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1. (WO2008129624) ピラゾロピリジン-4-イルピラゾロン誘導体とその付加塩及びそれを有効成分とするホスホジエステラーゼ阻害剤
Document

明 細 書

発明の名称 ピラゾロピリジン-4-イルピラゾロン誘導体とその付加塩及びそれを有効成分とするホスホジエステラーゼ阻害剤

技術分野

0001  

背景技術

0002   0003   0004   0005  

発明の開示

発明が解決しようとする課題

0006  

課題を解決するための手段

0007   0008   0009   0010   0011   0012   0013   0014   0015   0016   0017   0018   0019   0020   0021   0022   0023   0024  

発明の効果

0025  

発明を実施するための最良の形態

0026   0027   0028   0029   0030   0031   0032   0033   0034   0035   0036   0037   0038   0039   0040   0041   0042   0043   0044   0045   0046   0047   0048   0049   0050   0051   0052   0053   0054   0055   0056   0057   0058   0059   0060   0061   0062   0063   0064   0065   0066   0067   0068   0069   0070   0071   0072   0073   0074   0075   0076   0077   0078   0079   0080   0081   0082   0083   0084   0085   0086   0087   0088   0089   0090   0091   0092   0093   0094   0095   0096   0097   0098   0099   0100   0101   0102   0103   0104   0105   0106   0107   0108   0109   0110   0111   0112   0113   0114   0115   0116   0117   0118   0119   0120   0121   0122   0123   0124   0125   0126   0127   0128   0129   0130   0131   0132   0133   0134   0135   0136   0137   0138   0139   0140   0141   0142   0143   0144   0145   0146   0147   0148   0149   0150   0151   0152   0153   0154   0155   0156   0157   0158   0159   0160   0161   0162   0163   0164   0165   0166   0167   0168   0169   0170   0171   0172   0173   0174   0175   0176   0177   0178   0179   0180   0181   0182   0183   0184   0185   0186   0187   0188   0189   0190   0191   0192   0193   0194   0195   0196   0197   0198   0199   0200   0201   0202   0203   0204   0205   0206   0207   0208   0209   0210   0211   0212   0213   0214   0215   0216   0217   0218   0219   0220   0221   0222   0223   0224   0225   0226   0227   0228   0229   0230   0231   0232   0233   0234   0235   0236   0237   0238   0239   0240   0241   0242   0243   0244   0245   0246   0247   0248   0249   0250   0251   0252   0253   0254   0255   0256   0257   0258   0259   0260   0261   0262   0263   0264   0265   0266   0267   0268   0269   0270   0271   0272   0273   0274   0275   0276   0277   0278   0279   0280   0281   0282   0283   0284   0285   0286   0287   0288   0289   0290   0291   0292   0293   0294   0295   0296   0297   0298   0299   0300   0301   0302   0303   0304   0305   0306   0307   0308   0309   0310   0311   0312   0313   0314   0315   0316   0317   0318   0319   0320   0321   0322   0323   0324   0325   0326   0327   0328   0329   0330   0331   0332   0333   0334   0335   0336   0337   0338   0339   0340   0341   0342   0343   0344   0345   0346   0347   0348   0349   0350   0351   0352   0353   0354   0355   0356   0357   0358   0359   0360   0361   0362   0363   0364   0365   0366   0367   0368   0369   0370   0371   0372   0373   0374   0375   0376   0377   0378   0379   0380   0381   0382   0383   0384   0385   0386   0387   0388   0389   0390   0391   0392   0393   0394   0395   0396   0397   0398   0399   0400   0401   0402   0403   0404   0405   0406   0407   0408   0409   0410   0411   0412   0413   0414   0415   0416   0417   0418   0419   0420   0421   0422   0423   0424   0425   0426   0427   0428   0429   0430   0431   0432   0433   0434   0435   0436   0437   0438   0439   0440   0441   0442   0443   0444   0445   0446   0447   0448   0449   0450   0451   0452   0453   0454   0455   0456   0457   0458   0459   0460   0461   0462   0463   0464   0465   0466   0467   0468   0469   0470   0471   0472   0473   0474   0475   0476   0477   0478   0479   0480   0481   0482   0483   0484   0485   0486   0487   0488   0489   0490   0491   0492   0493   0494   0495   0496   0497   0498   0499   0500   0501   0502   0503   0504   0505   0506   0507   0508   0509   0510   0511   0512   0513   0514   0515   0516   0517   0518   0519   0520   0521   0522   0523   0524   0525   0526   0527   0528   0529   0530   0531   0532   0533   0534   0535   0536   0537   0538   0539   0540   0541   0542   0543   0544   0545   0546   0547   0548   0549   0550   0551   0552   0553   0554   0555   0556   0557   0558   0559   0560   0561   0562   0563   0564   0565   0566   0567   0568   0569   0570   0571   0572   0573   0574   0575   0576   0577   0578   0579   0580   0581   0582   0583   0584   0585   0586   0587   0588   0589   0590   0591   0592   0593   0594   0595   0596   0597   0598   0599   0600   0601   0602   0603   0604   0605   0606   0607   0608   0609   0610   0611   0612   0613   0614   0615   0616   0617   0618   0619   0620   0621   0622   0623   0624   0625   0626   0627   0628   0629   0630   0631   0632   0633   0634   0635   0636   0637   0638   0639   0640   0641   0642   0643   0644   0645   0646   0647   0648   0649   0650   0651   0652   0653   0654   0655   0656   0657   0658   0659   0660   0661   0662   0663   0664   0665   0666   0667   0668   0669   0670   0671   0672   0673   0674   0675   0676   0677   0678   0679   0680   0681   0682   0683   0684  

産業上の利用可能性

0685  

請求の範囲

1   2   3   4   5   6   7   8   9   10   11  

明 細 書

ピラゾロピリジン-4-イルピラゾロン誘導体とその付加塩及びそれを有効成分とするホスホジエステラーゼ阻害剤

技術分野

[0001]
 本発明は、ホスホジエステラーゼ(以下PDEと略記する)阻害剤として有用なピラゾロピリジン-4-イルピラゾロン誘導体とその付加塩並びに水和物に関する。

背景技術

[0002]
 PDEは生体内のセカンドメッセンジャーであるcyclic AMP(cAMP)、およびcyclic GMP(cGMP)を分解する酵素である。現在までに、PDEは1~11までのタイプが見つかっており、タイプ毎にcAMPを特異的に分解するか、cGMPを特異的に分解するかあるいは両方を分解するかが決まっている。各タイプのPDE組織分布には差がみられ、臓器の種類により、様々なタイプのPDEにより細胞反応がコントロールされていると考えられている。
[0003]
 PDE阻害剤の開発はこれまでに数多く行われており、例えばPDE3阻害剤は狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは抗喘息薬として、またPDE4阻害剤は気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病などの治療薬として期待されている。PDE5阻害剤は男性性機能障害治療薬としてすでに臨床において利用されている。さらに最近ではPDE10A modulatorとして、minocyclineをハンチントン病患者に試用して有効であったという報告があり(特許文献1)、PDE10阻害剤がハンチントン、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、精神分裂症などの各種精神障害治療薬として有効であることを示した公開特許公報も開示されてきている(特許文献2)。
[0004]
 一方、PDE阻害作用を有するピラゾロピリジン誘導体が(特許文献3、4)に開示されているが、本出願化合物の特徴でもあるピラゾロピリジン環とピラゾロン環が結合した化合物は含まれておらず、またこのような化合物がPDE阻害作用を有することも今まで知られていなかった。さらにPDE3阻害作用を有するピラゾロン誘導体が(非特許文献1、2)に報告されているが本出願化合物とはまったく構造を異にするものである。
[0005]
特許文献1 : WO01024781号パンフレット
特許文献2 : 特開平2002-363103号公報
特許文献3 : 再公表WO98/14448号公報
特許文献4 : 特開平10-109988号公報
非特許文献1 : Sircar I et al., J. Med. Chem., 30, 1724(1987)
非特許文献2 : Scott D. Edmonson et al., Bio. Med. Chem. Lett., 13, 3983(2003)

発明の開示

発明が解決しようとする課題

[0006]
 本発明は、優れたPDE阻害作用を有し、かつ副作用の少ないピラゾロピリジン-4-イルピラゾロン誘導体を提供することにある。

課題を解決するための手段

[0007]
 本発明者らは、PDE阻害活性を有し、かつ安全性の高い化合物を創製すべく鋭意研究を重ねた結果、これまでに知られているPDE阻害剤とは構造を異にした新規なピラゾロピリジン-4-イルピリダジノン誘導体が強力なPDE阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。
[0008]
 即ち、本発明は
1) 一般式(1)
[0009]
[化1]


[0010]
[式中、R は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良い炭素数1~4の低級アルキル基、置換基を有しても良い炭素数1~4の低級アルコキシ基、炭素数1~4の低級アルキルチオ基、炭素数1~4の低級アルキルスルフィニル基、炭素数1~4の低級アルキルスルホニル基、炭素数1~4の低級アルキルアミノ基または炭素数1~4の低級アルカノイル基を、
は水素原子、置換基を有しても良い炭素数1~4の低級アルキル基または炭素数3~8のシクロアルキル基を、
及びR は同一または異なって炭素数1~4の低級アルキル基を、
は水素原子、置換基を有しても良いベンジル基またはピリジルメチル基を示す]
で表されることを特徴とするピラゾロピリジン-4-イルピラゾロン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうる塩又はその水和物、
[0011]
2) 前記一般式(1)で表される化合物が、一般式(1a)
[0012]
[化2]


[0013]
[式中、R 、R 、R 及びR は前記定義に同じ]
で表されることを特徴とする1)に記載のピラゾロピリジン-4-イルピラゾロン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうる塩又はその水和物、
3) 前記一般式(1a)においてR が置換基を有してもよい炭素数1~4の低級アルコキシ基である2)に記載のピラゾロピリジン-4-イルピラゾロン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうる塩又はその水和物。
4) 前記一般式(1a)においてR が置換基を有してもよい炭素数1~4の低級アルキルアミノ基である2)に記載のピラゾロピリジン-4-イルピラゾロン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうる塩又はその水和物。
[0014]
5) 前記一般式(1a)においてR がメトキシ基であることを特徴とする4)に記載のピラゾロピリジン-4-イルピラゾロン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうる塩又はその水和物、
[0015]
6) 前記一般式(1a)においてR がメチルチオ基であることを特徴とする4)に記載のピラゾロピリジン-4-イルピラゾロン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうる塩又はその水和物、
[0016]
7) 前記一般式(1a)においてR がメチルアミノ基であることを特徴とする4)に記載のピラゾロピリジン-4-イルピラゾロン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうる塩又はその水和物、
[0017]
8) 前記一般式(1)で示される化合物が、
6-(2-エチル-7-メトキシ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-4,4-ジメチル-2,4-ジヒドロ-3-ピラゾロン、
6-(2-エチル-7-メチルチオ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-4,4-ジメチル-2,4-ジヒドロ-3-ピラゾロン、
6-(2-エチル-7-メチルアミノ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-4,4-ジメチル-2,4-ジヒドロ-3-ピラゾロン、
6-(2-エチル-7-ヒドロキシメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-4,4-ジメチル-2,4-ジヒドロ-3-ピラゾロン、
6-(7-アセチル-2-エチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-4,4-ジメチル-2,4-ジヒドロ-3-ピラゾロン、
6-(2-シクロプロピル-7-メトキシ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-4,4-ジメチル-2,4-ジヒドロ-3-ピラゾロン、
6-(7-メトキシ-2-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-4,4-ジメチル-2,4-ジヒドロ-3-ピラゾロンまたは
6-(7-メトキシメチル-2-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-4,4-ジメチル-2,4-ジヒドロ-3-ピラゾロンである1)に記載のピラゾロピリジン-4-イルピラゾロン誘導体、薬理学的に許容しうる塩又はその水和物、
[0018]
9) 一般式(1)
[0019]
[化3]


[0020]
[式中、R は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良い炭素数1~4の低級アルキル基、置換基を有しても良い炭素数1~4の低級アルコキシ基、炭素数1~4の低級アルキルチオ基、炭素数1~4の低級アルキルスルフィニル基、炭素数1~4の低級アルキルスルホニル基、炭素数1~4の低級アルキルアミノ基または炭素数1~4の低級アルカノイル基を、
は水素原子、置換基を有しても良い炭素数1~4の低級アルキル基または炭素数3~8のシクロアルキル基を、
及びR は同一または異なって炭素数1~4の低級アルキル基を、
は水素原子、置換基を有しても良いベンジル基またはピリジルメチル基を示す]
で表されることを特徴とするピラゾロピリジン-4-イルピラゾロン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうる塩又はその水和物から選ばれる少なくとも一種類以上を有効成分とするPDE阻害剤、
[0021]
10) 前記一般式(1)で表される化合物が、一般式(1a)
[0022]
[化4]


[0023]
[式中、R 、R 、R 及びR は前記定義に同じ]
で表されることを特徴とする9)に記載のピラゾロピリジン-4-イルピラゾロン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうる塩又はその水和物から選ばれる少なくとも一種類以上を有効成分とすることを特徴とする9)に記載のPDE阻害剤、
[0024]
11) 上記1)~8)のいずれか1項に記載されたピラゾロピリジン-4-イルピラゾロン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうる塩又はその水和物から選ばれる少なくとも一種類以上を有効成分として含有する医薬、
に関するものである。

発明の効果

[0025]
 本発明は、新規なピラゾロピリジン-4-イルピラゾロン誘導体とその付加塩が優れたPDE阻害作用を有することを見出したものである。このようなPDE阻害剤作用を有する化合物は、狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、ハンチントン、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、精神分裂症などの各種精神障害等の予防または治療薬ならびに男性性機能障害治療薬として有用である。

