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1. WO2013005755 - メチルピペリジン誘導体

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明 細 書

発明の名称 メチルピペリジン誘導体

技術分野

0001  

背景技術

0002   0003   0004  

先行技術文献

特許文献

0005  

非特許文献

0006  

発明の概要

発明が解決しようとする課題

0007  

課題を解決するための手段

0008  

発明の効果

0009  

発明を実施するための形態

0010   0011   0012   0013   0014   0015   0016   0017   0018   0019   0020  

実施例

0021   0022   0023   0024   0025   0026   0027   0028   0029   0030   0031   0032   0033   0034   0035   0036   0037   0038   0039   0040   0041   0042   0043   0044   0045   0046   0047   0048   0049   0050   0051   0052   0053   0054   0055   0056   0057   0058   0059   0060   0061   0062   0063   0064   0065   0066   0067   0068   0069   0070   0071   0072   0073   0074   0075   0076   0077   0078   0079   0080   0081   0082   0083   0084   0085   0086   0087   0088   0089   0090   0091   0092   0093   0094   0095   0096   0097   0098   0099   0100   0101   0102   0103   0104   0105   0106   0107   0108   0109   0110   0111   0112   0113   0114   0115   0116   0117   0118   0119   0120   0121   0122   0123   0124   0125   0126   0127   0128   0129   0130   0131   0132   0133   0134   0135   0136   0137   0138   0139   0140   0141   0142   0143   0144   0145   0146   0147   0148   0149   0150   0151   0152   0153   0154   0155   0156   0157   0158   0159   0160   0161   0162   0163  

産業上の利用可能性

0164  

請求の範囲

1   2   3   4   5   6   7   8   9   10   11   12  

明 細 書

発明の名称 : メチルピペリジン誘導体

技術分野

[0001]
 本発明は、オレキシン(OX)受容体拮抗作用を有する化合物及びその医薬上許容される塩、並びにそれらを有効成分として含有する睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防薬に関する。

背景技術

[0002]
 オレキシンは、視床下部外側野に特異的に発現するプレプロオレキシンからスプライシングされる神経ペプチドである。これまでに、33個のアミノ酸からなるOX-Aおよび28個のアミノ酸からなるOX-Bが同定されており、これらはいずれも睡眠・覚醒パターンの調節や摂食の調節に深く関与している。
[0003]
 OX-AおよびOX-Bは、いずれもOX受容体に作用する。OX受容体は、これまでにOX1およびOX2受容体の2つのサブタイプがクローニングされており、いずれも主として脳内に発現する7回膜貫通Gタンパク質共役型受容体であることが知られている。OX1受容体は、Gタンパク質サブクラスのうちGqと特異的に共役しており、一方でOX2受容体はGqおよびGi/oに共役している(非特許文献1及び非特許文献2参照)。
OX受容体のサブタイプによって組織分布は異なっており、OX1受容体はノルアドレナリン作動性神経の起始核である青斑核、OX2受容体はヒスタミン神経の起始核である結節乳頭核に高密度に発現している(非特許文献3、非特許文献4及び非特許文献5参照)。セロトニン神経の起始核である縫線核や、ドパミン神経の起始核である腹側被蓋野にはOX1受容体とOX2受容体両方の発現がみられる(非特許文献3参照)。オレキシン神経は脳幹と視床下部のモノアミン神経系に投射し、それらの神経に対して興奮性の影響を与えており、さらにREM睡眠の制御に関わる脳幹のアセチルコリン神経にもOX2受容体の発現がみられ、これらの神経核の活性にも影響を及ぼしている(非特許文献3及び非特許文献4参照)。
[0004]
 近年、OX1およびOX2受容体と睡眠・覚醒調節との関連が注目されており、OX受容体拮抗作用を有する化合物の有用性が研究されている。OX-Aをラットの脳室内に投与すると、自発運動量の亢進(非特許文献6及び非特許文献7参照)、常同行動の亢進(非特許文献7参照)、覚醒時間の延長(非特許文献6参照)などが認められる。OX-Aの投与によるREM睡眠時間の短縮作用は、OX受容体拮抗物質の前処置により完全に拮抗される(非特許文献8参照)。さらに、経口投与が可能なOX1およびOX2受容体を同程度に拮抗する物質の投与により、運動量の減少、入眠潜時の短縮、non-REM睡眠量およびREM睡眠の増加が報告されている(非特許文献9および非特許文献10参照)。
 OX受容体拮抗作用化合物としては、例えば総説として非特許文献11に記載の種々の構造を有する化合物が知られている。また、特許文献1~3には、置換ピペリジン誘導体が開示されているが、本願記載のピペリジン環にベンゾオキサゾール環が直接結合している化合物についての開示はない。

先行技術文献

特許文献

[0005]
特許文献1 : WO2008/147518号公報
特許文献2 : WO2010/048010号公報
特許文献3 : WO2010/048012号公報

非特許文献

[0006]
非特許文献1 : Zhu Y et al., J. Pharmacol. Sci., 92, 259-266, 2003.
非特許文献2 : Zeitzer JM et al., Trends Pharmacol. Sci., 27, 368-374, 2006.
非特許文献3 : Marcus JN et al., J. Comp. Neurol, 435, 6-25, 2001.
非特許文献4 : Trivedi JP et al., FEBS Lett, 438, 71-75, 1998.
非特許文献5 : Yamanaka A et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 290, 1237-1245, 2002.
非特許文献6 : Hagan JJ et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 10911-10916, 1999.
非特許文献7 : Nakamura T et al., Brain Res., 873, 181-187, 2000.
非特許文献8 : Smith MI et al., Neurosci. Lett., 341, 256-258, 2003.
非特許文献9 : Brisbare-Roch C et al., Nat. Med., 13, 150-155, 2007.
非特許文献10 : Cox CD et al., J. Med. Chem., 53, 5320-5332, 2010.
非特許文献11 : John G et al., ChemMedChem., 5, 1197-1214, 2010.

発明の概要

発明が解決しようとする課題

[0007]
 本発明の目的は、OX受容体拮抗作用を有する新規化合物を見出し、睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防薬を提供することにある。さらに詳しくは、優れたOX受容体拮抗作用と共に優れた薬物動態及び安全性を示す新規化合物を提供することにある。

課題を解決するための手段

[0008]
 本発明者らはオレキシン受容体に対し拮抗作用を有する新規な骨格の化合物につき鋭意検討した結果、下記に示す式で表されるある種のメチルピペリジン誘導体に優れたOX受容体拮抗作用があることを見出し、本発明を完成した。
以下、本発明を詳細に説明する。本発明の態様(以下、「本発明化合物」という)は以下に示すものである。
(1)式(IA)
[化1]


(式中、
Xは、窒素原子、又は式CHを示し、
Yは、窒素原子、又は式CHを示し、
1は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C 1-6アルキル基(該C 1-6アルキル基は、1~3個のハロゲン原子で置換されてもよい)、又はC 1-6アルコキシ基を示し、
2は、ヘテロアリール基(該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子及びC 1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1~3個の置換基で置換されてもよい)を示し、
3及びR 4は、同一に又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C 1-6アルキル基、又はC 1-6アルコキシ基(該C 1-6アルキル基、及びC 1-6アルコキシ基は1~3個のハロゲン原子で置換されてもよい)を示す。)
で表されるメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩、
(2)上記式(IA)において、
3が、ハロゲン原子、シアノ基、C 1-6アルキル基、又はC 1-6アルコキシ基(該C 1-6アルキル基、及びC 1-6アルコキシ基は1~3個のハロゲン原子で置換されてもよい)であり、
4が、水素原子、又はハロゲン原子である(1)に記載のメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩、
(3)上記式(IA)において、
2が、トリアゾリル基、又はピリミジニル基(該ピリミジニル基は、ハロゲン原子及びC 1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1~3個の置換基で置換されてもよい)である(1)又は(2)いずれかに記載のメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩、
(4)上記式(IA)において、
1が、水素原子、ハロゲン原子、又はC 1-6アルキル基である(1)~(3)いずれか1つに記載のメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩、
(5)上記式(IA)において、
Yが、式CHであり、
2が、トリアゾリル基、又はピリミジニル基である(1)~(4)いずれか1つに記載のメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩、
(6)上記式(IA)において、
Xが、窒素原子であり、
4が、水素原子である(1)~(5)いずれか1つに記載のメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩、
(7)上記式(IA)が、式(IIA)
[化2]


