸カリウム(350g)、DMF(2.0L)の混合物を60℃に加熱した後、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(18.4g)、メチルボロン酸(104g)を加え、窒素雰囲気下、105-123℃で7時間撹拌した。混合物を氷冷し、5%食塩水(1.5L)、酢酸エチル(1.0L)を加えた。混合物を濾過し、残渣をTHFで洗浄して生じた洗浄液を濾液に混合した。得られた濾液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を分離し、5%アンモニア水溶液、5%食塩水で洗浄した。得られた有機層に活性炭(20g)を加え、室温で30分間撹拌した。混合物を濾過し、活性炭を酢酸エチルで洗浄して生じた洗浄液を濾液に混合した。得られた濾液から揮発成分を減圧下で留去した。残った固体にジエチルエーテル(800mL)を添加し、混合物を60℃で1時間撹拌した後、氷冷し、再度同温度で30分間撹拌し、濾過して析出物を単離して標題化合物(130g)を得た。
[0237]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.34(3H,t,J=7.1Hz),2.43(3H,d,J=1.1Hz),2.70(3H,s),4.36(2H,q,J=7.1Hz),7.48(1H,d,J=0.8Hz),8.54(1H,d,J=0.8Hz).MS:[M+H] 220.2.
(F)(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-メタノール


 エチル 4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボキシラート(101g)およびTHF(1.7L)の混合物を氷冷した後、1.5Mジイソブチルアルミニウムヒドリド/トルエン溶液(820mL)を30分間かけて滴下した。混合物を同温度で30分間撹拌した。混合物に2.0Mロッシェル塩水溶液(1.38L)を氷冷下で30分間掛けて滴下した後、室温で2時間撹拌した。混合物をセライトで濾過した後、濾液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを含む有機層を5%食塩水で洗浄し、減圧下で揮発成分を留去して固体A(57g)を得た。また濾液を含む水層に、再度酢酸エチル(1.0L)を添加し、混合した後、室温で12時間撹拌した。有機層を分離した後、減圧下で揮発成分を留去して固体B(8.0g)を得た。固体A(57g)及び固体B(8.0g)にジイソプロピルエーテル(500mL)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間、氷冷下で30分間撹拌した後、濾過して析出物を単離して標題化合物(54.4g)を得た。
[0238]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:2.38(3H,d,J=0.8Hz),2.64(3H,s),4.64(2H,d,J=6.0Hz),5.27-5.38(1H,m),6.81(1H,s),8.35(1H,d,J=0.8Hz).MS:[M+H] 178.3.
(G)4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルバルデヒド


 (4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-メタノール(54.5g)およびTHF(800mL)の混合物に二酸化マンガン(269g)を室温で加え、室温で3日間撹拌した。混合物をセライトで濾過した後、残渣をTHFで洗浄して生じた洗浄液を濾液に加え、得られた濾液から揮発成分を減圧下で留去した。残った固体にジイソプロピルエーテル(500mL)を加え、70℃で1時間処理後、氷冷下で1時間撹拌し、混合物を濾過して固体の標題化合物(44.3g)を得た。
[0239]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:2.44(3H,d,J=1.1Hz),2.72(3H,s),7.53(1H,d,J=0.8Hz),8.59(1H,d,J=0.8Hz),10.15(1H,s).MS:[M+H] 176.1.
(H)2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-フルオロ-6-(1-メチルピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 2-アミノ-4-フルオロ-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド(110mg)、4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルバルデヒド(77.0mg)、ヨウ素(222mg)およびエタノール(10mL)の混合物を80℃で終夜撹拌した。減圧下で揮発成分を留去した後、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,メタノール/酢酸エチル)で精製した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して標題化合物(56mg)を得た。
[0240]
H-NMR(300MHz,CDCl )δ:1.78-1.98(4H,m),2.03-2.15(2H,m),2.34(3H,s),2.55(3H,s),2.58-2.72(1H,m),2.80(3H,s),3.01(2H,d,J=11.4Hz),7.43(1H,d,J=11.3Hz),7.59(1H,s),7.98(1H,s),8.06(1H,s),9.59-10.62(1H,m).MS:[M+H] 407.2.
実施例2
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-6-(1-メチルピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン
(A)2-アミノ-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド


 2-アミノ-5-ブロモベンズアミド(2.7g)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(3.36g)、4-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-N,N-ジメチルアニリン-ジクロロパラジウム(2:1)(845mg)、2.0M炭酸ナトリウム水溶液(18.8mL)およびトルエン(50mL)の混合物を100℃で終夜撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,酢酸エチル/ヘキサンおよびNH,メタノール/酢酸エチル)で精製し、得られた固体に水酸化パラジウム-活性炭素(20%パラジウム)(160mg)およびメタノールを加え、常圧の水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。得られた混合物を濾過して触媒を除去し、濾液から揮発成分を減圧下で留去した後、残った固体をジエチルエーテルで洗浄して標題化合物(1.40g)を得た。
[0241]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.55-1.71(4H,m),1.84-1.98(2H,m),2.17(3H,s),2.21-2.32(1H,m),2.84(2H,d,J=10.9Hz),6.36(2H,s),6.60(1H,d,J=8.3Hz),7.01(2H,d,J=8.6Hz),7.38(1H,s),7.71(brs,1H).MS:[M+H] 234.2.
(B)2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-6-(1-メチルピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 2-アミノ-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド(110mg)、4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルバルデヒド(83mg)、ヨウ素(144mg)およびエタノール(10mL)の混合物を80℃で終夜撹拌した。混合物を減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,メタノール/酢酸エチル)で精製した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して標題化合物(32.0mg)を得た。
[0242]
H-NMR(300MHz,CDCl )δ:1.91(4H,d,J=5.8Hz),2.03-2.17(2H,m),2.34(3H,s),2.55(3H,s),2.66(1H,brs),2.80(3H,s),3.02(2H,d,J=10.6Hz),7.51(1H,s),7.65-7.81(2H,m),8.07(1H,s),8.19(1H,s),10.07(1H,brs).MS:[M+H] 389.2.
実施例3
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-8-フルオロ-6-(1-メチルピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン
(A)2-アミノ-5-クロロ-3-フルオロベンズアミド


 2-アミノ-5-クロロ-3-フルオロ安息香酸(2.00g)、N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N’-エチルカルボジイミド ヒドロクロリド(1:1)(3.03g)、1H-ベンゾトリアゾール-1-オール アンモニア和物(1:1)(2.09g)、トリエチルアミン(4.41mL)およびDMF(30mL)の混合物を室温で終夜撹拌した後、室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をジエチルエーテルで洗浄して標題化合物(699mg)を得た。
[0243]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:6.62(2H,brs),7.29-7.46(2H,m),7.52(1H,s),7.97(1H,brs).MS:[M+H] 190.1.
(B)2-アミノ-3-フルオロ-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド


 2-アミノ-5-クロロ-3-フルオロベンズアミド(660mg)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(1.02g)、4-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-N,N-ジメチルアニリン-ジクロロパラジウム(2:1)(235mg)、2.0M炭酸ナトリウム水溶液(5.25mL)およびトルエン(15mL)の混合物を100℃で終夜撹拌した後、室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,酢酸エチル/ヘキサン)で精製して得られた固体(800mg)、水酸化パラジウム-活性炭素(20%パラジウム)(70mg)およびメタノール(20mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した後、濾過して触媒を除去し、濾液から減圧下で揮発成分を留去して標題化合物(580mg)を得た。
[0244]
MS:[M+H] 252.2.
(C)2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-8-フルオロ-6-(1-メチルピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 2-アミノ-3-フルオロ-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド(120mg)、4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルバルデヒド(92.0mg)、ヨウ素(242mg)およびエタノール(10mL)の混合物を80℃で終夜撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去し、残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,メタノール/酢酸エチル)で精製した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して標題化合物(50.0mg)を得た。
[0245]
H-NMR(300MHz,CDCl )δ:1.80-1.99(4H,m),2.03-2.15(2H,m),2.34(3H,s),2.55(3H,s),2.58-2.72(1H,m),2.80(3H,s),3.01(2H,d,J=11.1Hz),7.43(1H,d,J=11.5Hz),7.59(1H,s),7.99(1H,s),8.07(1H,s),9.94-10.33(1H,m).MS:[M+H] 407.2.
実施例4
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-5-フルオロ-6-(1-メチルピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン
(A)6-アミノ-2-フルオロ-3-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ベンズアミド


 6-アミノ-3-ブロモ-2-フルオロベンズアミド(640mg)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(758mg)、4-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-N,N-ジメチルアニリン-ジクロロパラジウム(2:1)(188mg)、2.0M炭酸ナトリウム水溶液(4.12mL)およびトルエン(20mL)の混合物を窒素雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(184mg)を得た。
[0246]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:2.25(3H,s),2.37(2H,brs),2.46-2.50(2H,m),2.93-2.96(2H,m),5.77(1H,brs),5.93(2H,s),6.47(1H,d,J=8.5Hz),6.97-7.09(1H,m),7.41-7.71(2H,m).MS:[M+H] 250.1.
(B)6-アミノ-2-フルオロ-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド


 6-アミノ-2-フルオロ-3-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ベンズアミド(180mg)、水酸化パラジウム-活性炭素(20%パラジウム)(101mg)およびメタノール(20mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。得られた混合物を濾過して触媒を除去し、減圧下で揮発成分を留去して標題化合物(63.1mg)を得た。
[0247]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.53-1.72(4H,m),1.86-2.03(2H,m),2.18(3H,s),2.52-2.65(1H,m),2.78-2.92(2H,m),5.82(2H,s),6.47(1H,d,J=8.5Hz),7.00(1H,t,J=8.5Hz),7.51(2H,brs).MS:[M+H] 252.2.
(C)2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-5-フルオロ-6-(1-メチルピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 6-アミノ-2-フルオロ-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド(60.0mg)およびエタノール(10mL)の混合物に4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルバルデヒド(46mg)およびヨウ素(121mg)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、80℃で終夜撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,メタノール/酢酸エチル)で精製した後、得られた固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物(56.3mg)を得た。
[0248]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.63-1.87(4H,m),1.93-2.09(2H,m),2.21(3H,s),2.46(3H,s),2.74(3H,s),2.84-3.00(3H,m),7.53(1H,d,J=8.9Hz),7.70(1H,s),7.73-7.84(1H,m),8.52(1H,s),12.21(1H,brs).MS:[M+H] 407.2.
実施例5
2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)キナゾリン-4(3H)-オン
(A)エチル4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボキシラート


 エチル 4-クロロ-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボキシラート(500mg)およびTHF(10mL)の混合物にジクロロ(1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン)ニッケル(II)(56.5mg)を室温で加えた。混合物を氷冷した後、1.0Mジエチル亜鉛/トルエン溶液(4.17mL)を滴下し、氷冷下で1時間、室温で2時間撹拌した。混合物を再度氷冷した後、1.0Mジエチル亜鉛/トルエン溶液(4.17mL)を滴下し、室温で1時間撹拌した後、室温で水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、揮発成分を減圧下で留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(335mg)を得た。
[0249]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.27-1.39(6H,m),2.44(3H,d,J=0.8Hz),3.06(2H,q,J=7.3Hz),4.36(2H,q,J=7.1Hz),7.50(1H,d,J=1.1Hz),8.54(1H,s).MS:[M+H] 234.2.
(B)(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-メタノール


 エチル 4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボキシラート(330mg)およびTHF(10mL)の混合物に1.0Mジイソブチルアルミニウムヒドリド/トルエン溶液(4.24mL)を室温で滴下し、窒素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。得られた混合物に1.0Mジイソブチルアルミニウムヒドリド/トルエン溶液(4.24mL)を室温で滴下した後、窒素雰囲気下、室温で30分間撹拌し、飽和ロッシェル塩水溶液(10mL)および酢酸エチル(20mL)を室温で加え、同温度で終夜撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(219mg)を得た。
[0250]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.30(3H,t,J=7.6Hz),2.40(3H,d,J=0.8Hz),2.98(2H,q,J=7.6Hz),4.65(2H,d,J=5.7Hz),5.33(1H,t,J=5.7Hz),6.83(1H,s),8.36(1H,s).MS:[M+H] 192.2.
(C)4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルバルデヒド


 (4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-メタノール(210mg)およびTHF(5mL)の混合物に二酸化マンガン(955mg)を室温で加えた後、室温で終夜撹拌した。得られた混合物をセライトで濾過した後、濾液から減圧下で揮発成分を留去して標題化合物(199mg)を得た。
[0251]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.31(3H,t,J=7.6Hz),2.46(3H,d,J=1.1Hz),3.08(2H,q,J=7.6Hz),7.55(1H,d,J=1.1Hz),8.59(1H,s),10.15(1H,s).MS:[M+H] 190.2.
(D)2-(4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 2-アミノ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(150mg)およびエタノール(5mL)の混合物に4-エチル-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボアルデヒド(133mg)およびヨウ素(325mg)を室温で加え、窒素雰囲気下、80℃で1時間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,メタノール/酢酸エチル)で精製して標題化合物(16.5mg)を得た。
[0252]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.34(3H,t,J=7.6Hz),2.24(3H,s),2.45-2.49(7H,m),3.08(2H,q,J=7.6Hz),3.25-3.30(4H,m),7.46(1H,d,J=2.6Hz),7.55-7.61(1H,m),7.61-7.68(2H,m),8.50(1H,s),12.09(1H,brs).MS:[M+H] 404.3.
実施例6
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)キナゾリン-4(3H)-オン 2塩酸塩


 2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)キナゾリン-4(3H)-オン(500mg)を2.0M塩酸(4mL)に70℃で溶解した後、エタノール(4mL)を滴下した。混合物を60-70℃で30分間撹拌した後、室温で終夜撹拌し、濾過し、得られた固体をエタノール/水(1/1)で洗浄して標題化合物(440mg)を得た。
[0253]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:2.46(3H,s),2.74(3H,s),2.84(3H,d,J=4.2Hz),3.16-3.28(4H,m),3.52-3.57(2H,m),4.03(2H,d,J=10.8Hz),7.55(1H,d,J=2.3Hz),7.61-7.72(3H,m),8.52(1H,s),10.82(1H,brs).MS:[M-2HCl+H] 390.3.
実施例7
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-フルオロ-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)キナゾリン-4(3H)-オン
(A)4-フルオロ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-ニトロベンズアミド


 4,5-ジフルオロ-2-ニトロベンズアミド(2.0g)、1-メチルピペラジン(1.49g)、トリエチルアミン(2.77mL)およびTHF(20mL)の混合物を室温で終夜撹拌し、ジイソプロピルエーテル(10mL)を室温で加え、濾過して析出物を単離して標題化合物(3.50g)を得た。
[0254]
MS:[M+H] 283.2.
(B)2-アミノ-4-フルオロ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド


 4-フルオロ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-ニトロベンズアミド(3.50g)、水酸化パラジウム-活性炭素(20%パラジウム)(348mg)およびメタノール(70mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。得られた混合物を濾過して触媒を除去し、濾液から減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,メタノール/酢酸エチル)で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物(2.50g)を得た。
[0255]
MS:[M+H] 253.2.
(C)2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-7-フルオロ-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 2-アミノ-4-フルオロ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(165mg)、4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボアルデヒド(126mg)、ヨウ素(183mg)およびエタノール(5mL)の混合物を70℃で3時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,メタノール/酢酸エチル)で精製して標題化合物(38.0mg)を得た。
[0256]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:2.38(3H,s),2.48(3H,s),2.64-2.71(4H,m),2.75(3H,s),3.19-3.27(4H,m),7.37(1H,d,J=13.2Hz),7.50(1H,s),7.69(1H,d,J=9.4Hz),8.33(1H,s).MS:[M+H] 408.1.
実施例8
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)キナゾリン-4(3H)-オン
(A)5-フルオロ-2-ニトロベンズアミド


 5-フルオロ-2-ニトロ安息香酸(25.0g)、DMF(0.105mL)およびTHF(125mL)の混合物にオキサリルクロリド(17.7mL)を室温で滴下した後、室温で1時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で揮発成分を留去した後、THFで共沸し、揮発成分を除去した。得られた固体にTHF(225mL)を加えて混合し、7.0Mアンモニア/メタノール溶液(38.6mL)を氷冷下で滴下した後、同温度で1時間撹拌した。さらに同温度で水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、1.0M塩酸および水で洗浄した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体にジイソプロピルエーテル(150mL)を加え、60℃で30分間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濾過して析出物を単離した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物(20.0g)を得た。
[0257]
  H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:7.38-7.61(2H,m),7.79(1H,brs),8.13(2H,dd,J=9.8,4.9Hz).
(B)5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-ニトロベンズアミド


 5-フルオロ-2-ニトロベンズアミド(20.0g)、1-メチルピペラジン(11.4g)およびTHF(100mL)の混合物にトリエチルアミン(18.2mL)を室温で加えた後、60℃で終夜撹拌した。揮発成分を減圧下で留去し、残った固体をジイソプロピルエーテル/酢酸エチルで洗浄して標題化合物(30.5g)を得た。
[0258]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:2.21-2.24(3H,m),2.38-2.46(4H,m),3.40-3.48(4H,m),6.86(1H,d,J=2.6Hz),7.01(1H,dd,J=9.4,2.6Hz),7.50(1H,brs),7.85(1H,brs),7.94(1H,d,J=9.1Hz).MS:[M+H] 265.3.
(C)2-アミノ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド


 5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-ニトロベンズアミド(30.0g)、水酸化パラジウム-活性炭素(20%パラジウム)(3.0g)およびメタノール(600mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。得られた混合物を濾過して触媒を除去し、濾液から減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物(18.0g)を得た。
[0259]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:2.20(3H,s),2.44(4H,d,J=4.9Hz),2.90-3.01(4H,m),6.04(2H,s),6.60(1H,d,J=8.7Hz),6.89(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),6.94-7.11(2H,m),7.72(1H,brs).MS:[M+H] 235.3.
(D)2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 2-アミノ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(3.00g)および2,2,2-トリフルオロエタノール(30mL)の混合物に4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルバルデヒド(2.24g)を室温で加えた後、80℃で16時間撹拌した。揮発成分を減圧下で留去し、残った固体に1-ブタノール(30mL)を加え、130℃で59時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した後、エタノール(30mL)を加え、濾過して析出物を単離して固体(2.91g)を得た。得られた固体に1-ブタノール(60mL)を加え、130℃で撹拌した後、酢酸エチル(60mL)を同温度で滴下した。混合物を室温まで冷却した後、濾過して析出物を単離して標題化合物(2.05g)を得た。
[0260]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:2.24(3H,s),2.45(3H,s),2.47-2.50(4H,m),3.24-3.31(4H,m),3.32(3H,s),7.44(1H,d,J=2.3Hz),7.54-7.66(3H,m),8.48(1H,s),12.04(1H,brs).MS:[M+H] 390.3.
実施例9
6-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン
(A)N-(4-ブロモ-2-カルバモイルフェニル)-1-メチルピペリジン-4-カルボキサミド


 1-メチルピペリジン-4-カルボン酸(519mg)、オキサリルクロリド(0.977mL)およびTHF(10mL)の混合物にDMF(0.216mL)を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体にDMA(5mL)を混合し、さらに2-アミノ-5-ブロモベンズアミド(600mg)を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をジエチルエーテルで洗浄して標題化合物(430mg)を得た。
[0261]
MS:[M+H] 340.1.
(B)6-ブロモ-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン 


 N-(4-ブロモ-2-カルバモイルフェニル)-1-メチルピペリジン-4-カルボキサミド(430mg)およびエタノール(2mL)の混合物に4.0Mの水酸化ナトリウム水溶液(0.632mL)を室温で加え、室温で30分間撹拌した後、2.0M塩酸で中和し、濾過して析出物を単離して標題化合物(270mg)を得た。
[0262]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.60-2.00(7H,m),2.18(3H,s),2.85(2H,d,J=10.6Hz),7.56(1H,d,J=8.7Hz),7.91(1H,d,J=8.7Hz),8.15(1H,s),12.32(1H,brs).MS:[M+H] 322.1.
(C)6-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 6-ブロモ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(100mg)およびジオキサン(10mL)の混合物にビス(ピナコラト)ジボロン(144mg)を加えて混合し、窒素で10分間脱気した。さらに[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(19.4mg)および酢酸カリウム(140mg)を加え、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した後、THF(15mL)を加え、濾過し、得られた濾液から減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に、6-ブロモ-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン(150mg)、アセトニトリル(12mL)および水(0.5mL)を加えて混合し、さらに炭酸カリウム(130mg)を加えた。アルゴンで20分間脱気した後、さらにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(53.8mg)を加え、90℃で16時間撹拌した後、室温まで冷却し、セライトで濾過した。得られた濾液から減圧下で揮発成分を留去し、残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン)で精製して標題化合物(50.0mg)を得た。
[0263]
H-NMR(400MHz,DMSO-d )δ:1.78-1.95(7H,m),2.19(3H,s),2.36(3H,s),2.83-2.91(2H,m),7.53(1H,d,J=8.8Hz),7.61(1H,d,J=9.5Hz),7.71(2H,d,J=8.0Hz),8.12(1H,d,J=10.6Hz),8.35(1H,s),9.00(1H,s),12.25(1H,brs).MS:[M+H] 374.2.
実施例10
6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 6-ブロモ-8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(300mg)およびジオキサン(20mL)の混合物にビス(ピナコラト)ジボロン(665mg)を加えて混合し、アルゴンで10分間脱気した。さらに[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(53.5mg)および酢酸カリウム(386mg)を加えて混合し、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した後、THF(15mL)を加え、濾過し、得られた濾液から減圧下で揮発成分を留去した。残った固体、6-ブロモ-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン(100mg)、アセトニトリル(12mL)および水(0.5mL)の混合物に炭酸カリウム(86.3mg)を加え、アルゴンで20分間脱気した後、さらにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(35.9mg)を加えた。得られた混合物を90℃で16時間撹拌した後、室温まで冷却し、セライトで濾過し、得られた濾液から減圧下で揮発成分を留去し、残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン)で精製して標題化合物(50.0mg)を得た。
[0264]
H-NMR(400MHz,DMSO-d )δ:1.85-2.06(4H,m),2.38(3H,s),2.45-2.60(5H,m),2.67-2.70(1H,m),3.15(2H,d,J=10.7Hz),7.61(1H,d,J=12.4Hz),7.72(1H,d,J=8.5Hz),7.84(1H,d,J=2.4Hz),8.14(1H,dd,J=8.5,2.0Hz),8.38(1H,d,J=1.7Hz),8.93(1H,s),12.31(1H,brs).MS:[M+H] 392.1.
実施例11
2-(4,6-ジメチルフロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)キナゾリン-4(3H)-オン
(A)3-ヨード-2,6-ジメチル-4-ヒドロキシピリジン


 2,6-ジメチル-4-ヒドロキシピリジン(6.5g)、炭酸ナトリウム(11.2g)および水(100mL)の混合物にヨウ素(13.4g)を加え、室温で16時間撹拌した後、濃塩酸を加え、pH4-5に調製した。濾過して得られた固体にメタノール(60mL)を加え、混合して加熱した。濾過して得られた濾液から減圧下で揮発成分を留去して標題化合物(4.5g)を得た。
[0265]
H-NMR(400MHz,DMSO-d )δ:2.17(3H,s),2.44(3H,s),5.85(1H,s),11.52(1H,brs).MS:[M+H] 249.9.
(B)(4,6-ジメチルフロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メタノール


 3-ヨード-2,6-ジメチル-4-ヒドロキシピリジン(4.5g)およびピロリジン(50mL)の混合物をアルゴンで10分間脱気した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.05g)およびヨウ化銅(0.35g)を加え、室温で20分間撹拌した。さらにプロパルギルアルコール(1.52g)を加え、室温で48時間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体にTHF(100mL)を加えて混合し、2時間加熱還流した。減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(2.2g)を得た。
[0266]
H-NMR(400MHz,DMSO-d )δ:2.59(3H,s),4.55(2H,d,J=5.5Hz),5.51(1H,t,J=5.6Hz),6.84(1H,s),7.27(1H,s).MS:[M+H] 178.1.
(C)4,6-ジメチルフロ[3,2-c]ピリジン-2-カルバルデヒド


 (4,6-ジメチルフロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メタノール(2.2g)およびジクロロメタン(100mL)に二酸化マンガン(16.2g)を室温で加えた後、混合物を室温で32時間撹拌した。得られた混合物をセライトで濾過した後、濾液から減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.2g)を得た。
[0267]
H-NMR(400MHz,CDCl )δ:2.66(3H,s),2.76(3H,s),7.20(1H,s),7.56(1H,s),9.85(1H,s).MS:[M+H] 175.8.
(D)6-ブロモ-2-(4,6-ジメチルフロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 2-アミノ-5-ブロモベンズアミド(1.5g)、4,6-ジメチルフロ[3,2-c]ピリジン-2-カルバルデヒド(1.22g)およびエタノール(50mL)にヨウ素(1.86g)を室温で加えた後、混合物を40時間加熱還流した。得られた混合物を室温まで冷却し、濾過して得た固体を、酢酸エチル、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液、水およびメタノールで洗浄して標題化合物(1.5g)を得た。
[0268]
H-NMR(400MHz,DMSO-d )δ:2.79(3H,s),2.95(3H,s),7.73(1H,d,J=8.6Hz),8.02(1H,d,J=6.7Hz),8.15(1H,s),8.23(1H,d,J=1.6Hz),8.44(1H,s),13.17(1H,brs).MS:[M+H] 369.9.
(E)2-(4,6-ジメチルフロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 6-ブロモ-2-(4,6-ジメチルフロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン(150mg)、1-メチルピペラジン(81.9mg)およびジオキサン(10mL)をシールドチューブに加え、混合物にカリウムtert-ブトキシド(136mg)を加えた後、アルゴンで10分間脱気した。さらに2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(23.4mg)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(18.5mg)を加え、シールドチューブ内に密閉し、110℃で18時間撹拌した。室温まで冷却した後、セライトで濾過し、濾液から減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン)で精製して標題化合物(70.0mg)を得た。
[0269]
H-NMR(400MHz,DMSO-d )δ:2.57(3H,s),2.67(3H,s),2.83-3.11(4H,m),3.36-3.72(4H,m),7.45(1H,s),7.51(1H,s),7.58-7.66(1H,m),7.69(1H,d,J=8.8Hz),8.10(1H,s),12.61(1H,brs).MS:[M+H] 390.0.
実施例12
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-6-(4-エチルピペラジン-1-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-6-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-4(3H)-オン 2塩酸塩(100mg)およびエタノール(5mL)の混合物に5.0Mアセトアルデヒド/THF溶液(0.466mL)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(284mg)を室温で加えた後、窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,メタノール/酢酸エチル)で精製した。得られた固体をエタノールで洗浄した後、1-ブタノール/酢酸エチルで再結晶して標題化合物(18.1mg)を得た。
[0270]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.05(3H,t,J=7.0Hz),2.39(2H,q,J=7.0Hz),2.45(3H,s),2.52-2.58(4H,m),2.73(3H,s),3.25-3.31(4H,m),7.45(1H,d,J=2.6Hz),7.53-7.70(3H,m),8.50(1H,s),12.09(1H,brs).MS:[M+H] 404.4.
実施例13
6-(2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 6-ブロモ-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン(180mg)、2-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール(184mg)、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(14.3mg)、炭酸セシウム(364mg)、THF(2mL)および水(0.40mL)の混合物を窒素雰囲気下、70℃で1時間撹拌しした後、室温で水を加え、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を分離した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,メタノール/酢酸エチル)で精製した後、得られた固体を酢酸エチルで洗浄した。さらに、ジメチルスルホキシド(2.0mL)およびエタノール(2.0mL)を加えて混合し、70℃で1時間撹拌した。室温まで冷却し、濾過して得られた固体をジメチルスルホキシド/エタノール(1:1)およびエタノールで洗浄して標題化合物(81mg)を得た。
[0271]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.75-1.97(6H,m),2.19(3H,s),2.52-2.60(1H,m),2.65(3H,s),2.87(2H,d,J=10.2Hz),7.66-7.80(3H,m),8.07(1H,s),8.15(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),8.35(1H,d,J=2.3Hz),12.22(1H,s).MS:[M+H] 375.3.
実施例14
6-(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 6-ブロモ-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン(170mg)、2-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール(182mg)、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(13.5mg)、炭酸セシウム(344mg)、THF(10mL)および水(2.0mL)の混合物を窒素雰囲気下、70℃で1時間撹拌した後、室温で水を加え、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を分離した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,メタノール/酢酸エチル)で精製した後、得られた固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物(11.8mg)を得た。
[0272]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.79-1.99(7H,m),2.19(3H,s),2.79-2.92(5H,m),7.71(1H,d,J=8.7Hz),7.86(1H,dd,J=8.7,1.9Hz),8.00(1H,d,J=8.7Hz),8.18(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),8.39(1H,d,J=2.3Hz),8.49(1H,d,J=1.9Hz),12.21(1H,brs).MS:[M+H] 391.3.
実施例15
2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-6-(3-メチルピロロ[1,2-a]ピラジン-7-イル)キナゾリン-4(3H)-オン
(A)7-ブロモ-3-メチルピロロ[1,2-a]ピラジン