発明を実施するための最良の形態

[0026]
 本発明における上記一般式(1)及び一般式(1a)は新規化合物である。
[0027]
 本発明における一般式(1)で表される化合物の薬理学的に許容される塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩または酒石酸塩のような酸付加塩が挙げられる。
[0028]
 本発明の一般式(1)において、「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。また「炭素数1~4の低級アルキル基」、「炭素数1~4の低級アルコキシ基」、「炭素数1~4の低級アルキルチオ基」、「炭素数1~4の低級アルキルスルフィニル基」、「炭素数1~4の低級アルキルスルホニル基」、「炭素数1~4の低級アルキルアミノ基」などの「低級アルキル基」とは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はt-ブチルなどの直鎖もしくは分岐した炭素数1~4の炭化水素が挙げられる。
[0029]
 「置換基を有しても良い炭素数1~4の低級アルキル基」とは、分岐あるいは直鎖上の炭素鎖上にハロゲン原子、ヒドロキシ基又は炭素数1~4の低級アルコキシ基を有するものが挙げられる。
[0030]
 「炭素数3~8のシクロアルキル基」とは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどの炭素数3~8の環状炭化水素が挙げられる。
[0031]
 「炭素数1~4の低級アルカノイル基」とは、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基またはイソブチリル基などの直鎖もしくは分岐した炭素数1~4の低級アルカノイル基が挙げられる。「置換基を有しても良いベンジル基」とはベンゼン環上にハロゲン原子、炭素数1~4の低級アルキル基、炭素数1~4の低級アルコキシ基、ニトロ基を有するベンジル基が挙げられる。
 本発明の化合物においてR は、PDE3阻害作用を高める点からは炭素数1~4の低級アルコキシ基が好ましく、PDE阻害作用を低下させ、PDE4選択性を向上させる点からは炭素数1~4の低級アルキルアミノ基が好ましい。
[0032]
 本発明によれば、上記一般式(1)で表される化合物のうち、R が水素原子である化合物、即ち一般式(1b)
[0033]
[化5]


[0034]
[式中、R 、R 、R 及びR は前述の通り]
で表される化合物は、例えば以下に示す合成経路により製造することができる。
[0035]
<合成経路A>
[0036]
[化6]


[0037]
 合成経路Aで一般式(3a)
[0038]
[化7]


[0039]
[式中、R は前述の通り]
で表される化合物は、一般式(2a)
[0040]
[化8]


[0041]
[式中、R は前述の通り]
で表される化合物をO-メシチレンスルホニルヒドロキシアミン(MSH)と作用させることによって製造することができる(工程A-1)。
[0042]
 反応は一般式(2a)で表される化合物を塩化メチレンに溶解し、0℃~常温下にてMSHの塩化メチレン溶液を作用させることが好ましい。
[0043]
 合成経路Aで一般式(4a)
[0044]
[化9]


[0045]
[式中、Rは炭素数1~4の低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基または炭素数1~4の低級アルキル基を示し、R 及びR は前述の通り]
で表される化合物は、前記一般式(3a)で表される化合物と一般式(10)
[0046]
[化10]


[0047]
[式中、R 及びRは前述の通り]
で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる(工程A-2)。
[0048]
 反応は、メタノール、エタノール、1,4-ジオキサン、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラン(THF)、トルエン、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロペンタン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリルなどを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基存在下、あるいはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、反応温度としては0℃、好適には常温下にて行うことができる。
[0049]
 合成経路Aで一般式(5)
[0050]
[化11]


[0051]
[式中、R 及びR は前述の通り]
で表される化合物は、前記一般式(4a)で表される化合物を脱メチル化、加水分解ならびに脱炭酸させるかまたは脱カルボニル化させることによって製造することができる(工程A-3)。
[0052]
 反応は一挙にすべてを行う手法として臭化水素酸または臭化水素含有酢酸を用い加熱還流下に作用させる方法が好ましい。また、塩化アルミニウム、三塩化ホウ素などのルイス酸、好ましくは三臭化ホウ素を用いクロロホルム、好ましくは塩化メチレンを溶媒として、0℃~常温下で脱メチル化した後、メタノール、エタノール、THF、DMSO、DMF、1,4-ジオキサン溶媒中で水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液を常温~加熱還流下に作用させカルボン酸へと加水分解し、ついで脱炭酸させることもできる。
[0053]
 脱炭酸には、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、トルエン、キシレンなどの有機溶媒を用い、100~160℃に加熱して反応させるか、エタノールまたは1,4-ジオキサン中、2~10%硫酸水溶液を加えて100℃で加熱するかあるいは50%硫酸中で100℃に加熱撹拌することもできる。また脱カルボニル化は臭化水素酸、臭化水素含有酢酸または50%硫酸中で加熱還流下に行うことがのぞましい。
[0054]
 合成経路Aで一般式(6)
[0055]
[化12]


[0056]
[式中、R 、R 及びR は前述の通り]
で表される化合物は上記一般式(5)で表される化合物をトリフルオロメタンスルホニル化後、一般式(11)
[0057]
[化13]


[0058]
[式中、R’は炭素数1~4の低級アルキル基またはベンジル基を示し、R は前述の通り]
で表される化合物とHeck反応に付すことによって製造することができる(工程A-4)。
[0059]
 反応は、THF、クロロホルム、四塩化炭素好ましくは塩化メチレン溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、無水トリフルオロメタンスルホン酸を0℃~常温下に作用させトリフルオロメタンスルホネート体を得た後、Heck反応に付し、酸加水分解することで得られる。Heck反応については特に溶媒は限定されないが、一般的にはDMFを用い、酢酸パラジウムと1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンを触媒として加え、トリエチルアミンの存在下、各種ビニルエーテルと常温、好ましくは80℃にて反応させた後、得られた化合物を1,4-ジオキサン、DMF好ましくはTHFに溶解し、希塩酸を加え常温にて加水分解することができる。
[0060]
 合成経路Aで一般式(7)
[0061]
[化14]


[0062]
[式中、R 、R 、R 、及びR’は前述の通り]
で表される化合物は上記一般式(6)で表される化合物と一般式(12)
[0063]
[化15]


[0064]
[式中、R’は前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる(工程A-5)。
[0065]
 反応は、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、水素化カリウムなどの無機塩基、好ましくは水素化ナトリウムの存在下、一般式(12)の化合物を溶媒量用い、加熱還流下に行うことが好ましい。
[0066]
 合成経路Aで一般式(8)
[0067]
[化16]


[0068]
[式中、R 、R 、R 、R 及びR’は前述の通り]
で表される化合物は一般式(13)
[0069]
[化17]


[0070]
[式中Xはハロゲン原子を示し、R は前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる(工程A-6)。
[0071]
 反応は前記一般式(7)で表される化合物を水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)、リチウム-2,2,6,6-テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミドを塩基として用い処理した後に一般式(13)で表される化合物と反応させる。また反応溶媒としてはTHF、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなどを用い、-78℃~常温下に行うことができる。
[0072]
 また合成経路Aで上記一般式(8)で表される化合物は前記一般式(6)で表される化合物から一般式(9)
[0073]
[化18]


[0074]
[式中、R 、R 、R 及びR は前述の通り]
で表される化合物を経由しても製造できる。
[0075]
 一般式(9)で表される化合物の合成は前記一般式(6)で表される化合物を塩基の存在下、一般式(13)で表される化合物と反応させることによって製造できる(工程A-7)。
[0076]
 反応は一般式(6)で表される化合物を水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、LDA、リチウム-2,2,6,6-テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミドを塩基として処理した後、一般式(13)で表される化合物と反応させる。また反応溶媒としてはTHF、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなどを用い、-78℃~常温下に行うことができる。
[0077]
 一般式(9)で表される化合物から一般式(8)で表される化合物への変換は、塩基の存在下に一般式(12)で表される化合物を作用させることによって製造できる(工程A-8)。
[0078]
 反応は、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、水素化カリウムなどの無機塩基、好ましくは水素化ナトリウムの存在下、一般式(12)の化合物を溶媒量用い、加熱還流下に行うことが好ましい。
[0079]
 合成経路Aで前述一般式(1b)で表される化合物は、上記一般式(8)で表される化合物をヒドラジン誘導体と作用させることによって製造することができる(工程A-9)。
[0080]
 ヒドラジン誘導体としては、ヒドラジンやヒドラジン酢酸塩、ヒドラジン塩酸塩などのヒドラジンの塩、またはカルバジン酸t-ブチル、カルバジン酸メチル、カルバジン酸ベンジルなどのカルバジン酸エステルを用いることができる。
[0081]
 反応は、ヒドラジン、及びその塩を用いる場合では、ベンゼン、トルエン、酢酸、エタノールを反応溶媒として用い、常温もしくは好ましくは加熱還流下に反応させることができる。
[0082]
 カルバジン酸エステルを用いる場合では、ベンゼン、トルエン、キシレンなどを反応溶媒として用い、パラトルエンスルホン酸やピリジニウムパラトルエンスルホネートなどを酸触媒として用い、好ましくはDean-Starkトラップを用いた脱水条件下にて、加熱還流下に反応させることができ、必要であれば反応後得られた化合物をトリフルオロ酢酸、塩化水素を含有するメタノールやエタノール、酢酸エチル、ジエチルエーテルなどにて脱保護を行うことができる。
[0083]
 合成経路Aで一般式(6)で表される中間化合物は下記合成経路Bによっても製造することができる。
[0084]
<合成経路B>
[0085]
[化19]


[0086]
 合成経路Bで一般式(3b)
[0087]
[化20]


[0088]
[式中、R は水素原子、炭素数1~4の低級アルキル基、アセチル基、テトラヒドロピラニル基、t-ブチルジメチルシリル基、t-ブチルジフェニルシリル基またはトリイソプロピルシリル基を示し、R 及びR は前述の通り]で表される化合物は、一般式(2b)
[0089]
[化21]


[0090]
[式中、R 、R 及びR は前述の通り]
で表される化合物をMSHと作用させることによって製造することができる(工程B-1)。
[0091]
 反応は一般式(2b)で表される化合物を塩化メチレンに溶解し、0℃~常温下にてMSHの塩化メチレン溶液を作用させることが好ましい。
[0092]
 合成経路Bで一般式(4b)
[0093]
[化22]


[0094]
[式中、R 、R 、R 、R 及びRは前述の通り]
で表される化合物は上記一般式(3b)で表される化合物と前記一般式(10)で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる(工程B-2)。
[0095]
 反応は、メタノール、エタノール、1,4-ジオキサン、DMSO、DMF、THF、トルエン、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロペンタン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリルなどを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基存在下、あるいはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、反応温度としては0℃、好適には常温下にて行うことができる。
[0096]
 合成経路Bで一般式(14)
[0097]
[化23]


[0098]
[式中、R 、R 、及びR は前述の通り]
で表される化合物は上記一般式(4b)で表される化合物を加水分解後、脱炭酸するかまたは脱カルボニル化することによって製造することができる(工程B-3)。
[0099]
 反応はR が炭素数1~4の低級アルキル基、テトラヒドロピラニル基である場合は臭化水素酸又は臭化水素含有酢酸を用い加熱還流下に作用させ脱保護と加水分解及び脱炭酸を同時に行うことができる。またR がアセチル基の場合、メタノール、エタノール、THF、DMSO、DMF、ジオキサン溶媒中で水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液好ましくは水酸化ナトリウム水溶液を常温~加熱還流下に作用させカルボン酸へと加水分解後、脱炭酸させることもできる。さらにR がt-ブチルジメチルシリル基、t-ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基の場合、テトラブチルアンモニウムフルオリドをTHF溶媒中作用させシリル基を除去した後、上述した酸またはアルカリ法にて加水分解後、脱炭酸させることができる。脱炭酸には、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、トルエン、キシレンなどの有機溶媒を用い、100~160℃に加熱して反応させるか、エタノールまたはジオキサン中、2~10%硫酸水溶液を加えて100℃で加熱するかあるいは50%硫酸中で100℃に加熱撹拌することもできる。また脱カルボニル化は臭化水素酸、臭化水素含有酢酸または50%硫酸中で加熱還流下に行うことが望ましい。
[0100]
 合成経路Bで一般式(6)で表される化合物は上記一般式(14)で表される化合物を酸化することによって製造することができる(工程B-4)。
[0101]
 反応は、一般に用いられるアルコールのアルデヒド、及びケトンへの酸化的手法を用いることができ、例えばクロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム-ピリジン錯体や酸化クロム、炭酸銀、二酸化マンガンなどの金属酸化剤や、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、三酸化硫黄-ピリジン錯体などの各種DMSO活性化剤を用いたDMSO酸化、Dess-Martin酸化などが挙げられる。
[0102]
 合成経路Bで一般式(15)
[0103]
[化24]


[0104]
[式中、R 、R 、R 及びRは前述の通り]
で表される化合物は、前記一般式(4b)で表される化合物を必要であれば脱保護化した後、酸化することによって製造することができる(工程B-5)。
[0105]
 脱保護にはR が炭素数1~4の低級アルキル基の場合、塩化メチレン中、三塩化ホウ素または三臭化ホウ素を0℃から常温下にて作用させることが好ましい。R がテトラヒドロピラニル基の場合、様々な手法で脱保護が可能であるが、メタノール、エタノールなどのアルコール溶媒またはTHF中、常温にて塩酸を作用させる手法が簡便である。アセチル基の場合、メタノール、エタノール中で炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの塩基を常温で作用させるなど一般的な脱アセチル化反応が利用できる。さらにシリル保護基の場合、テトラブチルアンモニウムフルオリドをTHF中作用させることが好ましい。酸化反応は、一般に用いられるアルコールのアルデヒド、及びケトンへの酸化的手法を用いることができ、例えばクロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム-ピリジン錯体や酸化クロム、炭酸銀、二酸化マンガンなどの金属酸化剤や、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、DCC、三酸化硫黄-ピリジン錯体などの各種DMSO活性化剤を用いたDMSO酸化、Dess-Martin酸化などが挙げられる。
[0106]
 合成経路Bで一般式(6)で表される化合物は上記一般式(15)で表される化合物を加水分解後、脱炭酸するか脱カルボニル化することによって製造することができる(工程B-6)。
[0107]
 反応は臭化水素酸または臭化水素含有酢酸を用い加熱還流下に作用させ加水分解と脱炭酸を同時に行うか、またはメタノール、エタノール、THF、DMSO、DMF、ジオキサン溶媒中で水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液好ましくは水酸化ナトリウム水溶液を常温~加熱還流下に作用させカルボン酸へと加水分解後、脱炭酸させることもできる。脱炭酸には、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、トルエン、キシレンなどの有機溶媒を用い、100~160℃に加熱して反応させるか、エタノールまたはジオキサン中、2~10%硫酸水溶液を加えて100℃で加熱するかあるいは50%硫酸中で100℃に加熱撹拌することもできる。また脱カルボニル化は臭化水素酸、臭化水素含有酢酸または50%硫酸中で加熱還流下に行うことがのぞましい。
[0108]
 合成経路Aで一般式(6)表される中間化合物は下記合成経路Cによっても製造することができる。
[0109]
<合成経路C>
[0110]
[化25]


[0111]
 合成経路Cで一般式(3c)
[0112]
[化26]


[0113]
[式中、R 及びR は前述の通り]
で表される化合物は一般式(2c)
[0114]
[化27]


[0115]
[式中、R 及びR は前述の通り]
で表される化合物をMSHと作用させることによって製造することができる(工程C-1)。
[0116]
 反応は一般式(2c)で表される化合物を塩化メチレンに溶解し、0℃~常温下にてMSHの塩化メチレン溶液を作用させることが好ましい。
[0117]
 合成経路Eで一般式(4c)
[0118]
[化28]