で表わされる(1)~(6)いずれか1つに記載のメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩、
(8)式(I)
[化3]


(式中、
Xは、窒素原子、又は式CHを示し、
1は、水素原子、ハロゲン原子、又はC 1-6アルキル基を示し、
2は、ヘテロアリール基(該ヘテロアリール基は、1~3個のハロゲン原子で置換されてもよい)を示し、
3は、水素原子、ハロゲン原子、C 1-6アルキル基、又はC 1-6アルコキシ基(該C 1-6アルキル基、及びC 1-6アルコキシ基は1~3個のハロゲン原子で置換されてもよい)を示す。)
で表されるメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩、
(9)上記式(I)において、
Xが、窒素原子であり、
1が、水素原子、又はC 1-6アルキル基であり、
2が、トリアゾリル基、又はピリミジニル基であり、
3が、ハロゲン原子である(8)に記載のメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩、
(10)上記式(I)が、式(II)
[化4]


で表わされる(8)又は(9)いずれかに記載のメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩、
(11)上記(1)~(10)いずれか1つに記載のメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
(12)上記(1)~(10)いずれか1つに記載のメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、又は高血圧等の疾患の治療又は予防薬。

発明の効果

[0009]
 本発明のメチルピペリジン誘導体は、OX受容体に対して親和性を示すと共に生理的リガンドによる受容体への刺激に対して拮抗作用を示すことが明らかになった。

発明を実施するための形態

[0010]
 本明細書において用いる用語は、以下の意味である。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
「C 1-6アルキル基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数1~6個のアルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、1-エチルプロピル、n-ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル基等を挙げることができる。
「C 1-6アルコキシ基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数1~6個のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、tert-ペンチルオキシ、1-エチルプロポキシ、n-ヘキシルオキシ基等を挙げることができる。
「ヘテロアリール」とは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる同一又は異なる1個以上の複素原子と1~5個の炭素原子からなる5員又は6員のヘテロアリールを意味し、例えばピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル基等を挙げることができる。
[0011]
 本明細書中における「睡眠障害」とは、入眠時、睡眠持続相又は覚醒時の障害であり、例えば、不眠症等を挙げることができる。また、不眠症の分類としては、入眠障害、中途覚醒、早朝覚醒、熟眠障害等を挙げることができる。
[0012]
 本明細書中における「医薬上許容される塩」とは、薬剤的に許容することのできる酸付加塩を意味し、用いられる酸としては、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸等の無機酸との塩、或いは、酢酸、安息香酸、シュウ酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、マロン酸、マンデル酸、グルコン酸、ガラクタル酸、グルコヘプトン酸、グリコール酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸等の有機酸との塩が含まれる。遊離体から当該塩への変換は従来の方法で行うことができる。
[0013]
 本発明化合物において、好ましい態様を以下にあげる。
Yは、式CHである化合物が好ましい。
Xは、窒素原子である化合物が好ましい。
は、水素原子、ハロゲン原子(ただし、ヨウ素原子を除く)、又はC 1-6アルキル基である化合物が好ましく、ここでハロゲン原子はフッ素原子である化合物がより好ましく、C 1-6アルキル基はメチル基である化合物がより好ましい。
は、トリアゾリル基、又はピリミジニル基である化合物が好ましく、1,2,3-トリアゾール-2-イル基、又はピリミジン-2-イル基である化合物がより好ましい。
は、ハロゲン原子、シアノ基、C 1-6アルキル基、又はC 1-6アルコキシ基(該C 1-6アルキル基、及びC 1-6アルコキシ基は1~3個のハロゲン原子で置換されてもよい)である化合物が好ましく、ハロゲン原子、又はC 1-6アルキル基(該C 1-6アルキル基は1~3個のフッ素原子で置換されている)である化合物がより好ましく、フッ素原子、塩素原子、又はトリフルオロメチル基である化合物がさらに好ましく、フッ素原子、又は塩素原子である化合物が特に好ましい。
は、水素原子、又はハロゲン原子である化合物が好ましく、水素原子、又はフッ素原子である化合物がより好ましい。
本発明化合物中の好ましい化合物の例として、
[(2R,5R)-5-(5-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]メタノン、
[(2R*,5R*)-5-(5-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]メタノン、
[(2R*,5R*)-5-(5-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]メタノン、
[(2R*,5R*)-5-(5-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][6-メチル-3-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-2-イル]メタノン、
[(2R*,5R*)-5-(5-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル]メタノン、
[(2R*,5R*)-5-(5-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][5-フルオロ-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル]メタノン、
[(2R*,5R*)-5-(5-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][2-(ピリミジン-2-イル)フェニル]メタノン、
[(2R*,5R*)-5-(5-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル]メタノン、
[(2R*,5R*)-5-(5-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]メタノン、
[(2R*,5R*)-5-(5-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]メタノン、
[(2R*,5R*)-5-(5-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]メタノン、
[(2R,5R)-5-(5-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][5-クロロ-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル]メタノン、
[(2R,5R)-5-(5-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][4-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]メタノン、
[(2R,5R)-5-(5-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][3-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]メタノン、
[(2R,5R)-5-(5-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][2-フルオロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]メタノン、
[(2R,5R)-5-(5-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][4-フルオロ-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル]メタノン、
[(2R,5R)-5-(5-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][2-フルオロ-6-(ピリミジン-2-イル)フェニル]メタノン、
[5-ブロモ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル][(2R,5R)-5-(5-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル]メタノン、
[(2R,5R)-5-(5-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][5-フルオロ-2-(5-メトキシピリミジン-2-イル)フェニル]メタノン、
[(2R,5R)-5-(5-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][4-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]メタノン、
[(2R,5R)-5-(5-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]メタノン、
[(2R,5R)-5-(5-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]メタノン、
[5-クロロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル][(2R,5R)-5-(5-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル]メタノン、
[(2R,5R)-5-(5-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][2-(ピリミジン-2-イル)フェニル]メタノン、
[(2R,5R)-5-(5-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][5-フルオロ-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル]メタノン、
[5-クロロ-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル][(2R,5R)-5-(5-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル]メタノン、
[(2R,5R)-5-(5-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][4-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]メタノン、
[(2R,5R)-5-(5-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][2-フルオロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]メタノン、
[5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]{(2R,5R)-2-メチル-5-[5-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-1-イル}メタノン、
[5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル]{(2R,5R)-2-メチル-5-[5-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-1-イル}メタノン、
[5-クロロ-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル]{(2R,5R)-2-メチル-5-[5-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-1-イル}メタノン、
[(2R,5R)-5-(6-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]メタノン、
[(2R,5R)-5-(6-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル]メタノン、
[(2R,5R)-5-(6-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][5-フルオロ-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル]メタノン、
[(2R,5R)-5-(6-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]メタノン、
[(2R,5R)-5-(6-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][4-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]メタノン、
[(2R,5R)-5-(6-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][2-フルオロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]メタノン、
[(2R,5R)-5-(5,6-ジフルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]メタノン、
[(2R,5R)-5-(5,6-ジフルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル]メタノン