 6-ブロモ-1H-ピロール-2-カルバルデヒド(810mg)、炭酸カリウム(965mg)およびアセトニトリル(20mL)の混合物に1-ブロモプロパン-2-オン(0.469mL)を室温で加え、窒素雰囲気下、遮光しながら室温で6時間撹拌し、さらに水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体および酢酸(20mL)の混合物に酢酸アンモニウム(7.18g)を室温で加え、120℃で3時間撹拌した。減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(470mg)を得た。
[0273]
MS:[M+H] 211.1.
(B)2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-6-(3-メチルピロロ[1,2-a]ピラジン-7-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 7-ブロモ-3-メチルピロロ[1,2-a]ピラジン(200mg)、ビス(ピナコラト)ジボロン(265mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(38.7mg)、酢酸カリウム(279mg)およびジメチルスルホキシド(3.0mL)の混合物を窒素雰囲気下、90℃で終夜撹拌した。得られた混合物に室温で水を加え、濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に、6-ブロモ-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン(120mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(15.2mg)、炭酸セシウム(243mg)、1,2-ジメトキシエタン(1.5mL)および水(0.30mL)を加えて混合し、マイクロ波照射下、100℃で1時間撹拌した。室温で水を加え、濾過して固形物を除去し、濾液を酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を分離した後、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,メタノール/酢酸エチル)で精製した後、得られた精製物を酢酸エチルで洗浄した。得られた固体にジメチルスルホキシド(1.0mL)およびエタノール(1.0mL)を加えて混合し、70℃で1時間撹拌した後、室温まで冷却した。濾過して得られた固体をジメチルスルホキシド/エタノール(1:1)およびエタノールで洗浄して標題化合物(47.8mg)を得た。
[0274]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.78-1.96(6H,m),2.17-2.21(3H,m),2.32(3H,s),2.54(1H,s),2.82-2.92(2H,m),7.24(1H,s),7.65(1H,d,J=8.7Hz),8.05(1H,s),8.16(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),8.23(1H,d,J=0.8Hz),8.37(1H,d,J=2.3Hz),8.76(1H,s),12.16(1H,brs).MS:[M+H] 374.3.
実施例16
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-6-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-4(3H)-オン 2塩酸塩
(A)tert-ブチル 4-(3-カルバモイル-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキラート


 5-フルオロ-2-ニトロベンズアミド(3.00g)、炭酸カリウム(4.50g)、tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキラート(3.34g)およびDMF(15mL)の混合物を50℃で終夜撹拌し、室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物(4.55g)を得た。
[0275]
H-NMR(400MHz,DMSO-d )δ:1.49(9H,s),3.44(4H,dd,J=6.2,4.0Hz),3.60(4H,dd,J=6.4,4.2Hz),5.76(2H,brs),6.78-6.86(2H,m),8.07-8.14(1H,m).
(B)tert-ブチル 4-(4-アミノ-3-カルバモイルフェニル)ピペラジン-1-カルボキラート


 tert-ブチル 4-(3-カルバモイル-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキラート(4.5g)、水酸化パラジウム-活性炭素(20%パラジウム)(450mg)およびメタノール(90mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した後、濾過して触媒を除去し、濾液から減圧下で揮発成分を留去して標題化合物(3.27g)を得た。
[0276]
MS:[M+H] 321.2.
(C)tert-ブチル 4-(2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)ピペラジン-1-カルボキラート


 tert-ブチル 4-(4-アミノ-3-カルバモイルフェニル)ピペラジン-1-カルボキラート(1.00g)および2,2,2-トリフルオロエタノール(20mL)の混合物に4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルバルデヒド(547mg)を室温で加えた後、80℃で終夜撹拌し、揮発成分を減圧下で留去し、残った固体に1-ブタノール(20mL)を加えて混合し、パラジウム-活性炭素(10%パラジウム)(100mg)を加えた後、130℃で4時間撹拌した。得られた混合物をセライトで濾過して触媒を除去した後、THFで洗浄し、濾液を減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体をエタノールで洗浄して標題化合物(839mg)を得た。
[0277]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.44(9H,s),2.45(3H,s),2.73(3H,s),3.23-3.30(4H,m),3.47-3.55(4H,m),7.48(1H,d,J=2.6Hz),7.54-7.72(3H,m),8.50(1H,s),12.10(1H,brs).MS:[M+H] 476.4.
(D)2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-6-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-4(3H)-オン 2塩酸塩


 tert-ブチル 4-(2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)ピペラジン-1-カルボキラート(300mg)および10%塩化水素/メタノール(10mL)の混合物を室温で6時間、60℃で3時間撹拌し、減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体をエタノールで洗浄して標題化合物(175mg)を得た。
[0278]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:2.46(3H,s),2.75(3H,s),3.28(4H,brs),3.53-3.56(4H,m),7.55(1H,d,J=3.0Hz),7.60-7.76(3H,m),8.52(1H,s),9.00(2H,brs).MS:[M-2HCl+H] 376.3.
実施例17
6-(8-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン
(A)6-ブロモ-8-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン


 5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-アミン(1.5g)、1-ブロモ-2,2-ジメトシキプロパン(2.15mL)、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(363mg)および2-プロパノール(20mL)の混合物を終夜加熱還流し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物(1.23g)を得た。
[0279]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:2.35(3H,d,J=0.8Hz),7.59(1H,d,J=1.5Hz),7.78(1H,d,J=0.8Hz),8.84(1H,d,J=1.9Hz).MS:[M+H] 247.1.
(B)tert-ブチル 4-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート


 1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸(25.6g)、オキサリルクロリド(24.4mL)およびTHF(200mL)の混合物にDMF(0.072mL)を室温で加え、室温で2時間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体にDMA(60mL)を添加し、2-アミノ-5-ブロモベンズアミド(20.0g)およびDMA(60mL)の混合物を加え、室温で1時間撹拌した。さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)を室温で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体にエタノール(300mL)を加えて混合し、さらに2.0M水酸化ナトリウム水溶液(93mL)を室温で加えて1時間撹拌した後、2.0M塩酸(90mL)を加えて中和した。濾過して析出物を単離し、エタノール/水(1/1,120mL)で洗浄して標題化合物(32.9g)を得た。
[0280]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.41(9H,s),1.55-1.73(2H,m),1.89(2H,d,J=9.8Hz),2.70-2.90(3H,m),4.05(2H,d,J=12.8Hz),7.56(1H,d,J=8.7Hz),7.92(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),8.15(1H,d,J=2.3Hz),12.37(1H,brs).
(C)tert-ブチル 4-(4-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート


 tert-ブチル 4-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(10.0g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(6.84g)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(1.00g)、酢酸カリウム(4.81g)およびシクロペンチルメチルエーテル(200mL)の混合物を窒素雰囲気下、120℃で終夜撹拌し、室温まで冷却した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製した。得られた固体を水で洗浄して標題化合物(5.4g)を得た。
[0281]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.32(12H,s),1.42(9H,s),1.57-1.73(2H,m),1.89(2H,d,J=11.0Hz),2.77(3H,ddd,J=11.4,7.8,3.8Hz),4.05(2H,d,J=12.8Hz),7.55(1H,d,J=7.9Hz),7.95(1H,dd,J=7.9,1.5Hz),8.41(1H,d,J=1.1Hz).MS:[M+H] 456.4.
(D)tert-ブチル 4-(6-(8-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート


 tert-ブチル 4-(4-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(400mg)、6-ブロモ-8-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(216mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(35.9mg)、炭酸セシウム(572mg)および1,2-ジメトキシエタン(4mL)の混合物をマイクロ波照射下、130℃で30分間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,メタノール/酢酸エチル)で精製した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物(152mg)を得た。
[0282]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.42(9H,s),1.59-1.77(2H,m),1.92(2H,d,J=11.7Hz),2.39(3H,s),2.69-2.91(3H,m),4.00-4.13(2H,m),7.71(1H,d,J=8.7Hz),7.82-7.88(2H,m),8.15(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),8.37(1H,d,J=2.3Hz),9.04(1H,d,J=1.9Hz),12.29(1H,s).MS:[M+H] 494.3.
(E)6-(8-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 tert-ブチル 4-(6-(8-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(150mg)および蟻酸(2mL)の混合物を60℃で10分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体、メタノール(1mL)および酢酸(0.5mL)の混合物に37%ホルムアルデヒド水溶液(0.099mL)およびボラン-2-ピコリン錯体(81mg)を加え、室温で1時間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,メタノール/酢酸エチル)で精製した後、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物(94mg)を得た。
[0283]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.78-1.97(6H,m),2.19(3H,s),2.39(3H,s),2.53-2.60(1H,m),2.87(2H,d,J=10.6Hz),7.71(1H,d,J=8.3Hz),7.84(2H,s),8.14(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),8.36(1H,d,J=2.3Hz),9.03(1H,d,J=1.5Hz),12.23(1H,brs).MS:[M+H] 408.3.
実施例18
6-(4-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン
(A)6-ブロモ-4-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール


 2-アミノ-5-ブロモ-3-フルオロフェノール(6.8g)、1,1,1-トリメトキシエタン(13.9g)およびエタノール(60mL)の混合物を終夜加熱還流した。混合物を減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(5.9g)を得た。
[0284]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:2.63(3H,s),7.55(1H,dd,J=9.6,1.7Hz),7.91(1H,d,J=1.5Hz).MS:[M+H] 230.1.
(B)tert-ブチル 4-(6-(4-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート


 tert-ブチル 4-(4-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(400mg)、6-ブロモ-4-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール(202mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(35.9mg)、炭酸セシウム(572mg)および1,2-ジメトキシエタン(4mL)の混合物をマイクロ波照射下、130℃で30分間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,酢酸エチル)で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物(180mg)を得た。
[0285]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.42(9H,s),1.58-1.77(2H,m),1.92(2H,d,J=10.6Hz),2.67(3H,s),2.73-2.91(3H,m),4.07(2H,d,J=14.0Hz),7.63-7.72(2H,m),7.99(1H,d,J=1.5Hz),8.18(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),8.38(1H,d,J=2.3Hz),12.29(1H,brs).MS:[M+H] 479.3.
(C)6-(4-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 tert-ブチル 4-(6-(4-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(180mg)および蟻酸(2mL)の混合物を60℃で10分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体、メタノール(1mL)および酢酸(0.5mL)の混合物に37%ホルムアルデヒド水溶液(0.122mL)およびボラン-2-ピコリン錯体(101mg)を加え、室温で1時間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,メタノール/酢酸エチル)で精製した後、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物(70mg)を得た。
[0286]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.82-1.96(6H,m),2.19(3H,s),2.67(3H,s),2.85(2H,brs),7.70(2H,d,J=8.7Hz),7.99(1H,d,J=1.1Hz),8.17(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),8.37(1H,d,J=2.3Hz),12.24(1H,brs).MS:[M+H] 393.3.
実施例19
8-メチル-6-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン
(A)tert-ブチル 4-(6-ブロモ-8-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート


 1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸(270mg)、オキサリルクロリド(0.258mL)およびTHF(2mL)の混合物にDMF(触媒量)を加え、室温で1時間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体にDMA(2mL)及び2-アミノ-5-ブロモ-3-メチルベンズアミド(225mg)を順に加え、室温で10分間撹拌し、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて混合し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体にエタノール(10mL)及び2.0M水酸化ナトリウム水溶液(0.982mL)を順に加え、室温で1時間撹拌した後、さらに2.0M塩酸(0.98mL)および水(5mL)を加えて中和した。濾過して析出物を単離し、エタノール/水(1/1,30mL)で洗浄して標題化合物(341mg)を得た。
[0287]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.41(9H,s),1.56-1.78(2H,m),1.90(2H,d,J=11.0Hz),2.50(3H,quin,J=1.8Hz),2.68-2.95(3H,m),4.03(2H,d,J=13.2Hz),7.83(1H,dd,J=2.3,0.8Hz),7.99(1H,d,J=3.0Hz),12.33(1H,s).MS:[M+H] 424.2.
(B)tert-ブチル 4-(8-メチル-6-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート


 tert-ブチル 4-(6-ブロモ-8-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(341mg)、ビス(ピナコラト)ジボロン(225mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(32.9mg)、酢酸カリウム(158mg)およびジメチルスルホキシド(4mL)の混合物をマイクロ波照射下、130℃で30分間撹拌し、室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加え、濾過して固形物を除去した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して粗精製物(480mg)を得た。得られた粗精製物(380mg)に、6-ヨード-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(251mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(33.1mg)、炭酸セシウム(528mg)、1,2-ジメトキシエタン(10mL)および水(2mL)を加えた混合物をマイクロ波照射下、130℃で30分間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,メタノール/酢酸エチル)で精製した後、得られた固体を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル(2/1)で再結晶して標題化合物(233mg)を得た。
[0288]
MS:[M+H] 474.4.
(C)8-メチル-6-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 tert-ブチル 4-(8-メチル-6-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(233mg)および蟻酸(2mL)の混合物を70℃で10分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に、メタノール(1.5mL)および酢酸(0.1mL)を加えた混合物に、さらに37%ホルムアルデヒド水溶液(0.120mL)およびボラン-2-ピコリン錯体(79mg)を室温で加え、室温で30分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,メタノール/酢酸エチル)で精製した後、得られた固体を酢酸エチルで再結晶して標題化合物(137mg)を得た。
[0289]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.80-2.00(6H,m),2.19(3H,s),2.35(3H,s),2.52-2.64(4H,m),2.80-2.95(2H,m),7.49-7.55(1H,m),7.56-7.64(1H,m),7.72(1H,s),8.02(1H,d,J=1.5Hz),8.19(1H,d,J=2.3Hz),8.97(1H,d,J=0.8Hz),12.19(1H,s).MS:[M+H] 388.3.
実施例20
6-(1,3-ジメチルピロロ[1,2-a]ピラジン-7-イル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン
(A)7-ブロモ-1,3-ジメチルピロロ[1,2-a]ピラジン


 1-(4-ブロモ-1H-ピロール-2-イル)エタノン(2.90g)、炭酸カリウム(3.20g)およびアセトニトリル(50mL)の混合物に1-クロロプロパン-2-オン(1.84mL)を室温で加え、窒素雰囲気下、遮光しながら室温で終夜撹拌し、減圧下で揮発成分を留去した。得られた固体に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して粗精製物を得た。得られた粗精製物に酢酸(50mL)および酢酸アンモニウム(23.8g)を室温で加え、120℃で4時間撹拌した。減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体に1.0M水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、濾過して固形物を除去した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(2.29g)を得た。
[0290]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:2.26(3H,d,J=1.1Hz),2.48-2.54(3H,m),6.92(1H,t,J=1.1Hz),7.76(1H,d,J=1.5Hz),7.91(1H,s).MS:[M+H] 225.2.
(B)tert-ブチル 4-(6-(1,3-ジメチルピロロ[1,2-a]ピラジン-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート


 tert-ブチル 4-(4-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(346mg)、7-ブロモ-1,3-ジメチルピロロ[1,2-a]ピラジン(205mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(31.1mg)、2.0M炭酸セシウム水溶液(0.761mL)および1,2-ジメトキシエタン(4mL)の混合物をマイクロ波照射下、130℃で30分間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,酢酸エチル/メタノール)で精製した後、得られた固体を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル(1/1)で洗浄して標題化合物(168mg)を得た。
[0291]
MS:[M+H] 474.4.
(C)6-(1,3-ジメチルピロロ[1,2-a]ピラジン-7-イル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 tert-ブチル 4-(6-(1,3-ジメチルピロロ[1,2-a]ピラジン-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(168mg)および蟻酸(3mL)の混合物を70℃で10分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に、メタノール(3mL)および酢酸(0.2mL)を加えて混合し、さらに37%ホルムアルデヒド水溶液(0.086mL)およびボラン-2-ピコリン錯体(56.8mg)を加え、室温で30分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,メタノール/酢酸エチル)で精製した後、得られた固体を酢酸エチルで再結晶して標題化合物(42.6mg)を得た。
[0292]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.76-1.98(6H,m),2.19(3H,s),2.28(3H,s),2.50(1H,dt,J=3.7,1.7Hz),2.59(3H,s),2.87(2H,d,J=11.0Hz),7.32(1H,s),7.64(1H,d,J=8.3Hz),7.91(1H,s),8.12-8.23(2H,m),8.39(1H,d,J=2.3Hz),12.14(1H,brs).MS:[M+H] 388.3.
実施例21
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-8-メチル-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)キナゾリン-4(3H)-オン
(A)5-フルオロ-3-メチル-2-ニトロベンズアミド


 5-フルオ-3-メチル-2-ニトロ安息香酸(2.0g)およびTHF(50mL)の混合物にオキサリルクロリド(1.38mL)およびDMF(0.078mL)を室温で滴下し、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体にTHF(50mL)を加えて混合し、7.0Mアンモニア/メタノール溶液(2.87mL)を氷冷下で滴下した後、得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。減圧下で揮発成分を留去し、残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.18g)を得た。
[0293]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:2.30(3H,s),7.46(1H,dd,J=8.3,2.5Hz),7.51(1H,dd,J=8.9,2.5Hz),7.80(1H,brs),8.23(1H,brs).
(B)3-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-ニトロベンズアミド


 5-フルオロ-3-メチル-2-ニトロベンズアミド(1.18g)およびTHF(50mL)の混合物に1-メチルピペラジン(0.701mL)およびトリエチルアミン(1.00mL)を室温で加えた後、80℃で終夜撹拌し、得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(740mg)を得た。
[0294]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:2.22(3H,s),2.25-2.32(3H,m),2.38-2.47(4H,m),3.34(4H,d,J=4.9Hz),6.87-6.97(2H,m),7.51(1H,s),7.99(1H,brs).MS:[M+H] 279.3.
(C)2-アミノ-3-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド


 3-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-ニトロベンズアミド(740mg)、水酸化パラジウム-活性炭素(20%パラジウム)(74mg)およびメタノール(20mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した後、濾過して触媒を除去し、濾液から減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物(570mg)を得た。
[0295]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:2.06(3H,s),2.20(3H,s),2.37-2.47(4H,m),2.90-3.01(4H,m),5.88(2H,s),6.85(1H,d,J=2.3Hz),6.94(1H,d,J=2.3Hz),7.00(1H,brs),7.73(1H,brs).MS:[M+H] 249.3.
(D)2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-8-メチル-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 2-アミノ-3-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(200mg)および2,2,2-トリフルオロエタノール(5mL)の混合物に4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルバルデヒド(141mg)を室温で加え、80℃で終夜撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に1-ブタノール(5mL)を加えて混合し、さらにパラジウム-活性炭素(10%パラジウム)(40mg)を加え、130℃で終夜撹拌した後、濾過して触媒を除去し、濾液から減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をエタノールで洗浄し、1-ブタノール/酢酸エチルで再結晶して標題化合物(18.8mg)を得た。
[0296]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:2.24(3H,s),2.45(3H,s),2.46-2.49(4H,m),2.60(3H,s),2.74(3H,s),3.23-3.29(4H,m),7.31(1H,d,J=2.6Hz),7.47(1H,d,J=2.3Hz),7.60(1H,d,J=0.8Hz),8.50(1H,s),11.99(1H,brs).MS:[M+H] 404.4.
実施例22
6-(8-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン
(A)6-ブロモ-8-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン


 4-ブロモ-2-メトキシ-2-アミノピリジン(2.0g)、クロロアセトン(2.37mL)およびエタノール(15mL)の混合物を48時間加熱還流した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.3g)を得た。
[0297]
H-NMR(400MHz,CDCl )δ:2.41(3H,s),3.97(3H,s),6.47(1H,s),7.23(1H,s),7.79(1H,s).MS:[M+H] 241.0.
(B)6-(8-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 6-ブロモ-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン(200mg)およびDMF(8mL)の混合物にビス(ピナコラト)ジボロン(316mg)を加えた後、窒素で10分間脱気し、さらに[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(25.3mg)および酢酸カリウム(183mg)を加え、90℃で3時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した後、THF(15mL)を加えて混合し、濾過して固形物を除去し、濾液から減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に、6-ブロモ-8-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(183mg)およびアセトニトリル/水(12.5mL)を加えて混合し、さらに炭酸カリウム(148mg)を加え、アルゴンで20分間脱気した後、さらにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(62mg)を加えて混合した。得られた混合物を100℃で16時間撹拌した後、室温まで冷却し、セライトで濾過し、固形物を除去した。得られた濾液から減圧下で揮発成分を留去し、残った固体を分取HPLC(C18、移動相:20mM炭酸アンモニウム水溶液/アセ卜ニ卜リル)で精製して標題化合物(25mg)を得た。
[0298]
H-NMR(400MHz,CD OD)δ:1.95-2.05(4H,m),2.15-2.20(2H,m),2.34(3H,s),2.40(3H,s),2.59-2.68(1H,m),3.04(2H,d,J=11.5Hz),4.08(3H,s),6.97(1H,s),7.60(1H,s),7.75(1H,d,J=8.6Hz),8.09(1H,d,J=7.4Hz),8.33(1H,s),8.41(1H,s).MS:[M+H] 404.3.
実施例23
6-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 6-ブロモ-2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(150mg)および1,4-ジオキサン(5mL)の混合物にビス(ピナコラト)ジボロン(339mg)を加え、窒素で10分間脱気した後、さらに[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(27.2mg)および酢酸カリウム(197mg)を加え、100℃で終夜撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した後、THF(15mL)を加え、濾過して固形物を除去し、濾液から減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に、6-ブロモ-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン(183mg)、アセトニトリル(12mL)および水(0.5mL)を加えて混合し、さらに炭酸カリウム(155mg)を加え、アルゴンで20分間脱気した後、さらにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(65mg)を加えた。得られた混合物を90℃で16時間撹拌した後、室温まで冷却し、セライトで濾過して固形物を除去した。得られた濾液から減圧下で揮発成分を留去し、残った固体を分取HPLC(C18、移動相:20mM炭酸アンモニウム水溶液/アセ卜ニ卜リル)で精製して標題化合物(40mg)を得た。
[0299]
H-NMR(400MHz,CD OD)δ:1.97-2.02(4H,m),2.11-2.23(2H,m),2.34(3H,s),2.42(3H,s),2.58-2.61(4H,m),3.03(2H,d,J=11.5Hz),7.40(1H,s),7.61(1H,s),7.72(1H,d,J=8.5Hz),8.04(1H,dd,J=8.6,2.2Hz),8.35(1H,d,J=2.1Hz),8.54(1H,s).MS:[M+H] 388.1.
実施例24
8-フルオロ-6-(4-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン
(A)2-アミノ-5-ブロモ-3-フルオロベンズアミド


 2-アミノ-3-フルオロベンズアミド(4.0g)およびDMF(24mL)の混合物にN-ブロモスクシンイミド(4.9g)を加え、室温で1時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物(4.24g)を得た。
[0300]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:6.64(2H,s),7.31-7.49(2H,m),7.62(1H,t,J=1.7Hz),7.97(1H,brs).MS:[M+H] 233.1.
(B)tert-ブチル 4-(6-ブロモ-8-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート


 1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸(3.54g)、オキサリルクロリド(3.38mL)およびTHF(30mL)の混合物にDMF(9.97μL)を加え、室温で2時間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体およびDMA(30mL)の混合物に2-アミノ-5-ブロモ-3-フルオロベンズアミド(3.0g)を加え、室温で1時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を室温で加え、酢酸エチル/THF(2/1)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、得られた固体にエタノール(60mL)を加えて混合し、さらに2.0M水酸化ナトリウム水溶液(12.9mL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。2.0M塩酸(10mL)を加え中和し、濾過して析出物を単離し、エタノール/水(1/1,10mL)で洗浄して標題化合物(4.80g)を得た。
[0301]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.41(9H,s),1.64(2H,d,J=9.1Hz),1.89(2H,d,J=11.7Hz),2.68-2.92(3H,m),4.05(2H,d,J=11.7Hz),7.91-8.08(2H,m),12.55(1H,brs).MS:[M+H] 448.2.
(C)tert-ブチル 4-(8-フルオロ-6-(4-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート


 tert-ブチル 4-(6-ブロモ-8-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(800mg)、ビス(ピナコラト)ジボロン(572mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(77mg)、酢酸カリウム(368mg)およびシクロプロピルメチルエーテル(5mL)の混合物をマイクロ波照射下、130℃で40分間撹拌した。室温まで冷却した後、THFを加え、セライトで濾過して固形物を除去した後、濾液から減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に、6-ブロモ-4-フルオロ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール(432mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(77mg)、2.0M炭酸セシウム水溶液(1.88mL)および1,2-ジメトキシエタン(18mL)を加えて混合し、マイクロ波照射下で、130℃で30分間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,メタノール/酢酸エチル)で精製した後、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物(690mg)を得た。
[0302]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.43(9H,s),1.59-1.76(2H,m),1.87-1.97(2H,m),2.68(3H,s),2.73-2.90(3H,m),4.00-4.12(2H,m),7.72(1H,dd,J=11.7,1.1Hz),8.06(1H,d,J=1.1Hz),8.14(1H,dd,J=11.9,2.1Hz),8.22(1H,d,J=1.9Hz),12.49(1H,brs).MS:[M+H] 497.3.
(D)8-メチル-6-(4-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン 蟻酸塩


 tert-ブチル 4-(8-フルオロ-6-(4-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(690mg)および蟻酸(3mL)の混合物を70℃で10分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物(615mg)を得た。
[0303]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.90-2.09(4H,m),2.68(3H,s),2.78-2.93(3H,m),3.30(2H,d,J=12.5Hz),7.73(1H,dd,J=11.5,1.3Hz),8.06(1H,d,J=1.5Hz),8.16(1H,dd,J=11.9,2.1Hz),8.23(1H,d,J=1.9Hz),8.30(2H,s).MS:[M-HCOOH+H] 397.3.
(E)8-フルオロ-6-(4-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 8-メチル-6-(4-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン 蟻酸塩(200mg)、37%ホルムアルデヒド水溶液(0.147mL)、メタノール(1.0mL)および酢酸(0.5mL)の混合物にボラン-2-ピコリン錯体(121mg)を加え、室温で1時間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,メタノール/酢酸エチル)で精製した後、得られた固体を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物(100mg)を得た。
[0304]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.79-1.96(6H,m),2.19(3H,s),2.54-2.62(1H,m),2.67(3H,s),2.87(2H,d,J=10.6Hz),7.72(1H,dd,J=11.7,1.5Hz),8.05(1H,d,J=1.5Hz),8.14(1H,dd,J=11.9,2.1Hz),8.21(1H,d,J=1.9Hz),12.42(1H,brs).MS:[M+H] 411.3.
実施例25
2-(1-エチルピペリジン-4-イル)-6-(4-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 tert-ブチル 4-(6-(4-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(149mg)および蟻酸(2mL)の混合物を70℃で20分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に、メタノール(1.5mL)および酢酸(0.1mL)を加えて混合し、さらに2-ピコリンボラン錯体(50mg)および5.0Mアセトアルデヒド/THF溶液(0.19mL)を加え、室温で終夜撹拌した。減圧下で揮発成分を留去し、残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,メタノール/酢酸エチル)で精製した。得られた固体をエタノール/ジイソプロピルエーテル(1/1)で洗浄して標題化合物(17.5mg)を得た。
[0305]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.02(3H,t,J=7.2Hz),1.70-1.99(6H,m),2.34(2H,q,J=7.2Hz),2.67(4H,s),2.97(2H,d,J=10.2Hz),7.62-7.74(2H,m),8.00(1H,d,J=1.5Hz),8.18(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),8.37(1H,d,J=2.3Hz),12.24(1H,brs).MS:[M+H] 407.3.
実施例26
7-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン
(A)7-ブロモ-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 2-アミノ-4-ブロモ安息香酸メチル(2.0g)、1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(3.2mL)およびDMF(10mL)の混合物を110℃で2時間撹拌した後、室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に酢酸(15mL)および1-メチルピペリジン-4-アミン(1.2g)を加え、2時間加熱還流した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を氷冷下で加え、10%メタノール/ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製して標題化合物(1.0g)を得た。
[0306]
H-NMR(400MHz,DMSO-d )δ:1.76-1.79(2H,m),2.00-2.10(4H,m),2.21(3H,s),2.89-2.92(2H,m),4.51-4.57(1H,m),7.71(1H,dd,J=8.5,1.8Hz),7.89(1H,d,J=1.7Hz),8.07(1H,d,J=8.5Hz),8.51(1H,s).MS:[M+H] 322.2.
(B)7-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 7-ブロモ-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン(300mg)、ビス(ピナコラト)ジボロン(473mg)およびDMF(10mL)の混合物に酢酸カリウム(274mg)を加え、アルゴンで15分間脱気した。さらにジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロロメタン付加物(38mg)を加え、90℃で3時間撹拌し、セライトで濾過して固形物を除去した後、濾液を減圧下で揮発成分を留去して粗精製物を得た。得られた粗精製物に、6-ブロモ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(296mg)、アセトニトリル(12mL)および水(0.5mL)を加えて混合し、さらに炭酸カリウム(260mg)を加え、アルゴンで20分間脱気した。得られた混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(108mg)を加え、90℃で16時間撹拌し、セライトで濾過して固形物を除去した後、濾液から減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製して標題化合物(70mg)を得た。
[0307]
H-NMR(400MHz,DMSO-d )δ:1.80-1.84(2H,m),2.05-2.15(4H,m),2.25(3H,s),2.36(3H,s),2.94-2.97(2H,m),4.54-4.65(1H,m),7.55(1H,d,J=9.3Hz),7.67(1H,d,J=9.0Hz),7.73(1H,s),7.90(1H,d,J=8.2Hz),7.99(1H,s),8.23(1H,d,J=8.3Hz),8.51(1H,s),9.07(1H,s).MS:[M+H] 374.2.
実施例27
2-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-6-(4-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン
(A)4-フルオロ-2-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール


 6-ブロモ-4-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール(3.00g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(3.97g)、酢酸カリウム(2.56g)、ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロロメタン付加物(0.533g)およびシクロペンチルメチルエーテル(30mL)の混合物を窒素雰囲気下、120℃で3時間撹拌し、水を加え、濾過して固形物を除去した後、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、得られた固体をエタノール/水(1/1)で洗浄して標題化合物(3.60g)を得た。
[0308]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.32(12H,s),2.66(3H,s),7.36(1H,d,J=10.2Hz),7.72(1H,s).MS:[M+H] 278.0.
(B)6-ブロモ-2-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 2-アミノ-5-ブロモベンズアミド(1.00g)、1-シクロプロピルピペリジン-4-カルボン酸 塩酸塩(1.15g)およびピリジン(8mL)の混合物に1.7Mプロピルホスホン酸無水物/酢酸エチル溶液(3.56mL)を加え、室温で5時間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去し、残った固体に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体にエタノール(20mL)を加えて混合し、さらに2.0M水酸化ナトリウム水溶液(4.65mL)を加え、室温で1時間撹拌した後、2.0M塩酸で中和し、濾過して析出物を単離して標題化合物(1.14g)を得た。
[0309]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:0.20-0.50(4H,m),1.59-1.79(3H,m),1.80-1.92(2H,m),2.20(2H,t,J=10.6Hz),3.01(2H,d,J=11.3Hz),7.53(1H,d,J=9.1Hz),7.90(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),8.14(1H,d,J=2.3Hz),12.32(1H,brs).MS:[M+H] 348.2.
(C)2-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-6-(4-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 6-ブロモ-2-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-キナゾリン-4(3H)-オン(100mg)、4-フルオロ-2-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(95mg)、ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロロメタン付加物(12mg)、2.0M炭酸セシウム水溶液(0.29mL)、DME(3mL)およびDMF(3mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下、130℃で90分間撹拌し、室温まで冷却した後、濾過して析出物を単離し、水で洗浄した。得られた固体を酢酸/メタノールに溶解し、セライトで濾過して固形物を除去し、濾液から減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をメタノールで洗浄して標題化合物(50mg)を得た。
[0310]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:0.31(2H,d,J=3.0Hz),0.43(2H,d,J=4.2Hz),1.60-1.89(5H,m),2.14-2.31(2H,m),2.55-2.73(4H,m),3.04(2H,d,J=11.7Hz),7.59-7.74(2H,m),7.99(1H,s),8.17(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),8.37(1H,d,J=1.9Hz),12.21(1H,brs).MS:[M+H] 419.3.
実施例28
2-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-8-フルオロ-6-(4-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン
(A)N-(4-ブロモ-2-カルバモイル-6-フルオロフェニル)-1-シクロプロピルピペリジン-4-カルボキサミド


 2-アミノ-5-ブロモ-3-フルオロベンズアミド(2.3g)、1-シクロプロピルピペリジン-4-カルボン酸 塩酸塩(3.05g)、1.7Mプロピルホスホン酸無水物/酢酸エチル溶液(23.2mL)およびピリジン(48mL)の混合物を室温で5時間撹拌し、減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離した後、水で洗浄し、減圧下で揮発成分を留去し、残った固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物(1.84g)を得た。
[0311]
H-NMR(400MHz,DMSO-d )δ:0.24-0.32(2H,m),0.36-0.44(2H,m),1.43-1.63(3H,m),1.74(2H,d,J=11.7Hz),2.15(2H,t,J=11.1Hz),2.30-2.42(1H,m),2.94(2H,d,J=11.5Hz),7.53(1H,s),7.57(1H,brs),7.69(1H,d,J=9.4Hz),7.88(1H,brs),9.53(1H,brs).MS:[M+H] 384.2.
(B)6-ブロモ-2-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-キナゾリン-4(3H)-オン


 N-(4-ブロモ-2-カルバモイル-6-フルオロフェニル)-1-シクロプロピルピペリジン-4-カルボキサミド(1.84g)およびエタノール(20mL)の混合物に2.0M水酸化ナトリウム水溶液(4.79mL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した後、1.0M塩酸で中和した。濾過して析出物を単離して標題化合物(1.50g)を得た。
[0312]
MS:[M+H] 366.2.
(C)2-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-8-フルオロ-6-(4-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 6-ブロモ-2-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-8-フルオロキナゾリン-4(3H)-オン(100mg)、4-フルオロ-2-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(91mg)、ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロロメタン付加物(11mg)、2.0M炭酸セシウム水溶液(0.27mL)、DME(3mL)およびDMF(3mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下、130℃で50分間撹拌し、室温に冷却した後、濾過して析出物を単離し、水で洗浄した。得られた固体を酢酸/メタノールに溶解し、セライトで濾過して固形物を除去し、濾液から減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をメタノールで洗浄して標題化合物(50mg)を得た。
[0313]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:0.26-0.35(2H,m),0.39-0.48(2H,m),1.59-1.94(5H,m),2.15-2.29(2H,m),2.55-2.72(4H,m),3.04(2H,d,J=11.3Hz),7.71(1H,dd,J=11.5,1.3Hz),8.04(1H,d,J=1.1Hz),8.12(1H,dd,J=11.7,2.3Hz),8.20(1H,d,J=1.9Hz),12.41(1H,brs).MS:[M+H] 437.3.
実施例29
7-(4-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 7-ブロモ-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン(150mg)、4-フルオロ-2-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(155mg)、ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロロメタン付加物(19mg)、2.0M炭酸セシウム水溶液(0.466mL)およびDME(4mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下、130℃で50分間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物(87mg)を得た。
[0314]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.81(2H,d,J=11.0Hz),2.00-2.17(4H,m),2.23(3H,d,J=1.1Hz),2.68(3H,d,J=1.5Hz),2.93(2H,d,J=9.4Hz),4.51-4.66(1H,m),7.72-7.79(1H,m),7.93-7.99(1H,m),8.06(1H,s),8.09(1H,t,J=1.5Hz),8.22(1H,dd,J=8.3,1.1Hz),8.52(1H,d,J=1.5Hz).MS:[M+H] 393.3.
実施例30
8-フルオロ-6-(2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン
(A)tert-ブチル 4-(6-ブロモ-8-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート


 1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸(3.54g)、オキサリルクロリド(3.38mL)およびTHF(30mL)の混合物にDMF(9.97μL)を室温で加え、2時間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体にDMA(30mL)を加えて混合し、さらに2-アミノ-5-ブロモ-3-フルオロベンズアミド(3.0g)を室温で加え、1時間撹拌した。得られた混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、エタノール(60mL)を加えて混合し、2.0M水酸化ナトリウム水溶液(12.9mL)を加え、室温で1時間撹拌した。さらに2.0M塩酸(10mL)を加えて中和し、濾過して析出物を単離し、得られた固体をエタノール/水(1/1)で洗浄して標題化合物(4.8g)を得た。
[0315]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.41(9H,s),1.64(2H,d,J=9.1Hz),1.89(2H,d,J=11.7Hz),2.68-2.92(3H,m),4.05(2H,d,J=11.7Hz),7.91-8.08(2H,m),12.55(1H,brs).
(B)tert-ブチル 4-(8-フルオロ-6-(2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート


 tert-ブチル 4-(6-ブロモ-8-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(400mg)、2-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(292mg)、ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロロメタン付加物(38mg)、2.0M炭酸セシウム水溶液(0.94mL)、DME(3mL)およびDMF(3mL)の混合物を、マイクロウェーブ照射下、130℃で50分間撹拌した後、水を加え、濾過して析出物を単離した。得られた固体を酢酸/メタノールに溶解し、セライトで濾過して固形物を除去した後、得られた濾液から減圧下で揮発成分を留去し、残った固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物(122mg)を得た。
[0316]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.43(9H,s),1.58-1.79(2H,m),1.87-1.99(2H,m),2.65(3H,s),2.72-2.94(3H,m),4.07(2H,d,J=11.3Hz),7.76(2H,s),8.02-8.29(3H,m),12.45(1H,brs).MS:[M+H] 479.3.
(C)8-フルオロ-6-(2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 tert-ブチル 4-(8-フルオロ-6-(2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(120mg)および蟻酸(2mL)の混合物を60℃で10分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に、メタノール(1.0mL)、酢酸(0.5mL)および37%ホルムアルデヒド水溶液(0.081mL)を加えて混合し、さらに2-ピコリンボラン錯体(67mg)を加え、室温で終夜撹拌した。減圧下で揮発成分を留去し、残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,メタノール/酢酸エチル)で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物(70mg)を得た。
[0317]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.78-1.97(6H,m),2.19(3H,s),2.53-2.61(1H,m),2.65(3H,s),2.87(2H,d,J=10.2Hz),7.74-7.77(2H,m),8.06-8.15(2H,m),8.19(1H,d,J=1.9Hz),12.43(1H,brs).MS:[M+H] 393.3.
実施例31
2-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-8-フルオロ-6-(2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 6-ブロモ-2-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-8-フルオロキナゾリン-4(3H)-オン(200mg)、2-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(156mg)、ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロロメタン付加物(22mg)、2.0M炭酸セシウム水溶液(0.55mL)、DME(2mL)およびDMF(2mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下、130℃で30分間撹拌し、室温に冷却した後、水(1.5mL)を加えた。濾過して析出物を単離し、エタノール/水(1/1)で洗浄した。得られた固体を酢酸(1mL)に溶解し、活性炭(90mg)を加え、濾過して固形物を除去した。得られた濾液を酢酸/メタノール(1/1)で抽出し、得られた有機層から減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をエタノールで洗浄して標題化合物(144mg)を得た。
[0318]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:0.26-0.36(2H,m),0.36-0.48(2H,m),1.58-1.97(5H,m),2.14-2.30(2H,m),2.55-2.76(4H,m),3.04(2H,d,J=11.0Hz),7.75(2H,s),8.06-8.15(2H,m),8.18(1H,d,J=1.9Hz),12.38(1H,brs).MS:[M+H] 419.3.
実施例32
2-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-6-(3-メチルピロロ[1,2-a]ピラジン-7-イル)キナゾリン-4(3H)-オン 酢酸塩


 6-ブロモ-2-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-キナゾリン-4(3H)-オン(200mg)、ビス(ピナコラト)ジボロン(175mg)、酢酸カリウム(113mg)、ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロロメタン付加物(23mg)、シクロペンチルメチルエーテル(3mL)およびDMF(2mL)の混合物を、マイクロウェーブ照射下、130℃で1時間撹拌した。セライトで濾過して得られた固形物を酢酸エチルで洗浄した洗浄液を濾液に混合し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に、7-ブロモ-3-メチルピロロ[1,2-a]ピラジン(120mg)、ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロロメタン付加物(23mg)、2.0M炭酸セシウム水溶液(0.57mL)、DME(3mL)およびDMF(3mL)を加えて混合し、マイクロウェーブ照射下、130℃で50分間撹拌した。混合物に室温で水を加え、得られた析出物を濾過して単離し、酢酸/メタノールに溶解し、セライトで濾過して固形物を除去し、濾液から減圧下で揮発成分を留去し、残った固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物(2mg)を得た。
[0319]
MS:[M-CH COOH+H] 400.4.
実施例33
2-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-8-フルオロ-6-(3-メチルピロロ[1,2-a]ピラジン-7-イル)キナゾリン-4(3H)-オン 酢酸塩


 6-ブロモ-2-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-8-フルオロキナゾリン-4(3H)-オン(250mg)、ビス(ピナコラト)ジボロン(208mg)、酢酸カリウム(134mg)、ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロロメタン付加物(28mg)、シクロペンチルメチルエーテル(3mL)およびDMF(2mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下、130℃で1時間撹拌した。セライトで濾過して得られた固形物を酢酸エチルで洗浄した洗浄液を濾液に混合し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に、7-ブロモ-3-メチルピロロ[1,2-a]ピラジン(144mg)、ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロロメタン付加物(28mg)、2.0M炭酸セシウム水溶液(0.68mL)、DME(3mL)およびDMF(3mL)を加えて混合し、マイクロウェーブ照射下、130℃で50分間撹拌した。得られた混合物に水を室温で加えた後、濾過して析出物を単離した。得られた固体を酢酸/メタノールに溶解し、セライトで濾過して固形物を除去し、濾液から減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,メタノール/酢酸エチル)で精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物(21mg)を得た。
[0320]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:0.27-0.35(2H,m),0.40-0.47(2H,m),1.63(1H,d,J=3.4Hz),1.71-1.82(2H,m),1.82-1.92(5H,m),2.22(2H,s),2.32(3H,s),2.54-2.68(1H,m),3.03(2H,d,J=11.3Hz),7.29(1H,s),8.04(1H,s),8.09(1H,dd,J=11.7,1.9Hz),8.19(1H,d,J=1.5Hz),8.28(1H,s),8.77(1H,s).MS:[M-CH COOH+H] 418.3.
実施例34
3-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-7-(4-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン
(A)7-ブロモ-3-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 2-アミノ-4-ブロモ安息香酸メチル(530mg)、1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(755mg)およびDMF(5mL)の混合物を100℃で2時間撹拌し、室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に酢酸(10mL)および1-シクロプロピルピペリジン-4-アミン(485mg)を加え、120℃で1時間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物(360mg)を得た。
[0321]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:0.28-0.35(2H,m),0.41-0.49(2H,m),1.69(1H,dt,J=6.6,3.1Hz),1.78(2H,d,J=11.3Hz),1.92-2.07(2H,m),2.27-2.39(2H,m),3.08(2H,d,J=11.3Hz),4.60(1H,tt,J=12.2,3.8Hz),7.71(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),7.89(1H,d,J=1.9Hz),8.07(1H,d,J=8.3Hz),8.49(1H,s).MS:[M+H] 348.2.
(B)3-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-7-(4-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 (7-ブロモ-3-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン(200mg)、4-フルオロ-2-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(191mg)、ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロロメタン付加物(23.45mg)、2.0M炭酸セシウム水溶液(0.574mL)およびDME(5mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下、130℃で30分間撹拌し、室温に冷却した後、濾過して析出物を単離し、水で洗浄した。得られた固体を酢酸/メタノールに溶解し、セライトで濾過して固形物を除去し、濾液から減圧下で揮発成分を留去した。残った固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物(123mg)を得た。
[0322]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:0.29-0.37(2H,m),0.42-0.50(2H,m),1.66-1.75(1H,m),1.81(2H,d,J=10.2Hz),1.94-2.11(2H,m),2.30-2.42(2H,m),2.68(3H,s),3.10(2H,d,J=11.7Hz),4.58-4.73(1H,m),7.75(1H,dd,J=11.5,1.3Hz),7.95(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),8.06(2H,dd,J=11.7,1.5Hz),8.22(1H,d,J=8.3Hz),8.50(1H,s).MS:[M+H] 419.3.
実施例35
2-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-8-フルオロ-6-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)キナゾリン-4(3H)-オン


 6-ブロモ-2-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-8-フルオロキナゾリン-4(3H)-オン(100mg)、(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸(56mg)、ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロロメタン付加物(11mg)、2.0M炭酸セシウム水溶液(0.27mL)およびDME(4mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下、130℃で30分間撹拌し、室温に冷却した後、濾過して析出物を単離し、水で洗浄した。得られた固体を酢酸/メタノールに溶解し、セライトで濾過して固形物を除去し、濾液から減圧下で揮発成分を留去した。残った固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物(54mg)を得た。
[0323]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:0.26-0.34(2H,m),0.38-0.46(2H,m),1.59-1.93(5H,m),2.15-2.29(2H,m),2.54-2.67(1H,m),3.03(2H,d,J=11.3Hz),3.90(3H,s),7.27(1H,t,J=8.9Hz),7.57-7.64(1H,m),7.72(1H,dd,J=13.2,2.3Hz),8.01(1H,dd,J=11.9,2.1Hz),8.10(1H,d,J=1.9Hz),12.30(1H,brs).MS:[M+H] 412.3.
実施例36
6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン
(A)5-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-2-ニトロベンズアミド


 5-フルオロ-2-ニトロベンズアミド(2.00g)、1-シクロプロピルピペラジン(1.44g)、トリエチルアミン(5.00mL)およびTHF(10mL)の混合物を60℃で終夜撹拌した。減圧下で揮発成分を留去し、残った固体を酢酸エチルで洗浄した後、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.96g)を得た。
[0324]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:0.31-0.40(2H,m),0.41-0.50(2H,m),1.59-1.73(1H,m),2.56-2.69(4H,m),3.36-3.47(4H,m),6.85(1H,d,J=2.6Hz),7.00(1H,dd,J=9.4,2.6Hz),7.51(1H,s),7.86(1H,s),7.94(1H,d,J=9.4Hz).MS:[M+H] 291.3.
(B)2-アミノ-5-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド


 5-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-2-ニトロベンズアミド(2.96g)、水酸化パラジウム-活性炭素(20%パラジウム)(300mg)およびメタノール(100mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で終夜撹拌し、濾過して触媒を除去し、濾液から減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物(2.03g)を得た。
[0325]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:0.27-0.36(2H,m),0.38-0.47(2H,m),1.59-1.69(1H,m),2.60-2.73(4H,m),2.83-2.99(4H,m),6.05(2H,s),6.60(1H,d,J=9.1Hz),6.88(1H,dd,J=9.1,3.0Hz),7.00(1H,brs),7.04(1H,d,J=3.0Hz),7.72(1H,brs).MS:[M+H] 261.3.
(C)6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 2-アミノ-5-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(200mg)および2,2,2-トリフルオロエタノール(5mL)の混合物に4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルバルデヒド(135mg)を室温で加えた後、80℃で終夜撹拌した。減圧下で揮発成分を留去し、残った固体に1-ブタノール(5mL)を加えて混合し、さらにパラジウム-活性炭素(10%パラジウム)(40mg)を加え、130℃で1日間撹拌した。得られた混合物をセライトで濾過して触媒を除去し、濾液から減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体をエタノールで洗浄した。得られた固体を1-ブタノール/酢酸エチルから再結晶して標題化合物(16.4mg)を得た。
[0326]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:0.33-0.41(2H,m),0.41-0.51(2H,m),1.62-1.73(1H,m),2.45(3H,s),2.67-2.77(7H,m),3.19-3.30(4H,m),7.44(1H,d,J=2.6Hz),7.53-7.74(3H,m),8.49(1H,s),12.06(1H,brs).MS:[M+H] 416.4.
実施例37
2-(4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-6-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン
(A)tert-ブチル 4-((4-ブロモ-2-カルバモイルフェニル)カルバモイル)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキキシラート


 1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロピペリジン-4-カルボン酸(2.0g)およびTHF(40mL)の混合物にオキサリルクロリド(2.1mL)およびDMF(0.57mL)を加え、室温で1時間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体にDMA(25mL)を加えて混合し、さらに2-アミノ-5-ブロモベンズアミド(1.56g)を室温で加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、さらに酢酸エチル(50mL)を加えた。濾過して析出物を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン)で精製して標題化合物(2.25g)を得た。
[0327]
H-NMR(400MHz,DMSO-d )δ:1.42(9H,s),1.80-2.09(4H,m),2.88-3.13(2H,m),3.90-3.99(2H,m),7.73(1H,dd,J=8.9,1.8Hz),7.89(1H,s),8.04(1H,d,J=1.9Hz),8.43(1H,s),8.49(1H,d,J=8.9Hz),12.49(1H,d,J=5.1Hz).MS:[M+H] 443.9.
(B)tert-ブチル 4-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート


 tert-ブチル 4-((4-ブロモ-2-カルバモイルフェニル)カルバモイル)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキキシラート(2.25g)およびエタノール(40mL)の混合物に4.0Mの水酸化ナトリウム水溶液(3.2mL)を室温で滴下した。得られた混合物を室温で3時間撹拌した後、2.0M塩酸で中和し、濾過して析出物を単離し、水で洗浄した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン)で精製して標題化合物(1.8g)を得た。
[0328]
H-NMR(400MHz,DMSO-d )δ:1.42(9H,s),2.05-2.15(4H,m),3.05-3.19(2H,m),3.92-3.97(2H,m),7.61(1H,d,J=8.7Hz),7.96(1H,d,J=8.6Hz),8.20(1H,s),12.57(1H,s).
(C)6-ブロモ-2-(4-フルオロピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 tert-ブチル 4-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート(1.8g)およびジクロロメタン(15mL)の混合物にトリフルオロ酢酸(2.5mL)を氷冷下で加えた後、室温で2時間撹拌した。減圧下で揮発成分を留去し、残った固体に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧下で揮発成分を留去して標題化合物(1.2g)を得た。
[0329]
H-NMR(400MHz,DMSO-d )δ:1.96-2.24(4H,m),2.81-2.86(2H,m),2.94-3.02(2H,m),7.59(1H,d,J=8.6Hz),7.90-7.96(1H,m),8.18(1H,d,J=2.0Hz).MS:[M+H] 326.2.
(D)6-ブロモ-2-(4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 6-ブロモ-2-(4-フルオロピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン(1.0g)およびTHF(20mL)の混合物にパラホルムアルデヒド(1.38g)を加え、室温で2時間撹拌し、さらに水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(975mg)を加え、室温で終夜撹拌した。得られた混合物をセライトで濾過して得られた濾液に、分離した固形物を10%メタノール/ジクロロメタン溶液で洗浄した洗浄液を加えた。合わせて得られた濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン)で精製して標題化合物(400mg)を得た。
[0330]
H-NMR(400MHz,DMSO-d )δ:2.03-2.27(9H,m),2.71-2.80(2H,m),7.62(1H,d,J=8.6Hz),7.97(1H,dd,J=8.6,2.1Hz),8.20(1H,d,J=1.9Hz),12.47(1H,brs).MS:[M+H] 340.1.
(E)2-(4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-6-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 6-ブロモ-2-(4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン(200mg)、ビス(ピナコラト)ジボロン(299mg)およびDMF(8mL)の混合物に酢酸カリウム(173mg)を加え、アルゴンで15分間脱気した後、さらにジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロロメタン付加物(24.0mg)を加え、90℃で3時間撹拌した。得られた混合物に室温でTHF(15mL)を加えた後、濾過して固形物を除去し、濾液から減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に、6-ブロモ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(150mg)、アセトニトリル(10mL)および水(0.5mL)を加えて混合し、さらに炭酸カリウム(198mg)を加えた。得られた混合物をアルゴンで20分間脱気した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(82.2mg)を加え、90℃で16時間撹拌し、室温まで冷却した後、セライトで濾過して固形物を除去した。得られた濾液から減圧下で揮発成分を留去し、残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製して標題化合物(27.0mg)を得た。
[0331]
H-NMR(400MHz,CD OD)δ:2.17-2.23(2H,m),2.35-2.61(10H,m)2.98-3.02(2H,m),7.56(1H,d,J=9.3Hz),7.64-7.68(2H,m),7.81(1H,d,J=8.5Hz),8.11-8.16(1H,m),8.46(1H,s),8.77(1H,s).MS:[M+H] 392.2.
実施例38
6-(4-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)-2-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 6-(4-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン 蟻酸塩(150mg)、2-ヨードプロパン(0.106mL)、炭酸カリウム(122mg)およびDMF(5mL)の混合物を60℃で3時間撹拌し、さらに水(2.5mL)を加え、室温で30分間撹拌した後、濾過して析出物を単離した。得られた固体をエタノール/水(1/1)およびジメチルスルホキシド/エタノール(1/1)で洗浄して標題化合物(74.5mg)を得た。
[0332]
H-NMR(400MHz,DMSO-d )δ:0.99(6H,d,J=6.5Hz),1.69-1.85(2H,m),1.87-1.97(2H,m),2.16(2H,t,J=10.8Hz),2.53-2.60(1H,m),2.64-2.77(4H,m),2.84-2.95(2H,m),7.62-7.73(2H,m),7.99(1H,s),8.18(1H,dd,J=8.4,2.1Hz),8.37(1H,d,J=2.1Hz),12.20(1H,brs).MS:[M+H] 421.3.
実施例39
3-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-7-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 3-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン(170mg)、6-ブロモ-8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(108mg)、ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロロメタン付加物(17.6mg)、2.0M炭酸セシウム水溶液(0.43mL)およびDME(4mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下、130℃で30分間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,酢酸エチルおよびシリカゲル、メタノール/酢酸エチル)で精製して標題化合物(27.9mg)を得た。
[0333]
H-NMR(400MHz,DMSO-d )δ:0.33(2H,d,J=2.4Hz),0.46(2H,d,J=4.9Hz),1.65-1.75(1H,m),1.81(2H,d,J=11.5Hz),1.95-2.11(2H,m),2.27-2.42(5H,m),3.09(2H,d,J=11.1Hz),4.55-4.74(1H,m),7.68(1H,d,J=12.7Hz),7.85(1H,d,J=2.3Hz),7.91(1H,d,J=8.3Hz),8.02(1H,s),8.23(1H,d,J=8.3Hz),8.50(1H,s),8.99(1H,s).MS:[M+H] 418.3.
実施例40
2-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-8-メチルキナゾリン-4(3H)-オン
(A)tert-ブチル 4-(6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-8-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート


 tert-ブチル 4-(6-ブロモ-8-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(629mg)、ビス(ピナコラト)ジボロン(416mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(61mg)、酢酸カリウム(292mg)およびシクロプロピルメチルエーテル(5mL)の混合物をマイクロ波照射下、130℃で30分間撹拌し、室温まで冷却した後、さらにTHFを加え、セライトで濾過して固形物を除去し、濾液から減圧下で揮発成分を留去して粗精製物(1.02g)を得た。得られた粗精製物(699mg)に、2.0M炭酸セシウム水溶液(1.49mL)、ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロロメタン付加物(61mg)およびDME(10mL)を加え、窒素雰囲気下、8時間加熱還流した。混合物に水、酢酸エチルおよびTHFを室温で加え、濾過して不溶物を除去した後、得られた濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,酢酸エチル)で精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物(632mg)を得た。
[0334]
H-NMR(400MHz,DMSO-d )δ:1.43(9H,s),1.64-1.79(2H,m),1.93(2H,d,J=10.6Hz),2.38(3H,s),2.59(3H,s),2.71-2.99(3H,m),3.99-4.13(2H,m),7.59(1H,d,J=12.6Hz),7.84(1H,d,J=2.8Hz),8.04(1H,s),8.22(1H,s),8.91(1H,s),12.26(1H,s).MS:[M+H] 492.4.
(B)6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-8-メチル-2-(ピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 tert-ブチル 4-(6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-8-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(632mg)および蟻酸(5mL)の混合物を70℃で20分間撹拌し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,メタノール/酢酸エチル)で精製して標題化合物(432mg)を得た。
[0335]
H-NMR(400MHz,DMSO-d )δ:1.64-1.79(2H,m),1.80-1.91(2H,m),2.38(3H,s),2.52-2.64(5H,m),2.64-2.77(1H,m),3.05(2H,d,J=12.1Hz),7.59(1H,d,J=12.6Hz),7.84(1H,d,J=2.6Hz),8.04(1H,s),8.21(1H,s),8.90(1H,s).MS:[M+H] 392.3.
(C)2-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-8-メチルキナゾリン-4(3H)-オン