[0119]
[式中、R 、R 、R 及びRは前述の通り]
で表される化合物は上記一般式(3c)で表される化合物と前記一般式(10)で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる(工程C-2)。
[0120]
 反応は、メタノール、エタノール、1,4-ジオキサン、DMSO、DMF、THF、トルエン、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロペンタン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリルなどを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基存在下、あるいはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、反応温度としては0℃、好適には常温下にて行うことができる。
[0121]
 合成経路Cで一般式(6)で表される化合物は上記一般式(4c)で表される化合物を加水分解後、脱炭酸するか脱カルボニル化することによって製造することができる(工程C-3)。
[0122]
 反応は臭化水素酸または臭化水素含有酢酸を用い加熱還流下に作用させ加水分解と脱炭酸を同時に行うか、またはメタノール、エタノール、THF、DMSO、DMF、ジオキサン溶媒中で水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液好ましくは水酸化ナトリウム水溶液を常温~加熱還流下に作用させカルボン酸へと加水分解後、脱炭酸させることもできる。脱炭酸には、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、トルエン、キシレンなどの有機溶媒を用い、100~160℃に加熱して反応させるか、エタノールまたはジオキサン中、2~10%硫酸水溶液を加えて100℃で加熱するかあるいは50%硫酸中で100℃に加熱撹拌することもできる。また脱カルボニル化は臭化水素酸、臭化水素含有酢酸または50%硫酸中で加熱還流下に行うことがのぞましい。
 合成経路Bで一般式(14)で表される中間化合物は下記合成経路Dに示すように、一般式(2d)及び一般式(2e)で表される2つの化合物を原料としても合成することができる。
[0123]
<合成経路D>
[0124]
[化29]


[0125]
[化30]


[0126]
 合成経路Dで一般式(3d)
[0127]
[化31]


[0128]
[式中、R は前述の通り]
で表される化合物は一般式(2d)
[0129]
[化32]


[0130]
[式中、R は前述の通り]
で表される化合物をMSHと作用させることによって製造することができる(工程D-1)。
反応は一般式(2d)で表される化合物を塩化メチレンに溶解し、0℃~常温下にてMSHの塩化メチレン溶液を作用させることが好ましい。
[0131]
 合成経路Dで一般式(4d)
[0132]
[化33]


[0133]
[式中、R 、R 及びRは前述の通り]
で表される化合物は上記一般式(3d)で表される化合物と前記一般式(10)で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる(工程D-2)。
[0134]
 反応は、メタノール、エタノール、1,4-ジオキサン、DMSO、DMF、THF、トルエン、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロペンタン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリルなどを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基存在下、あるいはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、反応温度としては0℃、好適には常温下にて行うことができる。
[0135]
 合成経路Dで一般式(16)
[0136]
[化34]


[0137]
[式中、R 及びR は前述の通り]
で表される化合物は上記一般式(4d)で表される化合物を加水分解後、脱炭酸するか脱カルボニル化することによって製造することができる(工程D-3)。
[0138]
 反応は臭化水素酸または臭化水素含有酢酸を用い加熱還流下に作用させ加水分解と脱炭酸を同時に行うか、またはメタノール、エタノール、THF、DMSO、DMF、ジオキサン溶媒中で水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液好ましくは水酸化ナトリウム水溶液を常温~加熱還流下に作用させカルボン酸へと加水分解後、脱炭酸させることもできる。脱炭酸には、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、トルエン、キシレンなどの有機溶媒を用い、100~160℃に加熱して反応させるか、エタノールまたはジオキサン中、2~10%硫酸水溶液を加えて100℃で加熱するかあるいは50%硫酸中で100℃に加熱撹拌することもできる。また脱カルボニル化は臭化水素酸、臭化水素含有酢酸または50%硫酸中で加熱還流下に行うことがのぞましい。
[0139]
 合成経路Dで一般式(17)
[0140]
[化35]


[0141]
[式中、R 、R 及びRは前述の通り]
で表される化合物は前記一般式(4d)で表される化合物を酸化することによって製造することができる(工程D-4)。
[0142]
 反応は、一般に用いられるアルコールのアルデヒドへの酸化的手法を用いることができ、例えばクロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム-ピリジン錯体や酸化クロム、炭酸銀、二酸化マンガンなどの金属酸化剤や、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、DCC、三酸化硫黄-ピリジン錯体などの各種DMSO活性化剤を用いたDMSO酸化、Dess-Martin酸化などが挙げられる。
[0143]
 合成経路Dで一般式(3e)
[0144]
[化36]


[0145]
[式中、R は前述の通り]
で表される化合物は一般式(2e)
[0146]
[化37]


[0147]
[式中、R は前述の通り]
で表される化合物をMSHと作用させることによって製造することができる(工程D-5)。 
 反応は一般式(2e)で表される化合物を塩化メチレンに溶解し、0℃~常温下にてMSHの塩化メチレン溶液を作用させることが好ましい。
[0148]
 合成経路Dで一般式(4e)
[0149]
[化38]


[0150]
[式中、R 、R 及びRは前述の通り]
で表される化合物は上記一般式(3e)で表される化合物と前記一般式(10)で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる(工程D-6)。
[0151]
 反応は、メタノール、エタノール、1,4-ジオキサン、DMSO、DMF、THF、トルエン、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロペンタン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリルなどを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基存在下、あるいはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、反応温度としては0℃、好適には常温下にて行うことができる。
[0152]
 合成経路Dで一般式(18)
[0153]
[化39]


[0154]
[式中、R 及びR は前述の通り]
で表される化合物は前述一般式(16)、(17)及び(4e)で表される化合物から製造することができる。
[0155]
 一般式(16)で表される化合物から製造する場合、酸化反応に付すことによって製造することができる(工程D-7)。
[0156]
 反応は、一般に用いられるアルコールのアルデヒドへの酸化的手法を用いることができ、例えばクロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム-ピリジン錯体や酸化クロム、炭酸銀、二酸化マンガンなどの金属酸化剤や、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、DCC、三酸化硫黄-ピリジン錯体などの各種DMSO活性化剤を用いたDMSO酸化、Dess-Martin酸化などが挙げられる。
[0157]
 また、一般式(17)で表される化合物から製造する場合、加水分解反応と引き続く脱炭酸反応あるいは脱カルボニル化反応により製造することができる(工程D-8)。
[0158]
 反応は臭化水素酸または臭化水素含有酢酸を用い加熱還流下に作用させ加水分解と脱炭酸を同時に行うか、またはメタノール、エタノール、THF、DMSO、DMF、ジオキサン溶媒中で水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液好ましくは水酸化ナトリウム水溶液を常温~加熱還流下に作用させカルボン酸へと加水分解後、脱炭酸させることもできる。脱炭酸には、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、トルエン、キシレンなどの有機溶媒を用い、140~160℃に加熱して反応させるか、エタノールまたはジオキサン中、2~10%硫酸水溶液を加えて100℃で加熱するかあるいは50%硫酸中で100℃に加熱撹拌することもできる。また脱カルボニル化は臭化水素酸、臭化水素含有酢酸または50%硫酸中で加熱還流下に行うことがのぞましい。
[0159]
 さらに一般式(4e)で表される化合物から製造する場合にも加水分解反応と脱炭酸反応あるいは脱カルボニル化反応によって上記と同様に製造することができる(工程D-9)。
[0160]
 合成経路Dで一般式(14)で表される化合物は上記一般式(18)で表される化合物と一般式(19)
[0161]
[化40]


[0162]
[式中、MはLi、ClMg、BrMg、IMgを示し、R は前述の通り]
で表される化合物を反応させることによって製造することができる(工程D-10)。
[0163]
 反応はTHF、エーテル、1,4-ジオキサンを反応溶媒として用い、反応温度としては-78℃~常温下に行うことができる。
[0164]
 前述一般式(6)で表される化合物は一般式(6’)
[0165]
[化41]


[0166]
[式中、R 及びR は前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下、一般式(20)
[0167]
[化42]


[0168]
[式中、R 及びXは前述の通り]
で表される化合物を作用させることによって製造することができる。
[0169]
 反応は一般式(6’)で表される化合物を水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、LDA、リチウム-2,2,6,6-テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミドを塩基として処理した後、一般式(20)で表される化合物と反応させる。また反応溶媒としてはTHF、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなどを用い、-78℃~常温下に行うことができる。上記一般式(6’)で表される化合物は合成経路Aで一般式(11)で表される化合物の代わりに一般式(11’)
[0170]
[化43]


[0171]
[式中、R’は前述の通り]
で表される化合物を用いて工程A-4と同様にして合成することができる。
[0172]
 また、合成経路Bの一般式(2b)で表される化合物の代わりに一般式(2b’)
[0173]
[化44]


[0174]
[式中、R 及びR は前述の通り]
で表される化合物を原料として、合成経路Bのっとり製造することもできる。
[0175]
 さらに一般式(6’)で表される化合物は合成経路Cで一般式(2c)で表される化合物の代わりに一般式(2c’)
[0176]
[化45]


[0177]
[式中、R は前述の通り]
で表される化合物を原料として用い、合成経路Cにのっとり製造することもできる。
 一般式(6)、一般式(6’)及び一般式(18)で表される化合物の中、R がピラゾロピリジン環の7位でしかもハロゲン原子である化合物、すなわち一般式(21)
[0178]
[化46]


[0179]
[式中、R は水素原子又は炭素数1~5の低級アルキル基を示し、R 及びXは前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Eによって合成することもできる。
[0180]
<合成経路E>
[0181]
[化47]


[0182]
 合成経路Eで一般式(22)
[0183]
[化48]


[0184]
[式中、Proはメトキシメチル基、t-ブチルジメチルシリル基、t-ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、テトラヒドロピラニル基またはアセチル基などのアルコール保護基を示し、R 及びR は前述の通り]
で表される化合物は一般式(14)で表される化合物でR が水素原子である化合物、すなわち一般式(14a)
[0185]
[化49]


[0186]
[式中、R 及びR は前述の通り]
で表される化合物、及び一般式(14b)
[0187]
[化50]


[0188]
[式中、R は前述の通り]
で表される化合物、または一般式(16)で表される化合物でR が水素原子である化合物、すなわち一般式(16a)
[0189]
[化51]


[0190]
[式中、R は前述の通り]
で表される化合物を各種アルコール保護基導入反応に付すことによって製造することができる(工程E-1)。
[0191]
 メトキシメチル基を導入する場合、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの存在下、メトキシメチルクロリドまたはメトキシメチルブロミドをTHF、アセトニトリル好ましくは塩化メチレン中で0℃~常温下に作用させることが望ましい。また、t-ブチルジメチルシリル基、t-ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基を導入する場合、反応はトリエチルアミン、イミダゾールなどの存在下、対応するシリルクロリド、シリルブロミド、シリルトリフルオロメタンスルホナートをTHF、DMF、アセトニトリル、塩化メチレンなどの溶媒中、0℃~常温で行うことができる。テトラヒドロピラニル基を導入するにはジヒドロピランの存在下、パラトルエンスルホン酸などの酸触媒を加え、塩化メチレン中作用させることが好ましい。さらにアセチル基を導入する場合には、アセチルクロリド、アセチルブロミド、または無水酢酸をトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基の存在下、THF、1,4-ジオキサン、塩化メチレンを溶媒として用いるいか、あるいはピリジンを溶媒兼用として用いて0℃~常温下に行うことができる。
[0192]
 合成経路Eで一般式(23)
[0193]
[化52]


[0194]
[式中、R 、R 、X及びProは前述の通り]
で表される化合物は上記一般式(22)で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる(工程E-2)。
[0195]
 反応は、ブチルリチウム、リチウムビストリメチルシリルアミド、好ましくはLDAを塩基として用い、THF溶媒中、-78~0℃にて反応させた後、N-クロロコハク酸イミド(NCS)、N-ブロモコハク酸イミド(NBS)、N-ヨウドコハク酸イミド(NIS)、臭素、ヨウ素、1,2-ジブロモエタンあるいは1,2-ジヨードエタンを作用させることが好ましい。
[0196]
 合成経路Eで前記一般式(21)で表される化合物は上記一般式(23)で表される化合物を脱保護し、酸化することによって製造することができる(工程E-3)。
[0197]
 脱保護反応はメトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基の場合、塩化水素含有メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジエチルエーテルを用い0℃~常温下にて反応させることが好ましい。シリル保護基の場合、フッ化カリウム、フッ化セシウム、テトラブチルアンモニウムフルオリドを用い、アセトニトリルまたはTHF溶媒中0℃~常温下に行うことが好ましい。またアセチル基の場合、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液を用い、THF、メタノール、エタノール、1,4-ジオキサンなどを溶媒として用い0℃~常温下に行うことができる。酸化反応はクロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム-ピリジン錯体や酸化クロム、炭酸銀、二酸化マンガンなどの金属酸化剤や、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、DCC、三酸化硫黄-ピリジン錯体などの各種DMSO活性化剤を用いたDMSO酸化、Dess-Martin酸化などが挙げられる。
[0198]
 前述一般式(21)で表される化合物は下記合成経路Fによっても製造することができる。
[0199]
<合成経路F>
[0200]
[化53]


[0201]
 合成経路Fで一般式(24)
[0202]
[化54]


[0203]
[式中、R 及びR は前述の通り]
で表される化合物は、一般式(6)で表される化合物でR が水素原子である化合物、すなわち一般式(6a)
[0204]
[化55]


[0205]
[式中、R 及びR は前述の通り]
で表される化合物、及び一般式(6’)で表される化合物でR が水素原子である化合物、すなわち一般式(6’a)
[0206]
[化56]


[0207]
[式中、R は前述の通り]
で表される化合物、または一般式(18)で表される化合物でR が水素原子である化合物、すなわち一般式(18a)
[0208]
[化57]


[0209]
[式中、R は前述の通り]
で表される化合物をエチレングリコールと反応させることによって製造することができる(工程F-1)。
[0210]
 反応は、パラトルエンスルホン酸、ピリジニウムパラトルエンスルホネートを触媒量用い、ベンゼン、トルエン、キシレン中、加熱還流下に反応させることが好ましい。また、Dean-Starkをとりつけ脱水下に行うこともできる。
[0211]
 合成経路Fで一般式(25)
[0212]
[化58]