[(2R,5R)-5-(5,6-ジフルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][5-フルオロ-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル]メタノン、
[5-クロロ-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル][(2R,5R)-5-(5,6-ジフルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル]メタノン、
[(2R,5R)-5-(5,6-ジフルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]メタノン、
[(2R,5R)-5-(5,6-ジフルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][4-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]メタノン、
2-{(3R,6R)-6-メチル-1-[5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]ピペリジン-3-イル}-1,3-ベンゾオキサゾール-5-カルボニトリル、
2-{(3R,6R)-6-メチル-1-[5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)ベンゾイル]ピペリジン-3-イル}-1,3-ベンゾオキサゾール-5-カルボニトリル、
[(2R,5R)-5-(6,7-ジフルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]メタノン、
[(2R,5R)-5-(6,7-ジフルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル]メタノン、
[(2R,5R)-5-(4,6-ジフルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]メタノン、
[(2R,5R)-5-(4,6-ジフルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル]メタノン、
[(2R,5R)-5-(5,7-ジフルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]メタノン、
[(2R,5R)-5-(5,7-ジフルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル]メタノン、
[(2R,5R)-5-(7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]メタノン、
[(2R,5R)-5-(4-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]メタノン、
[(2R,5R)-5-(4-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル]メタノン、
[(2R,5R)-5-(4-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]メタノン、
[(2R,5R)-5-(4-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル]メタノン、
[(2R,5R)-5-(4-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][5-フルオロ-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル]メタノン、
[(2R,5R)-5-(6-クロロ[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]メタノン、及び
[(2R,5R)-5-(6-クロロ[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][4-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]メタノン、
が挙げられる。
なお、本発明化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲内に含まれる。同様に、本発明化合物の水和物又は溶媒和物の医薬上許容される塩も本発明の範囲内に含まれる。
[0014]
 本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ体等を全て含む。
本発明に係る化合物には、一つ以上の水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、フッ素原子が放射性同位元素や安定同位元素と置換された化合物も含まれる。これらの標識化合物は、代謝や薬物動態研究、受容体のリガンド等として生物学的分析等に有用である。
本発明に係る化合物は、経口又は非経口的に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、皮膚貼付剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等であり、いずれも慣用の製剤技術(例えば、第15改正日本薬局方に規定する方法等)によって製造することができる。これらの投与剤型は、患者の症状、年齢、体重、及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。
これらの製剤は、本発明の化合物を含有する組成物に薬理学的に許容されるキャリヤー、すなわち、賦形剤(例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マンニトール)、結合剤(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク)、崩壊剤(例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム)、その他薬理学的に許容される各種添加剤を配合し、製造することができる。
本発明の化合物は、成人患者に対して1回の投与量として0.001~500mgを1日1回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することが可能である。なお、この投与量は治療対象となる疾病の種類、患者の年齢、体重、症状等により適宜増減することができる。
[0015]
 本発明の化合物における望ましいプロファイルとしては、薬効が優れていること、体内動態が優れていること(経口吸収性が良い等)、物性が優れていること、低毒性であること、等が挙げられる。
 本発明の化合物(IA)の代表的な製造法を以下のスキームA~Cに示す。以下の方法は、本発明化合物の製造法の例示であり、これに限定されるものではない。なお、以下の製造法の例示において、化合物は反応に支障にならない塩を形成していてもよい。
スキームA
[0016]
[化5]


[0017]
(式中、Bocはtert-ブトキシカルボニル基を示し、X、Y、R 1、R 2及びR 3は前記と同義である。Pはヒドロキシ基の一般的な保護基、例えばJ. F. W. McOmie 著、Protective Groups in Organic Chemistry、およびT. W. Greene 及びP.G.M.Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis等に記載されている基を示し、例えばトリエチルシリル基等を示す。)
[0018]
工程A-1:化合物(2)は、化合物(1)のエステルの加水分解反応により得ることができる。工程A-1における反応は、塩基として水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水溶液を用い、基質の溶解度増加または反応温度調節のために、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等を混合溶媒として使用することもできる。本反応は、0℃~還流温度の条件下にて行うことができる。
工程A-2:化合物(4)は、化合物(2)と化合物(3)との縮合反応により得ることができる。工程A-2の縮合反応には、脱水縮合剤を用いた方法等が挙げられる。脱水縮合剤には、DMT-MM(4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩、プロパンホスホニックアシッドアンハイドライド、HATU[O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート]、TBTU(O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート)、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホニルアジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられ、必要に応じて1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を用いることができる。反応溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、水等や、それらの混合溶媒が挙げられる。この際、塩基を用いて行うことができ、塩基の例としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類、炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。反応は0℃~還流温度で行うことができる。
工程A-3:化合物(5)は、化合物(4)から閉環反応により得ることができる。工程A-3における反応は、無溶媒下、若しくはアセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、塩化チオニル、オキシ塩化リン、ポリリン酸、酢酸、トリフェニルホスフィン/DEAD(ジエチルアゾジカルボキシラート)、トリフェニルホスフィン/ヘキサクロロエタン等を使用し、0℃~還流温度条件下で行うことができる。
 工程A-4:化合物(6)は、化合物(5)を、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の酸と反応させることにより得ることができる。工程A-4における反応に関する包括的概観は、J. F. W. McOmie 著、Protective Groups in Organic Chemistry、及びT. W. Greene 及びP.G.M.Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesisに見出され得る。
工程A-5:化合物(8)は、化合物(6)と化合物(7)との縮合反応により得ることができる。工程A-5の縮合反応は、工程A-2と同様の反応条件に従って行うことができる。
スキームB
[0019]
[化6]


(式中、X、Y、R 1、R 2及びR 3は前記と同義である。)
工程B-1:化合物(10)は、化合物(9)と化合物(7)との縮合反応より得ることができる。工程B-1の縮合反応は工程A-2と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程B-2:化合物(11)は、化合物(10)のエステルの加水分解反応により得ることができる。工程B-2の反応は工程A-1と同様の反応条件に従って行うことができる。又は塩酸、硫酸等の鉱酸の水溶液を用いた酸加水分解によっても得ることができる。溶媒はメタノール、エタノール、1,4‐ジオキサン等を混合溶媒として使用することができる。本反応は、0℃~還流温度の条件下にて行うことができる。
工程B-3:化合物(12)は、化合物(11)と化合物(3’)との縮合反応により得ることができる。工程B-3の縮合反応は工程A-2と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程B-4:化合物(13)は、化合物(12)の閉環反応により得ることができる。工程B-4における反応は工程A-3と同様の反応条件に従って行うことができる。
スキームC
[0020]
[化7]