 6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-8-メチル-2-(ピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン(200mg)、((1-エトキシシクロプロピル)オキシ)(トリメチル)シラン(514mL)、酢酸(0.29mL)およびメタノール(4mL)の混合物に水素化シアノホウ素ナトリウム(128mg)を加え、60℃で5時間撹拌した。濾過して析出物を単離し、メタノールで洗浄した後、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。さらに得られた固体をエタノール/水(1/1)の混合溶液で洗浄して標題化合物(21mg)を得た。
[0336]
H-NMR(400MHz,DMSO-d )δ:0.31(2H,brs),0.43(2H,d,J=5.0Hz),1.64(1H,d,J=3.5Hz),1.70-1.84(2H,m),1.85-1.94(2H,m),2.23(2H,t,J=10.7Hz),2.38(3H,s),2.58(4H,s),3.04(2H,d,J=11.6Hz),7.59(1H,d,J=12.6Hz),7.84(1H,d,J=2.2Hz),8.03(1H,s),8.21(1H,s),8.90(1H,s),12.20(1H,s).MS:[M+H] 432.3.
実施例85
2-(4-フルオロ-1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン
(A)tert-ブチル 4-フルオロ-4-(6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート


 tert-ブチル 4-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート(2.77g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.82g)、酢酸カリウム(1.28g)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(0.265g)およびシクロペンチルメチルエーテル(50mL)の混合物を窒素雰囲気下、120℃で終夜撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Diol,酢酸エチル)で精製して粗精製物(4.28g)を得た。得られた粗精製物(3.08g)に、6-ブロモ-8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(1.79g)、ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロロメタン付加物(0.27g)、2.0M炭酸セシウム水溶液(6.5mL)およびDME(60mL)を加えて混合し、窒素雰囲気下、4.5時間加熱還流した。得られた混合物に室温で水、酢酸エチル、THFを加え、濾過して不溶物を除去した。得られた濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,メタノール/酢酸エチル)で精製し、得られた固体をエタノール/水(1/1)で洗浄して標題化合物(2.59g)を得た。
[0337]
H-NMR(400MHz,DMSO-d )δ:1.44(9H,s),2.04-2.26(4H,m),2.38(3H,s),3.12(2H,brs),3.98(2H,d,J=12.2Hz),7.64(1H,d,J=12.5Hz),7.78(1H,d,J=8.6Hz),7.85(1H,brs),8.19(1H,d,J=8.6Hz),8.43(1H,s),8.97(1H,s),12.49(1H,brs).
MS:[M+H] 496.3.
(B)6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(4-フルオロピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 tert-ブチル 4-フルオロ-4-(6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.25g)および蟻酸(12mL)の混合物を70℃で20分間撹拌し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,メタノール/酢酸エチル)で精製し、得られた固体を酢酸エチルで再結晶して標題化合物(820mg)を得た。
[0338]
H-NMR(400MHz,DMSO-d )δ:1.93-2.26(4H,m),2.38(3H,s),2.74-2.86(2H,m),2.89-2.99(2H,m),7.63(1H,d,J=12.7Hz),7.76(1H,d,J=8.7Hz),7.85(1H,brs),8.17(1H,d,J=8.6Hz),8.42(1H,s),8.96(1H,s).MS:[M+H] 396.3.
(C)2-(4-フルオロ-1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(4-フルオロピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン(820mg)、((1-エトキシシクロプロピル)オキシ)(トリメチル)シラン(2.09mL)、水素化シアノホウ素ナトリウム(530mg)、酢酸(1.2mL)およびメタノール(20mL)の混合物を60℃で2時間撹拌し、さらにTHF(50mL)および炭酸水素ナトリウム水溶液を室温で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,メタノール/酢酸エチル)で精製し、得られた固体をエタノール/水(1/1)で洗浄して標題化合物(497mg)を得た。
[0339]
H-NMR(400MHz,DMSO-d )δ:0.34(2H,brs),0.45(2H,d,J=5.7Hz),1.72(1H,brs),2.04-2.28(4H,m),2.38(3H,s),2.45-2.57(2H,m),2.93(2H,d,J=11.2Hz),7.63(1H,d,J=12.5Hz),7.75(1H,d,J=8.4Hz),7.85(1H,brs),8.18(1H,d,J=8.8Hz),8.41(1H,s),8.95(1H,s),12.40(1H,brs).MS:[M+H] 436.3.
実施例86
2-(4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 tert-ブチル 4-フルオロ-4-(6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.2g)および蟻酸(6mL)の混合物を60℃で10分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に、メタノール(10mL)、酢酸(2mL)および37%ホルムアルデヒド水溶液(0.79mL)を加えて混合し、さらにボラン-2-ピコリン錯体(648mg)を加え、室温で終夜撹拌した。減圧下で揮発成分を留去し、残った固体にTHF、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて溶解した。水層をTHFおよび酢酸エチルの混合溶液で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,メタノール/酢酸エチル)で精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルおよびエタノール/水(4/1)で洗浄して標題化合物(400mg)を得た。
[0340]
H-NMR(400MHz,DMSO-d )δ:2.06-2.17(2H,m),2.18-2.34(7H,m),2.38(3H,s),2.71-2.80(2H,m),7.63(1H,d,J=12.6Hz),7.77(1H,d,J=8.4Hz),7.85(1H,d,J=1.5Hz),8.18(1H,d,J=8.4Hz),8.42(1H,s),8.96(1H,s),12.41(1H,brs).MS:[M+H] 410.3.
実施例87
8-フルオロ-6-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン
(A)tert-ブチル 4-(8-フルオロ-6-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート


 tert-ブチル 4-(6-ブロモ-8-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.5g)、(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸(718mg)、ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロロメタン付加物(144mg)、2.0M炭酸セシウム水溶液(3.52mL)およびDME(15mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下、130℃で30分間撹拌し、さらに酢酸エチル、THFおよび水を室温で加えて混合した後、セライトで濾過して固形物を除去した。得られた濾液の有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去し、残った固体をメタノールで洗浄して標題化合物(1.5g)を得た。
[0341]
H-NMR(400MHz,DMSO-d )δ:1.42(9H,s),1.61-1.77(2H,m),1.87-1.97(2H,m),2.81(3H,t,J=11.5Hz),3.90(3H,s),4.06(2H,d,J=11.9Hz),7.28(1H,t,J=8.8Hz),7.62(1H,d,J=8.6Hz),7.73(1H,d,J=13.0Hz),8.04(1H,d,J=11.9Hz),8.11(1H,s),12.41(1H,brs).MS:[M+H] 472.3.
(B)8-フルオロ-6-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-(ピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン 酢酸塩


 tert-ブチル 4-(8-フルオロ-6-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.5g)および蟻酸(6mL)の混合物を70℃で20分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体を酢酸に溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,メタノール/酢酸エチル)で精製し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物(1.28g)を得た。
[0342]
H-NMR(400MHz,DMSO-d )δ:1.68-1.81(2H,m),1.85-1.90(7H,m),2.54-2.65(2H,m),2.69-2.78(1H,m),3.09(2H,d,J=12.2Hz),3.90(3H,s),7.28(1H,t,J=8.9Hz),7.62(1H,d,J=8.9Hz),7.72(1H,d,J=14.4Hz),8.03(1H,d,J=12.0Hz),8.11(1H,s).MS:[M+H] 372.3.
(C)8-フルオロ-6-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 8-フルオロ-6-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-(ピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン 酢酸塩(1.15g)、メタノール(20mL)、酢酸(2mL)および37%ホルムアルデヒド水溶液(0.67mL)の混合物にボラン-2-ピコリン錯体(428mg)を加え、室温で終夜撹拌し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,メタノール/酢酸エチル)で精製し、得られた固体をエタノール/水(1/1)で洗浄して標題化合物(510mg)を得た。
[0343]
H-NMR(400MHz,DMSO-d )δ:1.75-1.98(6H,m),2.19(3H,s),2.52-2.61(1H,m),2.87(2H,d,J=10.5Hz),3.90(3H,s),7.28(1H,t,J=8.7Hz),7.62(1H,d,J=8.7Hz),7.72(1H,d,J=13.0Hz),8.03(1H,d,J=12.0Hz),8.11(1H,s),12.36(1H,brs).MS:[M+H] 386.2
実施例85
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)キナゾリン-4(3H)-オン コハク酸塩
(A)4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボン酸


 エチル 4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボキシラート(29.6g)とエタノール(150mL)およびTHF(300mL)の混合物に2.0M水酸化ナトリウム水溶液(135mL)を加え、室温で3時間撹拌した後、水(300mL)および2.0M塩酸(135mL)を室温で加えて中和した。得られた混合物を氷冷下で1時間撹拌した後、濾過して得た固体を水(100mL)で洗浄して標題化合物(23.6g)を得た。
[0344]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:2.37-2.45(3H,m),2.65-2.74(3H,m),7.35-7.46(1H,m),8.51(1H,d,J=0.8Hz),13.25(1H,brs).MS:[M+H] 191.9
(B)N-(2-カルバモイル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボキサミド


 4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボン酸(10.0g)、1.7Mプロピルホスホン酸無水物/酢酸エチル溶液(46.1mL)およびピリジン(200mL)の混合物を室温で1時間撹拌し、さらに2-アミノ-5-(4-メチルピペリジン-1-イル)ベンズアミド(14.7g)およびピリジン(100mL)の混合物を加え、室温で2時間撹拌した。減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体に水(300mL)および10%炭酸カリウム水溶液(300mL)を加え、室温で1時間撹拌した。濾過して得られた固体を、水(300mL)、酢酸エチル(100mL)およびジイソプロピルエーテル(100mL)で洗浄して標題化合物(20.0g)を得た。
[0345]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:2.16-2.29(3H,m),2.41-2.49(7H,m),2.72(3H,s),3.18(4H,d,J=4.9Hz),7.16(1H,dd,J=9.1,2.3Hz),7.31(1H,d,J=2.6Hz),7.43(1H,s),7.64(1H,brs),8.29(1H,brs),8.47-8.61(2H,m),12.48(1H,brs).MS:[M+H] 408.1.
(C)2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 N-(2-カルバモイル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボキサミド(35.5g)と1-ブタノール(1065mL)の混合物を120℃で終夜撹拌し、減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物(31.2g)を得た。
[0346]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:2.24(3H,s),2.40-2.49(7H,m),2.65-2.77(3H,m),3.21-3.31(4H,m),7.45(1H,d,J=2.3Hz),7.51-7.69(3H,m),8.49(1H,s),12.06(1H,brs).MS:[M+H] 390.1
(D)2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)キナゾリン-4(3H)-オン コハク酸塩


 2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)キナゾリン-4(3H)-オン(40g)の1-ブタノール(100mL)の混合物にコハク酸(12.6g)を100℃で加え、同温度で1時間撹拌し、濾過して得られた濾液に、分離した固形物を1ブタノール(100mL)で洗浄した洗浄液を合わせ、得られた濾液を100℃で30分間撹拌した後、室温に冷却し、ジイソプロピルエーテル(200mL)を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した後、濾過して得られた固形物をジイソプロピルエーテルで洗浄して固体(45.2g)を得た。得られた固体(45.2g)と酢酸エチル(900mL)の混合物を60℃で1時間、室温で1時間撹拌した後、濾過して得られた固体を酢酸エチル(200mL)で洗浄し、減圧下で乾燥して標題化合物(44.0g)を得た。
[0347]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:2.28(3H,s),2.38-2.42(5H,m),2.46(3H,s),2.52-2.58(3H,m),2.54(3H,d,J=4.5Hz),2.73(3H,s),3.26-3.34(4H,m),7.46(1H,d,J=2.3Hz),7.55-7.68(3H,m),8.50(1H,s),12.07(2H,brs).MS:[M+H] 386.2
実施例89
6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-8-メチルキナゾリン-4(3H)-オン
(A)tert-ブチル 4-(6-ブロモ-8-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート


 1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロピペリジン-4-カルボン酸(3.60g)、1.7Mプロピルホスホン酸無水物/酢酸エチル溶液(12.1mL)およびピリジン(25mL)の混合物を室温で1時間撹拌した後、2-アミノ-5-ブロモ-3-メチルベンズアミド(2.78g)のピリジン溶液(25mL)を室温で滴下し、室温で終夜撹拌した。2.0M水酸化ナトリウム水溶液(25mL)で中和し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に酢酸エチル、THFおよび水を加え、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体にエタノール(100mL)を加えて混合し、さらに2.0M水酸化ナトリウム水溶液(24.3mL)を室温で加え、室温で30分間撹拌した後、2.0M塩酸(24mL)を加えて中和した。濾過して析出物を単離し、エタノール/水(1/1)で洗浄して標題化合物(4.1g)を得た。
[0348]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.43(9H,s),2.04-2.26(4H,m),3.14(2H,brs),3.92(2H,d,J=13.3Hz),7.89(1H,dd,J=2.3,0.8Hz),8.04(1H,d,J=1.9Hz),12.57(1H,brs).MS:[M+H] 440.2
(B)tert-ブチル 4-フルオロ-4-(6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-8-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート


 tert-ブチル 4-(6-ブロモ-8-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート(1.0g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(692mg)、酢酸カリウム(446mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(93mg)およびシクロペンチルメチルエーテル(5mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下、130℃で30分間撹拌し、水を加え、室温でセライトで濾過して固形物を除去した後、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した後、減圧下で揮発成分を留去して粗精製物を得た。得られた粗精製物に、6-ブロモ-8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(624mg)、ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロロメタン付加物(93mg)、2.0M炭酸セシウム水溶液(2.3mL)およびDME(10mL)を加えて、マイクロウェーブ照射下、130℃で30分間撹拌した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,メタノール/酢酸エチル)で精製して標題化合物(440mg)を得た。
[0349]
MS:[M+H] 510.4.
(C)6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-8-メチルキナゾリン-4(3H)-オン


tert-ブチル 4-フルオロ-4-(6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-8-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(114mg)および蟻酸(2mL)の混合物を60℃で10分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体、メタノール(2mL)、酢酸(0.2mL)および37%ホルムアルデヒド水溶液(0.073mL)の混合物にボラン-2-ピコリン錯体(60mg)を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で揮発成分を留去し、残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,メタノール/酢酸エチル)で精製し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物(28mg)を得た。
[0350]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:2.10-2.30(8H,m),2.38(4H,s),2.60(3H,s),2.69-2.82(2H,m),7.62(1H,d,J=12.9Hz),7.85(1H,brs),8.08(1H,s),8.25(1H,s),8.93(1H,s),12.40(1H,brs).MS:[M+H] 424.3.
実施例90
2-(1-エチル-4-フルオロピペリジン-4-イル)-6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-8-メチルキナゾリン-4(3H)-オン


 tert-ブチル 4-フルオロ-4-(6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-8-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(324mg)および蟻酸(2mL)の混合物を60℃で10分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に、メタノール(5mL)、酢酸(1mL)および5.0Mアセトアルデヒド/THF溶液(0.382mL)を加えて混合し、さらにボラン-2-ピコリン錯体(102mg)を加え、室温で終夜撹拌した。減圧下で揮発成分を留去し、残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,メタノール/酢酸エチル)で精製した。得られた固体を酢酸エチルおよびエタノールで洗浄して標題化合物(120mg)を得た。
[0351]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.04(3H,t,J=7.2Hz),2.08-2.45(11H,m),2.60(3H,s),2.80-2.89(2H,m),7.61(1H,dd,J=12.5,1.5Hz),7.84(1H,dd,J=3.0,0.8Hz),8.08(1H,d,J=1.5Hz),8.25(1H,d,J=1.9Hz),8.93(1H,d,J=1.5Hz),12.39(1H,brs).MS:[M+H] 438.3.
実施例91
2-(4-フルオロ-1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(4-フルオロピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン(100mg)、アセトン(0.093mL)、水素化シアノホウ素ナトリウム(64mg)、酢酸(0.15mL)およびメタノール(3mL)の混合物を60℃で2時間撹拌し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,メタノール/酢酸エチル)で精製し、得られた固体をエタノール/水(1/1)で洗浄して標題化合物(45mg)を得た。
[0352]
H-NMR(400MHz,DMSO-d )δ:1.01(6H,d,J=6.5Hz),2.06-2.47(9H,m),2.77(3H,d,J=7.7Hz),7.63(1H,d,J=12.6Hz),7.76(1H,d,J=8.4Hz),7.85(1H,brs),8.18(1H,d,J=8.4Hz),8.42(1H,s),8.96(1H,s),12.38(1H,brs).MS:[M+H] 438.3.
実施例92
2-(1-エチル-4-フルオロピペリジン-4-イル)-6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 tert-ブチル 4-(6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(161mg)および蟻酸(2mL)の混合物を70℃で20分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に、メタノール(1.5mL)、酢酸(0.1mL)および5.0Mアセトアルデヒド/THF溶液(0.195mL)を混合し、さらにボラン-2-ピコリン錯体(52mg)を加え、室温で終夜撹拌した。減圧下で揮発成分を留去し、残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,メタノール/酢酸エチル)で精製し、得られた固体をエタノール/水(1/1)で洗浄して標題化合物(32mg)を得た。
[0353]
H-NMR(400MHz,DMSO-d )δ:1.04(3H,t,J=7.0Hz),2.05-2.45(11H,m),2.85(2H,d,J=8.9Hz),7.64(1H,d,J=12.5Hz),7.77(1H,d,J=8.4Hz),7.85(1H,brs),8.19(1H,d,J=8.4Hz),8.42(1H,s),8.96(1H,s),12.40(1H,brs).MS:[M+H] 424.3.
実施例93
2-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-4-フルオロピペリジン-4-イル)-6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(4-フルオロピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン(200mg)、2,2-ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート(0.201mL)、炭酸カリウム(140mg)およびDMF(3mL)の混合物を60℃で終夜撹拌した後、水(4mL)を室温で加え、同温度で3時間撹拌した。濾過して析出物を単離し、エタノール/水(1/1)で洗浄した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,メタノール/酢酸エチル)で精製し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物(41mg)を得た。
[0354]
H-NMR(400MHz,DMSO-d )δ:2.06-2.35(4H,m),2.38(3H,s),2.52-2.59(2H,m),2.75-2.96(4H,m),6.00-6.36(1H,m),7.64(1H,d,J=12.5Hz),7.77(1H,d,J=8.4Hz),7.85(1H,brs),8.18(1H,d,J=8.2Hz),8.42(1H,s),8.96(1H,s),12.42(1H,brs).MS:[M+H] 460.3.
実施例94
8-フルオロ-2-(4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-6-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン
(A)tert-ブチル 4-((4-ブロモ-2-カルバモイル-6-フルオロフェニル)カルバモイル)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート


 2-アミノ-5-ブロモ-3-フルオロベンズアミド(4.0g)、1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロピペリジン-4-カルボン酸(5.09g)およびピリジン(40mL)の混合物に1.7Mプロピルホスホン酸無水物/酢酸エチル溶液(15mL)を室温で加え、同温度で16時間撹拌した。減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(3.90g)を得た。
[0355]
MS:[M+Na] 484.2.
(B)tert-ブチル 4-(6-ブロモ-8-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート


 tert-ブチル 4-((4-ブロモ-2-カルバモイル-6-フルオロフェニル)カルバモイル)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキキシラート(3.9g)およびエタノール(78mL)の混合物に2.0Mの水酸化ナトリウム水溶液(12.7mL)を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した後、2.0M塩酸で中和し、濾過して析出物を単離して標題化合物(3.4g)を得た。
[0356]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.43(9H,s),1.97-2.28(4H,m),3.09(2H,brs),3.96(2H,d,J=13.60Hz),7.95-8.11(2H,m),12.76(1H,s).MS:[M+Na] 466.2.
(C)tert-ブチル 4-フルオロ-4-(8-フルオロ-6-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート


 tert-ブチル 4-(6-ブロモ-8-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート(254mg)、ビス(ピナコラト)ジボロン(174mg)、酢酸カリウム(112mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(23.3mg)およびシクロペンチルメチルエーテル(5mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下、130℃で30分間撹拌した。混合物をセライトで濾過した後、THFで洗浄し、濾液を減圧下で揮発成分を留去した。得られた固体と6-ヨード-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(177mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(23.3mg)、2.0M炭酸セシウム水溶液(0.57mL)およびDME(12mL)を混合した後、マイクロウェーブ照射下、130℃で30分間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,メタノール/酢酸エチル)で精製し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物(170mg)を得た。
[0357]
MS:[M+H] 496.3.
(D)8-フルオロ-2-(4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-6-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 tert-ブチル 4-フルオロ-4-(8-フルオロ-6-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(170mg)および蟻酸(2mL)の混合物を60℃で10分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に、メタノール(2mL)、酢酸(0.5mL)およびホルムアルデヒド水溶液(0.10mL)を混合し、さらにボラン-2-ピコリン錯体(110mg)を加え、室温で終夜撹拌した。減圧下で揮発成分を留去し、残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,メタノール/酢酸エチル)で精製し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物(88mg)を得た。
[0358]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:2.05-2.29(9H,m),2.36(3H,s),2.74(2H,brs),7.51-7.56(1H,m),7.66(1H,dd,J=9.4,1.9Hz),7.72(1H,s),8.12(1H,dd,J=11.7,1.9Hz),8.23(1H,d,J=1.5Hz),9.01-9.16(1H,m),12.56(1H,brs).MS:[M+H] 410.3.
実施例95
2-(1-エチル-4-フルオロピペリジン-4-イル)-8-フルオロ-6-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 tert-ブチル 4-フルオロ-4-(8-フルオロ-6-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(224mg)および蟻酸(1mL)の混合物を60℃で10分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に、メタノール(2mL)、酢酸(0.2mL)およびアセトアルデヒド(0.27mL)を混合し、さらにボラン-2-ピコリン錯体(85mg)を加え、室温で終夜撹拌した。減圧下で揮発成分を留去し、残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,メタノール/酢酸エチル)で精製し、得られた固体をエタノール/酢酸エチル/ヘキサンで再結晶して標題化合物(30mg)を得た。
[0359]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.04(3H,t,J=7.2Hz),2.04-2.32(6H,m),2.35-2.46(5H,m),2.79-2.92(2H,m),7.48-7.58(1H,m),7.66(1H,dd,J=9.4,1.9Hz),7.72(1H,s),8.10(1H,d,J=2.3Hz),8.23(1H,d,J=1.5Hz),9.08(1H,d,J=1.1Hz),12.56(1H,brs).MS:[M+H] 424.3.
実施例96
8-フルオロ-2-(4-フルオロ-1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-6-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 tert-ブチル 4-フルオロ-4-(8-フルオロ-6-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(115mg)および蟻酸(1.5mL)の混合物を60℃で10分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に、メタノール(2mL)、酢酸(0.13mL)およびアセトン(0.086mL)を混合し、さらに水素化シアノホウ素ナトリウム(58mg)を加え、60℃で終夜撹拌した。減圧下で揮発成分を留去し、残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,メタノール/酢酸エチル)で精製し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物(88mg)を得た。
[0360]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.01(6H,d,J=6.8Hz),2.06-2.33(4H,m),2.36(3H,s),2.39-2.46(2H,m),2.71-2.84(3H,m),7.50-7.56(1H,m),7.62-7.68(1H,m),7.72(1H,s),8.09(1H,dd,J=11.9,2.1Hz),8.22(1H,d,J=1.5Hz),9.07(1H,d,J=0.8Hz),12.54(1H,brs).MS:[M+H] 438.3.
実施例97
8-フルオロ-6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン
(A)tert-ブチル 4-フルオロ-4-(8-フルオロ-6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート


 tert-ブチル 4-(6-ブロモ-8-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート(500mg)、ビス(ピナコラト)ジボロン(343mg)、酢酸カリウム(221mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(46.0mg)およびシクロペンチルメチルエーテル(5mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下、130℃で30分間撹拌した。混合物をセライトで濾過した後、THFで洗浄し、濾液を減圧下で揮発成分を留去した。得られた固体とtert-ブチル 4-フルオロ-4-(8-フルオロ-4-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(553mg)、6-ブロモ-8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(309mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(46mg)、2.0M炭酸セシウム水溶液(1.13mL)およびDME(12mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下、130℃で30分間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,メタノール/酢酸エチル)で精製し、得られた固体を水およびジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物(344mg)を得た。
[0361]
MS:[M+H] 514.4.
(B)8-フルオロ-6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 tert-ブチル 4-フルオロ-4-(8-フルオロ-6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(110mg)および蟻酸(2mL)の混合物を60℃で10分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に、メタノール(2mL)、酢酸(0.5mL)およびホルムアルデヒド水溶液(0.07mL)を混合し、さらにボラン-2-ピコリン錯体(69mg)を加え、室温で終夜撹拌した。減圧下で揮発成分を留去し、残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,メタノール/酢酸エチル)で精製し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物(50mg)を得た。
[0362]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:2.13-2.33(9H,m),2.38(3H,s),2.70-2.82(2H,m),7.68(1H,dd,J=12.7,1.3Hz,),7.84(1H,d,J=2.3Hz),8.14(1H,dd,J=11.7,1.9Hz),8.25(1H,d,J=1.5Hz),9.02(1H,d,J=1.5Hz),12.58(1H,brs).MS:[M+H] 428.3.
実施例98
2-(1-エチル-4-フルオロピペリジン-4-イル)-8-フルオロ-6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 tert-ブチル 4-フルオロ-4-(8-フルオロ-6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(215mg)および蟻酸2mL)の混合物を60℃で10分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に、メタノール(2mL)、酢酸(0.5mL)およびアセトアルデヒド(0.224mL)を混合し、さらにボラン-2-ピコリン錯体(134mg)を加え、室温で終夜撹拌した。減圧下で揮発成分を留去し、残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,メタノール/酢酸エチル)で精製し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物(62mg)を得た。
[0363]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.04(3H,t,J=7.2Hz),2.07-2.32(6H,m),2.36-2.44(5H,m),2.84(2H,d,J=10.6Hz),7.68(1H,dd,J=12.7,1.3Hz),7.84(1H,d,J=2.6Hz),8.12(1H,d,J=11.0Hz),8.25(1H,s),9.01(1H,d,J=1.5Hz),12.60(1H,brs).MS:[M+H] 442.3.
実施例99
8-フルオロ-2-(4-フルオロ-1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 tert-ブチル 4-フルオロ-4-(8-フルオロ-6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(110mg)および蟻酸(2mL)の混合物を60℃で10分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に、メタノール(2mL)、酢酸(0.5mL)およびアセトン(0.16mL)を混合し、さらに水素化シアノホウ素ナトリウム(67.3mg)を加え、60℃で終夜撹拌した。減圧下で揮発成分を留去し、残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,メタノール/酢酸エチル)で精製し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物(62mg)を得た。
[0364]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.01(6H,d,J=6.8Hz),2.06-2.30(4H,m),2.38(3H,s),2.41-2.47(2H,m),2.70-2.83(3H,m),7.67(1H,dd,J=12.7,1.3Hz),7.84(1H,d,J=2.6Hz),8.12(1H,dd,J=11.7,1.9Hz),8.25(1H,d,J=1.5Hz),9.00(1H,d,J=1.5Hz),12.53(1H,brs).MS:[M+H] 456.3.
実施例100
2-(1-エチル-4-フルオロピペリジン-4-イル)-6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-8-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
(A)3-アミノ-6-ブロモ-4-メチルピコリン酸メチルエステル