[0213]
[式中、R 、R 及びXは前述の通り]
で表される化合物は上記一般式(24)で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる(工程F-2)。
[0214]
 反応は、ブチルリチウム、リチウムビストリメチルシリルアミド、好ましくはLDAを塩基として用い、THF溶媒中、-78~0℃にて反応させた後、NCS、NBS、NIS、臭素、ヨウ素、1,2-ジブロモエタンあるいは1,2-ジヨードエタンを作用させることが好ましい。
[0215]
 合成経路Fで一般式(21)で表される化合物は上記一般式(25)で表される化合物を脱保護することによって製造することができる(工程F-3)。
[0216]
 反応はアセトン溶媒中、パラトルエンスルホン酸、ピリジニウムパラトルエンスルホネートなどの酸触媒を用い、常温~加熱還流下に作用させるか、あるいは塩化水素含有メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジエチルエーテルを用い0℃~常温下にて反応させることが好ましい。
[0217]
 一般式(6)、(6’)及び(18)で表される化合物の中、R がピラゾロピリジン環の7位でかつ置換基を有しても良い炭素数1~4の低級アルコキシ基、炭素数1~4の低級アルキルチオ基又は炭素数1~4の低級アルキルアミノ基である化合物、すなわち一般式(26)
[0218]
[化59]


[0219]
[式中、Yは置換基を有しても良い炭素数1~4の低級アルコキシ基、炭素数1~4の低級アルキルチオ基又は炭素数1~4の低級アルキルアミノ基を、R 及びR は前述の通り]
で表される化合物は前述一般式(21)で表される化合物を対応する化合物に誘導することによって製造することができる。
[0220]
 置換基を有しても良い炭素数1~4の低級アルコキシ基、炭素数1~4の低級アルキルチオ基の場合、対応するアルコールまたはチオールに水素化ナトリウム又は水素化カリウムを塩基として加え、THF、DMSO、好ましくはDMFを溶媒として用い常温~60℃にて加熱することが好ましい。炭素数1~4の低級アルキルアミノ基の場合、対応するアミンをメタノール、THF好ましくはDMF溶媒中、60~70℃にて反応させることが好ましい。
[0221]
 一般式(6)、(6’)及び(18)で表される化合物の中、R がピラゾロピリジン環の7位でかつヒドロキシメチル基である化合物すなわち一般式(27)
[0222]
[化60]


[0223]
[式中、R 、R は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Gに示すように一般式(24)で表される化合物を原料として合成することができる。
[0224]
<合成経路G>
[0225]
[化61]


[0226]
 合成経路Gで一般式(29)
[0227]
[化62]


[0228]
[式中、R 、R は前述の通り]
で表される化合物は上記一般式(24)で表される化合物をホルミル化することによって製造することができる(工程G-1)。
[0229]
 反応は、ブチルリチウム、リチウムビストリメチルシリルアミド、好ましくはLDAを塩基として用い、THF溶媒中、-78~0℃にて反応させた後、ギ酸エチルまたはDMFを作用させることが好ましい。
[0230]
 合成経路Gで一般式(30)
[0231]
[化63]


[0232]
[式中、R 、R は前述の通り]
で表される化合物は上記一般式(29)で表される化合物を還元することによって製造することができる(工程G-2)。
[0233]
 反応は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤を用い、反応溶媒としては、水素化ホウ素ナトリウムの場合、THFなどのエーテル系溶媒、好ましくはエタノール、メタノールなどのアルコール系溶媒を用い、水素化ホウ素リチウムの場合、THF、好ましくはTHFにエタノールなどのアルコール系溶媒を添加して用い、水素化ジイソブチルアルミニウムの場合、THF、トルエン、塩化メチレンなどを用い、水素化リチウムアルミニウムの場合、THF、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒を用い0℃~常温下に行うことができる。
[0234]
 合成経路Gで一般式(27)で表される化合物は上記一般式(30)で表される化合物を脱保護することによって製造することができる(工程G-3)。
[0235]
 反応はアセトン溶媒中、パラトルエンスルホン酸、ピリジニウムパラトルエンスルホネートなどの酸触媒を用い、常温~加熱還流下に作用させるか、あるいは塩化水素含有メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジエチルエーテルを用い0℃~常温下にて反応させることが好ましい。
[0236]
 一般式(6)、(6’)及び(18)で表される化合物の中、R がピラゾロピリジン環の7位でかつ1位にヒドロキシ基を有する炭素数2~4の低級アルキル基である化合物すなわち一般式(28)
[0237]
[化64]


[0238]
[式中、R は炭素数1~3の低級アルキル基を示し、R 、R は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Hに示すように一般式(29)で表される化合物を原料として合成することができる。
<合成経路H>
[0239]
[化65]


[0240]
 合成経路Hで一般式(30)
[0241]
[化66]


[0242]
[式中、R 、R 及びR は前述の通り]
で表される化合物は上記一般式(29)で表される化合物に一般式(19’)
[0243]
[化67]


[0244]
[式中、R 及びMは前述の通り]
で表される化合物を反応させることによって製造することができる(工程H-1)。
[0245]
 反応は、THF、エーテル、1,4-ジオキサンを反応溶媒として用い、反応温度としては-78℃~常温下に行うことができる。
[0246]
 合成経路Hで一般式(28)で表される化合物は、上記一般式(30)で表される化合物を脱保護することによって製造することができる(工程H-2)。
[0247]
 反応はアセトン溶媒中、パラトルエンスルホン酸、ピリジニウムパラトルエンスルホネートなどの酸触媒を用い、常温~加熱還流下に作用させるか、あるいは塩化水素含有メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジエチルエーテルを用い0℃~常温下にて反応させることが好ましい。
[0248]
 一般式(6)、(6’)及び(18)で表される化合物の中、R がピラゾロピリジン環の7位でかつ炭素数1~4の低級アルコキシ基を有するメチル基である化合物すなわち一般式(27’)
[0249]
[化68]


[0250]
[式中、R 、R 及びR は前述の通り]
で表される化合物は下記合成経路Iに示すように一般式(22)および(30)で表される化合物を原料として合成することができる。
[0251]
<合成経路I>
[0252]
[化69]


[0253]
 合成経路Iで一般式(29’)
[0254]
[化70]


[0255]
[式中、R 、R 及びProは前述の通り]
で表される化合物は上記一般式(22)で表される化合物をホルミル化することによって製造することができる(工程I-1)。
[0256]
 反応は、ブチルリチウム、リチウムビストリメチルシリルアミド、好ましくはLDAを塩基として用い、THF溶媒中、-78~0℃にて反応させた後、ギ酸エチルまたはDMFを作用させることが好ましい。
[0257]
 合成経路Iで一般式(30’)
[0258]
[化71]


[0259]
[式中、R 、R 及びProは前述の通り]
で表される化合物は上記一般式(29’)で表される化合物を還元することによって製造することができる(工程H-2)。
[0260]
 反応は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤を用い、反応溶媒としては、水素化ホウ素ナトリウムの場合、THFなどのエーテル系溶媒、好ましくはエタノール、メタノールなどのアルコール系溶媒を用い、水素化ホウ素リチウムの場合、THF、好ましくはTHFにエタノールなどのアルコール系溶媒を添加して用い、水素化ジイソブチルアルミニウムの場合、THF、トルエン、塩化メチレンなどを用い、水素化リチウムアルミニウムの場合、THF、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒を用い0℃~常温下に行うことができる。
[0261]
 合成経路Iで一般式(31)
[0262]
[化72]


[0263]
[式中、R 、R 、R 及びProは前述の通り]
で表される化合物は上記一般式(30’)で表される化合物を酸化銀存在下、前述一般式(20)で表される化合物と反応させることによって製造することができる(工程I-3)。反応は、アセトニトリル、DMFなどを溶媒として用い、常温~80℃にて行うことができる。
[0264]
 合成経路Iで一般式(31’)
[0265]
[化73]


[0266]
[式中、R 、R 、及びR は前述の通り]
で表される化合物は上記一般式(30’)で表される化合物を酸化銀存在下、前述一般式(20)で表される化合物と反応させることによって製造することができる(工程I-5)。反応は、アセトニトリルまたはDMFなどを溶媒として用い、常温~80℃にて行うことができる。
[0267]
 合成経路Iで一般式(27’)
[0268]
[化74]


[0269]
[式中、R 、R 、及びR は前述の通り]
で表される化合物は上記一般式(31)で表される化合物を脱保護後酸化反応に付すことによって製造することができる(工程I-4)。
[0270]
 脱保護反応は、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基の場合、塩化水素含有メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジエチルエーテルを用い0℃~常温下にて反応させることが好ましい。シリル保護基の場合、フッ化カリウム、フッ化セシウム、テトラブチルアンモニウムフルオリドを用い、アセトニトリルまたはTHF溶媒中0℃~常温下に行うことが好ましい。またアセチル基の場合、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液を用い、THF、メタノール、エタノール、1,4-ジオキサンなどを溶媒として用い0℃~常温下に行うことができる。酸化反応は、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム-ピリジン錯体や酸化クロム、炭酸銀、二酸化マンガンなどの金属酸化剤や、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、DCC、三酸化硫黄-ピリジン錯体などの各種DMSO活性化剤を用いたDMSO酸化、Dess-Martin酸化などが挙げられる。
[0271]
 上記一般式(27’)で表される化合物は前記一般式(31’)で表される化合物を脱保護することによっても製造することができる(工程I-6)。
[0272]
 反応は、アセトン溶媒中、パラトルエンスルホン酸、ピリジニウムパラトルエンスルホネートなどの酸触媒を用い、常温~加熱還流下に作用させるか、あるいは塩化水素含有メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジエチルエーテルを用い0℃~常温下にて反応させることが好ましい。
[0273]
 前述一般式(1b)で表される化合物の中、R が炭素数1~4の低級アルカノイル基である化合物すなわち一般式(32)
[0274]
[化75]


[0275]
[式中、R 、R 、R 、及びR は前述の通り]
で表される化合物は一般式(33)
[0276]
[化76]


[0277]
[式中、R 、R 、R 、及びR は前述の通り]
で表される化合物を酸化することによって製造することができる。
[0278]
 反応は、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム-ピリジン錯体や酸化クロム、炭酸銀、二酸化マンガンなどの金属酸化剤や、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、DCC、三酸化硫黄-ピリジン錯体などの各種DMSO活性化剤を用いたDMSO酸化、Dess-Martin酸化などが挙げられる。
[0279]
 前述一般式(1)で表される化合物の中、R が置換基を有しても良いベンジル基又はピリジルメチル基である化合物すなわち一般式(1c)
[0280]
[化77]


[0281]
[式中、R は置換基を有しても良いフェニル基又はピリジン環を示し、R 、R 、R 及びR は前述のとおり]
で表される化合物は前述一般式(1b)と一般式(34)
[0282]
[化78]


[0283]
[式中、R 及びXは前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に反応させることによって製造することができる。
[0284]
 反応は、水素化ナトリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシドなどを塩基として用い、反応溶媒としてTHFまたはDMFを用いて0℃~60℃にて行うことが望ましい。
[0285]
 実施例
 次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。
[0286]
<実施例1>
N-アミノ-3-クロロピリジニウムメシチレンスルホネート
[0287]
[化79]


[0288]
 N-ヒドロキシアセトイミド酸エチル(47.2
g) のDMF(200 mL)溶液を0℃にて撹拌下、トリエチルアミン(70.0 mL)、ついでメシチレンスルホニルクロリド(100 g)をゆっくりと加えた。同温にて1.5時間撹拌後、氷水を加え、酢酸エチル:ヘキサン=1:1の混液にて抽出後、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し無色固形物を得た。得られた固形物をジオキサン(100
mL)に溶解し、0℃冷却撹拌下に70%HClO 4(40.0 mL)をゆっくりと滴下した。滴下後、同温にて30分撹拌し、氷水を加え析出物を濾取し(注意:この固形物を完全に乾燥状態にしてしまうと爆発する)、水洗後ぬれた状態のままで塩化メチレン約300mLに溶解し、有機層を分取後、硫酸マグネシウムで乾燥した。
3-クロロピリジン(43.0
g)の塩化メチレン(40.0 mL)溶液を0℃にて撹拌下、上記の硫酸マグネシウムで乾燥した塩化メチレン溶液を滴下した。その後、常温にて30分撹拌し約350
mLのジエチルエーテルを加え、析出した結晶を濾取した。エーテルにて洗浄後、乾燥物(69.0 g)を無色粉末として得た。
元素分析(%):C 14H 17ClN 2O 3Sとして

C H N
計算値 51.14
5.21 8.52
実測値 51.20
5.10 8.47
[0289]
<実施例2-16>
 各種ピリジン誘導体を用いて上記実施例1と同様に反応させ表1に示す化合物を合成した。
[0290]
[表1]


[0291]
実施例2: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ
2.17 (3H, s), 2.49 (6H, s), 6.74 (2H, s), 8.05-8.11 (1H, m), 8.28-8.32 (1H, m),
8.68 (1H, t, J = 6.4 Hz), 8.71(2H, brs), 9.06-9.08(1H, m).
[0292]
実施例3: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ
2.16 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.49(6H, s), 6.73 (2H, br s), 8.59-8.65 (1H, m),
8.91 (2H, brs), 9.00-9.01(2H, m).
[0293]
実施例4: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ
2.16 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.49(6H, s), 6.73 (2H, br s), 8.71 (2H, brs),
8.78-8.79 (1H, m), 9.01-9.02(1H, m).
[0294]
実施例5: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ
2.17 (3H, s), 2.49 (6H, s), 3.98(3H, s), 6.74 (2H, s), 8.20-8.21 (1H, m), 8.58
(2H, brs), 8.59-8.60(1H, m), 8.67-8.68(1H,
m).
[0295]
実施例6: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ
2.17 (3H, s), 2.49 (6H, s), 3.98 (3H, s), 6.74 (2H, s), 8.19 (1H, s), 8.60 (2H,
brs), 8.67 (1H, s).
[0296]
実施例7: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ
2.33 (3H, s), 2.50 (6H, s), 4.69 (2H, s), 5.86 (1H, brs), 6.74 (2H, s), 7.96
(1H, dd, J = 6.1, 8.0 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.50 (2H, s), 8.66 (1H, d,
J = 6.1 Hz), 8.71 (1H, s).
[0297]
実施例8: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ
1.35 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.14 (3H, s), 2.47 (6H, s), 4.84 (1H, q, J = 6.7 Hz),
6.72 (2H, s), 7.63 (1H, dd, J = 4.9, 7.9 Hz), 8.07-8.09 (1H, m), 8.58 (1H, dd,
J = 1.5, 4.9 Hz), 8.66 (1H, s).
[0298]
実施例9: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ
2.14 (3H, s), 2.47 (6H, s), 3.55 (3H, s), 3.72-3.78 (2H, m), 4.01-4.04 (2H, m),
6.72 (2H, s), 7.98 (1H, dd, J = 6.7, 7.9 Hz), 8.22 (1H, d, J = 7.9 Hz),
8.70-8.72 (1H, m), 8.77 (1H, s).
[0299]
実施例10: 1H-NMR
(400MHz, DMSO-d 6) δ 2.15 (3H, s), 2.47 (6H, s), 4.23 (3H ,s), 4.56
(2H, s), 6.72 (2H ,s), 7.68-7.70 (3H, m), 8.14-8.17 (1H, s), 8.44 (1H, s).
[0300]
実施例12: 1H-NMR
(400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.14 (3H, s), 2.49 (6H, s), 4.26 (3H, s), 6.74
(2H, s), 7.70 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.79 (2H, brs), 8.50 (1H, dd, J = 9.2, 1.8
Hz), 8.88 (1H, d, J = 2.4 Hz).
[0301]
実施例13: 1H-NMR
(400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.81 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.54-1.66 (2H, m),
2.11 (3H, s), 2.44 (6H, s), 4.68 (1H, t, J = 6.7 Hz), 6.68 (2H, s), 7.89-7.93
(1H, m), 8.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.41 (2H, brs), 8.58-8.63 (1H, m), 8.68 (1H,
s).
[0302]
実施例14: 1H-NMR
(400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.44-1.69 (6H, m), 2.11 (3H, s), 2.44 (6H, s),
3.42-3.47 (1H, m), 3.68-3.73 (1H, m), 4.63 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.71 (1H,
t, J = 3.3 Hz),
4.79 (1H, d, J = 14.1 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 6.5, 7.9 Hz), 8.16 (1H, d, J = 7.9
Hz), 8.47 (2H, brs), 8.64 (1H, d, J = 6.5 Hz), 8.71 (1H, s)
[0303]
実施例15:
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.13(6H, s), 0.92(9H, s), 2.18(3H,
s), 2.50(6H, s), 3.57(3H, s), 4.25(2H, d, J = 1.2 Hz), 6.76(2H, s),
7.69-7.73(2H, m), 8.11-8.16(1H, m), 8.43-8.48(1H, m).
[0304]
実施例16: 1H-NMR
(400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.11 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.17 (3H, s), 2.50
(6H, s), 2.77 (3H, s), 3.12 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.74 (2H, s), 8.10 (1H, d, J =
8.0 Hz), 8.23 (2H, brs), 8.64 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.32 (1H, s).  
[0305]
<実施例17>
 3-アセチル-2-エチル-4-メトキシ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0306]
[化80]