(式中、X、Y、R 1、R 2及びR 3は前記と同義である。)
工程C-1:化合物(14)は、化合物(2)と化合物(3’)との環化反応により得ることができる。工程C-1における反応は、酸触媒としてEaton試薬を用い、80~120℃の条件下にて行うことができる。
工程C-2:化合物(15)は、化合物(14)と化合物(7)との縮合反応より得ることができる。工程C-2の縮合反応は工程A-2と同様の反応条件に従って行うことができる。
実施例
[0021]
 以下、参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例及び実施例においてカラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「KP-Sil」にはBiotage社SNAPCartridge KP-Sil、「HP-Sil」にはBiotage社SNAPCartridge HP-Sil、「KP-NH」にはBiotage社SNAPCartridge KP-NHを使用した。
[0022]
 以下の参考例および実施例において、分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)による精製は以下の条件により行った。ただし、塩基性官能基を有する化合物の場合、本操作でトリフルオロ酢酸を用いたときには、フリー体を得るための中和操作等を行う場合がある。
機械:Gilson社 preparative HPLC system
カラム:資生堂 Capcelpak C18 MGII 5μm 20×150mm
溶媒:A液;0.1%トリフルオロ酢酸含有水、B液;0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント:0分(A液/B液=90/10)、22分(A液/B液=20/80)、25分(A液/B液=10/90)
流速:20mL/min、検出法:UV 254nm
[0023]
 以下の参考例および実施例において、高速液体クロマトグラフィーマススペクトル(LCMS)は以下の4種類の条件のいずれかにより測定した。
・条件1
測定機械:MicroMass社 Platform LCおよびAgilent社 Agilent1100
カラム:Waters社 SunFire C18 2.5μm4.6x50mm 
溶媒:0.1%トリフルオロ酢酸含有水、B液;0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント:0分(A液/B液=90/10)、0.5分(A液/B液=90/10)、5.5分(A液/B液=20/80)、6.0分(A液/B液=1/99)、6.3分(A液/B液=1/99)
流速:1mL/min、検出法:254nm
イオン化法:エレクトロンスプレー法(ESI:Electron Spray Ionization)
・条件2
測定機械:SHIMADZU社 LCMS-2010EV
カラム:SHIMADZU社 Shimpack XR-ODS 2.2μm 2.0x30mm
溶媒:A液0.1%ギ酸含有水、B液;0.1%ギ酸含有アセトニトリル
グラジエント:0分(A液/B液=90/10)、1分(A液/B液=60/40)、2分(A液/B液=0/100)、2.5分(A液/B液=0/100)
流速:0.6mL/min、検出法:254nm
イオン化法:エレクトロンスプレー法(ESI:Electron Spray Ionization)及び大気圧化学イオン法(APCI:Atomospheric Pressure Chemical Ionization)
・条件3
測定機械:SHIMADZU社 LCMS-2010EV
カラム:SHIMADZU社 Shimpack XR-ODS 2.2μm 2.0x30mm
溶媒:A液0.1%ギ酸含有水、B液;0.1%ギ酸含有アセトニトリル
グラジエント:0分(A液/B液=90/10)、3分(A液/B液=60/40)、5.5分(A液/B液=0/100)、6.5分(A液/B液=0/100)
流速:0.6mL/min、検出法:254nm
イオン化法:エレクトロンスプレー法(ESI:Electron Spray Ionization)及び大気圧化学イオン法(APCI:Atomospheric Pressure Chemical Ionization)
・条件4
測定機械:Agilent社 Agilent2900及びAgilent6150
カラム:Waters社 Acquity CSH C18 1.7μm 2.1x50mm
溶媒:A液;0.1%ギ酸含有水、B液;0.1%ギ酸含有アセトニトリル
グラジエント:0分(A液/B液=80/20)、1.2~1.4分(A液/B液=1/99)
流速:0.8mL/min、検出法:UV 254nm
イオン化法:エレクトロンスプレー法(ESI:Electron Spray Ionization)
 以下の実施例において、ラセミ体の分割は以下の3種類の条件のいずれかにより実施した。
・条件1
カラム:CHIRALPAK AD(ダイセル化学工業)、20mm×250mm
移動相:ヘキサン/エタノール=40/60(v/v)
流速:5.0mL/min
・条件2
カラム:CHIRALPAK AD(ダイセル化学工業)、20mm×250mm
移動相:ヘキサン/エタノール=80/20(v/v)~0/100(v/v)
流速:5.0mL/min
・条件3
カラム:CHIRALPAK IC(ダイセル化学工業)、10cm×25cm
移動相:ヘキサン/2-プロパノール=90/10(v/v)
流速:142mL/min.
以下の実施例において、キラル分析は以下条件により実施した。
・条件A
カラム:CHIRALPAK AD-H(ダイセル)、4.6mm×250mm
流速:1.0mL/min
移動相:ヘキサン/エタノール=50/50
[0024]
 以下の参考例および実施例において、マススペクトル(MS)は以下の条件により測定した。
MS測定機器:SHIMADZU社LCMS-2010EVあるいはmicromass社 Platform LC
以下の参考例および実施例において、化合物名はACD/Name (ACD/Labs 12.01, Advanced Chemistry Development Inc.)により命名した。
[0025]
 参考例及び実施例中、以下の用語及び試薬は下記のように表記した。
Na SO (無水硫酸ナトリウム)、MgSO (無水硫酸マグネシウム)、Na CO (炭酸ナトリウム)、Cs CO (炭酸セシウム)、NaHCO (炭酸水素ナトリウム)、NaOH(水酸化ナトリウム)、LiOH・H O(水酸化リチウム・一水和物)、MeOH(メタノール)、EtOH(エタノール)、Et O(ジエチルエーテル)、THF(テトラヒドロフラン)、DMF(N,N-ジメチルホルムアミド)、MeCN(アセトニトリル)、EtOAc(酢酸エチル)、CHCl (クロロホルム)、HOBt・H O(1-ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物)、EDC・HCl[1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド・一塩酸塩]、HATU[O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート]、DMT-MM(4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド)、Pd(PPh [テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)]、brine(飽和食塩水)、Boc(tert-ブトキシカルボニル)、THP(テトラヒドロピラニル)、DIPEA(N,N-ジイソプロピルエチルアミン)、TEA(トリエチルアミン)、MeI(ヨウ化メチル)、EtI(ヨウ化エチル)、TBAF(テトラブチルアンモニウムフルオリド)、TBTU(O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート)、MsCl(塩化メタンスルホニル)、NaBH (水素化ホウ素ナトリウム)、NaH(水素化ナトリウム)、HCl(塩化水素)、H O(水)、PPA(ポリリン酸)、PTLC(分取薄層クロマトグラフィー)。
[0026]
 参考例1 (3RS,6RS)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-6-メチルピペリジン-3-カルボン酸
[0027]
[化8]


[0028]
 (3RS,6RS)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-6-メチルピペリジン-3-カルボン酸メチル(16.0g、62.2mmol)のTHF(497mL)、H O(124mL)混合溶液にLiOH・H O(2.74g、65.3mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。H Oを加えEt Oで抽出後、水層に2mol/L 塩酸を加え、EtOAcを用いて抽出した。得られた有機層をMgSO で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去し、表題化合物(12.7g)を得た(無色固体)。
MS (ESI neg.) m/z : 242 [M-H]-
[0029]
参考例2 tert-ブチル (2RS,5RS)-5-[(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)カルバモイル]-2-メチルピペリジン-1-カルボキシラート
[0030]
[化9]


[0031]
 4-クロロ-2-アミノフェノール(254mg、1.77mmol)及び参考例1で得られた(3RS,6RS)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-6-メチルピペリジン-3-カルボン酸(331mg、1.36mmol)のEtOH溶液(18mL)にDMT-MM(521mg、1.77mmol)を加え室温で3日間撹拌した。反応溶液を濃縮後、H Oを加え、EtOAcを用いて抽出した。MgSO で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(HP-Sil 25g、hexane/EtOAc)にて精製することにより表題化合物(331mg)を得た(褐色非晶質)。
MS (ESI pos.) m/z : 369 [M+H]+
[0032]
参考例3 tert-ブチル (2RS,5RS)-5-(5-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-カルボキシラート
[0033]
[化10]


[0034]
 tert-ブチル (2RS,5RS)-5-[(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)カルバモイル]-2-メチルピペリジン-1-カルボキシラート(317mg、0.86mmol)のトルエン溶液(8.6mL)にピリジン(1.39mL、17.2mmol)、塩化チオニル(0.626mL、8.6mmol)を加え、100℃で2時間撹拌した。さらに反応溶液にピリジン(1.39mL、17.2mmol)、塩化チオニル(0.626mL、8.6mmol)を加え、100℃で2時間撹拌した。室温に放冷後、反応混合物にH Oを加え、EtOAcを用いて抽出した。得られた有機層をMgSO で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(HP-Sil 25g、hexane/EtOAc)にて精製し、表題化合物(158mg)を得た(無色非晶質)。
MS (ESI pos.) m/z : 351 [M+H]+
[0035]
参考例4 5-クロロ-2-[(3RS,6RS)-6-メチルピペリジン-3-イル]-1,3-ベンゾオキサゾール
[0036]
[化11]


[0037]
 tert-ブチル (2RS,5RS)-5-(5-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-カルボキシラート(160.7mg、0.46mmol)のEtOAc溶液(4.6mL)に4mol/L HCl-EtOAc溶液(2.3mL、9.16mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、2mol/L NaOH水溶液を加え、EtOAcを用いて抽出した。得られた有機層をMgSO で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(HP-Sil 10g、hexane/EtOAc)にて精製し、表題化合物(108mg)を得た(無色非晶質)。
MS (ESI pos.) m/z : 251 [M+H]+
[0038]
参考例5 tert-ブチル (2RS,5RS)-5-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)カルバモイル]-2-メチルピペリジン-1-カルボキシラート
[0039]
[化12]


[0040]
 参考例1で得られた(3RS,6RS)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-6-メチルピペリジン-3-カルボン酸(810mg、3.33mmol)及び4-フルオロ-2-アミノフェノール(1.1g、8.66mmol)を原料にして、参考例2と同様の手法により、表題化合物(799mg)を得た(褐色非晶質)。
MS (ESI pos.) m/z : 431 [M+H]+
[0041]
参考例6 tert-ブチル (2RS,5RS)-5-(5-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-カルボキシラート
[0042]
[化13]


[0043]
 参考例5で得られたtert-ブチル (2RS,5RS)-5-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)カルバモイル]-2-メチルピペリジン-1-カルボキシラート(763mg、2.07mmol)、ピリジン(6.68mL、41.4mmol)及び塩化チオニル(3.02mL、41.4mmolを用いて、参考例2と同様の手法により、表題化合物(329mg)を得た(無色非晶質)。
MS (ESI pos.) m/z : 335 [M+H]+
[0044]
 参考例7 5-フルオロ-2-[(3RS,6RS)-6-メチルピペリジン-3-イル]-1,3-ベンゾオキサゾール
[0045]
[化14]