 3-アミノ-4-メチルピコリン酸メチルエステル(8.0g)とDMF(100mL)の混合物にN-ブロモスクシンイミド(12.9g)を室温で加え、同温度で15時間撹拌し、さらに水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(11.3g)を得た。
[0365]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:2.17(3H,d,J=0.8Hz),3.82(3H,s),6.75(2H,s),7.43(1H,s).MS:[M+H] 245.2.
(B)3-アミノ-6-ブロモ-4-メチルピコリンアミド


 3-アミノ-6-ブロモ-4-メチルピコリン酸(7.46g)、N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N’-エチルカルボジイミド ヒドロクロリド(1:1)(8.05g)、トリエチルアミン(6.7mL)およびDMF(100mL)の混合物に1H-ベンゾトリアゾール-1-オール アンモニア和物(1:1)(6.4g)を室温で加え、同温度で15時間撹拌し、さらに水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で揮発成分を留去した。得られた固体を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物(3.71g)を得た。
[0366]
MS:[M+H] 230.2.
(C)tert-ブチル 4-(6-ブロモ-8-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート


 3-アミノ-6-ブロモ-4-メチルピコリンアミド(0.96g)、1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロピペリジン-4-カルボン酸(1.24g)およびピリジン(20mL)の混合物に1.7Mプロピルホスホン酸無水物/酢酸エチル溶液(3.68mL)を室温で加え、同温度で15時間撹拌した。減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体に0.1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で揮発成分を留去した。得られた固体とエタノール(15mL)の混合物に2.0M水酸化ナトリウム水溶液(6.27mL)を室温で加え、同温度で2時間撹拌した後、2.0M塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で揮発成分を留去し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.8g)を得た。
[0367]
MS:[M+H] 441.2.
(D)8-フルオロ-2-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン


 6-ブロモ-8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(433mg)、ビス(ピナコラト)ジボロン(576mg)、酢酸カリウム(371mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(77mg)およびシクロペンチルメチルエーテル(7mL)の混合物をイクロウェーブ照射下、130℃で30分間攪拌した。混合物をセライトで濾過した後、濾液を減圧下で揮発成分を留去して標題化合物(552mg)を得た。
[0368]
(E)tert-ブチル 4-フルオロ-4-(6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-8-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート


 8-フルオロ-2-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(523mg)、tert-ブチル 4-(6-ブロモ-8-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート(760mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(70.3mg)、2.0M炭酸セシウム(2.58mL)およびDME(13mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下、130℃で30分間攪拌し、さらに室温で水を加え、濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物(650mg)を得た。
[0369]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.43(9H,s),2.05-2.31(4H,m),2.39(3H,s),2.58(3H,s),3.17(2H,brs),3.88(2H,d,J=13.6Hz),7.83-8.01(2H,m),8.22(1H,s),9.22(1H,d,J=1.1Hz),12.75(1H,brs).MS:[M+H] 511.4.
(F)6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(4-フルオロピぺリジン-4-イル)-8-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン


 tert-ブチル 4-フルオロ-4-(6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-8-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(650mg)および蟻酸(2mL)の混合物を70℃で30分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に、メタノールおよび8.0Mアンモニアメタノール溶液を加えた後、減圧下で揮発成分を留去し、残った固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物(465mg)を得た。
[0370]
MS:[M+H] 411.3.
(G)2-(1-エチル-4-フルオロピペリジン-4-イル)-6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-8-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン


 6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(4-フルオロピぺリジン-4-イル)-8-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(148mg)、メタノール(2mL)、酢酸(0.2mL)およびアセトアルデヒド(0.201mL)の混合物にボラン-2-ピコリン錯体(57.7mg)を加え、室温で15時間撹拌した。減圧下で揮発成分を留去し、残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,メタノール/酢酸エチル)で精製し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物(55mg)を得た。
[0371]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.04(3H,t,J=7.2Hz),2.05-2.44(11H,m),2.62(3H,s),2.78-2.90(2H,m),7.89(1H,dd,J=12.7,1.3Hz),7.97(1H,d,J=2.6Hz),8.34(1H,s),9.26(1H,d,J=1.1Hz),12.65(1H,brs).MS:[M+H] 439.3.
実施例101
2-(4-フルオロ-1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-8-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン


 6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(4-フルオロピぺリジン-4-イル)-8-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(168mg)、メタノール(2mL)、酢酸(0.2mL)およびアセトン(0.301mL)の混合物に水素化シアノホウ素ナトリウム(38.5mg)を室温で加え、同温度で15時間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。得られた固体に5%アンモニア水溶液を加え、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,メタノール/酢酸エチル)で精製し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物(35mg)を得た。
[0372]
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.01(6H,d,J=6.8Hz),2.07-2.46(9H,m),2.62(3H,s),2.70-2.84(3H,m),7.89(1H,dd,J=12.7,1.3Hz),7.97(1H,d,J=2.3Hz),8.34(1H,s),9.26(1H,d,J=1.1Hz),12.64(1H,brs).MS:[M+H] 453.4.
実施例102
2-(1-シクロプロピル-4-フルオロピペリジン-4-イル)-6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン


 6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(4-フルオロピぺリジン-4-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(180mg)、((1-エトキシシクロプロピル)オキシ)(トリメチル)シラン(0.274mL)、水素化シアノホウ素ナトリウム(57.1mg)、酢酸(0.10mL)およびメタノール(3.0mL)の混合物を60℃で3時間撹拌し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,メタノール/酢酸エチル)で精製し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物(145mg)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:0.28-0.47(4H,m),1.65(1H,dt,J=6.9,3.2Hz),1.93-2.32(4H,m),2.38(3H,d,J=0.8Hz),2.52-2.59(2H,m),2.74-2.85(2H,m)7.84-7.93(2H,m),7.98(1H,d,J=2.3Hz),8.06(1H,d,J=8.7Hz),9.20(1H,d,J=1.1Hz).MS:[M+H] 437.3.
実施例103
2-(1-シクロプロピル-4-フルオロ-ピペリジン-4-イル)-6-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル)-8-メチルキナゾリン-4(3H)-オン
(A)6-ブロモ-2-(4-フルオロピペリジン-4-イル)-8-メチルキナゾリン-4(3H)-オン


 tert-ブチル 4-(6-ブロモ-8-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート(1.0g)および蟻酸(10mL)の混合物を60℃で10分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体を5%アンモニア水で洗浄して標題化合物(720mg)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.98-2.29(4H,m),2.51-2.53(3H,m),2.52(1H,brs),2.79-2.90(2H,m),2.92-3.02(2H,m),7.87(1H,dd,J=2.3,0.8Hz),8.03(1H,d,J=1.9Hz).MS:[M+H] 340.2.
(B)6-ブロモ-2-(1-シクロプロピル-4-フルオロピペリジン-4-イル)-8-メチルキナゾリン-4(3H)-オン


 6-ブロモ-2-(4-フルオロピペリジン-4-イル)-8-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(718mg)、((1-エトキシシクロプロピル)オキシ)(トリメチル)シラン(2.12mL)、水素化シアノホウ素ナトリウム(265mg)、酢酸(1.27mL)およびメタノール(14mL)の混合物を60℃で3時間撹拌し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,メタノール/酢酸エチル)で精製し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物(530mg)を得た。
MS:[M+H] 380.2.
(C)2-(1-シクロプロピル-4-フルオロ-ピペリジン-4-イル)-6-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル)-8-メチルキナゾリン-4(3H)-オン


 6-ブロモ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン(170mg)、ビス(ピナコラト)ジボロン(265mg)、酢酸カリウム(236mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(32.7mg)およびシクロペンチルメチルエーテル(2mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下、130℃で4時間攪拌した。得られた混合物をセライトで濾過した後、THFで洗浄し、濾液を減圧下で揮発成分を留去した。得られた物質と6-ブロモ-2-(4-フルオロ-1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-8-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(250mg)、ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロロメタン付加物(26.8mg)、2.0M炭酸ナトリウム水溶液(0.986mL)および1,2-ジメトキシエタン(15mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下、130℃で60分間撹拌した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,メタノール/酢酸エチル)で精製し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物(19mg)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:0.31-0.51(4H,m),1.66-1.77(1H,m),2.06-2.34(4H,m),2.40(3H,s),2.52-2.58(2H,m),2.60(3H,s),2.88-2.99(2H,m),7.68(1H,d,J=0.8Hz),8.13(1H,d,J=1.5Hz),8.29(1H,d,J=1.9Hz),8.89(1H,d,J=2.6Hz),9.34-9.46(1H,m),12.39(1H,brs).MS:[M+H] 433.3.
実施例104
2-(1-シクロプロピル-4-フルオロピペリジン-4-イル)-6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン
(A)5-アミノ-2-クロロイソニコチンアミド


 5-アミノ-2-クロロイソニコチン酸(3.07g)、N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N’-エチルカルボジイミド ヒドロクロリド(1:1)(4.09g)、トリエチルアミン(3.7mL)およびDMF(50mL)の混合物に1H-ベンゾトリアゾール-1-オール アンモニア和物(1:1)(3.25g)を室温で加え、同温度で15時間撹拌し、さらに水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した後、減圧下で揮発成分を留去した。得られた固体を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物(1.92g)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:6.66(2H,s),7.46-7.65(2H,m),7.93(1H,s),8.10(1H,brs).MS:[M+H] 172.2.
(B)tert-ブチル 4-((4-カルバモイル-6-クロロピリジン-3-イル)カルバモイル)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート


 5-アミノ-2-クロロイソニコチンアミド(1.92g)、1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロピペリジン-4-カルボン酸(2.77g)、1.7Mプロピルホスホン酸無水物/酢酸エチル溶液(9.87mL)およびピリジン(20mL)の混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下で揮発成分を留去した。さらに0.1Mの塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物(3.93g)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.42(9H,s),1.85-2.09(4H,m),3.01(2H,brs),3.94(2H,d,J=12.5Hz),7.91(1H,s),8.21(1H,brs),8.63(1H,brs),9.46(1H,s),11.99(1H,d,J=5.3Hz).MS:[M+Na] 423.2.
(C)tert-ブチル 4-(6-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート


 tert-ブチル 4-((4-カルバモイル-6-クロロピリジン-3-イル)カルバモイル)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート(3.93g)およびエタノール(35mL)の混合物に2.0Mの水酸化ナトリウム水溶液(14.7mL)を室温で滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した後、2.0M塩酸で中和し、水を加え、濾過して析出物を単離し、エタノール/水で洗浄して標題化合物(3.68g)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.43(9H,s),1.98-2.23(4H,m),3.10(2H,brs),3.96(2H,d,J=14.0Hz),8.00(1H,d,J=0.8Hz),8.91(1H,d,J=0.8Hz),12.86(1H,s).MS:[M+H] 405.2.
(D)6-クロロ-2-(4-フルオロピペリジン-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン


 tert-ブチル 4-(6-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート
(1.0g)および蟻酸(5mL)の混合物を70℃で30分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体を5%アンモニア水および水で洗浄して標題化合物(735mg)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:2.06-2.43(4H,m),2.96-3.21(4H,m),7.78(1H,s),8.68(1H,s).MS:[M+H] 283.2.
(E)6-クロロ-2-(1-シクロプロピル-4-フルオロピペリジン-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン


 6-クロロ-2-(4-フルオロピペリジン-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン(306mg)、((1-エトキシシクロプロピル)オキシ)(トリメチル)シラン(1.1mL)、水素化シアノホウ素ナトリウム(136mg)、酢酸(0.62mL)およびメタノール(6mL)の混合物を60℃で2時間撹拌し、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を室温で加えて混合した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物(215mg)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:0.29-0.38(2H,m),0.39-0.49(2H,m),1.71(1H,tt,J=6.6,3.5Hz),2.00-2.30(4H,m),2.41-2.57(2H,m),2.92(2H,d,J=11.3Hz),7.98(1H,d,J=0.8Hz),8.88(1H,d,J=0.8Hz),12.76(1H,brs).MS:[M+H] 323.2.
(F)2-(1-シクロプロピル-4-フルオロ-ピペリジン-4-イル)-6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン


 6-ブロモ-8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(156mg)、ビス(ピナコラト)ジボロン(208mg)、酢酸カリウム(134mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(27.8mg)およびシクロペンチルメチルエーテル(3mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下、130℃で30分間攪拌した混合物をセライトで濾過した後、濾液から減圧下で揮発成分を留去した。得られた物質と6-クロロ-2-(1-シクロプロピル-4-フルオロピペリジン-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン(200mg)、ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロロメタン付加物(25.3mg)、2.0M炭酸ナトリウム水溶液(0.62mL)および1,2-ジメトキシエタン(3mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下、130℃で30分間撹拌し、さらに水を室温で加えて混合した後、セライトで濾過して固形物を除去した。得られた濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,メタノール/酢酸エチル)で精製して標題化合物(150mg)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:0.29-0.39(2H,m),0.40-0.52(2H,m),1.65-1.80(1H,m),2.01-2.32(4H,m),2.38(3H,s),2.44-2.58(2H,m),2.94(2H,d,J=11.7Hz),7.84-7.96(2H,m),8.48(1H,s),9.07(1H,s),9.33(1H,d,J=1.1Hz),12.68(1H,brs).MS:[M+H] 437.2.
実施例105
2-(1-シクロプロ-4-フルオロピルピペリジン-4-イル)-8-フルオロ-6-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン
(A)tert-ブチル 4-フルオロ-4-(8-フルオロ-6-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート


 6-ブロモ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン(300mg)、ビス(ピナコラト)ジボロン(431mg)、酢酸カリウム(278mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(57.8mg)およびシクロペンチルメチルエーテル(3mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下、130℃で2時間攪拌した。得られた混合物をセライトで濾過した後、濾液を減圧下で揮発成分を留去した。得られた物質とtert-ブチル 4-(6-ブロモ-8-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート(500mg)、ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロロメタン付加物(46.0mg)、2.0M炭酸ナトリウム水溶液(1.13mL)および1,2-ジメトキシエタン(13mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下、130℃で30分間撹拌し、析出物を濾取した後、水で洗浄した。得られた固体を7Nアンモニア/メタノール溶液に溶解し、活性炭を加えた。得られた混合物をセライトで濾過した後、メタノールで洗浄した。得られた濾液を減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をメタノール/酢酸エチルで洗浄して標題化合物(322mg)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.44(9H,s),2.05-2.30(4H,m),2.41(3H,s),3.11(2H,brs),3.98(2H,d,J=12.5Hz),7.69(1H,d,J=0.8Hz),8.18-8.32(2H,m).8.93(1H,d,J=2.6Hz),9.47(1H,d,J=2.6Hz),12.69(1H,brs).MS:[M+H] 497.3.
(B)8-フルオロ-2-(4-フルオロピペリジン-4-イル)-6-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 tert-ブチル 4-フルオロ-4-(8-フルオロ-6-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(322mg)および蟻酸(3mL)の混合物を60℃で10分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に7Mアンモニア/メタノール溶液を加えた後、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール)で精製し、標題化合物(196mg)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:2.03-2.36(4H,m),2.40(3H,s),2.79-3.05(4H,m),7.68(1H,s),8.11(1H,dd,J=11.7,1.9Hz),8.25(1H,d,J=1.9Hz),8.91(1H,d,J=2.6Hz),9.44(1H,d,J=2.6Hz).MS:[M+H] 397.3.
(C)2-(1-シクロプロ-4-フルオロピルピペリジン-4-イル)-8-フルオロ-6-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 8-フルオロ-2-(4-フルオロピペリジン-4-イル)-6-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン(70mg)、((1-エトキシシクロプロピル)オキシ)(トリメチル)シラン(0.18mL)、水素化シアノホウ素ナトリウム(22mg)、酢酸(0.053mL)およびメタノール(3mL)の混合物を60℃で3時間撹拌し、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,メタノール/酢酸エチル)で精製し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物(8mg)を得た。
MS:[M+H] 437.3.
実施例106
2-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-6-(4-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
(A)tert-ブチル 4-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート


 1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸(1.27g)、3-アミノ-6-ブロモピコリンアミド(1.00g)、1.7Mプロピルホスホン酸無水物/酢酸エチル溶液(4.1mL)およびピリジン(20mL)の混合物を室温で16時間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体にエタノール(20mL)を加えて混合し、さらに2.0M水酸化ナトリウム水溶液(4.63mL)を室温で加え、室温で2時間撹拌した後、2.0M塩酸を加えて中和した。析出物を濾過して標題化合物(1.20g)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.38-1.45(9H,m),1.54-1.71(2H,m),1.88(2H,d,J=9.1Hz),2.64-2.93(3H,m),4.04(2H,d,J=12.5Hz),7.86-7.97(2H,m),12.64(1H,brs).
(B)6-ブロモ-2-(ピペリジン-4-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン


 tert-ブチル 4-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.23g)および蟻酸(12mL)の混合物を60℃で10分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に5%アンモニア水を加え、室温で30分間撹拌した後、生じた固体を水で洗浄し、標題化合物(929mg)を得た。
MS:[M+H] 309.2.
(C)6-ブロモ-2-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン


 6-ブロモ-2-(ピペリジン-4-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(929mg)、((1-エトキシシクロプロピル)オキシ)(トリメチル)シラン(3.02mL)、水素化シアノホウ素ナトリウム(378mg)、酢酸(1.80mL)およびメタノール(20mL)の混合物を60℃で16時間撹拌し、室温まで冷却した。生じた析出物を濾取し、メタノールおよび水で洗浄して標題化合物(630mg)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:0.24-0.34(2H,m),0.37-0.46(2H,m),1.55-1.78(3H,m),1.80-1.91(2H,m),2.12-2.27(2H,m),2.54-2.66(1H,m),3.02(2H,d,J=11.3Hz),7.93(2H,s),12.50(1H,brs).MS:[M+H] 349.2.
(D)2-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-6-(4-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン


 4-フルオロ-2-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(286mg)と6-ブロモ-2-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(300mg)、ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロロメタン付加物(35.1mg)、2.0M炭酸ナトリウム水溶液(1.29mL)および1,2-ジメトキシエタン(15mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下、130℃で40分間撹拌し、析出物を濾取した後、1,2-ジメトキシエタンと水で洗浄した。得られた固体を7Nアンモニア/メタノール溶液に溶解し、シリカゲル(NH)で濾過した後、濾液を減圧下で揮発成分を留去した。残った固体を酢酸エチル、およびエタノール/水で洗浄して標題化合物(70mg)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:0.25-0.35(2H,m),0.37-0.47(2H,m),1.59-1.70(1H,m),1.70-1.83(2H,m),1.84-1.94(2H,m),2.13-2.32(2H,m),2.54-2.67(1H,m),2.69(3H,s),3.03(2H,d,J=11.3Hz),8.06-8.14(2H,m),8.38(1H,d,J=1.1Hz),8.48(1H,d,J=8.7Hz),12.30(1H,brs).MS:[M+H] 420.3.
実施例107
2-(1-シクロプロピル-4-フルオロピペリジン-4-イル)-6-(4-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン


 4-フルオロ-2-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(250mg)と6-クロロ-2-(4-フルオロ-1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン(243mg)、ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロロメタン付加物(30.7mg)、2.0M炭酸ナトリウム水溶液(1.13mL)および1,2-ジメトキシエタン(15mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下、130℃で40分間撹拌し、析出物を濾取した。得られた固体に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体を酢酸エチル、メタノールおよび水で洗浄して標題化合物(40mg)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:0.30-0.51(4H,m),1.67-1.77(1H,m),2.01-2.17(3H,m),2.19-2.33(1H,m),2.53-2.57(1H,m),2.68(3H,s),2.93(2H,d,J=11.7Hz),8.09(1H,dd,J=11.9,1.3Hz),8.39(1H,d,J=1.1Hz),8.57(1H,d,J=0.8Hz),9.10(1H,d,J=0.8Hz),12.67(1H,brs).MS:[M+H] 438.3.
実施例108
2-(4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン
(A)tert-ブチル 4-フルオロ-4-(6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート


 6-ブロモ-8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(360mg)、ビス(ピナコラト)ジボロン(478mg)、酢酸カリウム(308mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(64.1mg)およびシクロペンチルメチルエーテル(5mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下、130℃で30分間攪拌した。得られた混合物をセライトで濾過した後、濾液から減圧下で揮発成分を留去した。得られた物質とtert-ブチル 4-(6-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート(600mg)、ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロロメタン付加物(64.0mg)、2.0M炭酸ナトリウム水溶液(1.57mL)および1,2-ジメトキシエタン(9mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下、130℃で30分間撹拌した。混合物に水を加え、濾過して不溶成分を除去した後、濾液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水した。得られた混合物を、シリカゲル(NH)で濾過し、濾液から減圧下で揮発成分を留去した。残った固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物(573mg)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.43(9H,s),1.94-2.30(4H,m),2.37(3H,s),3.17(2H,d,J=5.3Hz),3.82(2H,d,J=12.8Hz),7.81(1H,d,J=12.8Hz),7.89(1H,d,J=2.6Hz),8.30(1H,s),8.87(1H,s),9.21(1H,s).MS:[M+H] 497.3.
(B)6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(4-フルオロピぺリジン-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン


 tert-ブチル 4-フルオロ-4-(6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(573mg)および蟻酸(2mL)の混合物を70℃で30分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に7Mアンモニア/メタノール溶液(5mL)および水(5mL)を加え、析出物を濾過した。得られた固体をエタノール/水で洗浄し、標題化合物(403mg)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:2.03-2.40(7H,m),2.88-3.12(4H,m),7.83-7.92(2H,m),8.40(1H,s),8.99(1H,s),9.29(1H,d,J=1.1Hz).MS:[M+H] 397.3.
(C)2-(4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン


 6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(4-フルオロピぺリジン-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン(122mg)、メタノール(2mL)、酢酸(0.2mL)および37%ホルムアルデヒド水溶液(0.125mL)の混合物にボラン-2-ピコリン錯体(49.5mg)を加え、室温で15時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で揮発成分を留去し、残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,メタノール/酢酸エチル)で精製した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物(55.0mg)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:2.04-2.35(9H,m),2.38(3H,d,J=0.8Hz),2.71-2.84(2H,m),7.86-7.98(2H,m),8.50(1H,s),9.10(1H,s),9.35(1H,d,J=1.5Hz),12.58(1H,s).MS:[M+H] 411.3.
実施例109
2-(1-エチル-4-フルオロピペリジン-4-イル)-6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン


 6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(4-フルオロピぺリジン-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン(128mg)、メタノール(2mL)、酢酸(0.2mL)およびアセトアルデヒド(0.18mL)の混合物にボラン-2-ピコリン錯体(51.7mg)を加え、室温で15時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で揮発成分を留去し、残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,メタノール/酢酸エチル)で精製した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物(55.0mg)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.05(3H,t,J=7.2Hz),2.04-2.47(11H,m),2.87(2H,d,J=9.4Hz),7.91(2H,dd,J=7.2,4.5Hz),8.49(1H,s),9.09(1H,s),9.35(1H,d,J=1.1Hz),12.60(1H,s).MS:[M+H] 425.3.
実施例110
2-(4-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン
(A)6-ブロモ-2-(4-フルオロピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 tert-ブチル 4-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート(0.99g)および蟻酸(10mL)の混合物を70℃で30分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に7Mアンモニア/メタノール溶液(5mL)および水(5mL)を加え、減圧下で揮発成分を留去し、生じた固体を水で洗浄して標題化合物(750mg)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.90-2.26(4H,m),2.82(2H,td,J=12.0,2.8Hz),2.89-3.02(2H,m),7.58(1H,d,J=8.7Hz),7.92(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),8.18(1H,d,J=2.3Hz).
MS:[M+H] 326.1.
(B)6-ブロモ-2-(4-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 6-ブロモ-2-(4-フルオロピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン(400mg)、1-クロロ-2-メトキシエタン(0.123mL)、炭酸カリウム(339mg)、テトラブチルアンモニウムヨージド(45.3mg)およびDMF(5mL)の混合物を90℃で終夜撹拌し、さらに水を室温で加えて混合した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(150mg)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.99-2.38(6H,m),2.52-2.58(2H,m),2.78-2.92(2H,m),3.25(3H,s),3.46(2H,t,J=5.9Hz),7.62(1H,d,J=8.7Hz),7.97(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),8.20(1H,d,J=2.3Hz),12.47(1H,brs).MS:[M+H] 384.2.
(C)2-(4-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン



 6-ブロモ-8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(116mg)、ビス(ピナコラト)ジボロン(154mg)、酢酸カリウム(99.5mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(20.7mg)およびシクロペンチルメチルエーテル(2mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下、130℃で60分間攪拌した。セライトで濾過した後、濾液を減圧下で揮発成分を留去した。得られた物質と6-ブロモ-2-(4-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)キナゾリン-4(3H)-オン(150mg)、ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロロメタン付加物(15.9mg)、2.0M炭酸ナトリウム水溶液(0.586mL)および1,2-ジメトキシエタン(15mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下、130℃で50分間撹拌した。濾過して不溶成分を除去した後、濾液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、酢酸エチルおよび水で洗浄して標題化合物(97mg)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:2.02-2.35(6H,m),2.38(3H,s),2.55(2H,t,J=5.9Hz),2.81-2.93(2H,m),3.26(3H,s),3.47(2H,t,J=5.9Hz),7.63(1H,dd,J=12.5,1.5Hz),7.76(1H,d,J=8.7Hz),7.83-7.88(1H,m),8.18(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),8.41(1H,d,J=2.3Hz),8.95(1H,d,J=1.5Hz),12.40(1H,brs).MS:[M+H] 454.3.
実施例111
6-(4-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)-2-(4-フルオロピペリジン-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン
(A)tert-ブチル 4-フルオロ-4-(6-(4-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート


 4-フルオロ-2-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(261mg)とtert-ブチル 4-(6-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート(300mg)、ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロロメタン付加物(72.1mg)、2.0M炭酸ナトリウム水溶液(1.18mL)および1,2-ジメトキシエタン(15mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下、130℃で40分間撹拌した。得られた混合物に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体を酢酸エチルおよびエタノール/水で洗浄して標題化合物(70mg)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.41-1.49(9H,m),2.14(4H,d,J=17.4Hz),2.69(3H,s),3.12(2H,brs),3.98(2H,d,J=14.0Hz),8.10(1H,dd,J=11.7,1.1Hz),8.41(1H,d,J=1.1Hz),8.59(1H,d,J=0.8Hz),9.13(1H,s),12.81(1H,s).
(B)6-(4-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)-2-(4-フルオロピペリジン-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン


 tert-ブチル 4-フルオロ-4-(6-(4-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(72mg)および蟻酸(1mL)の混合物を60℃で10分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に5%アンモニア水を加えた後、減圧下で揮発成分を留去し、生じた固体を酢酸エチルおよび水で洗浄して標題化合物(30.0mg)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:2.08-2.41(4H,m),2.68(3H,s),2.98(2H,d,J=11.7Hz),3.07(2H,brs),8.04(1H,dd,J=11.9,1.3Hz),8.33(1H,d,J=1.1Hz),8.48(1H,d,J=0.8Hz),8.96-9.09(1H,m).MS:[M+H] 398.3.
実施例112
6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン
(A)tert-ブチル 4-((4-カルバモイル-6-クロロピリジン-3-イル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシラート


 1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸(3.38g)、5-アミノ-2-クロロイソニコチンアミド(2.53g)、1.7Mプロピルホスホン酸無水物/酢酸エチル溶液(13mL)およびピリジン(30mL)の混合物を室温で終夜撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。さらに0.1Mの塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物(4.94g)を得た。
MS:[M+Na] 405.3.
(B)tert-ブチル 4-(6-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート


 tert-ブチル 4-((4-カルバモイル-6-クロロピリジン-3-イル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシラート(4.94g)にエタノール(40mL)を加えて混合し、さらに2.0M水酸化ナトリウム水溶液(19.4mL)を室温で加え、同温度で2時間撹拌した後、2.0M塩酸を加えて中和した。得られた混合物に水を加え、濾過して析出物を単離し、エタノール/水(1/1)で洗浄して標題化合物(4.47g)を得た。
MS:[M+H] 365.2.
(C)6-クロロ-2-(ピペリジン-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン


 tert-ブチル 4-(6-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(3.41g)および蟻酸(15mL)の混合物を70℃で30分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に5%アンモニア水を加え、析出物を濾過し、水で洗浄して標題化合物(2.91g)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.64-1.94(4H,m),2.57-2.77(3H,m),3.11(2H,d,J=12.1Hz),7.86(1H,s),8.75(1H,d,J=0.8Hz).MS:[M+H] 265.2.
(D)6-クロロ-2-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン


 6-クロロ-2-(ピペリジン-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン(1.20g)、1-クロロ-2-メトキシエタン(0.455mL)、炭酸カリウム(1.25g)、テトラブチルアンモニウムヨージド(167mg)およびDMF(15mL)の混合物を90℃で終夜撹拌し、さらに飽和食塩水を室温で加えて混合した後、THF/1,2-ジメトキシエタンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をジイソプロピルエーテル/酢酸エチルで洗浄して標題化合物(701mg)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.70-1.93(4H,m),1.95-2.10(2H,m),2.42-2.64(3H,m),2.97(2H,d,J=11.7Hz),3.24(3H,s),3.44(2H,t,J=5.9Hz),7.93(1H,d,J=0.8Hz),8.84(1H,d,J=0.8Hz),12.56(1H,brs).MS:[M+H] 323.2.
(E)6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン


 6-ブロモ-8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(120mg)、ビス(ピナコラト)ジボロン(160mg)、酢酸カリウム(103mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(21.4mg)およびシクロペンチルメチルエーテル(3mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下、130℃で30分間攪拌した。得られた混合物をセライトで濾過した後、濾液を減圧下で揮発成分を留去した。得られた物質と6-クロロ-2-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン(155mg)、ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロロメタン付加物(19.6mg)、2.0M炭酸ナトリウム水溶液(0.48mL)および1,2-ジメトキシエタン(3mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下、130℃で30分間撹拌した。得られた混合物に水を加え、濾過により不溶成分を除去した後、濾液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、メタノール/酢酸エチル)で精製した後、得られた固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物(101mg)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.73-1.95(4H,m),2.05(2H,t,J=10.8Hz),2.38(3H,s),2.42-2.66(3H,m),3.00(2H,d,J=11.3Hz),3.25(3H,s),3.45(2H,t,J=5.9Hz),7.83-7.94(2H,m),8.44(1H,d,J=0.8Hz),9.04(1H,d,J=0.8Hz),9.30(1H,d,J=1.5Hz),12.50(1H,brs).MS:[M+H] 437.3.
実施例113
6-(4-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)-2-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン


 6-ブロモ-4-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール(202mg)、ビス(ピナコラト)ジボロン(268mg)、酢酸カリウム(173mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(35.9mg)およびシクロペンチルメチルエーテル(3mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下、130℃で30分間攪拌した。得られた混合物をセライトで濾過した後、濾液を減圧下で揮発成分を留去した。得られた物質と6-クロロ-2-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン(200mg)、ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロロメタン付加物(101mg)、2.0M炭酸ナトリウム水溶液(0.62mL)および1,2-ジメトキシエタン(4mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下、130℃で30分間撹拌した。得られた混合物に水を加え、濾過により不溶成分を除去した後、濾液を酢酸エチル/THFで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水した後、混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、メタノール/酢酸エチル)で精製し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物(98.9mg)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.73-1.95(4H,m),1.97-2.10(2H,m),2.57(3H,d,J=11.7Hz),2.68(3H,s),2.99(2H,d,J=11.3Hz),3.25(3H,s),3.45(2H,t,J=5.9Hz),8.07(1H,dd,J=11.9,1.3Hz),8.37(1H,d,J=1.5Hz),8.53(1H,s),9.06(1H,s),12.53(1H,brs).MS:[M+H] 438.3.
実施例114
2-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン
(A)6-クロロ-2-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン


 6-クロロ-2-(ピペリジン-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン(1.0g)、((1-エトキシシクロプロピル)オキシ)(トリメチル)シラン(3.8mL)、水素化シアノホウ素ナトリウム(475mg)、酢酸(2.27mL)およびメタノール(14mL)の混合物を60℃で15時間撹拌し、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を室温で加えて混合した後、有機層を分離した。得られた有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物(910mg)を得た。
MS:[M+H] 305.2.
(B)2-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン


 6-ブロモ-8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(293mg)、ビス(ピナコラト)ジボロン(390mg)、酢酸カリウム(251mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(52.3mg)およびシクロペンチルメチルエーテル(3mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下、130℃で60分間攪拌した。得られた混合物をセライトで濾過した後、濾液を減圧下で揮発成分を留去した。得られた物質と6-クロロ-2-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン(300mg)、ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロロメタン付加物(40.2mg)、2.0M炭酸ナトリウム水溶液(1.48mL)および1,2-ジメトキシエタン(15mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下、130℃で50分間撹拌し、析出物を濾取した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製した後、さらに酢酸エチルで洗浄して標題化合物(62mg)を得た。
MS:[M+H] 419.3.
実施例115
2-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-6-(4-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン


 4-フルオロ-2-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(409mg)と6-クロロ-2-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン(300mg)、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(50.3mg)、2.0M炭酸ナトリウム水溶液(1.48mL)および1,2-ジメトキシエタン(15mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下、130℃で50分間撹拌し、析出物を濾取した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(27mg)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:0.27-0.50(4H,m),1.59-1.70(1H,m),1.71-1.84(2H,m),1.85-1.95(2H,m),2.14-2.30(2H,m),2.57-2.65(1H,m),2.68(3H,s),3.04(2H,d,J=11.3Hz),8.06(1H,dd,J=11.9,1.3Hz),8.36(1H,d,J=1.5Hz),8.52(1H,s),8.97-9.14(1H,m),12.51(1H,brs).LCMS[M+H]+420.3.
実施例116
6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-2-(6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン
(A)エチル 6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボキシラート


 エチル 4-クロロ-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボキシラート(1g),パラジウム-活性炭素(10%パラジウム)(261mg)、トリエチルアミン(1.16mL)、エタノール(150mL)およびTHF(50mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で13分間撹拌した後、濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下で揮発成分を留去した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(553mg)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.34(3H,t,J=7.2Hz),2.48(3H,d,J=1.1Hz),4.37(2H,q,J=7.2Hz),7.40(1H,d,J=1.1Hz),8.72(1H,d,J=1.1Hz),9.21(1H,d,J=1.5Hz).MS:[M+H] 206.1.
(B)6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボン酸


 エチル 6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボキシラート(545mg)とエタノール(6mL)の混合物に2.0M水酸化ナトリウム水溶液(6.64mL)を加え、室温で10分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去し、2.0M塩酸を室温で加えてpHを約3に調整した。生じた析出物を濾取し、得られた固体を水、エタノールおよび酢酸エチルで洗浄して標題化合物(439mg)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:2.48(3H,d,J=0.8Hz),7.34(1H,d,J=0.8Hz),8.67-8.70(1H,m),9.19(1H,d,J=1.5Hz),13.28(1H,s).MS:[M+H] 178.1.
(C)N-(2-カルバモイル-4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボキサミド


 6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボン酸(300mg)、1.7Mプロピルホスホン酸無水物/酢酸エチル溶液(1.49mL)およびピリジン(5mL)の混合物を室温で1時間撹拌し、さらに2-アミノ-5-(4-シクロプロピルピペリジン-1-イル)ベンズアミド(529mg)を加え、室温で90分間撹拌した。減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体に水(2mL)および15%炭酸カリウム水溶液(1mL)を加え、室温で10分間撹拌し、析出物を濾過して得られた固体を水、メタノールおよび酢酸エチルで洗浄した。得られた固体をTHF/メタノール中で攪拌し、析出物を濾過し、得られた固体をメタノールおよび酢酸エチルで洗浄して標題化合物(636mg)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:0.32-0.49(4H,m),1.62-1.72(1H,m),2.49(3H,s),2.62-2.77(4H,m),3.10-3.20(4H,m),7.15(1H,dd,J=9.1,2.6Hz),7.31(1H,d,J=2.6Hz),7.36(1H,d,J=0.8Hz),7.62(1H,brs),8.28(1H,brs),8.54(1H,d,J=9.1Hz),8.70-8.74(1H,m),9.21(1H,d,J=1.5Hz),12.50(1H,s).MS:[M+H] 420.2.
(D)6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-2-(6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 N-(2-カルバモイル-4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボキサミド(610mg)、カリウム tert-ブトキシド(触媒量)および1-ブタノール(20mL)の混合物を120℃で10時間撹拌した後、室温まで冷却した。生じた析出物を濾取し、得られた固体を水、エタノールおよび酢酸エチルで洗浄して標題化合物(405mg)を得た。
H-NMR(300MHz,CDCl )δ:0.45-0.53(4H,m),1.64-1.74(1H,m),2.59(3H,d,J=0.8Hz),2.77-2.84(4H,m),3.29-3.39(4H,m),7.41-7.49(2H,m),7.67(1H,d,J=2.6Hz),7.72(1H,d,J=9.1Hz),8.17-8.21(1H,m),9.07(1H,d,J=1.1Hz),10.02(1H,brs).MS:[M+H] 402.2.
実施例117
6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-2-(5,7-ジメチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン
(A)エチル 5,7-ジメチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシラート


 2,6-ジメチル-4-アミノピリミジン(5.0g)およびエタノール(20mL)の混合物に3-ブロモ-2-オキソプロピオン酸エチル(9.9g)を室温で加えた後、1時間加熱還流した。得られた混合物に対し減圧下で揮発成分を留去して濃縮し、析出物を濾過し、さらに濾液を減圧下で揮発成分を留去した。得られた物質に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、エタノール/ジイソプロピルエーテルで再結晶して標題化合物(837mg)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:1.33(3H,t,J=7.2Hz),2.42(3H,d,J=0.8Hz),2.80(3H,s),4.33(2H,q,J=7.2Hz),7.30-7.33(1H,m),8.50(1H,d,J=1.1Hz).MS:[M+H] 220.1.
(B)5,7-ジメチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸


 エチル 5,7-ジメチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシラート(930mg)とエタノール(10mL)の混合物に2.0M水酸化ナトリウム水溶液(848mg)を加え、室温で1時間、さらに50℃で1時間撹拌した。減圧下で揮発成分を留去し、6.0M塩酸を室温で加えてpH3-4に調整した。混合物をHP-20樹脂カラム(水およびアセトン)で精製し、水/アセトンで再結晶して標題化合物(742mg)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:2.41(3H,s),2.77(3H,s),7.25(1H,s),8.23(1H,s).MS:[M+H] 192.1.
(C)N-(2-カルバモイル-4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-5,7-ジメチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキサミド


 5,7-ジメチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(250mg)、1.7Mプロピルホスホン酸無水物/酢酸エチル溶液(1.25mL)およびピリジン(5mL)の混合物を室温で30分間撹拌し、さらに2-アミノ-5-(4-シクロプロピルピペリジン-1-イル)ベンズアミド(441mg)を加え、室温で3時間撹拌した。減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体に水(2mL)および15%炭酸カリウム水溶液(1mL)を加え、室温で30分間撹拌した。析出物を濾過して得られた固体を水、メタノールおよびジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物(262mg)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:0.32-0.49(4H,m),1.47-1.71(1H,m),2.44(3H,s),2.63-2.74(4H,m),2.82(3H,s),3.06-3.22(4H,m),7.14(1H,dd,J=9.1,2.6Hz),7.28(1H,d,J=2.6Hz),7.37(1H,s),7.59(1H,brs),8.22(1H,brs),8.42(1H,d,J=0.8Hz),8.55(1H,d,J=9.4Hz),12.32(1H,s).MS:[M+H] 434.3.
(D)6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-2-(5,7-ジメチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 N-(2-カルバモイル-4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-5,7-ジメチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキサミド(260mg)、カリウム tert-ブトキシド(触媒量)および1-ブタノール(10mL)の混合物を120℃で10時間撹拌した後、室温まで冷却した。生じた析出物を濾取し,エタノールで洗浄した後、得られた固体をTHF/メタノール/水で再結晶して標題化合物(148mg)を得た。
H-NMR(300MHz,CDCl )δ:0.44-0.54(4H,m),1.65-1.73(1H,m),2.54(3H,s),2.76-2.85(4H,m),2.86(3H,s),3.29-3.37(4H,m),7.21(1H,s),7.43(1H,dd,J=9.1,3.0Hz),7.63-7.69(2H,m),8.23(1H,d,J=0.8Hz),10.31(1H,brs).MS:[M+H] 416.3.
実施例118
6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-2-(2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン
(A)6-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン


 3-アミノ-6-クロロピリダジン(5.5g)、1-クロロアセトン(3.93g)およびエタノール(20mL)の混合物を3時間加熱還流した。1-クロロアセトン(1.85mL)を加え、1時間加熱還流した。1-クロロアセトン(1.85g)を再度追加し、2時間加熱還流した後、減圧下で揮発成分を留去した。生じた析出物を濾取し、エタノールで洗浄して得られた固体に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル/THFで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧下で揮発成分を留去した。得られた固体をメタノール/ジイソプロピルエーテルで再結晶して標題化合物(691mg)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:2.40(3H,s),7.28(1H,d,J=9.4Hz),8.08(1H,d,J=9.4Hz),8.11(1H,s).MS:[M+H] 168.1.
(B)エチル 2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキシラート


 6-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(1.38g),[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(602mg)、ジイソプロピルエチルアミン(3.19g)およびメタノール(10mL)の混合物を一酸化炭素雰囲気下(0.5MPa)、120℃で8時間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製して標題化合物(318mg)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:2.44(3H,d,J=0.8Hz),3.94(3H,s),7.67(1H,d,J=9.4Hz),8.13(1H,d,J=9.4Hz),8.25(1H,s).MS:[M+H] 192.1.
(C)2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボン酸


 エチル 2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキシラート(310mg)とエタノール(4mL)の混合物に2.0M水酸化ナトリウム水溶液(4.05mL)を加え、室温で10分間撹拌した。減圧下で揮発成分を留去し、2.0M塩酸を室温で加えてpHを約3に調整した。生じた析出物を濾取し、水、エタノールおよび酢酸エチルで洗浄して標題化合物(144mg)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:2.44(3H,brs),7.65(1H,d,J=9.1Hz),8.10(1H,d,J=8.3Hz),8.21(1H,brs),13.84(1H,brs).MS:[M+H] 178.1.
(D)N-(2-カルバモイル-4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド


 2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボン酸(140mg)、1.7Mプロピルホスホン酸無水物/酢酸エチル溶液(0.65mL)およびピリジン(3mL)の混合物を室温で1時間撹拌し、さらに2-アミノ-5-(4-シクロプロピルピペリジン-1-イル)ベンズアミド(229mg)を加え、室温で3時間撹拌した。減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体に水(2mL)および15%炭酸カリウム水溶液(1mL)を加え、室温で30分間撹拌した。析出物を濾過して得られた固体を水、メタノールおよびジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物(275mg)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:0.18-0.75(4H,m),1.67(1H,brs),2.46(3H,brs),2.69(4H,brs),3.16(4H,brs),7.17(1H,d,J=7.6Hz),7.34(1H,brs),7.53-7.87(2H,m),8.02-8.25(2H,m),8.32(1H,brs),8.54(1H,d,J=9.1Hz),12.89(1H,brs).MS:[M+H] 420.2.
(E)6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-2-(2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 N-(2-カルバモイル-4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド(260mg)および1-ブタノール(10mL)の混合物を120℃で2時間撹拌し、カリウム tert-ブトキシド(触媒量)を加え120℃で3時間撹拌した後、室温まで冷却した。生じた析出物を濾取し,エタノールで洗浄して標題化合物(158mg)を得た。
H-NMR(300MHz,CDCl )δ:0.45-0.54(4H,m),1.63-1.75(1H,m),2.56(3H,s),2.76-2.85(4H,m),3.32-3.41(4H,m),7.44(1H,dd,J=9.1,3.0Hz),7.68(1H,d,J=3.0Hz),7.74(1H,d,J=9.1Hz),7.79(1H,s),7.96(1H,d,J=9.4Hz),8.18(1H,d,J=9.4Hz),10.29(1H,brs).MS:[M+H] 402.2.
実施例119
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)キナゾリン-4(3H)-オン 2トリフルオロ酢酸塩
(A)2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-6-ヨードキナゾリン-4(3H)-オン


 2-アミノ-5-ヨードベンズアミド(2.00g)と4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルバルデヒド(1.34g)およびエタノール(65mL)の混合物にヨウ素(2.91g)を室温で加え、混合物を3日間加熱還流した。室温に冷却した後、生じた析出物を濾取し、エタノールで洗浄した。得られた固体をエタノール/水(2:1)およびエタノールで洗浄して標題化合物(2.86g)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:8.55(1H,s),8.44(1H,d,J=1.9Hz),8.16(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),7.75(1H,s),7.57(1H,d,J=8.7Hz),2.76(3H,s),2.48(3H,s).
(B)2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)キナゾリン-4(3H)-オン 2トリフルオロ酢酸塩


 2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-6-ヨードキナゾリン-4(3H)-オン(125mg)、カリウム tert-ブトキシド(135mg)、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(25.5mg)、tert-アミルアルコール(1mL)および1-イソプロピルピペラジン(115mg)の混合物をマイクロウェーブ照射下、180℃で1時間攪拌した。ジメチルスルホキシド(1mL)およびメタノール(3mL)を加え、セライトで濾過した後、濾液を60℃に加熱して揮発成分を留去した。得られた物質をHPLC(YMC-Triart C18,0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸含有水)で精製して標題化合物(32.6mg)を得た。
MS:[M-2TFA+H] 418.2.
実施例120
6-(4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル)-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン 2トリフルオロ酢酸塩


 2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-6-ヨードキナゾリン-4(3H)-オン(83.4mg)、カリウム tert-ブトキシド(89.8mg)、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(17mg)、tert-アミルアルコール(1mL)および1-(シクロプロピルメチル)ピペラジン(84mg)の混合物をマイクロウェーブ照射下、180℃で1時間攪拌した。ジメチルスルホキシド(1mL)およびメタノール(3mL)を加え、セライトで濾過した後、濾液を60℃に加熱して揮発成分を留去した。得られた物質をHPLC(YMC-Triart C18,0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸含有水)で精製して標題化合物(33.3mg)を得た。
MS:[M-2TFA+H] 430.2.
実施例121
(S)-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-6-(ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)キナゾリン-4(3H)-オン 2トリフルオロ酢酸塩


 2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-6-ヨードキナゾリン-4(3H)-オン(83.4mg)、カリウム tert-ブトキシド(89.8mg)、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(17mg)、tert-アミルアルコール(1mL)および(S)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン(76mg)の混合物をマイクロウェーブ照射下、180℃で1時間攪拌した。ジメチルスルホキシド(1mL)およびメタノール(3mL)を加え、セライトで濾過した後、濾液を60℃に加熱して揮発成分を留去した。得られた物質をHPLC(YMC-Triart C18,0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸含有水)で精製して標題化合物(14.2mg)を得た。
MS:[M-2TFA+H] 416.2.
実施例122
6-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン 2トリフルオロ酢酸塩


 2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-6-ヨードキナゾリン-4(3H)-オン(125mg)、カリウム tert-ブトキシド(134.7mg)、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(25.5mg)、tert-アミルアルコール(1mL)およびtert-ブチル 2,2-ジメチルピペラジン-1-カルボキシラート(193mg)の混合物をマイクロウェーブ照射下、180℃で1時間攪拌した。ジメチルスルホキシド(1mL)およびメタノール(3mL)を加え、セライトで濾過した後、濾液を60℃に加熱して揮発成分を留去した。得られた物質をHPLC(YMC-Triart C18,0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸含有水)で精製した。得られた固体にトリフルオロ酢酸(0.3mL)を加え、室温で1時間攪拌した後、揮発成分を留去して標題化合物(33.5mg)を得た。
MS:[M-2TFA+H] 404.2.
実施例123
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-6-(4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)キナゾリン-4(3H)-オン 2トリフルオロ酢酸塩


 2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-6-ヨードキナゾリン-4(3H)-オン(125mg)、カリウム tert-ブトキシド(134.7mg)、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(25.5mg)、tert-アミルアルコール(1mL)およびtert-ブチル 4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキシラート(191mg)の混合物をマイクロウェーブ照射下、180℃で1時間攪拌した。ジメチルスルホキシド(1mL)およびメタノール(3mL)を加え、セライトで濾過した後、濾液を60℃に加熱して揮発成分を留去した。得られた物質をHPLC(YMC-Triart C18, 0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸含有水)で精製した。得られた固体にトリフルオロ酢酸(0.3mL)を加え、室温で1時間攪拌した後、揮発成分を留去して標題化合物(33.5mg)を得た。
MS:[M-2TFA+H] 402.2.
実施例124
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-6-(オクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン(ユートマー)


 2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-6-ヨードキナゾリン-4(3H)-オン(83.4mg)、カリウム tert-ブトキシド(89.8mg)、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(17mg)、tert-アミルアルコール(1mL)およびオクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン(84mg)(ラセミ体)の混合物をマイクロウェーブ照射下、180℃で1時間攪拌した。ジメチルスルホキシド(1mL)およびメタノール(3mL)を加え、セライトで濾過した後、濾液を60℃に加熱して揮発成分を留去した。得られた物質をHPLC(YMC-Triart C18,0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸含有水)で精製した。得られた固体を光学分割(CHIRALCEL OJ-H、ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン)して標題化合物(9.6mg)を得た。
(ユートマー)MS:[M+H] 430.3.Retention time:TR1=14.4 min.
実施例125
2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-6-(オクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン(ユートマー)および2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-6-(オクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン(ディストマー)


 2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-6-ヨードキナゾリン-4(3H)-オン(83.4mg)、カリウム tert-ブトキシド(89.8mg)、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(17mg)、tert-アミルアルコール(1mL)およびオクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン(84mg)(ラセミ体)の混合物をマイクロウェーブ照射下、180℃で1時間攪拌した。DMSO(1mL)およびメタノール(3mL)を加え、セライトで濾過した後、濾液を60℃に加熱して揮発成分を留去した。得られた物質をHPLC(YMC-Triart C18,0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸含有水)で精製した。得られた固体を光学分割(CHIRALCEL OJ-H、ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン)して標題化合物(8.8mg)を得た。
(ディスマー)MS:[M+H] 430.2.Retention time:TR2=19.7 min.
実施例126
(R)-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-6-(ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)キナゾリン-4(3H)-オン
(A)(R)-5-(ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)-2-ニトロベンズアミド


 5-フルオロ-2-ニトロベンズアミド(5.84g)、(R)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン(5.20g)、炭酸カリウム(6.57g)およびアセトニトリル(130mL)の混合物を50℃で終夜撹拌した。水(130mL)を加え、減圧下で揮発成分を留去した後、析出物を濾取し、水で洗浄して標題化合物(8.79g)を得た。
(B)(R)-2-アミノ-5-(ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)ベンズアミド