[0307]
 実施例5の化合物(29.8
g)をDMF(100 mL)に溶解し、3-ヘキシン-2-オン(10.0 mL)及び炭酸カリウム(37.9 g)を加え、常温にて24時間撹拌した。氷水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出後、水(2回)及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル
= 10:1 ~ 5:1)で精製し、目的物(8.02 g)を黄色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz、CDCl 3) δ 1.32
(3H, t, J = 7.6 Hz), 2.63 (3H, s), 2.98 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.97 (3H, s),
6.61(1H, d, J = 7.3 Hz), 6.76 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.11 (1H, d, J = 7.3 Hz).
[0308]
<実施例18~40>
 実施例1~4、6~16の化合物を用い、各種アルキン誘導体と反応させ表2に示す化合物を得た。
[0309]
[表2]


[0310]
実施例18:
LRMS(EI +):254 [M +]
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.34
(3H, t, J = 7.6 Hz), 1.40(3H, t, J = 7.0 Hz), 3.10 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.37
(2H, q, J = 7.0 Hz), 7.00-7.05 (1H, m), 8.27-8.29 (1H, m)
[0311]
実施例19:
LRMS(FAB +):353 [M+H] +
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ1.25
(6H, t, J = 7.3Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.66-3.74 (4H,m), 4.12 (3H, s),
4.42 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.77-4.81 (2H, m), 6.19 (1H, s), 6.22 (1H, d, J = 7.3
Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.3 Hz)
[0312]
実施例20: 1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) δ 3.31 (3H, s), 4.15 (3H, s), 4.73-4.86 (5H, m),
5.39 (2H, s), 6.26 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.32-7.44 (4H, m), 7.50 (2H, d, J = 6.7
Hz)
[0313]
実施例21: 1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) δ1.50-1.70 (2H, m), 1.70-1.90 (2H, m), 3.52-3.61
(2H, m), 3.80-3.88 (2H, m), 4.41 (2H, s), 4.83 (1H, t, J = 3.1 Hz).
[0314]
実施例22: 1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) δ 0.89-1.06 (4H, m), 1.55 (3H, s), 2.48-2.53 (1H,
m), 4.67 (1H, d, J = 5.5 Hz), 5.40 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.44 (1H, d, J = 12.2
Hz), 5.50-5.58 (1H, m), 6.87 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.38-7.49 (6H, m), 8.28 (1H,
dd, J = 1.2, 6.7 Hz).
[0315]
実施例23: 1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) δ 0.83 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.99 (3H, t, J = 7.3
Hz), 1.76-1.82 (4H, m), 2.89-2.91 (2H, m), 4.55-4.57 (1H, m), 5.36 (2H, s),
6.89 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.35-7.47 (6H, m), 8.35 (1H, d, J = 6.7 Hz)
[0316]
実施例24: 1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) δ1.30 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.92 (3H, s), 4.26 (2H,
q, J = 7.3 Hz), 6.57 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 8.09
(1H, d, J = 7.3 Hz)
[0317]
実施例25: 1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) δ 1.43 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.63 (3H, s), 3.99 (3H,
s), 4.39 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.62 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.78 (1H, dd, J =
7.3, 7.3 Hz),
8.09 (1H, d, J = 7.3 Hz)
[0318]
実施例26: 1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) δ 1.23 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.3
Hz), 1.80 (3H, s), 2.77-2.83 (4H, m), 3.61-3.64 (2H, m), 3.96-3.99 (2H, m),
6.73 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.31 (1H, d, J = 6.7 Hz), 8.33 (1H, d, J = 6.7 Hz).
[0319]
実施例27: 1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) δ1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.84 (3H, s), 3.60-3.71
(2H, m), 3.97-4.07 (2H, m), 4.40 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.98 (1H, t, J = 7.3 Hz),
7.52 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 8.44-8.47 (1H, m)
[0320]
実施例28: LRMS(EI +):248
[M +]
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.35
(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.08 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.41
(2H, q, J = 7.3 Hz), 4.86 (2H, d, J = 7.3 Hz), 5.02 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.87
(1H, t, J = 6.7 Hz), 7.30 (1H, d, J = 6.7 Hz), 8.40 (1H, d, J = 6.7 Hz).
[0321]
実施例29:LRMS(EI +):
278[M +]
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ1.34
(3H, t, J = 8.0 Hz), 1.44 (3H, t, J = 6.7 Hz), 3.12 (2H, q, J = 8.0 Hz), 4.16
(3H, s), 4.41 (2H, q, J = 6.7 Hz), 4.81 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.94(1H, d, J =
7.3 Hz), 6.22 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.30(1H, d, J = 7.3 Hz)
[0322]
実施例30: 1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) δ 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.20 (3H, s), 4.43 (2H,
q, J = 7.0Hz), 4.62 (1H, t, J = 7.6Hz), 4.83 (2H, d, J = 7.6 Hz), 6.36 (1H, d,
J = 7.6 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.6 Hz)
[0323]
実施例31: 1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) δ 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.3
Hz), 1.83-1.91 (2H, m), 4.03 (1H, d, J = 5.7Hz), 4.19 (3H, s), 4.38-4.47 (2H,
m), 5.17 (1H, q, J = 7.3 Hz), 6.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.9
Hz).
[0324]
実施例32: 1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) δ3.99 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4.17 (3H, s), 6.20
(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.6 Hz)
[0325]
実施例33:LRMS
(EI +): 288 [M +]
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.43
(3H, t, J = 7.3 Hz), 4.44 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.65 (1H, t, J = 7.3 Hz), 4.90
(2H, d, J = 7.3 Hz), 7.06 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.50
(1H, d, J = 7.3 Hz)
[0326]
実施例34: 1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) δ 1.32 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.3
Hz), 3.01 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.96 (3H, s), 4.36 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.56
(1H, s), 8.13 (1H, s).
[0327]
実施例35: 1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) δ 1.21 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.3
Hz), 2.93-2.99 (2H, m), 3.05 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.03-7.09 (1H, m), 8.31 (1H,
brs).
[0328]
実施例36: 1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) δ 0.11 (6H, s), 0.95 (9H, s), 1.33 (3H, t, J =
7.3Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.3Hz), 3.09 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.14 (3H, s), 4.35
(2H, q, J = 7.3Hz), 5.12 (2H, d, J = 1.8Hz), 6.24 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.56 (1H,
td, J = 1.8, 7.9 Hz)
[0329]
実施例37: 1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) δ0.04 (6H, s), 0.87 (9H, s), 4.14 (3H, s), 4.63
(1H, brs), 4.81 (2H, s), 5.08 (2H, s), 5.38 (2H, s), 6.23 (1H, d, J = 7.9 Hz),
7.30-7.42 (4H, m), 7.49 (2H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.4 Hz).
[0330]
実施例38:LRMS(EI +)
: 232 [M +]
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.27
(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.97 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.09
(2H, q, J = 7.3 Hz), 4.75 (2H, d, J = 7.3 Hz), 5.04 (1H, t, J = 7.3 Hz), 5.89
(1H, t, J = 6.7 Hz), 7.30-7.32 (1H, m), 8.37-8.39 (1H, m).
[0331]
実施例39: 1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) δ 1.33 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.40(3H, t, J = 7.0
Hz), 3.03 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.96 (3H, s), 4.37 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.59
(1H, d, J = 7.6 Hz), 6.75 (1H, t, J = 7.6 Hz), 8.09 (1H, d, J = 7.6 Hz).
[0332]
実施例40:
LRMS (EI +): 288 [M +]
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.22
(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.35 (3H, t. J = 7.3 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.79
(3H, s), 2.84 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.10 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.33 (2H, q, J =
7.3 Hz), 6.76 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.29 (1H, d, J = 1.8 Hz).
[0333]
<実施例41>
 3-エトキシカルボニルー2-メチルチオ-4-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシメチル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0334]
[化81]


[0335]
 実施例14の化合物(45.6
g)をエタノール(500 mL)に溶解させ、二硫化炭素(10.3 mL)、ジメチル硫酸(16.3 mL)を加え、水酸化カリウム(14.5 g)の水(100
mL)に溶液を1.5時間かけてゆっくりと滴下した.氷水を加え酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル
= 1:4)で精製し、黄色油状物(6.78 g)を得た。得られた油状物 (8.64 g)をクロロホルム(200 mL)に溶解し、ブロモ酢酸エチル(6.66
mL)を加え常温にて6時間攪拌した。溶媒留去後、ジエチルエーテルにて洗浄し黄色油状物を得た。得られた油状物をクロロホルム(290 mL)に溶解し、炭酸カリウム(20.0
g)を加え常温にて16時間攪拌した。ろ過後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=8:1)で精製し、目的物と3-エトキシカルボニルー2-メチルチオ-6-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシメチル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリジンを分離不能の混合物(3.71
g、0.6:1)黄色油状物として得た。
[0336]
<実施例42>
 4-アセチルー3-ベンジルオキシカルボニルー2-シクロプロピル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0337]
[化82]


[0338]
 実施例22の化合物(7.60
g)をジクロロメタン(100 mL)に溶解し、活性二酸化マンガン(59.0 g)を加え常温にて30時間攪拌した。セライトろ過し減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=
8:1 → 1:1)で精製し、黄色固
体を得た。得られた固体に原料の残存が確認されたため、ジクロロメタン(90.0 mL)に溶解し、再度活性二酸化マンガン(32.0 g)を加え、再度常温にて24時間攪拌した。セライトろ過し減圧下溶媒を留去することで目的物(5.57
g)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ1.02
-1.05 (2H, m), 1.07-1.10 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.64-2.70 (1H, m), 5.35 (2H,
s), 6.89 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.36-7.44 (6H, m), 8.41 (1H, d, J = 6.7 Hz).
[0339]
<実施例43>
 3-エトキシカルボニル-2-エチル-6-フルオロ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0340]
[化83]


[0341]
 実施例18の化合物(340
mg)のメタノール(15.0 mL)溶液にナトリウムメトキシド(362 mg)を加え、3時間加熱還流した。更にナトリウムメトキシド(181 mg)を加え、2時間撹拌した。放冷後、飽和塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 5 : 1)で精製し、目的物(302 mg)を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ1.31
(3H, t, J = 7.6 Hz), 3.00 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.89 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.55
(1H, dd, J = 1.8, 10.1 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 1.8, 3.4 Hz).
[0342]
<実施例44>
 4-アセチルオキシメチル-3-エトキシカルボニル-2-ジエトキシメチル-7-メトキシ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0343]
[化84]


[0344]
 実施例19の化合物(2.10
g)をピリジン(20.0 mL)に溶解し、無水酢酸(1.12 mL)を加え、常温で6時間攪拌した。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、目的物
(2.01 g) を無色油状物として得た。
LRMS (EI +):
394[M +]
1H-NMR (400MHz, CDCl 3) δ1.25
(6H, t, J = 7.3 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.04 (3H, s), 3.67-3.75 (4H, m),
4.13 (3H, s), 4.37 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.47 (2H, s), 6.17 (1H, s), 6.19 (1H, d,
J = 8.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.0 Hz).
[0345]
<実施例45>
 4-アセチルオキシメチル-3-エトキシカルボニル-2-ホルミル-7-メトキシ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0346]
[化85]


[0347]
 実施例44の化合物(2.01
g)をアセトン-水(2 : 1)の混合溶媒に溶解させ、パラトルエンスルホン酸一水和物(97.3 mg)を加え、70℃で2時間加熱攪拌した。放冷後、酢酸エチルにて抽出後、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン:酢酸エチル = 1 : 2) にて精製することで目的物 (1.47 g) を無色粉末として得た。
LRMS (EI +):
320[M +]
1H-NMR (400MHz,CDCl 3) :δ1.43
(3H, t, J = 7.3 Hz), 2.05 (3H, s), 4.21 (3H, s), 4.45 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.50
(2H, s), 6.36 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.0 Hz), 10.5 (1H, s).
[0348]
<実施例46>
 4-アセチルオキシメチル-3-エトキシカルボニル-2-ジフルオロメチル-7-メトキシ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0349]
[化86]