[0046]
 参考例6で得られたtert-ブチル (2RS,5RS)-5-(5-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-カルボキシラート (329mg、0.94mmol)及び4mol/L HCl-EtOAc溶液(4.7mL、18.8mmol)を用いて、参考例4と同様の手法により、表題化合物(190mg)を得た(無色非晶質)。
MS (ESI pos.) m/z : 235 [M+H]+
[0047]
参考例8 メチル (3RS,6RS)-6-メチル-1-[5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]ピペリジン-3-カルボキシラート
[0048]
[化15]


[0049]
 (3RS,6RS)-6-メチルピペリジン-3-カルボン酸メチル(4.64g、29.5mmol)及び5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸(6.00g、29.5mmol)のDMF溶液(295mL)にDIPEA(20.6mL、118mmol)及びHATU(10.6g、32.5mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、EtOAcを用いて抽出し、有機層を減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(HP-Sil 100g、Hexane/EtOAc)にて精製し、表題化合物(2.83g)を得た(無色油状物)。
MS (ESI pos.) m/z : 297 [M+H]+
[0050]
参考例9 (3RS,6RS)-6-メチル-1-[5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]ピペリジン-3-カルボン酸
[0051]
[化16]


[0052]
 参考例8で得られたメチル (3RS,6RS)-6-メチル-1-[5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]ピペリジン-3-カルボキシラート(329mg、0.94mmol)の1,4-ジオキサン(497mL)溶液に2mol/L 塩酸(57.0mL)を加え、80℃で6時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(HP-Sil 50g、hexane/EtOAc)にて精製し、表題化合物(1.41g)を得た(無色非晶質)。
MS (ESI pos.) m/z : 329 [M+H]+
[0053]
参考例10 (3RS,6RS)-N-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-6-メチル-1-[5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]ピペリジン-3-カルボキサミド
[0054]
[化17]


[0055]
 参考例9で得られた(3RS,6RS)-6-メチル-1-[5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]ピペリジン-3-カルボン酸(300mg、0.91mmol)及び4-クロロ-2-アミノフェノール(157mg、1.10mmol)を原料にして、参考例8と同様の手法により、表題化合物(118mg)を得た(褐色油状物)。
MS (ESI pos.) m/z : 454 [M+H]+
[0056]
参考例11 (3RS,6RS)-N-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-6-メチル-1-[5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]ピペリジン-3-カルボキサミド
[0057]
[化18]


[0058]
 4-フルオロ-2-アミノフェノール(85.2mg、0.67mmol)、及び参考例9で得られた(3RS,6RS)-6-メチル-1-[5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]ピペリジン-3-カルボン酸(200mg、0.61mmol)のDMF溶液(6mL)にHOBt・H O(109mg、0.80mmol)及びEDC・HCl(140mg、0.73mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応溶液にNaHCO 水溶液を加え、EtOAcを用いて抽出した。有機層をMgSO で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(HP-Sil 25g、hexane/EtOAc)にて精製した(67mg)。得られた化合物の一部(26mg)のDMF溶液(0.6mL)にDIPEA(0.6mL)を加え100℃で一晩撹拌した。室温に放冷後H Oを加え、EtOAcを用いて抽出した。得られた有機層をMgSO で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(HP-Sil 10g、hexane/EtOAcの後、KP-NH 11g、CHCl /MeOH)にて精製することにより表題化合物(18mg)を得た(無色非晶質)。
MS (ESI pos.) m/z : 438 [M+H]+
[0059]
参考例12 5-フルオロ-2-[(3RS,6RS)-6-メチルピペリジン-3-イル]-1,3-ベンゾオキサゾール
[0060]
[化19]


[0061]
 4-フルオロ-2-アミノフェノール(575mg、4.52mmol)、参考例1で得られた(3RS,6RS)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-6-メチルピペリジン-3-カルボン酸(1.0g、4.11mmol)及びPPA(2.5g)の混合物を180℃で30分間撹拌した。室温まで放冷後、反応溶液に飽和NaHCO 水溶液を加え、EtOAcを用いて抽出した。有機層をMgSO で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(HP-Sil 50g、hexane/EtOAc)にて精製した(672mg)。得られた化合物の一部(608mg)のCHCl 溶液(13mL)にTEA(0.70mL、5.02mmol)及びBoc O(1.1g、5.02mmol)を加え50℃で1.5時間撹拌した。室温に放冷後2mol/L 塩酸を加え、EtOAcを用いて抽出した。得られた有機層をMgSO で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(HP-Sil 50g、hexane/EtOAc)にて精製した(333mg)。得られた化合物(333mg、1.00mmol)のEtOAc溶液(5.0mL)に4mol/L HCl-EtOAc溶液(5.0mL、19.9mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、2mol/L NaOH水溶液を加え、EtOAcを用いて抽出した。得られた有機層をMgSO で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(KP-NH 10g、hexane/EtOAc)にて精製し、表題化合物(196mg)を得た(無色非晶質)。
MS (ESI pos.) m/z : 235 [M+H]+
[0062]
参考例13 6-フルオロ-2-[(3RS,6RS)-6-メチルピペリジン-3-イル]-1,3-ベンゾオキサゾール 塩酸塩
[0063]
[化20]


[0064]
 4-フルオロ-2-アミノフェノール(575mg、4.52mmol)、参考例1で得られた(3RS,6RS)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-6-メチルピペリジン-3-カルボン酸(1.0g、4.11mmol)及びPPA(2.5g)の混合物を180℃で30分間撹拌した。室温まで放冷後、反応溶液にNaHCO 水溶液を加え、EtOAcを用いて抽出した。有機層をMgSO で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(HP-Sil 50g、hexane/EtOAc)にて精製した(560mg)。得られた化合物の全量(560mg)のTHF溶液(20mL)にTEA(0.37mL、2.63mmol)及びBoc O(0.57g、2.63mmol)を加え室温で2時間、50℃で1時間撹拌した。室温に放冷後2mol/L 塩酸を加え、EtOAcを用いて抽出した。得られた有機層をMgSO で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(HP-Sil 50g、hexane/EtOAc)にて精製した(464mg)。得られた化合物の全量(464mg、1.39mmol)のEtOAc溶液(5.6mL)に4mol/L HCl-EtOAc溶液(7.0mL、27.8mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。生じた固体をろ取し、表題化合物(343mg)を得た(無色固体)。
MS (ESI pos.) m/z : 235 [M+H]+
[0065]
参考例14 (3R,6R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-6-メチルピペリジン-3-カルボン酸メチル
[0066]
[化21]


[0067]
(3RS,6RS)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-6-メチルピペリジン-3-カルボン酸メチル(80.0g、329mmol)のラセミ混合物を前記のラセミ体分割条件(条件3)で分割し、2つのピーク(保持時間:28.5min、 35.8min)を分離した。このうち相対保持時間が長い化合物(保持時間:35.8min)として表題化合物(34.9g)を得た(無色油状物)。得られた表題化合物は参考例1、16、24、32及び実施例1と同様の手法を用いて[(2R,5R)-5-(5-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]メタノンへと導き、X線結晶構造解析によってその絶対立体構造を決定した。
MS (ESI pos.) m/z : 244 [M+H]+
[0068]
参考例15 (3R,6R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-6-メチルピペリジン-3-カルボン酸
[0069]
[化22]


[0070]
(3R,6R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-6-メチルピペリジン-3-カルボン酸メチル(5.9g、22.9mmol)のTHF(183mL)、H O(46mL)混合溶液にLiOH・H O(1.01g、24.1mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。H Oを加えEt Oで抽出後、水層に2mol/L 塩酸を加え、EtOAcを用いて抽出した。得られた有機層をMgSO で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去し、表題化合物(5.41g)を得た(無色固体)。
MS (ESI neg.) m/z : 242 [M-H]-
[0071]
参考例16 tert-ブチル (2R,5R)-5-{[2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}-2-メチルピペリジン-1-カルボキシラート
[0072]
[化23]


[0073]
 5-トリフルオロメチル-2-トリエチルシリルオキシアニリン(395mg、1.36mmol)、及び参考例15で得られた(3R,6R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-6-メチルピペリジン-3-カルボン酸(300mg、1.23mmol)のDMF溶液(12mL)にHOBt・H O(225mg、1.48mmol)及びEDC・HCl(283mg、1.48mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応溶液にH Oを加え、Et Oを用いて抽出した。有機層をMgSO で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をTHF(30mL)に溶解させ、室温にてTBAF(1.0mol/L THF溶液、2.5mL、2.5mmol)を加え2時間撹拌した。H Oを加え、EtOAcを用いて抽出し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(HP-Sil 100g、hexane/EtOAc)にて精製することにより表題化合物(562mg)を得た(淡黄色油状物)。
MS (ESI pos.) m/z : 425 [M+Na]+
[0074]
以下の参考例17~23を参考例16と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名及びMSデータを表1に示す。
[0075]
[表1]