 (R)-5-(ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)-2-ニトロベンズアミド(8.79g)、パラジウム-活性炭素(5%パラジウム)(879mg)、メタノール(90mL)およびTHF(90mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した後、濾過して触媒を除去し、メタノールで洗浄した。減圧下で濾液の揮発成分を留去し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶して標題化合物(6.21g)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:7.74(1H,s),7.05(1H,J=2.6Hz,d),6.99(1H,s),6.88-6.93(1H,m),6.58-6.61(1H,m),6.04(2H,s),3.51(1H,J=9.8Hz,d),3.29-3.38(1H,m),2.96-3.02(2H,m),2.57-2.65(1H,m),2.18-2.32(2H,m),2.01-2.10(2H,m),1.66-1.79(3H,m),1.28-1.41(1H,m).MS:[M+H] 261.2.
(C)(R)-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-6-(ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボン酸(4.55g)、(R)-2-アミノ-5-(ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)ベンズアミド(6.19g)、1.7Mプロピルホスホン酸無水物/酢酸エチル溶液(21mL)およびピリジン(60mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体に水(120mL)および15%炭酸カリウム水溶液(120mL)を加え、室温で1時間撹拌した。濾過して得られた固体を水、およびジイソプロピルエーテルで洗浄した。得られた固体に1-ブタノール(150mL)およびカリウム tert-ブトキシド(267mg)を加え120℃で終夜撹拌した後、60℃まで冷却した。さらに酢酸エチル(150mL)を加え、60℃で1時間攪拌した後、室温に冷却し、室温で終夜攪拌した。析出物を濾取し,1-ブタノール/酢酸エチル(1:1)および酢酸エチルで洗浄した。得られた固体を1-ブタノール/へプタンで再結晶して標題化合物(6.84g)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:12.09(1H,s),8.52(1H,s),7.62-7.67(3H,m),7.49(1H,s),3.98(1H,d,J=9.4Hz),3.83(1H,d,J=11.7Hz),3.03-3.14(2H,m),2.84-2.92(1H,m),2.75(3H,s),2.51-2.58(1H,m),2.48(3H,d,J=0.8Hz),2.25-2.32(1H,m),2.11(2H,q,J=8.8Hz),1.89(1H,dd,J=15.9,9.8Hz),1.69-1.77(2H,m),1.45(1H,td,J=11.0,7.0Hz).MS:[M+H] 416.3.
実施例127
(S)-6-(2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン
(A)5-フルオロ-2-ニトロ安息香酸エチル


 5-フルオロ-2-ニトロ安息香酸(20.0g)と、DMF(0.084mL)およびTHF(100mL)の混合物にオキサリルクロリド(10.4mL)を室温で滴下した後、同温度で1時間撹拌した。得られた混合物から減圧下で揮発成分を留去した後、エタノール(50mL)を室温で加えて混合し、同温度で終夜撹拌した。さらに同温度で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(24.5g)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:8.22(1H,J=8.9,4.7Hz,dd),7.77(1H,J=8.3,2.6Hz,dd),7.65-7.72(1H,m),4.34(2H,J=7.0Hz,q),1.29(3H,J=7.0Hz,t).
(B)tert-ブチル (S)-4-(3-(エトキシカルボニル)-4-ニトロフェニル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシラート


 5-フルオロ-2-ニトロ安息香酸エチル(4.00g)、tert-ブチル (S)3-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(4.13g)、炭酸カリウム(3.89g)およびDMF(20mL)の混合物を100℃で1日間撹拌した。得られた混合物に水を室温で加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下で揮発成分を留去して残った物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(5.76g)を得た。
MS:[M+H] 394.3.
(C)(S)-5-(2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-ニトロ安息香酸エチル


 tert-ブチル (S)-4-(3-(エトキシカルボニル)-4-ニトロフェニル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(3.42g)とトリフルオロ酢酸(20mL)の混合物を室温で30分間攪拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質にトルエンを加え、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質に再びトルエンを加え、減圧下で揮発成分を留去した。得られた物質とDMF(35mL)の混合物に炭酸カリウム(6.00g)を室温で加え、同温度で30分間攪拌し、さらにヨードメタン(0.706mL)を加え、室温で30分間攪拌した。混合物に水を室温で加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.97g)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:8.01(1H,J=9.4Hz,d),6.99-7.06(2H,m),4.30(3H,J=7.2Hz,q),3.74-3.79(1H,m),3.08-3.17(1H,m),2.84-2.89(1H,m),2.70-2.73(1H,m),2.11-2.20(4H,m),1.91-1.99(1H,m),1.27(3H,J=7.2Hz,t),1.16(3H,J=6.4Hz,d).MS:[M+H] 308.2.
(D)(S)-5-(2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-ニトロベンズアミド


 (S)-5-(2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-ニトロ安息香酸エチル(1.76g)、メタノール(8mL)およびTHF(8mL)の混合物に8M水酸化ナトリウム水溶液(0.93mL)を室温で加えた後、60℃で12時間攪拌した。得られた混合物から減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体にトルエン/THFを加え、さらに減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に再びトルエン/THFを加え、減圧下で揮発成分を留去した。得られた固体と、DMF(0.045mL)およびTHF(30mL)の混合物にオキサリルクロリド(1.50mL)を室温で滴下した後、室温で1時間撹拌した。得られた混合物から減圧下で揮発成分を留去した後、THF(30mL)を加えて混合し、28%アンモニア水溶液(30mL)に室温で滴下し、同温度で1時間撹拌した。さらに同温度で水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.08g)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:7.95(1H,J=9.4Hz,d),7.85(1H,s),7.49(1H,s),6.96(1H,J=9.4,3.0Hz,dd),6.79(1H,J=3.0Hz,d),4.24-4.31(1H,m),3.69-3.74(1H,m),3.05-3.15(1H,m),2.84-2.88(1H,m),2.70-2.74(1H,m),2.10-2.20(4H,m),1.90-1.99(1H,m),1.15(3H,J=6.8Hz,d).MS:[M+H] 279.2.
(E)(S)-2-アミノ-5-(2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド


 (S)-5-(2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-ニトロベンズアミド(1.24g)、パラジウム-活性炭素(5%パラジウム)(124mg)、メタノール(10mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した後、濾過して触媒を除去し、メタノールで洗浄した。濾液から減圧下で揮発成分を留去し、得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.06g)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:7.73(1H,s),7.15(,1H,J=2.6Hz,d),6.97(1H,s),6.91(1H,J=8.7,2.6Hz,dd),6.61(1H,J=8.7Hz,d),6.18(2H,s),3.32-3.38(1H,m),2.82-2.96(2H,m),2.34-2.44(2H,m),2.14-2.20(4H,m),0.81(3H,J=6.0Hz,d).MS:[M+H] 249.2.
(F)(S)-6-(2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボン酸(0.816g)、(S)-2-アミノ-5-(2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(1.06g)、1.7Mプロピルホスホン酸無水物/酢酸エチル溶液(3.8mL)およびピリジン(10mL)の混合物を室温で90分間攪拌した。減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体に水(20mL)および15%炭酸カリウム水溶液(20mL)を加え、室温で2時間撹拌した。濾過して得られた固体を水、およびジイソプロピルエーテルで洗浄した。得られた固体に1-ブタノール(30mL)およびカリウム tert-ブトキシド(50.0mg)を加え120℃で終夜撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,メタノール/酢酸エチル)で精製し、得られた固体をエタノール/ヘキサンで再結晶して標題化合物(1.22g)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:12.03(1H,s),8.49(1H,s),7.62-7.65(2H,m),7.53(1H,J=9.3,2.8Hz,dd),7.40(1H,J=3.0Hz,d),4.18-4.20(1H,m),3.43-3.47(1H,m),3.03-3.11(1H,m),2.85-2.89(1H,m),2.69-2.73(4H,m),2.45(3H,s),2.22-2.28(4H,m),2.02-2.10(1H,m),1.08(3H,J=6.8Hz,d).MS:[M+H] 404.2.
実施例128
(R)-6-(2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン
(A)tert-ブチル (R)-4-(3-(エトキシカルボニル)-4-ニトロフェニル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシラート


 5-フルオロ-2-ニトロ安息香酸エチル(5.00g)、tert-ブチル (R)3-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(5.17g)、炭酸カリウム(4.86g)およびDMF(20mL)の混合物を100℃で12時間撹拌した。得られた混合物に水を室温で加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(6.07g)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:8.03(1H,J=9.1Hz,d),6.99-7.06(2H,m),4.27-4.34(3H,m),3.75-3.91(3H,m),3.10-3.24(2H,m),1.42(9H,s),1.27(3H,J=7.0Hz,t),1.07(3H,J=6.4Hz,d).MS:[M+H] 394.2.
(B)(R)-5-(2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-ニトロ安息香酸エチル


 tert-ブチル (R)-4-(3-(エトキシカルボニル)-4-ニトロフェニル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(2.95g)とトリフルオロ酢酸(30mL)の混合物を室温で1時間攪拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質にトルエンを加え、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質に再びトルエンを加え、減圧下で揮発成分を留去した。得られた物質とDMF(30mL)の混合物に炭酸カリウム(5.18g)を室温で加え、同温度で30分間攪拌し、さらにヨードメタン(0.563mL)を加え、室温で終夜攪拌した。得られた混合物に水を室温で加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(2.14g)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:8.01(1H,J=9.4Hz,d),6.99-7.06(2H,m),4.26-4.33(3H,m),3.74-3.78(1H,m),3.08-3.17(1H,m),2.84-2.89(1H,m),2.70-2.73(1H,m),2.11-2.23(4H,m),1.91-1.99(1H,m),1.27(3H,J=7.2Hz,t),1.16(3H,J=6.4Hz,d).MS:[M+H] 308.2.
(C)(R)-5-(2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-ニトロベンズアミド


 (R)-5-(2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-ニトロ安息香酸エチル(2.14g),メタノール(10mL)およびTHF(10mL)の混合物に8M水酸化ナトリウム水溶液(1.1mL)を室温で加えた後、60℃で終夜攪拌した。得られた混合物から減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体にトルエン/THFを加え、さらに減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に再びトルエン/THを加え、減圧下で揮発成分を留去した。得られた固体と、DMF(0.054mL)およびTHF(20mL)の混合物にオキサリルクロリド(1.83mL)を室温で滴下した後、室温で1時間撹拌した。得られた混合物から減圧下で揮発成分を留去した後、THF(30mL)を加えて混合し、28%アンモニア水溶液(20mL)に室温で滴下し、同温度で1時間撹拌した。さらに同温度で水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.12g)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:7.95(1H,J=9.4Hz,d),7.85(1H,s),7.49(1H,s),6.96(1H,J=9.4,2.6Hz,dd),6.79(1H,J=2.6Hz,d),4.26-4.31(1H,m),3.69-3.73(1H,m),3.05-3.15(1H,m),2.84-2.88(1H,m),2.70-2.74(1H,m),2.10-2.20(4H,m),1.90-1.99(1H,m),1.15(3H,J=6.4Hz,d).MS:[M+H] 279.2.
(D)(R)-2-アミノ-5-(2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド


 (R)-5-(2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-ニトロベンズアミド(1.48g)、パラジウム-活性炭素(5%パラジウム)(148mg)、メタノール(15mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した後、濾過して触媒を除去し、メタノールで洗浄した。濾液から減圧下で揮発成分を留去し、得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.22g)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:7.72(1H,s),7.15(1H,J=2.6Hz,d),6.97(1H,s),6.91(1H,J=9.1,2.6Hz,dd),6.61(1H,J=9.1Hz,d),6.18(2H,s),3.29-3.39(2H,m),2.82-2.96(2H,m),2.33-2.46(2H,m),2.14-2.20(4H,m),0.81(3H,J=6.4Hz,d).MS:[M+H] 249.2.
(E)(R)-6-(2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボン酸(0.940g)、(R)-2-アミノ-5-(2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(1.22g)、1.7Mプロピルホスホン酸無水物/酢酸エチル溶液(4.34mL)およびピリジン(15mL)の混合物を室温で終夜攪拌した。減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体に水(15mL)および15%炭酸カリウム水溶液(15mL)を加え、室温で2時間撹拌した。濾過して得られた固体を水、およびジイソプロピルエーテルで洗浄した。得られた固体に1-ブタノール(20mL)およびカリウム tert-ブトキシド(45.5mg)を加え120℃で終夜撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,メタノール/酢酸エチル)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンで再結晶して標題化合物(0.968g)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:12.02(1H,s),8.49(1H,J=0.8Hz,d),7.61-7.64(2H,m),7.53(1H,J=9.1,2.6Hz,dd),7.40(1H,J=2.6Hz,d),4.18-4.20(1H,m),3.43-3.47(1H,m),3.03-3.12(1H,m),2.85-2.89(1H,m),2.69-2.73(4H,m),2.45(3H,J=0.8Hz,d),2.22-2.28(4H,m),2.02-2.10(1H,m),1.08(3H,J=6.4Hz,d).MS:[M+H] 404.2.
実施例129
(S)-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-6-(2-エチル-4-メチルピペラジン-1-イル)キナゾリン-4(3H)-オン
(A)tert-ブチル (S)-4-(3-(エトキシカルボニル)-4-ニトロフェニル)-3-エチルピペラジン-1-カルボキシラート


 5-フルオロ-2-ニトロ安息香酸エチル(2.00g)、tert-ブチル (S)3-エチルピペラジン-1-カルボキシラート(2.21g)、炭酸カリウム(1.95g)およびDMF(10mL)の混合物を100℃で1日間撹拌した。得られた混合物に水を室温で加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(2.02g)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:8.02(1H,J=9.4Hz,d),6.99-7.06(2H,m),4.27-4.36(2H,m),3.99-4.07(3H,m),3.91-3.96(1H,m),3.78-3.83(1H,m),3.13-3.16(3H,m),1.46-1.63(1H,m),1.44(9H,s),1.27(3H,J=7.2Hz,t),0.88(3H,J=7.2Hz,t).MS:[M+H] 408.3.
(B)(S)-5-(2-エチル-4-メチルピペラジン-1-イル)-2-ニトロ安息香酸エチル


 tert-ブチル (S)-4-(3-(エトキシカルボニル)-4-ニトロフェニル)-3-エチルピペラジン-1-カルボキシラート(2.02g)とトリフルオロ酢酸(15mL)の混合物を室温で30分間攪拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質にトルエンを加え、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質に再びトルエンを加え、減圧下で揮発成分を留去した。得られた物質とDMF(10mL)の混合物に炭酸カリウム(2.74g)を室温で加え、同温度で30分間攪拌し、さらにヨードメタン(0.372mL)を加え、室温で30分間攪拌した。得られた混合物に水を室温で加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.36g)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:7.99(1H,J=9.1Hz,d),6.98-7.05(2H,m),4.26-4.34(2H,m),4.04(1H,J=7.2Hz,t),3.78-3.83(1H,m),3.09-3.19(1H,m),2.82-2.85(2H,m),2.19(3H,s),1.88-2.04(2H,m),1.73-1.86(1H,m),1.48-1.62(1H,m),1.25-1.30(3H,m),0.83(3H,J=7.4Hz,t).MS:[M+H] 322.2.
(C)(S)-5-(2-エチル-4-メチルピペラジン-1-イル)-2-ニトロベンズアミド


 (S)-5-(2-エチル-4-メチルピペラジン-1-イル)-2-ニトロ安息香酸エチル(1.35g),メタノール(6mL)およびTHF(6mL)の混合物に8M水酸化ナトリウム水溶液(0.68mL)を室温で加えた後、60℃で12時間攪拌した。得られた混合物から減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体にトルエン/THFを加え、さらに減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に再びトルエン/THFを加え、減圧下で揮発成分を留去した。得られた固体と、DMF(0.033mL)およびTHF(25mL)の混合物にオキサリルクロリド(1.10mL)を室温で滴下した後、室温で1時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で揮発成分を留去した後、THF(30mL)を加えて混合し、28%アンモニア水溶液(25mL)に室温で滴下した後、同温度で1時間撹拌した。さらに同温度で水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.11g)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:7.93(1H,J=9.4Hz,d),7.83(1H,s),7.48(1H,s),6.95(1H,J=9.6,2.8Hz,dd),6.77(1H,J=3.0Hz,d),3.99-4.04(1H,m),3.73-3.78(1H,m),3.08-3.17(1H,m),2.82-2.86(2H,m),2.19(3H,s),1.74-2.03(3H,m),1.46-1.60(1H,m),0.84(3H,J=7.4Hz,t).MS:[M+H] 293.2.
(D)(S)-2-アミノ-5-(2-エチル-4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド


 (S)-5-(2-エチル-4-メチルピペラジン-1-イル)-2-ニトロベンズアミド(1.10g)、パラジウム-活性炭素(5%パラジウム)(110mg)、メタノール(10mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した後、濾過して触媒を除去し、メタノールで洗浄した。濾液から減圧下で揮発成分を留去し、得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.965g)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:7.72(1H,s),7.11(1H,J=2.6Hz,d),6.97(1H,s),6.89(1H,J=8.7,2.6Hz,dd),6.60(1H,J=8.7Hz,d),6.13(2H,s),3.14-3.21(1H,m),2.84-2.98(2H,m),2.43-2.47(1H,m),2.24-2.40(2H,m),2.19(3H,s),1.35-1.50(1H,m),1.13-1.27(1H,m),0.73(3H,J=7.6Hz,t).MS:[M+H] 263.3.
(E)(S)-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-6-(2-エチル-4-メチルピペラジン-1-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボン酸(0.703g)、(S)-2-アミノ-5-(2-エチル-4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(0.965g)、1.7Mプロピルホスホン酸無水物/酢酸エチル溶液(3.2mL)およびピリジン(10mL)の混合物を室温で90分間攪拌した。減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体に水(20mL)および15%炭酸カリウム水溶液(20mL)を加え、室温で2時間撹拌した。濾過して得られた固体を水、およびジイソプロピルエーテルで洗浄した。得られた固体に1-ブタノール(25mL)およびカリウム tert-ブトキシド(41.3mg)を加え120℃で終夜撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,メタノール/酢酸エチル)で精製し、エタノール/ヘキサンで再結晶して標題化合物(0.753g)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:12.02(1H,s),8.50(1H,s),7.60-7.63(2H,m),7.52(1H,J=9.3,2.8Hz,dd),7.37(1H,J=3.0Hz,d),3.86-3.88(1H,m),3.48-3.52(1H,m),3.06-3.14(1H,m),2.84-2.88(2H,m),2.73(3H,s),2.45(3H,s),2.22(3H,s),2.01-2.15(2H,m),1.77-1.87(1H,m),1.33-1.42(1H,m),0.85(3H,J=7.6Hz,t).MS:[M+H] 418.2.
実施例130
(S)-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-6-(4-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)キナゾリン-4(3H)-オン
(A)(S)-5-(4-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-ニトロ安息香酸エチル


 tert-ブチル (S)-4-(3-(エトキシカルボニル)-4-ニトロフェニル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(2.34g)とトリフルオロ酢酸(25mL)の混合物を室温で30分間攪拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質にトルエンを加え、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質に再びトルエンを加え、減圧下で揮発成分を留去した。得られた物質とDMF(25mL)の混合物に炭酸カリウム(5.31g)を室温で加え、同温度で30分間攪拌し、さらにヨードエタン(0.577mL)を加え、室温で3時間攪拌した。得られた混合物に水を室温で加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した、無水硫酸マグネシウムで脱水した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.46g)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:8.01(1H,J=9.1Hz,d),6.98-7.06(2H,m),4.26-4.33(3H,m),3.76-3.80(1H,m),3.06-3.15(1H,m),2.93-2.97(1H,m),2.79-2.83(1H,m),2.25-2.42(2H,m),2.09-2.14(1H,m),1.92-2.01(1H,m),1.28(3H,J=7.2Hz,t),1.15(3H,J=6.4Hz,d),1.03(3H,J=7.2Hz,t).MS:[M+H] 322.2.
(B)(S)-5-(4-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-ニトロベンズアミド


-5-(4-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-ニトロ安息香酸エチル(1.45g),メタノール(10mL)およびTHF(10mL)の混合物に8M水酸化ナトリウム水溶液(0.73mL)を室温で加えた後、60℃で終夜攪拌した。得られた混合物から減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体にトルエン/THFを加え、さらに減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に再びトルエン/THFを加え、減圧下で揮発成分を留去した。得られた固体と、DMF(0.035mL)およびTHF(20mL)の混合物にオキサリルクロリド(1.18mL)を室温で滴下した後、室温で1時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で揮発成分を留去した後、THF(30mL)を加えて混合した。28%アンモニア水溶液(20mL)に室温で滴下した後、同温度で1時間撹拌した。さらに同温度で水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.988g)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:7.95(1H,J=9.4Hz,d),7.85(1H,s),7.49(1H,s),6.95(1H,J=9.4,2.6Hz,dd),6.78(1H,J=2.6Hz,d),4.28-4.29(1H,m),3.71-3.75(1H,m),3.04-3.13(1H,m),2.94-2.98(1H,m),2.79-2.83(1H,m),2.28-2.39(2H,m),2.09-2.14(1H,m),1.91-1.99(1H,m),1.14(3H,J=4.2Hz,d),1.03(3H,J=7.2Hz,t).MS:[M+H] 293.2.
(C)(S)-2-アミノ-5-(4-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド


 (S)-5-(4-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-ニトロベンズアミド(0.988g)、パラジウム-活性炭素(5%パラジウム)(98.8mg)、メタノール(10mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した後、濾過して触媒を除去し、メタノールで洗浄した。濾液から減圧下で揮発成分を留去し、得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.755g)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:7.72(1H,s),7.17(1H,J=2.6Hz,d),6.97(1H,s),6.92(1H,J=8.7,2.6Hz,dd),6.60(1H,J=8.7Hz,d),6.20(2H,s),3.31-3.35(1H,m),2.82-2.96(2H,m),2.55-2.59(1H,m),2.41-2.46(2H,m),2.24-2.38(2H,m),2.14-2.19(1H,m),1.01(3H,J=7.2Hz,t),0.81(3H,J=6.4Hz,d).MS:[M+H] 263.3.
(D)(S)-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-6-(4-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボン酸(0.547g)、(S)-2-アミノ-5-(4-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(0.750g)、1.7Mプロピルホスホン酸無水物/酢酸エチル溶液(2.52mL)およびピリジン(10mL)の混合物を室温で終夜攪拌した。減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体に水(10mL)および15%炭酸カリウム水溶液(10mL)を加え、室温で2時間撹拌した。濾過して得られた固体を水、およびジイソプロピルエーテルで洗浄した。得られた固体に1-ブタノール(15mL)およびカリウム tert-ブトキシド(28.9mg)を加え120℃で終夜撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をエタノール/ヘキサンで再結晶して標題化合物(0.700g)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:12.01(1H,s),8.48(1H,s),7.61-7.64(2H,m),7.53(1H,J=9.3,2.6Hz,dd),7.39(1H,J=2.6Hz,d),4.19-4.21(1H,m),3.45-3.49(1H,m),3.02-3.10(1H,m),2.94-2.98(1H,m),2.78-2.82(1H,m),2.73(3H,s),2.45(3H,s),2.30-2.41(2H,m),2.22-2.27(1H,m),2.03-2.10(1H,m),1.03-1.09(6H,m).MS:[M+H] 418.2.
実施例131
(R)-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-6-(4-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)キナゾリン-4(3H)-オン
(A)(R)-5-(4-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-ニトロ安息香酸エチル


 tert-ブチル (R)-4-(3-(エトキシカルボニル)-4-ニトロフェニル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(3.02g)とトリフルオロ酢酸(30mL)の混合物を室温で30分間攪拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質にトルエンを加え、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質に再びトルエンを加え、減圧下で揮発成分を留去した。得られた物質とDMF(30mL)の混合物に炭酸カリウム(5.31g)を室温で加え、同温度で30分間攪拌し、さらにヨードエタン(0.807mL)を加え、室温で3時間攪拌した。得られた混合物に水を室温で加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(2.16g)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:8.02(1H,J=9.4Hz,d),6.98-7.06(2H,m),4.26-4.33(3H,m),3.76-3.80(1H,m),3.06-3.15(1H,m),2.93-2.97(1H,m),2.79-2.83(1H,m),2.25-2.39(2H,m),2.09-2.14(1H,m),1.92-2.01(1H,m),1.28(3H,J=7.2Hz,t),1.15(3H,J=6.8Hz,d),1.03(3H,J=7.2Hz,t).MS:[M+H] 322.2.
(B)(R)-5-(4-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-ニトロベンズアミド


 (R)-5-(4-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-ニトロ安息香酸エチル(2.16g),メタノール(10mL)およびTHF(10mL)の混合物に8M水酸化ナトリウム水溶液(1.1mL)を室温で加えた後、60℃で終夜攪拌した。得られた混合物から減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体にトルエン/THFを加え、さらに減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に再びトルエン/THFを加え、減圧下で揮発成分を留去した。得られた固体と、DMF(0.052mL)およびTHF(20mL)の混合物にオキサリルクロリド(1.76mL)を室温で滴下した後、室温で1時間撹拌した。得られた混合物から減圧下で揮発成分を留去した後、THF(30mL)を加えて混合し、28%アンモニア水溶液(20mL)に室温で滴下して、同温度で1時間撹拌した。さらに同温度で水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.54g)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:7.95(1H,J=9.1Hz,d),7.85(1H,s),7.49(1H,s),6.96(1H,J=9.1,2.6Hz,dd),6.78(1H,J=2.6Hz,d),4.22-4.28(1H,m),3.71-3.75(1H,m),3.04-3.13(1H,m),2.94-2.99(1H,m),2.79-2.83(1H,m),2.28-2.42(2H,m),2.09-2.14(1H,m),1.91-1.99(1H,m),1.14(3H,J=4.5Hz,d),1.03(3H,J=7.2Hz,t).MS:[M+H] 293.2.
(C)(R)-2-アミノ-5-(4-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド


 R)-5-(4-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-ニトロベンズアミド(1.54g)、パラジウム-活性炭素(5%パラジウム)(154mg)、メタノール(15mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した後、濾過して触媒を除去し、メタノールで洗浄した。濾液から減圧下で揮発成分を留去し、得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.21g)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:7.72(1H,s),7.17(1H,J=2.3Hz,d),6.96(1H,s),6.92(1H,J=8.7,2.3Hz,dd),6.61(1H,J=8.7Hz,d),6.20(2H,s),3.32-3.33(1H,m),2.82-2.96(2H,m),2.55-2.59(1H,m),2.41-2.46(2H,m),2.24-2.38(2H,m),2.14-2.19(1H,m),1.02(3H,J=7.0Hz,t),0.82(3H,J=6.2Hz,d).MS:[M+H] 263.3.
(D)(R)-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-6-(4-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボン酸(0.881g)、(R)-2-アミノ-5-(4-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(1.21g)、1.7Mプロピルホスホン酸無水物/酢酸エチル溶液(4.1mL)およびピリジン(15mL)の混合物を室温で終夜攪拌した。減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体に水(15mL)および15%炭酸カリウム水溶液(15mL)を加え、室温で2時間撹拌した。濾過して得られた固体を水、およびジイソプロピルエーテルで洗浄した。得られた固体に1-ブタノール(20mL)およびカリウム tert-ブトキシド(43.5mg)を加え120℃で終夜撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をエタノール/ヘキサンで再結晶して標題化合物(0.987g)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:12.02(1H,s),8.49(1H,s),7.62-7.64(2H,m),7.53(1H,J=9.1,3.0Hz,dd),7.40(1H,J=3.0Hz,d),4.19-4.21(1H,m),3.45-3.49(1H,m),3.02-3.11(1H,m),2.95-2.98(1H,m),2.78-2.82(1H,m),2.73(3H,s),2.45(3H,s),2.30-2.39(2H,m),2.22-2.27(1H,m),2.03-2.10(1H,m),1.03-1.09(6H,m).MS:[M+H] 418.2.
実施例132
(R)-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-6-(2-エチル-4-メチルピペラジン-1-イル)キナゾリン-4(3H)-オン
(A)tert-ブチル (R)-4-(3-(エトキシカルボニル)-4-ニトロフェニル)-3-エチルピペラジン-1-カルボキシラート