[0350]
 アルゴンガス雰囲気下にて、実施例45の化合物 (1.47g)をジクロロメタン(23.0 mL )に溶解し、氷冷下にてジエチルアミノスルファートリフルオリド(1.52
mL)を滴下し、常温
にて1.5時間攪拌した。反応液を飽和重曹水でクエンチ後、酢酸エチルにて抽出後、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン:酢酸エチル = 2 : 3) にて精製することで目的物 (1.21 g, 3.54 mmol) を無色粉末として得た。
LRMS (EI +):
342[M +]
1H-NMR (400MHz,CDCl 3) δ1.42
(3H, t, J = 7.3 Hz), 2.06 (3H, s), 4.20 (3H, s), 4.40 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.60
(2H, s), 6.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.26 (1H, t, J =
53.8 Hz), 7.49
(1H, d, J = 7.9 Hz).
[0351]
<実施例47>
2-エチル-4-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0352]
[化87]


[0353]
 アルゴンガス雰囲気下にて、実施例17の化合物(4.00 g)をジクロロメタン(50.0 mL)に溶解し、氷冷撹拌下、1.00 mol/L三臭化ホウ素 / ジクロロメタン溶液
(27.5 mL)を加え、同温にて30分撹拌した。氷水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル
= 10:1 ~ 5:1)で精製し、目的物(1.85 g)を黄色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz、CDCl 3) δ 1.44
(3H, t, J = 7.3 Hz), 2.62 (3H, s), 3.08 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.81 (1H, dd, J =
0.9, 7.6 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 6.4, 7.6 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 0.9, 6.4 Hz),
13.0(1H, s).
 得られたフェノール体(1.85 g)を50%硫酸水溶液(70.0 mL)に懸濁し、150℃にて10時間撹拌した。放冷後、水で希釈し、炭酸カリウムで中和し、酢酸エチルにて抽出した。水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去することにより、目的物(1.42
g)を褐色粉末として得た。(方法A)。
1H-NMR(400MHz、CDCl 3) δ 1.36
(3H, t, J = 7.6 Hz), 2.87 (2H, q, J = 7.6 Hz), 5.68 (1H, brs), 6.41-6.43(2H,
m), 6.54 (1H, t, J = 7.0 Hz), 8.06(1H, d, J = 7.0 Hz).
[0354]
<実施例48>
 2-エチル-6-フルオロ-4-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0355]
[化88]


[0356]
 実施例43の化合物(4.53
g) をジクロロメタン (50.0 mL)に溶解させ、0 ℃にて1.00 mol/L三臭化ホウ素 / ジクロロメタン溶液 (21.6 mL) を加え1時間攪拌した。水を加え酢酸エチルにて3回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下溶媒を留去した。得られた個体 (4.29 g) をエタノール (40.0 mL) に溶解させ、水 (40.0 mL)、水酸化カリウム (4.10 g) を加え加熱還流条件下2時間攪拌した。水と濃塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルにて3回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた固体
(3.58 g) をエタノール (100 mL)に溶解させ、濃硫酸 (2.00 mL) を加え加熱還流条件下7.5時間攪拌した。溶媒留去後、酢酸エチルにて三回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒留去することで目的物
(2.88 g)を灰色粉末として得た。(方法B)。
1H-NMR (400MHz、CDCl 3) δ 1.34
(3H, t, J = 8.0 Hz), 2.84 (2H, q, J = 8.0 Hz), 6.42-6.45 (2H, m), 8.03 (1H, d,
J = 3.0 Hz).
[0357]
<実施例49>
 4-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0358]
[化89]


[0359]
 アルゴンガス雰囲気下にて、実施例24の化合物(4.30 g,)をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、0℃にて1.0 mol/L三臭化ホウ素 / ジクロロメタン溶液
(23.4 mL,)を加え1時間攪拌した。1.0 mol/L三臭化ホウ素 / ジクロロメタン溶液 (23.4 mL)を更に加え、常温にて3時間攪拌した。水を加え酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することで黄色粉末(4.80
g)を得た。得られた個体に47%臭化水素酸(100 mL)を加え、加熱還流条件下5時間攪拌した。水酸化ナトリウムにより塩基性とした後、塩酸により酸性へ戻し酢酸エチルにて3回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することで目的物(2.10
g)を黄色粉末として得た。(方法C)
1H-NMR (400MHz、CDCl 3) δ 5.76
(1H, brs), 6.47 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.62-6.65 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 2.4
Hz), 8.17 (1H, d, J = 6.7 Hz).
[0360]
<実施例50>
 4-アセチルー2-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0361]
[化90]


[0362]
 実施例42の化合物(5.57
g)をエタノール(30.0 mL)、水(30.0 mL)に溶解し、水酸化カリウム(3.70 g)を加え加熱還流条件下3.5時間攪拌した。濃塩酸により中和し酢酸エチルで3回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去した。得られた固体をトルエン(150
mL)に溶解し、加熱還流条件下6時間攪拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル= 4:1 ~ 1:1)で精製し目的物(2.64
g)を黄色粉末として得た。(方法D)
1H-NMR (400MHz、CDCl 3) δ
0.85-0.89 (2H, m), 0.98-1.03 (2H, m), 2.04-2.11(1H, m), 2.58 (3H, s), 6.66 (1H,
t, J = 6.7 Hz), 6.88 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 6.7 Hz), 8.44 (1H, d, J = 6.7
Hz).
[0363]
<実施例51>
 2-エチル-4-メトキシ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0364]
[化91]


[0365]
 実施例39の化合物
(2.80 g) をエタノール (30.0 mL) に溶解させ、水 (30.0 mL)、 水酸化カリウム (3.35 g) を加え、加熱還流条件下1.5時間攪拌した。溶媒を一部減圧留去した後、大量の水と濃塩酸を加え酸性とした。酢酸エチルにて3回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた無色粉末をエタノール
(75.0 mL) に溶解させ、濃硫酸 (1.50 mL) を加え、加熱還流条件下4時間攪拌した。溶媒を一部留去後、酢酸エチルにて3回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去し目的物を灰色油状物(2.07
g) として得た。(方法E)
1H-NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 1.35
(3H, t, J = 8.0 Hz), 2.84 (2H, q, J = 8.0 Hz), 3.94 (3H, s), 6.32 (1H, d, J =
7.3 Hz), 6.42 (1H, s), 6.57 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.03 (1H, t, J = 7.3 Hz).
[0366]
<実施例52>
 6-クロロ-2-エチル-4-ヒドロキシ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0367]
[化92]


[0368]
 実施例34の化合物(220
mg)を47%臭化水素酸に懸濁し、5時間加熱還流した。20%水酸化カリウム水溶液でアルカリ性にした後、濃塩酸で中和し、酢酸エチルにて抽出した。水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 4 : 1)で精製し、目的物(80.0 mg)を無色粉末として得た。(方法F)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ
1.24 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.71 (2H, q, J = 7.6 Hz),
6.40 (1H, d, J
= 1.5 Hz), 6.48 (1H, s), 8.35(1H, dd, J = 0.9, 1.5 Hz), 10.91 (1H, brs).
[0369]
<実施例53~65>
 表2に示した化合物及び実施例41、実施例46を用い、実施例47~52と同様に反応させ表3に示す化合物を合成した。
[0370]
[表3]


[0371]
実施例53:LRMS
(EI +): 228[M +]
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.77
(1H, t, J = 5.5 Hz), 4.18 (3H, s), 4.87 (2H, d, J = 5.5 Hz), 6.17 (1H, d, J =
7.3 Hz), 6.86 (1H, s), 6.94 (1H, t, J = 54.4 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.3 Hz)
[0372]
実施例54: 1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) δ1.76 (1H, brs), 3.45 (3H, s), 4.14 (3H, s), 4.74
(2H, s), 4.83 (2H, s), 6.05 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.64 (1H, s), 7.13 (1H, d, J =
6.7 Hz).
[0373]
実施例55: 1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) δ1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.03 (2H, q, J = 7.3
Hz), 4.27 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.69 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 7.9
Hz).
[0374]
実施例56: 1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) δ0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.3
Hz), 1.75-1.90 (4H, m), 2.77-2.81 (2H, m), 4.86 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.38 (1H,
s), 6.66 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.07 (1H, d, J = 6.7 Hz), 8.29 (1H, d, J = 6.7
Hz).
[0375]
実施例57: 1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) δ 2.49 (3H, s), 6.38 (1H, s), 6.42 (1H, d, J = 7.3
Hz), 6.54 (1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.3 Hz).
[0376]
実施例58: 1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) δ2.70 (3H, s), 7.04 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.62 (1H,
s), 7.92 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.67 (1H, d, J = 6.7 Hz).
[0377]
実施例59:LRMS(EI +)
: 176[M +]
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.37
(3H, t, J = 7.3 Hz), 2.87 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.86 (2H, brs), 6.38 (1H, s),
6.68 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.09-7.10 (1H, m), 8.33 (1H, d, J = 7.3 Hz).
[0378]
実施例60:LRMS(EI +):206
[M +]
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ1.36
(3H, t, J = 8.0 Hz), 1.65 (1H, brs), 2.92 (2H, q, J = 8.0 Hz), 4.13 (3H, s),
4.81 (2H, s), 5.99 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.43 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 7.3 Hz).
[0379]
実施例61: 1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) δ 1.56 (1H, brs), 4.18 (3H, s), 4.87 (2H, d, J =
0.9 Hz), 6.22 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.92 (1H, s), 7.24-7.27 (1H, m).
[0380]
実施例62: 1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) δ 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.88-1.96 (2H, m), 1.98
(1H, brs), 4.17 (3H, s), 4.87 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.23 (1H, d, J = 7.6 Hz),
6.93 (1H, s), 7.25 (1H, d, J = 7.6 Hz).
[0381]
実施例63: 1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) δ1.44 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.15 (3H, s), 4.48 (2H,
q, J = 7.3 Hz), 6.12 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, s), 7.37 (1H, d, J = 7.9
Hz).
[0382]
実施例64:実施例50と同一化合物。 1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) δ 1.34 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.84 (2H, q, J = 7.6
Hz), 6.12 (1H, brs), 6.43 (1H, s), 6.46 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.10-8.11 (1H, m).
[0383]
実施例65: 1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) δ 1.57-1.86 (6H, m), 2.61 (3H, s), 3.55-3.60 (1H,
m), 3.89-3.92 (1H, m), 4.64 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.72-4.74 (1H, m), 4.90 (1H,
d, J = 12.8 Hz), 6.65 (1H, s), 6.66 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.3
Hz), 8.30 (1H, d, J = 7.3 Hz).
[0384]
実施例66: 1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) δ 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.39 (3H, t. J = 7.3
Hz), 2.81 (3H, s), 2.93 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.04 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.62
(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.21 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 7.3 Hz).
LRMS (EI +):
216 [M +]
[0385]
<実施例67>
 4-ヒドロキシメチル-2-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0386]
[化93]


[0387]
 実施例33の化合物(10.0
g)を40%硫酸水溶液(300 mL)に溶解し、100℃にて2.5時間攪拌した。放冷後、反応液を氷水中に注ぎ、炭酸カリウムにより中和した後、濃塩酸にて酸性とした。これを酢酸エチルにて3回抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製し、目的物(5.17
g, crude)を茶褐色粉末として得た。これをそのまま次の反応に用いた。
[0388]
<実施例68>
 2-エチルー6-フルオロ-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0389]
[化94]


[0390]
 実施例48の化合物
(2.88 g) をジクロロメタン (100 mL) に溶解させ、トリエチルアミン (4.51 mL)を加えた後0 ℃にて無水トリフルオロメタンスルホン酸
(2.97 mL) を加え、常温にて1時間攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルにて3回抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去後シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン : 酢酸エチル = 20 : 1) で精製し、目的物(4.25 g)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.36
(3H, t, J = 8.0 Hz), 2.87 (2H, q, J = 8.0 Hz), 6.51 (1H, s), 7.10 (1H, dd, J =
1.8, 8.6 Hz), 8.39-8.40 (1H, m).
[0391]
<実施例69~72>
 実施例47、49、52(64)、57の化合物を用い上記実施例68と同様に反応させ表4に示す化合物を合成した。
[0392]
[表4]


[0393]
実施例69:
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.70 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.79 (1H,
t ,J = 7.3 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.1 H), 8.50 (1H, d,
J = 7.3 Hz).
[0394]
実施例70:
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 2.51 (3H, s), 6.47 (1H, s), 6.67
(1H, t, J = 7.3 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.37 (1H, d, J = 7.3 Hz).
[0395]
実施例71:
1H-NMR(400MHz、CDCl 3) δ 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.89 (2H, q,
J = 7.6 Hz), 6.49 (1H, s), 6.68 (1H, dd, J = 7.0, 7,6Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.6
Hz), 8.39 (1H, d, J = 7.0 Hz).
[0396]
実施例72:
1H-NMR(400MHz、CDCl 3) δ 1.36 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.87 (2H, q,
J = 7.6 Hz), 6.51 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.43-8.44 (1H, m).
[0397]
<実験例73>
 2-エチルー6-フルオロ-4-プロピオニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0398]
[化95]


[0399]
 アルゴンガス雰囲気下にて、酢酸パラジウム (102 mg) をDMF (25.0 mL) に溶解させ、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン (374 mg) を加え、常温にて15分攪拌した後、DMF
(65.0 mL) に溶解させた実施例68の化合物 (4.25 g)、エチル-1-プロペニルエーテル (15.0 mL)、 トリエチルアミン (3.80
mL) を加え、80 ℃にて20時間攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルにて三回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒留去後、THF
(50.0 mL)、 3 mol/L 塩酸 (50.0 mL)を加え常温にて16時間攪拌した。酢酸エチルにて3回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン : 酢酸エチル = 6 : 1) で精製し目的物(670 mg)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (400MHz、CDCl 3) δ 1.29
(3H, t, J = 7.0 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.89 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.06
(2H, q, J = 7.3 Hz), 7.13 (1H, s), 7.71 (1H, dd, J = 2.1, 7.8 Hz), 8.53 (1H, t,
J = 2.4 Hz).
[0400]
<実施例74~78>
 表4の化合物を用い、実施例73と同様に反応させ表5に示す化合物を合成した。なおRがメチルの化合物はブチルビニルエーテルを使用した。
[0401]
[表5]


[0402]
実施例74:
1H-NMR (400MHz、CDCl 3) δ 2.64 (3H, s), 6.85 (1H, t, J = 7.3
Hz), 7.32 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.82 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.10 (1H, d, J = 1.8
Hz), 8.66 (1H, d, J = 7.3 Hz).
[0403]
実施例75:
1H-NMR (400MHz、CDCl 3) δ 2.53 (3H, s), 2.67 (3H, s), 6.75 (1H,
dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.09 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.54 (1H, d, J =
7.3 Hz).
[0404]
実施例76:
1H-NMR(400MHz、CDCl 3) δ 1.38 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.67 (3H, s),
2.90 (2H, q, J = 7.6Hz), 6.75 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 0.9, 7.0
Hz), 8.55 (1H, td, J = 0.9, 7.0 Hz).
[0405]
実施例77:
1H-NMR(400MHz、CDCl 3) δ 1.36 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.67 (3H, s),
2.88 (2H, q, J = 7.6 Hz), 7.11 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.58-8.59
(1H, m).
[0406]
実施例78:
1H-NMR(400MHz、CDCl 3) δ 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.36 (3H, t,
J = 7.6 Hz), 2.88 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.04 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.12 (1H, s),
7.72 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.58 (1H, d, J = 1.8 Hz).
[0407]
<実施例79>
 2-エチル-4-プロピオニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0408]
[化96]