[0076]
参考例24 tert-ブチル (2R,5R)-2-メチル-5-[5-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート
[0077]
[化24]


[0078]
 tert-ブチル (2R,5R)-5-{[2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}-2-メチルピペリジン-1-カルボキシラート(494mg、1.23mmol)とPPh (710mg、2.71mmol)のTHF溶液(12mL)に氷浴下DEAD(2.2mol/L、1.23mL、2.71mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下、濃縮後HPLCにて精製し、表題化合物(244mg)を得た(淡黄色油状物)。
MS (ESI pos.) m/z : 385 [M+H]+
[0079]
以下の参考例25~31を参考例24と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名及びMSデータを表2に示す。
[0080]
[表2]


[0081]
参考例32 2-[(3R,6R)-6-メチルピペリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾオキサゾール 塩酸塩
[0082]
[化25]


[0083]
 tert-ブチル (2R,5R)-2-メチル-5-[5-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート(244mg、0.635mmol)のEtOAc溶液(6.3mL)に4mol/L HCl-EtOAc溶液(6.3mL)を加え、室温で30分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、表題化合物(195mg)を得た(無色固体)。
MS (ESI pos.) m/z : 285 [M+H]+
[0084]
以下の参考例33~39を参考例32と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名及びMSデータを表3に示す。
[0085]
[表3]


[0086]
参考例40 5,7-ジフルオロ-2-[(3R,6R)-6-メチルピペリジン-3-イル]-1,3-ベンゾオキサゾール
[0087]
[化26]


 4、6-ジフルオロ-2-アミノフェノール(66mg、0.411mmol)、参考例1で得られた(3R,6R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-6-メチルピペリジン-3-カルボン酸(100mg、0.411mmol)及びEaton試薬(0.667mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下80℃で60分間撹拌した。室温まで放冷後、反応溶液にNaHCO 水溶液を加え、CHCl を用いて抽出した。得られた残渣をPTLC(NH シリカ 0.95mm×1、hexane/EtOAc)にて精製し、表題化合物(56mg)を得た(無色固体)。
MS (ESI pos.) m/z : 253 [M+H]+
[0088]
以下の参考例41~43を参考例40と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名及びMSデータを表4に示す。
[0089]
[表4]


[0090]
参考例44 (3R,6R)-N-(5-クロロ-2-ヒドロキシピリジン-3-イル)-6-メチル-1-[5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]ピペリジン-3-カルボキサミド
[0091]
[化27]


[0092]
 (3R,6R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-6-メチルピペリジン-3-カルボン酸メチルから導かれた(3R,6R)-6-メチルピペリジン-3-カルボン酸メチル塩酸塩(165mg、0.78mmol)及び3-アミノ-5-クロロ-2-ヒドロキシピリジン塩酸塩(143mg、0.79mmol)を原料にして、参考例8~10と同様の手法により、表題化合物(50mg)を得た(褐色油状物)。
MS (ESI pos.) m/z : 455 [M+H]+
[0093]
参考例45 メチル (3R,6R)-1-[4-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-6-メチルピペリジン-3-カルボキシラート
[0094]
[化28]


[0095]
 (3R,6R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-6-メチルピペリジン-3-カルボン酸メチルから導かれた(3R,6R)-6-メチルピペリジン-3-カルボン酸メチル(41.0mg、0.261mmol)及び4-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸(54.0mg、0.261mmol)のDMF(2.61mL)溶液にDIPEA(0.182mL、1.04mmol)及びHATU(102.0mg、0.313mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応混合物にNaHCO 水溶液を加え、CHCl を用いて抽出し、有機層を減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(HP-Sil 、Hexane/EtOAc)にて精製し、表題化合物(73.0mg)を得た(無色非晶質)。
MS (ESI pos.) m/z : 347 [M+H]+
[0096]
参考例46 (3R,6R)-1-[4-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-6-メチルピペリジン-3-カルボン酸
[0097]
[化29]


[0098]
 参考例45で得られたメチル (3R,6R)-1-[4-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-6-メチルピペリジン-3-カルボキシラート(73.0mg、0.21mmol)の1,4-ジオキサン(2.1mL)溶液に2mol/L 塩酸(2.1mL)を加え、80℃で6時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、表題化合物を得た(無色非晶質)。
MS (ESI pos.) m/z : 333 [M+H]+
[0099]
参考例47 (3R,6R)-N-(5-クロロ-2-ヒドロキシピリジン-3-イル)-1-[4-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-6-メチルピペリジン-3-カルボキサミド
[0100]
[化30]


[0101]
 参考例46で得られた(3R,6R)-6-メチル-1-[5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]ピペリジン-3-カルボン酸 (0.21mmol)及び3-アミノ-5-クロロ-2-ヒドロキシピリジン塩酸塩(41.82mg、0.23mmol)を原料にして、参考例44と同様の手法により、表題化合物(25.5mg)を得た(褐色油状物)。
MS (ESI pos.) m/z : 459 [M+H]+
[0102]
参考例48 5-クロロ-2-[(3R,6R)-6-メチルピペリジン-3-イル]-1,3-ベンゾオキサゾール 
[0103]
[化31]


[0104]
 (3R,6R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-6-メチルピペリジン-3-カルボン酸(5.34g、21.95mmol)を原料として、参考例16、24、32と同様の手法により順次反応を行い、表題化合物(2.49g)を得た(淡黄色固体)。
MS (ESI pos.) m/z : 251 [M+H]+
[0105]
実施例1 [(2R,5R)-5-(5-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]メタノン
[0106]
[化32]


[0107]
 5-クロロ-2-[(3RS,6RS)-6-メチルピペリジン-3-イル]-1,3-ベンゾオキサゾール(0.30g、1.6mmol)のCHCl 溶液(5mL)にDIPEA(0.228mL、1.31mmol)、6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボン酸(66.9mg、0.33mmol)、プロパンホスホニックアシッドアンハイドライド(1.7mol/L EtOAc溶液、0.93mL、1.57mmol)を加え、50℃で4.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、2mol/L NaOH水溶液を加え、EtOAcを用いて抽出した。得られた有機層をMgSO で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(HP-Sil 10g、hexane/EtOAc)にて精製し、表題化合物のラセミ混合物(163mg)を得た(無色固体)。
得られたラセミ混合物を前記のラセミ体分割条件(条件2)で分割し、2つのピーク(前記の分析条件における保持時間:5.67min、 8.58min)を分割した。このうち相対保持時間が長い化合物(保持時間:8.58min)として表題化合物を得た(無色固体)。得られた表題化合物は、参考例14で導いて、絶対立体構造を決定した[(2R,5R)-5-(5-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]メタノンと、前記キラル分析(条件A)における保持時間が一致したことから、その絶対立体構造を確認した。
LCMS retention time 3.80 min.(条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 437 [M+H]+
[0108]
実施例2 [(2R*,5R*)-5-(5-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]メタノン
[0109]
[化33]


[0110]
 5-クロロ-2-[(3RS,6RS)-6-メチルピペリジン-3-イル]-1,3-ベンゾオキサゾール(50.0mg、0.20mmol)及び5-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸(82.6mg、0.40mmol)を原料にして、実施例1と同様の手法により、表題化合物のラセミ混合物(34mg)を得た(無色固体)。
得られたラセミ混合物を前記のラセミ体分割条件(条件1)で分割し、相対保持時間が長い化合物として表題化合物を得た(無色固体)。
LCMS retention time 4.28 min.(条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 440 [M+H]+
[0111]
実施例3 [(2R*,5R*)-5-(5-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]メタノン
[0112]
[化34]


[0113]
 5-クロロ-2-[(3RS,6RS)-6-メチルピペリジン-3-イル]-1,3-ベンゾオキサゾール(32.8mg、0.13mmol)及び2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸(49.5mg、0.26mmol)を原料にして、実施例1と同様の手法により、表題化合物のラセミ混合物(37mg)を得た(無色固体)。
得られたラセミ混合物を前記のラセミ体分割条件(条件1)で分割し、相対保持時間が長い化合物として表題化合物を得た(無色固体)。
LCMS retention time 4.12 min.(条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 422 [M+H]+
[0114]
実施例4 [(2R*,5R*)-5-(5-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][6-メチル-3-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-2-イル]メタノン
[0115]
[化35]