 5-フルオロ-2-ニトロ安息香酸エチル(3.00g)、tert-ブチル (R)3-エチルピペラジン-1-カルボキシラート(3.32g)、炭酸カリウム(2.92g)およびDMF(15mL)の混合物を100℃で1日間撹拌した。得られた混合物に水を室温で加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(4.13g)を得た。
MS:[M+H] 408.3.
(B)(R)-5-(2-エチル-4-メチルピペラジン-1-イル)-2-ニトロ安息香酸エチル


 tert-ブチル (R)-4-(3-(エトキシカルボニル)-4-ニトロフェニル)-3-エチルピペラジン-1-カルボキシラート(4.13g)とトリフルオロ酢酸(40mL)の混合物を室温で1時間攪拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質にトルエンを加え、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質に再びトルエンを加え、減圧下で揮発成分を留去した。得られた物質とDMF(45mL)の混合物に炭酸カリウム(6.98g)を室温で加え、同温度で30分間攪拌し、さらにヨードメタン(0.758mL)を加え、室温で終夜攪拌した。得られた混合物にヨードメタン(0.189mL)を加え、室温で2時間攪拌し、さらにヨードメタン(0.189mL)を加え、室温で1時間攪拌した。得られた混合物に水を室温で加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(2.41g)を得た。
MS:[M+H] 322.2.
(C)(R)-5-(2-エチル-4-メチルピペラジン-1-イル)-2-ニトロベンズアミド


 (R)-5-(2-エチル-4-メチルピペラジン-1-イル)-2-ニトロ安息香酸エチル(2.41g),メタノール(10mL)およびTHF(10mL)の混合物に8M水酸化ナトリウム水溶液(1.2mL)を室温で加えた後、60℃で終夜攪拌した。得られた混合物を減圧下で揮発成分を留去した後、残った体固体にトルエン/THFを加え、さらに減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に再びトルエン/THFを加え、減圧下で揮発成分を留去した。得られた固体と、DMF(0.058mL)およびTHF(25mL)の混合物にオキサリルクロリド(1.97mL)を室温で滴下した後、室温で1時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で揮発成分を留去した後、THF(30mL)を加えて混合し、28%アンモニア水溶液(25mL)に室温で滴下して、同温度で1時間撹拌した。さらに同温度で水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.42g)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:7.93(1H,J=9.4Hz,d),7.83(1H,s),7.48(1H,s),6.95(1H,J=9.4,2.6Hz,dd),6.77(1H,J=2.6Hz,d),3.99-4.06(1H,m),3.73-3.78(1H,m),3.08-3.17(1H,m),2.82-2.86(2H,m),2.19(3H,s),1.89-2.03(2H,m),1.74-1.86(1H,m),1.46-1.60(1H,m),0.84(3H,J=7.6Hz,t).MS:[M+H] 293.2.
(D)(R)-2-アミノ-5-(2-エチル-4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド


 (R)-5-(2-エチル-4-メチルピペラジン-1-イル)-2-ニトロベンズアミド(1.42g)、パラジウム-活性炭素(5%パラジウム)(142mg)、メタノール(15mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した後、濾過して触媒を除去し、メタノールで洗浄した。濾液から減圧下で揮発成分を留去し、得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.984g)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:7.72(1H,s),7.10(1H,J=2.6Hz,d),6.97(1H,s),6.89(1H,J=8.7,2.6Hz,dd),6.60(1H,J=8.7Hz,d),6.13(2H,s),3.17-3.20(1H,m),2.84-2.98(2H,m),2.24-2.51(4H,m),2.19(3H,s),1.35-1.48(1H,m),1.15-1.27(1H,m),0.73(3H,J=7.6Hz,t).MS:[M+H] 263.3.
(E)(R)-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-6-(2-エチル-4-メチルピペラジン-1-イル)キナゾリン-4(3H)-オン


 4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボン酸(0.714g)、(R)-2-アミノ-5-(2-エチル-4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(0.980g)、1.7Mプロピルホスホン酸無水物/酢酸エチル溶液(3.30mL)およびピリジン(10mL)の混合物を室温で終夜攪拌した。減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体に水(10mL)および15%炭酸カリウム水溶液(10mL)を加え、室温で2時間撹拌した。濾過して得られた固体を水、およびジイソプロピルエーテルで洗浄した。得られた固体に1-ブタノール(15mL)およびカリウム tert-ブトキシド(34.8mg)を加え120℃で終夜撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をエタノール/ヘキサンで再結晶して標題化合物(0.674g)を得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d )δ:12.01(1H,s),8.49(1H,s),7.60-7.63(2H,m),7.51(1H,J=9.3,2.8Hz,dd),7.37(1H,J=2.6Hz,d),3.86-3.90(1H,m),3.48-3.52(1H,m),3.07-3.14(1H,m),2.84-2.88(2H,m),2.73(3H,s),2.45(3H,s),2.22(3H,s),2.00-2.14(2H,m),1.74-1.89(1H,m),1.31-1.42(1H,m),0.85(3H,J=7.4Hz,t).MS:[M+H] 418.2.
[2]化合物のまとめ
 実施例として用いた化合物を以下の表に示す。表中のMSは実測値を示す。これらは、上記の実施例に示した方法またはそれらに準じた方法に従って、以下の表1の実施例の化合物を製造した。
[0373]
[表1]


















































[実験例2]化合物暴露によるmRNA変化を測定するin cellアッセイ
 本実施例では、培養細胞に対し、各試験化合物を投与し、SMNのエクソン7と8が連続したFL-SMNと、エクソン7がスキッピングしたDelta7の各mRNAの発現変化をPCRによって調べた。原理的には、図3B及びDに示すように、FL-SMNの発現を調べるときにはエクソン7に存在する配列を有するプライマー(003-Fw-FL-SMN)を用い、Delta7の発現を調べるときにはエクソン6と8の境界をまたぐ塩基配列を有するプライマー(006-Fw-delta7)を用いることによって、FL-SMNとDelta7を識別できるようにした。
[0374]
(実験方法)
 脊髄性筋萎縮症患者由来繊維芽細胞(GM03813)(Coriell Cell Repositories社)を、10%FBS(Life technologies社)を含有するDMEM(High Glucose)(Life technologies社)を用いて継代した。tissue culture treated 96ウェルプレート(Corning社)に100μLの培地を用いて1.5もしくは0.5x10 個/ウェルの細胞を播種した。5%CO 存在下で、6時間インキュベート後に、実施例の化合物を含む100μLの培地(DMSO含有、終濃度0.1%)に培地交換した。同条件で24時間インキュベート後に、細胞をD-PBS(-)(wako社)で1回洗浄し、SuperPrep(登録商標) Cell Lysis&RT Kit for qPCR(Toyobo life science社)の手順に従い、付属のLysis緩衝液(gDNA Remove含有)を25μL/ウェル添加して、細胞を溶解し、ゲノムDNAを分解した。さらに、5μLの添付のSTOP緩衝液(RNase Inhibitor含有)を添加し、RNA含有溶液を得た。6μLのRNA含有液をdNTP、ランダムおよびオリゴdTプライマーと逆転写酵素を含有した逆転写緩衝液の14μLと混合し、37℃(15分)、50℃(5分)、98℃(5分)で逆転写反応させて、total cDNAを得た。FL SMN、delta7、GAPDHの発現量を測定するため、total cDNAをUltra-pure water(Invitrogen社)で30倍に希釈した。定量PCR(qPCR)については、THUNDERBIRD(登録商標) Probe qPCR Mix(Toyobo life science社)の添付手順に従ってPCR反応液を調製した。希釈したtotal cDNA液または001-StandardFL-SMN(配列番号1)または002-Standard delta7(配列番号2)を含むオリゴDNAスタンダード溶液の5μLを、10μLのqPCRプローブ、プライマー、PCR酵素を含むPCR反応溶液と混合した。001-StandardFL-SMNと002-Standard delta7の塩基配列を図1に示す。なお、オリゴDNAスタンダード溶液については、5x10 、5x10 、5x10 、5x10 、5x10 、5x10 、5x10 、5x10、5、0コピーをそれぞれ含む溶液を準備した。オリゴDNAスタンダード、プライマーとプローブはIntegrated DNA Technologies,Inc.(IDT社)で合成されたオリゴヌクレオチドを用いた。SMNのエクソン7と8が連続したFL-SMNの検出用のプライマーとプローブ及びエクソン7がスキッピングしたDelta7の検出用のプライマーとプローブについて、塩基配列を図2に示す。また、それぞれの検出原理を図3B及びDに示す。なお、プライマーとプローブの終濃度はそれぞれ0.4μM、0.15μMになるように添加した。qPCR反応は、ViiA7(Applied Biosystems社)を用い、以下の条件で行った:第1段階:95℃(1分)→第2段階:95℃(15秒)→第3段階:60℃(1分)→第2段階と第3段階を40回繰り返した。また、GAPDHのmRNAを内的コントロールとし、そのコピー数を測定するために、既製品の20X gene expression PCR assay(Life Technologies社, 4326317E, Hs99999905_m1)とStandard GAPDH(配列番号7)(図1参照)を用いた。測定対象サンプルの各測定値はGAPDHの測定値で標準化した。
[0375]
(検量線の作成)
 上述したように、(B)のプライマーとプローブの組み合わせは、エクソン7を含有したFL-SMN mRNA由来のcDNAを検出し、(D)のプライマーとプローブの組み合わせは、エクソン7が排除されたdelta7 mRNA由来のcDNAを検出する。
[0376]
 まず、オリゴDNAスタンダード溶液と各プライマーとプローブの組み合わせを用いてPCRを行い、得られたCt値で検量線を作成した。001-StandardFL-SMN及び002-Standard delta7を鋳型としたときの結果をそれぞれ図3C及び図3Eに示す。
[0377]
 図3Cに示すように、001-StandardFL-SMNを鋳型とした場合、(B)の組み合わせでは、PCR効率は、95%以上で、5~5x10 コピーの鋳型をリニアに検出することができたが、(D)の組み合わせでは、Ct値が算出されなかった(図ではNDと記載)。また、図3Eに示すように、002-Standard delta7を鋳型とした場合、(D)の組み合わせでは、PCR効率は、95%以上で、5~5x10 コピーの鋳型をリニアに検出することができたが、(B)の組み合わせでは、5x10 コピーの鋳型でCt値が23.5となり、(D)の組み合わせによる標準曲線を基準にすると、1.9x10 コピーにしかならず、(D)の組み合わせの選択性は26316倍になった。
[0378]
 このように、(B)及び(D)のプライマーとプローブの組み合わせはそれぞれ001-StandardFL-SMN及び002-Standard delta7を特異的に検出し、少なくとも、5~5x10 コピーの鋳型をリニアに検出することができた。
[0379]
 次に、上述の鋳型及び20X gene expression PCR assayを用いて、同様の実験をGAPDHで行ったところ、図4に示すように、PCR効率は95%以上で、5~5x10 コピーの鋳型をリニアに検出することができた。
[0380]
(化合物を用いた実験結果)
 以上の系を用いて、上記実施例の化合物の活性を評価した。具体的には、化合物を含有しないDMSOで得られた、GAPDHで標準化したFL-SMN及びdelta7の値を、それぞれ100%とし、各化合物の投与時に得られた、GAPDHで標準化したFL-SMN及びdelta7の値の割合を算出した。 表2では、実施例1~132の各化合物の濃度1μMにおけるFL-SMN mRNAの算出結果を示す。本表2では、FL-SMN mRNAの算出結果が100%以上120%未満である場合は1つ星(*)、120%以上150%未満の場合は2つ星(**)、150%以上180%未満の場合は3つ星(***)、180%以上の場合は4つ星(****)によって表されている。
[0381]
 なお、delta7については、代表的な化合物を選んで測定し、所定範囲(30nM~3μM)における複数の濃度で測定した結果を、同様の条件で測定したFL-SMNの結果、および後述するタンパク質の発現結果とともに後に示す。
[0382]
[表2]




 表2に示したように、すべての実施例の化合物において、FL-SMNの発現量が増加した。従って、本発明にかかる化合物は、脊髄性筋萎縮症の治療薬として有効である。
[0383]
[実験例3]化合物暴露によるタンパク質変化を測定するin cellアッセイ
 本実施例では、培養細胞に対し、様々な濃度の代表的な試験化合物を投与し、SMNタンパク質の発現変化をウエスタン・ブロッティングによって調べた。
[0384]
(実験方法)
 脊髄性筋萎縮症患者由来繊維芽細胞(GM03813)(Coriell Cell Repositories社)を、10%FBS(Life technologies社)を含有するDMEM、High Glucose(Life technologies社)を用いて継代した。1.5x10 もしくは0.5x10 個の細胞をtissue culture treated 96ウェルプレート(Corning社)の1ウェルに100μLで播種した。6時間後に、30nM~3μMの実施例の化合物を含む培地(終濃度0.1%のDMSO含有)に培地交換した。24時間後もしくは3日間後に、D-PBS(-)(Wako)で1回洗浄し、3から4ウェル分を50μLの細胞溶解液[Protease inhibitor cocktail (Roche社)、PhosSTOP(Roche)を含むRIPA緩衝液(wako社)]で回収した。150000rpm、15分、4℃で得られた上清中のタンパク質を、BCA kit(Wako社)で定量した。ウエスタンブロットをする場合は、0.1から0.2μg(タンパク質)、1xLDS sample buffer(Invitrogen,NP0007)、12.5mM DTTになるように15μLに調整し、95度5分間加熱した。サンプルをPerfect NT Gel7.5-15%gel(DRC社,NTH-7E7HP10)に10から15μL/ウエル(1.0から2.0μg/ウエル)で添加し、150Vで60から70分間電気泳動した。その後、ブロッティング装置としてCriterion blotterを用い、ゲルからImmobiloon Transfer membrane(Millipore社、Cat.IPVH00010)に転写液[MilliQ1720mL、メタノール200mL、25xbuffer(LC3675、Invitrogen社)80mL]で25V、180から240分ブロットした。ブロットし終えたメンブレンをProtein free T20 blocking reagent(Pierce社,Prod#37571)で1時間ブロッキングした。Can get signal solution1で希釈した1次抗体を常温1時間反応させた。1次抗体には抗SMN抗体(BD社、BD610646、1000倍希釈)、GAPDH抗体(wako、cat016-25523、2000倍希釈)のいずれかを用いた。Can get signal solution2で希釈した2次抗体を常温1時間反応させた。2次抗体にはHPR標識抗マウスIgG抗体(GE healthcare社、HRP Anti-Mouse IgG、HRP-Linked F(ab’)2 Fragment Sheep、NA9310-1ML、5000倍希釈)を用いた。Immunostar Zeta(Wako社)による化学発光をLAS-4000(GE heathcare社)で検出した。
[0385]
(化合物を用いた実験結果)
 以上の系を用いて、代表的な実施例の化合物の活性を評価した。具体的には、化合物を含有しないDMSOで得られた、GAPDHで標準化したSMNのタンパク質発現量を100%とし、各化合物投与時に得られた、GAPDHで標準化したSMNのタンパク質発現量の割合を算出した。そして、実験例2と同様の方法で得られたdelta7及びFL-SMNの結果とともに、図5にグラフ化した。
 図5から明らかなように、調べた化合物は、濃度依存的にFL-SMNmRNA発現量を増強し、delta7mRNA発現量を低下させ、SMNのタンパク質発現量を増加させた。また、FL-SMNmRNA発現量の増加とdelta7mRNAの発現量の低下はほぼ反比例しており、これらの化合物がスプライシングを調節することによって、正常なスプライシング産物であるFL-SMNmRNAを増やしていることがわかる。このように、本発明にかかる化合物は、SMN遺伝子、特に変異SMN遺伝子のスプライシング調節剤として有効である。さらに、FL-SMN濃度の増加とSMNのタンパク質発現量の増加はほぼ比例しており、化合物によって調節されてできたFL-SMNmRNAが、正常タンパク質に翻訳されていることがわかる。

産業上の利用可能性

[0386]
 本発明によって、脊髄性筋萎縮症の予防または治療剤を提供することができるようになった。

請求の範囲

[請求項1]
 下記式(I):
[化1]


(式中、W 、W 、W はそれぞれ独立してC-R 、C-R 、C-R 、及びC-R からなる群から選択され、下記(i)~(iv)のいずれかであり;
(i)W がC-R のとき、W がC-R 、W がC-R またはN、R が水素原子;
(ii)W がC-R のとき、W がC-R 、W がC-R またはN、R が水素原子、C 1-8アルキル、またはC 1-8アルコキシ;
(iii)W がC-R のとき、W がC-R またはN、W がC-R 、R が非芳香性置換基で置換されてもよい、1つ以上の窒素原子を含む脂肪族複素環;
(iv)W がC-R のとき、W がC-R 、W がC-R 、R が非芳香性置換基で置換されてもよい、1つ以上の窒素原子を含む脂肪族複素環;
は、非芳香性置換基で置換されてもよい、6員以上の芳香環であり;
は、非芳香性置換基で置換されてもよい、1つ以上の窒素原子を含む脂肪族複素環であり;
はC-R 、Nから選択され;
はC-R 、Nから選択され;
、R 、R 、R はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、C 1-8アルキル、C 1-8アルコキシ、及びシアノ基からなる群から選択される。)
で表される化合物またはその塩。
[請求項2]
 R が、非芳香性置換基で置換されてもよい、2つ以上の複素原子を含む8~10員の含窒素芳香族複素環基であり、
 R が、非芳香性置換基で置換されてもよい、1つ以上の窒素原子を含む3~14員の非芳香族複素環基である、請求項1に記載の化合物またはその塩。
[請求項3]
 R が、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピロロ[1,2-a]ピラジニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、ピロロ[1,2-c]ピリミジニル、ピロロ[1,2-b]ピリミジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、イミダゾ[1,5-a]ピリジニル、ピロロ[3,2-b]ピリジニル、ピロロ[3,2-c]ピリジニル、ピロロ[2,3-c]ピリジニル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、1,3-ベンゾオキサゾリル、1,2-ベンゾイソオキサゾリル、2,1-ベンゾイソオキサゾリル、フロ[3,2-b]ピリジニル、フロ[3,2-c]ピリジニル、フロ[2,3-c]ピリジニル、フロ[2,3-b]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-c]ピリジニル、1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジニル、ピラゾロ[4,3-c]ピリジニル、ピラゾロ[4,3-b]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピラジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニル、ピラゾロ[1,5-c]ピリミジニル、ピラゾロ[1,5-b]ピリダジニル、イミダゾ[4,5-b]ピリジニル、イミダゾ[4,5-c]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリミジニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、イミダゾ[1,2-c]ピリミジニル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、イミダゾ[1,5-a]ピリミジニル、イミダゾ[1,5-a]ピラジニル、イミダゾ[1,5-c]ピリミジニル、イミダゾ[1,5-b]ピリダジニル、ピロロ[3,2-c]ピリダジニル、ピロロ[3,2-d]ピリミジニル、ピロロ[2,3-b]ピラジニル、ピロロ[2,3-d]ピリダジニル、ピロロ[2,3-d]ピリミジニル、ピロロ[2,3-c]ピリダジニル、オキサゾロ[5,4-b]ピリジニル、オキサゾロ[5,4-c]ピリジニル、オキサゾロ[4,5-c]ピリジニル、オキサゾロ[4,5-b]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、プリニル、ピラゾロ[3,4-d]ピリミジル、ピラゾロ[4,3-d]ピリミジル、イソオキサゾロ[5,4-d]ピリミジニル、イソオキサゾロ[4,5-d]ピリミジニル、オキサゾロ[4,5-d]ピリミジニル、またはオキサゾロ[5,4-d]ピリミジニル、からなる群から選択される、芳香族複素環であり、前記芳香族複素環は、1~3個のR によって任意に置換されていてもよく;
 R が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニル、1,4-ジアゼパニル、1,4-オキサゼパニル、オクタハイドロピロロ[3,4-b]ピロリル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピロリル、オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジニル、オクタヒドロ-5H-ピロロ[3,2-c]ピリジニル、オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジニル、オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジニル、オクタヒドロ-1H-シクロペンタピラジニル、オクタヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピラジニル、デカヒドロ-2,6-ナフチリジニル、デカヒドロ-2,7-ナフチリジニル、デカヒドロ-1,6-ナフチリジニル、デカヒドロ-1,7-ナフチリジニル、デカヒドロ-キノキサリニル、オクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、1-アザビシクロ[2.2.2]オクチル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクチル、1-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、2-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、6-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、1-アザビシクロ[3.2.2]ノニル、2-アザビシクロ[3.2.2]ノニル、3-アザビシクロ[3.2.2]ノニル、6-アザビシクロ[3.2.2]ノニル、1-アザビシクロ[3.3.1]ノニル、2-アザビシクロ[3.3.1]ノニル、3-アザビシクロ[3.3.1]ノニル、9-アザビシクロ[3.3.1]ノニル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクチル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクチル、1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル、2,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル、3,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル、1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノニル、1,5-ジアザビシクロ[3.2.2]ノニル、2,6-ジアザビシクロ[3.2.2]ノニル、3,6-ジアザビシクロ[3.2.2]ノニル、6,8-ジアザビシクロ[3.2.2]ノニル、1-アザスピロ[3.3]ヘプチル、2-アザスピロ[3.3]ヘプチル、1-アザスピロ[3.4]オクチル、2-アザスピロ[3.4]オクチル、5-アザスピロ[3.4]オクチル、6-アザスピロ[3.4]オクチル、1-アザスピロ[4.4]ノニル、2-アザスピロ[4.4]ノニル、1-アザスピロ[4.5]デカニル、2-アザスピロ[4.5]デカニル、6-アザスピロ[4.5]デカニル、7-アザスピロ[4.5]デカニル、8-アザスピロ[4.5]デカニル、1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプチル、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプチル、1,7-ジアザスピロ[4.4]ノニル、2,7-ジアザスピロ[4.4]ノニル、1,6-ジアザスピロ[3.5]ノニル、1,7-ジアザスピロ[3.5]ノニル、2,5-ジアザスピロ[3.5]ノニル、2,6-ジアザスピロ[3.5]ノニル、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノニル、5,8-ジアザスピロ[3.5]ノニル、1,7-ジアザスピロ[4.5]デシル、1,8-ジアザスピロ[4.5]デシル、2,6-ジアザスピロ[4.5]デシル、2,7-ジアザスピロ[4.5]デシル、2,8-ジアザスピロ[4.5]デシル、6,9-ジアザスピロ[4.5]デシル、からなる群から選択される脂肪族複素環であり、前記脂肪族複素環は1~3個のR によって任意に置換されていてもよく、前記脂肪族複素環に1~3個の二重結合を有してもよく、前記脂肪族複素環に環上の炭素をカルボニル炭素とする1~3個のカルボニル基を含んでもよく;
、R は、
(I)ハロゲン;
(II)シアノ基;
(III)ニトロ基;
(IV)ヒドロキシ基であって、当該ヒドロキシ基は、
   (a)ハロゲン
   (b)シアノ基
   (c)ニトロ基
   (d)C 1-6アルコキシ基
   (e)C 1-6アルキルアミノ基
   (f)C 1-6アルキル(C 1-6アルキル)アミノ基
   からなる群から選択される1~5個の置換基で置換されていても良いC 1-6アルキル基もしくはC 10シクロアルキル基で置換されていても良い;
(V)アミノ基であって、当該アミノ基は、
   (a)ハロゲン
   (b)シアノ基
   (c)ニトロ基
   (d)C 1-6アルコキシ基
   (e)C 1-6アルキルアミノ基
   (f)C 1-6アルキル(C 1-6アルキル)アミノ基
   からなる群から選択される1~5個の置換基で置換されても良いC1-6アルキル基もしくはC1-10シクロアルキル基で置換されても良い;
(VI)(a)ハロゲン
    (b)シアノ基
    (c)ニトロ基
    (d)C 1-6アルコキシ基
    (e)C 1-6アルキルアミノ基
    (f)C 1-6アルキル(C 1-6アルキル)アミノ基
    から選択される1~5個の置換基で置換されても良いC1-6アルキル基、もしくはC1-10のシクロアルキル基
からなる群から選択される、請求項1または2に記載の化合物またはその塩。
[請求項4]
 W がC-R 、W がC-R またはN、W がC-R 、R が非芳香性置換基で置換されてもよい、1つ以上の窒素原子を含む脂肪族複素環である請求項1または2に記載の化合物またはその塩。
[請求項5]
 W がC-R 、W がC-R 、W がC-R またはN、R が水素原子である請求項1または2に記載の化合物またはその塩。
[請求項6]
 W がC-R 、W がC-R 、W がC-R またはN、R が水素原子である請求項1または2に記載の化合物またはその塩。
[請求項7]
 (S)-6-(2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン、またはその塩である請求項1または2に記載の化合物またはその塩。
[請求項8]
 (R)-6-(2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン、またはその塩である請求項1または2に記載の化合物またはその塩。
[請求項9]
 2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)キナゾリン-4(3H)-オン、またはその塩である請求項1または2に記載の化合物またはその塩。
[請求項10]
 6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-2-(4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン、またはその塩である請求項1または2に記載の化合物またはその塩。
[請求項11]
 請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を有効成分として含有する医薬。
[請求項12]
 スプライシング調節剤、または正常な機能を有するSMNmRNA及び/又は正常な機能を有するSMNタンパク質の発現を増強する発現増強剤である、請求項11に記載の医薬。
[請求項13]
 脊髄性筋萎縮症の予防または治療剤である、請求項11に記載の医薬。
[請求項14]
 請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を有効成分として含有するスプライシング調節剤。
[請求項15]
 請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を有効成分として含有する、正常な機能を有するSMNmRNA及び/又は正常な機能を有するSMNタンパク質の発現を増強する発現増強剤。
[請求項16]
 請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を有効成分として含有する脊髄性筋萎縮症の予防または治療剤
[請求項17]
 脊髄性筋萎縮症に罹患した哺乳動物(ヒトを除く)に対し、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物またはその塩の有効量を投与する、脊髄性筋萎縮症の予防または治療方法。
[請求項18]
 脊髄性筋萎縮症の予防または治療に使用するための、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
[請求項19]
 脊髄性筋萎縮症の予防または治療剤を製造するための、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物またはその塩の使用。
[請求項20]
 請求項1に記載の化合物またはその塩が、正常な機能を有するSMNmRNA及び/又は正常な機能を有するSMNタンパク質の発現を増強するかどうか調べる方法。
[請求項21]
 エクソン7の6位のヌクレオチドがCからTに変異しているSMN2遺伝子を有する細胞に前記化合物またはその塩を接触させる工程と、
 前記細胞内のエクソン7を有するSMNmRNAまたはエクソン7がコードするアミノ酸配列を有するSMNタンパク質の発現量が、前記化合物またはその塩によって増加するかどうか調べる工程と、
を含む請求項20に記載の方法。
[請求項22]
 前記発現がPCRまたはウエスタン・ブロッティングによって調べられる、請求項21に記載の方法。

図面

[ 図 1]

[ 図 2]

[ 図 3]

[ 図 4]

[ 図 5-1]

[ 図 5-2]

[ 図 5-3]

[ 図 5-4]