[0409]
 アルゴンガス雰囲気下にて、実施例76の化合物(3.08 g)をTHF(160 mL)に溶解し、-78℃にて1.00 mol/Lリチウムビストリメチルシリルアミド /
THF溶液(18.0 mL)を滴下し、-30℃まで徐々に昇温させながら3.5時間攪拌した。その後、-78℃にてヨウ化メチル(1.10 mL)を適下し、常温まで徐々に昇温させながら6時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン : 酢酸エチル = 3 : 1) で精製し、目的物(1.37 g)を黄色粉末として得た。
LRMS(EI+) 202
[M+]
1H-NMR(400MHz、CDCl 3) δ 1.27
(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.90 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.05
(2H, q, J = 7.3 Hz), 6.75 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.13 (1H, s), 7.80 (1H, dd, J =
1.2, 7.3 Hz), 8.55 (1H, dd, J = 1.2, 7.3 Hz).
[0410]
<実施例80>
4-プロピオニル-2-プロピル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0411]
[化97]


[0412]
 実施例56の化合物
(3.17 g)をトルエン(72.5 mL)に溶解し、活性二酸化マンガン(6.31 g)を加え加熱還流下にて7時間攪拌した。活性二酸化マンガン(6.31 g)を更に加え、加熱還流下にて6時間攪拌した。セライトろ過後、ろ液を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 4 : 1)で精製した。得られた黄色油状物を再度同様にして酸化し精製後、目的物(850 mg)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (400MHz、CDCl 3) δ 1.01
(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.76-1.84 (2H, m), 2.84 (2H, t,
J = 7.3 Hz), 3.05 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.74 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.12 (1H, s),
7.79 (1H, d, J = 6.7 Hz), 8.54 (1H, d, J = 6.7 Hz).
[0413]
<実施例81>
2-エチル-4-(2-エチル-[1, 3]ジオキソラン-2-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0414]
[化98]


[0415]
 実施例79の化合物(1.37
g)をトルエン(50.0 mL)に溶解し、エチレングリコール(5.00 mL)およびパラトルエンスルホン酸一水和物(137 mg)を加え、Dean-Starkトラップを用い加熱還流条件下にて10時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 4 : 1)で精製し、目的物(1.51 g)を黄色油状物として得た。
LRMS (EI +):
246 [M +]
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 0.89
(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.07 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.86
(2H, q, J = 7.3 Hz), 3.80-3.84 (2H, m), 4.05-4.08 (2H, m), 6.54 (1H, s), 6.64
(1H, t, J = 7.3 Hz), 7.13-7.15 (1H, m), 8.32 (1H, d,
J = 7.3 Hz).
[0416]
<実施例82~93>
 実施例50、58、74、75、76、80の化合物を用い上記実施例81と同様に反応させ表6に示す化合物を合成した。
[0417]
[表6]


[0418]
実施例82:
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.77 (3H, s), 3.79-3.85 (2H, m),
4.05-4.13 (2H, m), 6.73 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.22
(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.42 (1H, d, J = 7.3 Hz).
[0419]
実施例83:
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.76 (3H, s), 2.49 (3H, s),
3.79-3.82 (2H, m), 4.07-4.10 (2H, m), 6.53(1H, s), 6.63 (1H, t, J = 7.3 Hz),
7.17 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.30 (1H, d, J = 7.3 Hz).
[0420]
実施例84:
1H-NMR(400MHz、CDCl 3) δ 1.38 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.77 (3H, s),
2.87 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.79-3.83 (2H, m), 4.07-4.10 (2H, m), 6.56 (1H, s),
6.65 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.18 (1H, d, J = 6.7 Hz), 8.35 (1H, d, J = 6.7 Hz).
[0421]
実施例85:
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.02 (3H,
t, J = 7.3 Hz), 1.77-1.83 (2H, m), 2.06 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.80 (2H, t, J =
7.3 Hz),
3.82-3.84 (2H,
m), 4.04-4.08 (2H, m), 6.53 (1H, s), 6.64 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.14 (1H, d, J =
6.7 Hz), 8.32 (1H, d, J = 6.7 Hz).
[0422]
実施例86:
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 0.90-0.92 (2H, m), 0.92-1.04 (2H,
m), 2.07-2.12 (1H, m), 3.78-3.84 (2H, m), 4.03-4.09 (2H, m), 6.41 (1H, s), 6.61
(1H, t, J = 7.3 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.3 Hz).
[0423]
実施例87: 1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) δ1.76 (3H, s), 3.75-3.86 (2H, m), 4.06-4.16 (2H,
m), 6.90 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.08 (1H, s), 7.35 (1H, dd, J = 6.7, 1.2 Hz),
8.44 (1H, d, J = 6.7 Hz).
[0424]
<実施例88>
 4-t-ブチルジメチルシリルオキシメチル-2-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0425]
[化99]


[0426]
 実施例67の化合物(5.17
g, crude)をDMF(100 mL)に溶解し、イミダゾール(4.89 g)およびt‐ブチルジメチルシリルクロリド(4.33 g)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 9 : 1)にて精製し、目的物(3.42 g)を黄色油状物として得た。
LRMS (EI +):
330 [M +]
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ
0.14 (6H, s), 0.96 (9H, s), 4.90 (2H, s), 6.78 (1H, s), 6.93 (1H, t, J = 7.3
Hz), 7.28 (1H, m), 8.41 (1H, d, J = 7.3 Hz).
[0427]
<実施例89>
 4-t-ブチルジメチルシリルオキシメチル-7-ヨード-2-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0428]
[化100]


[0429]
 アルゴンガス雰囲気下にて、上記実施例88の化合物(3.42 g)をTHF(30.0 mL)に溶解した後、-78℃にて1.59 mol/L n‐ブチルリチウム / n‐ヘキサン溶液(8.50
mL)を適下し、そのまま1時間攪拌した。その後、-78℃にて1,2-ジヨードエタン(3.52 g)のTHF溶液(30.0 mL)を滴下し、そのまま2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 19 : 1)にて精製し、目的物(4.57 g)を淡黄色粉末として得た。
LRMS (EI +):
456 [M +]
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ
0.14 (6H, s), 0.96 (9H, s), 4.89 (2H, s), 7.01 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 7.3
Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.3 Hz).
[0430]
<実施例90~96>
 表6の化合物及び実施例81の化合物を用いて実施例89と同様に反応させ表7に示した化合物を合成した。
[0431]
[表7]


[0432]
実施例90:
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.77 (3H, s), 3.75-3.81 (2H, m),
4.08-4.11 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.04 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.32
(1H, d, J = 7.3 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.1 Hz).
[0433]
実施例91:
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.75 (3H, s), 2.55 (3H, s),
3.77-3.80 (2H, m), 4.03-4.10 (2H, m), 6.80 (1H, s), 6.92 (1H, d, J = 7.3 Hz),
7.21 (1H, d, J =
7.3 Hz).
[0434]
実施例92:
1H-NMR(400MHz、CDCl 3) δ 1.38 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.76 (3H, s),
2.93(2H, q, J= 7.6 Hz), 3.77-3.81 (2H, m), 4.06-4.13 (2H, m), 6.83 (1H, s),
6.92 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.3 Hz).
[0435]
実施例93:
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.04 (3H,
t, J = 7.3 Hz), 1.78-1.84 (2H, m), 2.04 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.85 (2H, t, J =
7.3 Hz), 3.78-3.82 (2H, m), 4.04-4.07 (2H, m), 6.80 (1H, s), 6.88 (1H, d, J =
7.3 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.3 Hz).
[0436]
実施例94:
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 0.89-0.93 (2H, m), 1.04-1.09 (2H,
m), 1.73 (3H, s), 2.19-2.23 (1H, m), 3.76-3.79 (2H, m), 4.05-4.09 (2H, m), 6.60
(1H, s), 6.90 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.19 (1H, d, J = 7.3 Hz).
[0437]
実施例95:
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ1.75 (3H, s), 3.74-3.84 (2H, m),
4.06-4.16 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.33 (1H, s), 7.47 (1H, d, J = 7.3
Hz).
[0438]
実施例96:
LRMS(EI +): 372 [M +]
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 0.89
(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.06 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.92
(2H, q, J = 7.3 Hz), 3.79-3.82 (2H, m), 4.04-4.08 (2H, m), 6.81 (1H, s), 6.89
(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.3 Hz).
[0439]
<実施例97>
 7-ヨード-2-メチルチオー4-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシメチル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0440]
[化101]


[0441]
 分離不可な異性体を含む実施例65の化合物を用い、実施例89と同様に反応させ目的物を分離不能な異性体を含む褐色油状物として得た.
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ1.55-1.87
(6H, m), 2.65 (3H, s), 3.53-3.57 (1H, m), 3.87-3.92 (1H, m), 4.63(1H, d, J =
7.9 Hz), 4.71(1H, t, J = 6.7 Hz), 4.88(1H, d, J = 7.9 Hz), 6.68(1H, s), 6.87
(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.3 Hz).
[0442]
<実施例98>
2-エチル-7-ヨード-4-プロピオニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0443]
[化102]


[0444]
 実施例96の化合物(1.97
g)をアセトン(50.0 mL)および水(25.0 mL)に溶解し、パラトルエンスルホン酸一水和物(197 mg)を加え、60℃にて4時間攪拌した。反応液を溶媒留去後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:
酢酸エチル = 9 : 1)にて精製し、目的物(1.64 g)を黄色粉末として得た。
LRMS(EI +)
328 [M +]
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.26
(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.95 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.04
(2H, q, J = 7.3 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.41 (1H, s), 7.49 (1H, d, J =
7.3 Hz).
[0445]
<実施例99~104>
 実施例90~95の化合物を用い、上記実施例98と同様に反応させ表8に示す化合物を合成した。
[0446]
[表8]


[0447]
実施例99:
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 2.70 (3H, s), 7.47 (1H, d, J = 7.3
Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.1
Hz).
[0448]
実施例100:
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 2.58 (3H, s), 2.65 (3H, s), 7.34
(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.36 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 7.3 Hz).
[0449]
実施例101:
1H-NMR(400MHz、CDCl 3) δ 1.39 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.66 (3H, s),
2.95 (2H, q, J = 7.6 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.40 (1H, s), 7.46 (1H, d,
J = 7.6 Hz).
[0450]
実施例102:
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.26 (3H,
t, J = 7.3 Hz), 1.79-1.85 (2H, m), 2.89 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.03 (2H, q, J =
7.3 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.40 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 7.9 Hz).
[0451]
実施例103:
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 0.96-0.98 (2H, m), 1.10-1.14 (2H,
m), 2.23-2.29 (1H, m), 2.67 (3H, s), 7.19 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 7.3 Hz),
7.47 (1H,
d, J = 7.3 Hz).
[0452]
実施例104: 1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) δ2.69 (3H, s), 7.59 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.62 (2H,
d, J = 7.9 Hz), 7.87 (1H, s).
[0453]
<実施例105>
 4-ヒドロキシメチル-7-ヨード-2-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0454]
[化103]


[0455]
 実施例89の化合物(4.57
g)をTHF(50.0 mL)に溶解し、氷冷下にて1.00 mol/L テトラn‐ブチルアンモニウムフルオリド / THF溶液(12.0 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル =2 : 1)にて精製し、目的物(3.26 g)を淡黄色粉末として得た。
LRMS (EI +):
342 [M +]
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.88
(1H, t, J = 5.5 Hz), 4.93 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.11
(1H, s), 7.50 (1H, d, J = 7.3 Hz).
[0456]
<実施例106>
 4-ホルミル-7-ヨード-2-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0457]
[化104]


[0458]
 上記実施例105の化合物(3.26
g)を ジクロロメタン(50.0 mL)に溶解し、活性二酸化マンガン(8.29 g)を加え、常温にて14時間攪拌した。反応液をセライトろ過後、ろ液を溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 4 : 1)にて精製し、目的物(2.97 g)を黄色粉末として得た。
LRMS (EI +):
340 [M +]
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.52
(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.74 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.86 (1H, s), 10.1 (1H, s).
[0459]
<実施例107>
 4-ホルミル-7-ヨード-2-メチルチオ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0460]
[化105]


[0461]
 分離不可な異性体を含む実施例97の化合物(665 mg, 1.64 mmol)をメタノール(15.0 mL)に溶解し、パラトルエンスルホン酸一水和物(31.2
mg)を加え、常温で2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて三回抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。得られた固体をジクロロメタン(20.0
mL)に溶解し、活性二酸化マンガン(1.37 g)を加え、常温で3時間超音波照射を行った。セライトろ過後、溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル
= 20 : 1) で精製し目的物 (333 mg)を黄色粉末として得た.
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 2.69
(3H, s), 7.36 (3H, d, J = 7.3 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.44 (1H, s), 10.0
(1H, s).
[0462]
<実施例108>
 4-ホルミル-7-メトキシ-2-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0463]
[化106]


[0464]
 実施例106の化合物(2.97
g)をメタノール(50.0 mL)に溶解し、ナトリウムメトキシド(1.42 g)を加え、加熱還流下にて2時間攪拌した。放冷後、反応液を溶媒留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、ジイソプロピルエーテルを加えて懸濁させ、固体をろ取することで、目的物(1.93
g)を黄緑色粉末として得た。
LRMS (EI +):
244 [M +]
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.41
(3H, s), 6.43 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.65 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 7.3 Hz), 9.98
(1H, s).
[0465]
<実施例109~115>
 実施例99~104及び107の化合物を用い、上記実施例108と同様に反応させ表9に示した化合物を合成した。
[0466]
[表9]