[0116]
 5-クロロ-2-[(3RS,6RS)-6-メチルピペリジン-3-イル]-1,3-ベンゾオキサゾール(98.8mg、0.39mmol)及び6-メチル-3-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-2-カルボン酸(84.8mg、0.39mmol)を原料にして、実施例1と同様の手法により、表題化合物のラセミ混合物(58mg)を得た(無色固体)。
得られたラセミ混合物を前記のラセミ体分割条件(条件2)で分割し、相対保持時間が長い化合物として表題化合物を得た(無色固体)。
LCMS retention time 3.52 min.(条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 448 [M+H]+
[0117]
実施例5 [(2R*,5R*)-5-(5-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル]メタノン
[0118]
[化36]


[0119]
 5-クロロ-2-[(3RS,6RS)-6-メチルピペリジン-3-イル]-1,3-ベンゾオキサゾール(55.0mg、0.22mmol)及び5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)安息香酸(94.0mg、0.44mmol)を原料にして、実施例1と同様の手法により、表題化合物のラセミ混合物(84mg)を得た(無色固体)。
得られたラセミ混合物を前記のラセミ体分割条件(条件1)で分割し、相対保持時間が長い化合物として表題化合物を得た(無色固体)。
LCMS retention time 4.20 min.(条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 447 [M+H]+
[0120]
実施例6 [(2R*,5R*)-5-(5-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][5-フルオロ-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル]メタノン
[0121]
[化37]


[0122]
 5-クロロ-2-[(3RS,6RS)-6-メチルピペリジン-3-イル]-1,3-ベンゾオキサゾール(50.0mg、0.20mmol)及び5-フルオロ-2-(ピリミジン-2-イル)安息香酸(87.0mg、0.40mmol)を原料にして、実施例1と同様の手法により、表題化合物のラセミ混合物(66mg)を得た(無色固体)。
得られたラセミ混合物を前記のラセミ体分割条件(条件1)で分割し、相対保持時間が長い化合物として表題化合物を得た(無色固体)。
LCMS retention time 4.19 min.(条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 451 [M+H]+
[0123]
実施例7 [(2R*,5R*)-5-(5-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][2-(ピリミジン-2-イル)フェニル]メタノン
[0124]
[化38]


[0125]
 5-クロロ-2-[(3RS,6RS)-6-メチルピペリジン-3-イル]-1,3-ベンゾオキサゾール(50.0mg、0.20mmol)及び2-(ピリミジン-2-イル)安息香酸(79.8mg、0.40mmol)を原料にして、実施例1と同様の手法により、表題化合物のラセミ混合物(83mg)を得た(無色固体)。
得られたラセミ混合物を前記のラセミ体分割条件(条件1)で分割し、相対保持時間が長い化合物として表題化合物を得た(無色固体)。
LCMS retention time 3.98 min.(条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 433 [M+H]+
[0126]
実施例8 [(2R*,5R*)-5-(5-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル]メタノン
[0127]
[化39]


[0128]
 5-フルオロ-2-[(3RS,6RS)-6-メチルピペリジン-3-イル]-1,3-ベンゾオキサゾール(53.0mg、0.23mmol)及び5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)安息香酸(96.9mg、0.45mmol)を原料にして、実施例1と同様の手法により、表題化合物のラセミ混合物(55mg)を得た(無色固体)。
得られたラセミ混合物を前記のラセミ体分割条件(条件1)で分割し、相対保持時間が長い化合物として表題化合物を得た(無色固体)。
LCMS retention time 3.93 min.(条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 431 [M+H]+
[0129]
実施例9 [(2R*,5R*)-5-(5-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]メタノン
[0130]
[化40]


[0131]
 参考例10で得られた(3RS,6RS)-N-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-6-メチル-1-[5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]ピペリジン-3-カルボキサミド(118mg、0.26mmol)を原料にして、参考例2と同様の手法により、表題化合物のラセミ混合物(65mg)を得た(無色固体)。
得られたラセミ混合物を前記のラセミ体分割条件(条件1)で分割し、相対保持時間が長い化合物として表題化合物を得た(無色固体)。
LCMS retention time 4.32 min.(条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 436 [M+H]+
[0132]
実施例10 [(2R*,5R*)-5-(5-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]メタノン
[0133]
[化41]


[0134]
 参考例11で得られた(3RS,6RS)-N-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-6-メチル-1-[5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]ピペリジン-3-カルボキサミド(18mg、0.04mmol)を原料にして、参考例2と同様の手法により、表題化合物のラセミ混合物(65mg)を得た(無色固体)。
得られたラセミ混合物を前記のラセミ体分割条件(条件1)で分割し、相対保持時間が長い化合物として表題化合物を得た(無色固体)。
LCMS retention time 4.05 min.(条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 420 [M+H]+
[0135]
実施例11 [(2R*,5R*)-5-(5-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]メタノン
[0136]
[化42]


[0137]
 5-フルオロ-2-[(3RS,6RS)-6-メチルピペリジン-3-イル]-1,3-ベンゾオキサゾール(53.0mg、0.23mmol)及び6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボン酸(96.9mg、0.45mmol)を原料にして、実施例1と同様の手法により、表題化合物のラセミ混合物(55mg)を得た(無色固体)。
得られたラセミ混合物を前記のラセミ体分割条件(条件2)分割し、相対保持時間が長い化合物として表題化合物を得た(無色固体)。
LCMS retention time 3.38 min.(条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 421 [M+H]+
[0138]
実施例12 [(2R*,5R*)-5-(6-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]メタノン
[0139]
[化43]


[0140]
 6-フルオロ-2-[(3RS,6RS)-6-メチルピペリジン-3-イル]-1,3-ベンゾオキサゾール 塩酸塩(88.0mg、0.33mmol)、TEA(0.05mL、0.36mmol)のDMF溶液(3mL)に6-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボン酸(73.0mg、0.36mmol)、HOBt・H O(74.0mg、0.49mmol)、及びEDC・HCl(93.0mg、0.49mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応溶液にNaHCO 水溶液を加え、EtOAcを用いて抽出した。有機層をMgSO で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(HP-Sil 25g、hexane/EtOAc)にて精製し表題化合物のラセミ混合物(32mg)を得た(無色固体)。
得られたラセミ混合物を前記のラセミ体分割条件(条件2)で分割し、相対保持時間が長い化合物として表題化合物を得た(無色固体)。
LCMS retention time 3.36 min.(条件3)
MS (ESI pos.) m/z : 421 [M+H]+
[0141]
実施例13 [(2R,5R)-5-(5-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][5-クロロ-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル]メタノン
[0142]
[化44]


[0143]
 5-クロロ-2-[(3R,6R)-6-メチルピペリジン-3-イル]-1,3-ベンゾオキサゾール(20mg、0.080mmol)及び5-クロロ-2-(ピリミジン-2-イル)安息香酸(19mg、0・080mmol)のCHCl 溶液(1mL)にDIPEA(34.7μL、0.20mmol)及びプロパンホスホニックアシッドアンハイドライド(1.7mmol/L、EtOAc溶液、141μL、0.24mmol)を加え、50℃で9時間撹拌した。反応溶液にNaHCO 水溶液を加え、CHCl を用いて抽出した。反応混合物を減圧下、濃縮後HPLCにて精製し、表題化合物(4.9mg)を得た(黄色固体)。
LCMS retention time 1.16 min.(条件4)
MS (ESI pos.) m/z : 467 [M+H]+
[0144]
以下実施例14~70を実施例13と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名及びLCMSデータを表5-1~5-10に示す。
[0145]
[表5-1]


[0146]
[表5-2]


[0147]
[表5-3]


[0148]
[表5-4]


[0149]
[表5-5]


[0150]
[表5-6]


[0151]
[表5-7]


[0152]
[表5-8]


[0153]
[表5-9]


[0154]
[表5-10]


[0155]
実施例71 [(2R,5R)-5-(6-クロロ[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]メタノン
[0156]
[化45]


[0157]
 (3R,6R)-N-(5-クロロ-2-ヒドロキシピリジン-3-イル)-6-メチル-1-[5-メチル-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]ピペリジン-3-カルボキサミド(50mg、0.11mmol)、PPh (87mg、0.33mmol)、C Cl (65mg、0.27mmol)、TEA(120μL、0.88mmol)のCHCl 溶液(2mL)を室温で一晩撹拌した。減圧下、濃縮後HPLCにて精製し、表題化合物(17mg)を得た(無色固体)。
LCMS retention time 1.03 min.(条件4)
MS (ESI pos.) m/z : 437(M+H)+
[0158]
実施例72 [(2R,5R)-5-(6-クロロ[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル][4-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]メタノン
[0159]
[化46]


(3R,6R)-N-(5-クロロ-2-ヒドロキシピリジン-3-イル)-1-[4-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾイル]-6-メチルピペリジン-3-カルボキサミド(21.40mg、0.05mmol)とPPh (26.91mg、0.10mmol)のTHF溶液(0.5mL)に氷浴下DEAD(2.2mol/L、0.05mL、0.10mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。さらにPPh (26.91mg、0.10mmol)、DEAD(2.2mol/L、0.05mL、0.10mmol)を追加し50℃で2時間攪拌した。減圧下、濃縮後HPLCにて精製し、表題化合物(5.2mg)を得た(無色固体)。
LCMS retention time 1.01 min.(条件4)
MS (ESI pos.) m/z : 463 (M+Na)+
[0160]
試験例1 (オレキシン拮抗活性の測定)
 試験化合物のヒトオレキシン1型受容体(hOX1R)、オレキシン2型受容体(hO
X2R)に対する拮抗活性は文献(Toshikatsu Okumura et al., Biochemical and Biophysical Research Communications 280, 976-981, 2001)に記載された方法を改変して行った。hOX1R、hOX2Rを強制発現させたChinese hamster ovary(CHO)細胞を96wellのBlack clear bottomプレート(Nunc)の各ウェルに20,000個となるように播種し、0.1mM MEM非必須アミノ酸、0.5mg/ml G418、10% 牛胎児血清を含むHam’s F-12培地(以上インビトロジェン)で、37℃、5% CO2の条件下で16時間培養した。培地を除去後、0.5μM Fluo-3AM エステル(同仁)を含むアッセイ用緩衝液(25mM HEPES(同仁)、Hanks’ balanced salt solution(インビトロジェン)、0.1% 牛血清アルブミン、2.5mM プロベネシド、200μg/ml Amaranth(以上Sigma-Aldrich)、pH7.4)を100μL添加し60分間、37℃、5% CO にインキュベートした。Fluo-3AM エステルを含むアッセイ用緩衝液を除去したのち、試験化合物は10mMとなるようにジメチルスルホキシドで溶解してアッセイ用緩衝液で希釈後、150μLを添加し、30分間インキュベートした。
リガンドであるヒトオレキシン-Aの2アミノ酸を置換したペプチド(Pyr-Pro-Leu-Pro-Asp-Ala-Cys-Arg-Gln-Lys-Thr-Ala-Ser-Cys-Arg-Leu-Tyr-Glu-Leu-Leu-His-Gly-Ala-Gly-Asn-His-Ala-Ala-Gly-Ile-Leu-Thr-Leu-NH2;ペプチド研究所)はhOX1Rに対しては終濃度300pM、hOX2Rに対しては3nMとなるようにアッセイ用緩衝液で希釈し、このリガンド溶液50μLを添加して反応を開始した。反応はFunctional Drug Screening System(FDSS;浜松ホトニクス社製)を用いて各wellの蛍光値を1秒毎に3分間測定し、最大蛍光値を細胞内Ca 2+濃度の指標として拮抗活性を求めた。試験化合物の拮抗活性は希釈緩衝液のみを添加したウェルの蛍光値を100%、リガンドおよび化合物を含まない緩衝液を添加したウェルの蛍光値を0%として算出し、種々の濃度の試験化合物を添加した際の蛍光値から、50%阻害濃度(IC 50値)を求めた。
[0161]
 本発明化合物のIC 50値を表6に示す。
[0162]
[表6]


[0163]
試験例2(代謝安定性試験)
 被験化合物のヒト肝ミクロソーム(Ms)における安定性試験は以下の方法に従って行った。
被験化合物を、NADPH 生成系(0.16mM NADP+、2.5mM MgCl2、1.5mM glucose-6-phosphate)存在下、ヒト肝ミクロソーム画分(Xenotech/H630B/lot.0810472)とともに0.1M リン酸緩衝液(pH7.4)中でインキュベートした(37℃,15分間)。被験化合物、肝Msタンパクの終濃度は,それぞれ1μM及び0.25mg protein/mLとした。インキュベート後の反応混液は、2倍容量のDMSOを添加、攪拌したのち2150xgで遠心分離した(4℃,10分間)。得られた上清は、液体クロマトグラフィータンデム質量分析(LC-MS/MS)システムによる分析に供した。定量下限は、0.1μMであった。その結果、実施例1の化合物の代謝率は27.8%であった。

産業上の利用可能性

[0164]
 本発明化合物は、OX受容体拮抗作用を有することが示された。従って、本発明化合物又はその医薬上許容される塩は、OX受容体拮抗作用によって調節される病気、例えば、睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の治療又は予防薬として使用することが可能である。

請求の範囲

[請求項1]
 式(IA)
[化1]


(式中、
Xは、窒素原子、又は式CHを示し、
Yは、窒素原子、又は式CHを示し、
1は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C 1-6アルキル基(該C 1-6アルキル基は、1~3個のハロゲン原子で置換されてもよい)、又はC 1-6アルコキシ基を示し、
2は、ヘテロアリール基(該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子及びC 1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1~3個の置換基で置換されてもよい)を示し、
3及びR 4は、同一に又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C 1-6アルキル基、又はC 1-6アルコキシ基(該C 1-6アルキル基、及びC 1-6アルコキシ基は1~3個のハロゲン原子で置換されてもよい)を示す。)
で表されるメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩。
[請求項2]
 上記式(IA)において、
3が、ハロゲン原子、シアノ基、C 1-6アルキル基、又はC 1-6アルコキシ基(該C 1-6アルキル基、及びC 1-6アルコキシ基は1~3個のハロゲン原子で置換されてもよい)であり、
4が、水素原子、又はハロゲン原子である請求項1に記載のメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩。
[請求項3]
 上記式(IA)において、
2が、トリアゾリル基、又はピリミジニル基(該ピリミジニル基は、ハロゲン原子及びC 1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1~3個の置換基で置換されてもよい)である請求項1又は2いずれかに記載のメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩。
[請求項4]
上記式(IA)において、
1が、水素原子、ハロゲン原子、又はC 1-6アルキル基である請求項1~3いずれか1項に記載のメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩。
[請求項5]
 上記式(IA)において、
Yが、式CHであり、
2が、トリアゾリル基、又はピリミジニル基である請求項1~4いずれか1項に記載のメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩。
[請求項6]
 上記式(IA)において、
Xが、窒素原子であり、
4が、水素原子である請求項1~5いずれか1項に記載のメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩。
[請求項7]
 上記式(IA)が、式(IIA)
[化2]


で表わされる請求項1~6いずれか1項に記載のメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩。
[請求項8]
 式(I)
[化3]


(式中、
Xは、窒素原子、又は式CHを示し、
1は、水素原子、ハロゲン原子、又はC 1-6アルキル基を示し、
2は、ヘテロアリール基(該ヘテロアリール基は、1~3個のハロゲン原子で置換されてもよい)を示し、
3は、水素原子、ハロゲン原子、C 1-6アルキル基、又はC 1-6アルコキシ基(該C 1-6アルキル基、及びC 1-6アルコキシ基は1~3個のハロゲン原子で置換されてもよい)を示す。)
で表されるメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩。
[請求項9]
 上記式(I)において、
Xが、窒素原子であり、
1が、水素原子、又はC 1-6アルキル基であり、
2が、トリアゾリル基、又はピリミジニル基であり、
3が、ハロゲン原子である請求項8に記載のメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩。
[請求項10]
 上記式(I)が、式(II)
[化4]


で表わされる請求項8又は9いずれかに記載のメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩。
[請求項11]
 請求項1~10いずれか1項に記載のメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
[請求項12]
 請求項1~10いずれか1項に記載のメチルピペリジン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、又は高血圧の疾患の治療又は予防薬。