[0467]
実施例109:
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 2.64 (3H, s), 4.25 (3H, s), 6.16
(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.12
(1H, d, J = 2.4 Hz).
[0468]
実施例110:
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 2.55 (3H, s), 2.62 (3H, s), 4.23
(3H, s), 6.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.14 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 7.9 Hz).
[0469]
実施例111:
1H-NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 1.38 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.62 (3H,
s), 2.93 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.23 (3H, s), 6.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (1H,
s), 7.86 (1H, d, J = 7.9 Hz).
[0470]
実施例112:
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.26 (3H,
t, J = 7.3 Hz), 1.78-1.84 (2H, m), 2.87 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.00 (2H, q, J =
7.3 Hz), 4.22 (3H, s), 6.07 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (1H, s), 7.88 (1H, d, J =
7.9 Hz).
[0471]
実施例113:
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 0.90-0.94 (2H, m), 1.04-1.08 (2H,
m), 2.20-2.26 (1H, m), 2.60 (3H, s), 4.22 (3H, s), 6.06 (1H, d, J = 8.2 Hz),
6.94 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 8.2 Hz).
[0472]
実施例114: 1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) δ 2.65 (3H, s), 4.28 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 7.9
Hz), 7.67 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 7.9 Hz).
[0473]
実施例115:
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 2.66 (3H, s), 4.25(3H, s), 6.20 (1H,
d, J = 7.9 Hz), 7.22 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.91 (1H,
s).
[0474]
<実施例116>
2-エチル-7-メチルチオ-4-プロピオニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0475]
[化107]


[0476]
 実施例98の化合物(400
mg)をDMF (10.0 mL)に溶解し、ナトリウムチオメトキシド(128 mg)を加え、60℃にて1.5時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 4 : 1)にて精製し、目的物(253 mg)を黄色粉末として得た。
LRMS (EI +):
248 [M +]
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.27
(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.66 (3H, s), 2.94 (2H, q, J =
7.3 Hz), 3.04 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.52 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.20 (1H, s), 7.82
(1H, d, J = 8.0 Hz).
[0477]
<実施例117>
7-ジメチルアミノ-2-エチル-4-プロピオニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0478]
[化108]


[0479]
 実施例98の化合物(400
mg)を2.00 mol/L ジメチルアミン/メタノール溶液 (6.10 mL)に溶解し、60℃にて7時間攪拌した。反応液を溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 5 : 1)にて精製し、目的物(289 mg)を黄色油状物として得た。
LRMS (EI +):
245 [M +]
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.25
(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.91 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.98
(2H, q, J = 7.3 Hz), 3.25 (6H, s), 6.04 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.21 (1H, s), 7.82
(1H, d, J = 8.0 Hz).
[0480]
<実施例118>
 2-エチル-7-メチルアミノ-4-プロピオニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0481]
[化109]


[0482]
 実施例98の化合物(400
mg)を2.00 mol/L メチルアミン/THF溶液 (6.10 mL)に溶解し、60℃にて10時間攪拌した。反応液を溶媒留去後、残渣を2.00 mol/L
メチルアミン/THF溶液 (6.10 mL)に溶解し、60℃にてさらに4時間攪拌した。反応液を溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン :
酢酸エチル = 4 : 1)にて精製し、目的物(209 mg)を黄色粉末として得た。
LRMS (EI +):
231 [M +]
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.25
(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.86 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.96
(2H, q, J = 7.3 Hz), 3.15 (3H, d, J = 5.5 Hz), 5.82 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.54
(1H, brs), 7.14 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 8.0 Hz).
[0483]
<実施例119>
 N-t-ブトキシカルボニル-2-エチル-7-メチルアミノ-4-プロピオニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0484]
[化110]


[0485]
 実施例118の化合物(208
mg)をアセトニトリル(10.0 mL)に溶解し、ジ-t-ブチル-ジ-カーボネート(236 mg)および触媒量の4-ジメチルアミノピリジンを加え、加熱還流下にて6時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 5 : 1)にて精製し、目的物(298 mg)を黄色粉末として得た。
LRMS (EI +):
331 [M +]
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.27
(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.31 (9H, s), 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.90 (2H, q, J =
7.3 Hz), 3.05 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.35 (3H, s), 6.66 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.20
(1H, s), 7.80 (1H, d, J = 8.0 Hz).
[0486]
<実施例120>
 2-エチル-4-ホルミル-7-ヨード-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0487]
[化111]


[0488]
 実施例59の化合物を用い、実施例88、89、105、106の順に従って反応を行い目的物を黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.40
(3H, t, J = 7.3 Hz), 2.97 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.40
(1H, s), 7.46 (1H, d, J = 7.3 Hz), 10.1 (1H, s).
[0489]
<実施例121>
 7-アセチルアミノ-2-エチル-4-ホルミル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0490]
[化112]


[0491]
 アルゴンガス雰囲気下にて、上記実施例120の化合物(100 mg)、アセトアミド(23.6 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(15.3 mg)、Xantphos(28.9
mg)および炭酸セシウム(152 mg)をジオキサン(3.00 mL)に懸濁させ、100℃にて5時間攪拌した。反応液を塩化メチレンにて希釈し、セライトろ過後、ろ液を溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 5 : 1)にて精製し、目的物(62.5 mg)を黄色粉末として得た。
LRMS (EI +):
231 [M +]
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.39
(3H, t, J = 7.3 Hz), 2.42 (3H, s), 2.90 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.16 (1H, s), 7.74
(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.56 (1H, brs), 9.95 (1H, brs).
[0492]
<実施例122>
 4-(1-ヒドロキシエチル)-7-メトキシ-2-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0493]
[化113]


[0494]
 アルゴンガス雰囲気下にて、実施例108の化合物(1.63 g)をTHF(70.0 mL)に溶解し、-78℃にて0.90 mol/L 臭化メチルマグネシウム/THF溶液(8.90
mL)を滴下し、-40℃まで徐々に昇温させながら1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製し、目的物(1.64
g)を無色粉末として得た。
LRMS (EI +):
260 [M +]
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.62
(3H, d, J = 6.1 Hz), 1.92 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.17 (3H, s), 5.15-5.17 (1H, m),
6.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.93 (1H, s), 7.28 (1H, d, J = 8.0 Hz).
[0495]
<実施例123>
 4-(1-ヒドロキシプロピル)-7-メトキシ-2-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0496]
[化114]


[0497]
 上記実施例122と同様にして実施例108の化合物と臭化エチルマグネシウムを反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 0.96
(3H, t, J = 7.6 Hz), 1.88-1.96 (3H, m), 4.17 (3H, s), 4.87 (1H, t, J = 6.4 Hz),
6.23 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.93 (1H, s), 7.25 (1H, d, J = 7.6 Hz).
[0498]
<実験例124>
 4-アセチル-7-メトキシ-2-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0499]
[化115]


[0500]
 実施例122の化合物(1.64
g)を ジクロロメタン(30.0 mL)に溶解し、活性二酸化マンガン(5.48 g)を加え、常温にて16時間攪拌した後、反応液に活性二酸化マンガン(5.48
g)を追加し、常温にて10時間攪拌した。その後さらに活性二酸化マンガン(5.48 g)を加え、常温にて10.5時間攪拌後、再度活性二酸化マンガン(2.74 g)を追加し、13.5時間攪拌した。反応液をセライトろ過後、ろ液を溶媒留去し、目的物(1.08
g)を淡黄色粉末として得た。
LRMS (EI +):
258[M +]
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 2.65
(3H, s), 4.28 (3H, s), 6.32 (1H, d, J = 8.0 Hz),
7.68 (1H, s), 7.99
(1H, d, J = 8.0 Hz).
[0501]
<実施例125>
 7-メトキシ-4-プロピオニル-2-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0502]
[化116]


[0503]
 実施例123の化合物を用い、上記実施例124と同様にして目的物を無色粉末として得た。
[0504]
 また、アルゴンガス雰囲気下にて、実施例123の化合物(32.1 g)をDMSO (780 mL)に溶解し、トリエチルアミン(163 mL)、三酸化硫黄ピリジン錯体(93.1
g)の順に加え、常温にて1時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、生じた固体をろ取した後、水で洗浄した。得られた固体を酢酸エチルに溶解後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、目的物(24.0
g)を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.28
(3H, t, J = 7.3 Hz), 3.03 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.27 (3H, s), 6.31 (1H, d, J =
8.0 Hz), 7.70 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 8.0 Hz).
[0505]
<実施例126>
 7-メトキシ-2-メトキシメチル-4-プロピオニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0506]
[化117]


[0507]
 実施例54の化合物を用い、実施例124と同様にして酸化し、実施例123と同様にアルキル化後、再度実施例124と同様にして酸化し目的物を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3)δ1.26
(3H, t, J = 7.3 Hz), 3.02 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.45 (3H, s), 4.23 (3H, s), 4.75
(2H, s), 6.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.39 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 7.9 Hz).
[0508]
<実施例127>
 2-ジフルオロメチル-7-メトキシ-4-プロピオニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0509]
[化118]


[0510]
 実施例53の化合物を用い、実施例124と同様にして酸化し、実施例123と同様にアルキル化後、再度実施例124と同様にして酸化し目的物を無色粉末として得た。
LRMS (EI +):
254[M +]
1H-NMR (400MHz,CDCl 3) δ1.27
(3H, t, J = 7.3 Hz), 3.03 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.27 (3H, s), 6.26 (1H, d, J =
8.0 Hz), 6.94 (1H, t, J = 55.0 Hz), 7.62 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 8.0 Hz).
[0511]
<実施例128>
 7-メトキシ-4-プロピオニル-2-(テトラヒドロピラニル-2-イルオキシメチル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0512]
[化119]


[0513]
 実施例55の化合物を用い、実施例124と同様にして酸化し、実施例123と同様にアルキル化後、再度実施例124と同様にして酸化し目的物を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3,) δ
1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.48-1.80 (5H, m), 1.81-1.95 (1H, m), 3.02 (2H, q, J
= 7.3 Hz), 3.53-3.61 (1H, m), 3.91-4.00 (1H, m), 4.23 (3H, s), 4.80 (1H, d, J =
12.8 Hz), 4.81-4.84 (1H, m), 5.03 (1H, d, J = 12.8 Hz), 6.13 (1H, d, J = 7.9
Hz), 7.42 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 7.9 Hz).
[0514]
<実施例129>
 7-アセチルアミノ-2-エチル-4-プロピオニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0515]
[化120]


[0516]
 実施例121の化合物を用い、実施例123と同様にアルキル化後、実施例124と同様にして酸化し目的物を黄色粉末として得た。
LRMS (EI +):
259[M +]
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3)δ1.26
(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.40 (3H, s), 2.89 (2H, q, J =
7.3 Hz), 3.03 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.20 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.90
(1H, d, J = 8.0 Hz), 9.55 (1H, brs).
[0517]
<実施例130>
 7-メトキシ-4-プロピオニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0518]
[化121]


[0519]
 アルゴンガス雰囲気下にて、実施例109の化合物(1.0 g) をTHF (50.0 mL) に溶解し、-78℃にて1.00 mol/Lリチウムビストリメチルシリルアミド
/ THF溶液(6.30 mL) を加え,-78℃から常温にて30分間攪拌した。その後-78℃にてヨウ化メチル (393 μL) を加え,-78℃から常温にて4.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて三回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
( ヘキサン : 酢酸エチル= 1 : 5) で精製し、目的物(647 mg)を黄色粉末として得た.
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.27
(3H, t, J = 7.3 Hz), 3.03 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.25 (3H, s), 6.15 (1H, d, J =
7.9 Hz), 7.38 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.93 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.12 (1H, d, J =
1.8 Hz).
[0520]
<実施例131~133>
 実施例110、113及び114の化合物を用い、上記実施例130と同様にして反応させ表10に示す化合物を合成した。
[0521]
[表10]


[0522]
実施例131:
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.25 (1H, t, J = 7.3 Hz), 2.55 (3H
,s), 3.00 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.22 (3H, s), 6.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.15
(1H, s), 7.88 (1H, d, J = 7.9 Hz).
[0523]
実施例132:
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 0.91-0.93 (2H, m), 1.05-1.08 (2H,
m), 1.25 (3H, t, J =7.3 Hz), 2.21-2.26 (1H, m), 2.99 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.22
(3H, s), 6.05 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.96 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 7.9 Hz).
[0524]
実施例133:実施例125と同じ
[0525]
<実施例134>
 7-メトキシ-3-メチルチオ-4-プロピオニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0526]
[化122]


[0527]
 実施例115の化合物を用い、実施例123と同様にアルキル化後、実施例124と同様にして酸化し目的物を黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3)δ1.27
(3H, t, J = 7.3 Hz), 2.66(3H, s), 3.01 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.23(3H, s),
6.10(1H, d, J=7.9Hz), 7.30 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 7.9 Hz).
[0528]
<実施例135>
 2-エチル-4-(2-エチルー[1,3]ジオキソラン-2-イル)-7-ホルミル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0529]
[化123]


[0530]
 アルゴンガス気流下、実施例81の化合物(415 mg)をTHF (10.0 mL)に溶解し、-78℃にて1.54 mol / L n-ブチルリチウム / ヘキサン溶液
(1.40 mL)を滴下し、同温にて30分間攪拌した。その後、-78℃にてギ酸エチル(164 μL)のTHF溶液(10.0 mL)を適下し、徐々に常温まで昇温させながら3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル =9 : 1)にて精製し、目的物(322 mg)を黄色粉末として得た。
LRMS (EI +):
274 [M +]
1H-NMR(400MHz、CDCl 3) δ 0.91
(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.07 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.92
(2H, q, J = 7.3 Hz), 3.08-3.84 (2H, m), 4.07-4.10 (2H, m), 6.74 (1H, s),
7.25(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.3 Hz), 10.9 (1H, s).
[0531]
<実施例136>
2-エチル-4-(2-エチルー[1,3]ジオキソラン-2-イル)-7-(1-ヒドロキシエチル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0532]
[化124]


[0533]
 アルゴンガス雰囲気下、上記実施例135の化合物(321 mg)をTHF (12.0 mL)に溶解し、-78℃にて0.90 mol/L 臭化メチルマグネシウム / THF溶液(1.70
mL)を滴下し、徐々に常温まで昇温させながら3.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去し、目的物(340
mg)を黄色油状物として得た。
LRMS (EI +):
290 [M +]
1H-NMR(400MHz、CDCl 3) δ 0.89
(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.73 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.06
(2H, q, J = 7.3 Hz), 2.87 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.78-3.82 (2H, m), 4.04-4.08
(2H, m), 5.28 (1H, q, J = 6.1 Hz), 5.73 (1H, brs), 6.58 (1H, s), 6.61(1H, d, J
= 8.0 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.0 Hz).
[0534]
<実施例137>
2-エチル-7-(1-ヒドロキシエチル)-4-プロピオニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0535]
[化125]


[0536]
 上記実施例136の化合物を用い、実施例98と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
LRMS (EI +):
246 [M +]
1H-NMR(400MHz、CDCl 3) δ 1.27
(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.75 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.91
(2H, q, J = 7.3 Hz), 3.05 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.34 (1H, q, J = 6.1 Hz), 5.46
(1H, brs), 6.73 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.18(1H, s), 7.82(1H, d, J = 8.0 Hz).
[0537]
<実施例138>
 7-(1-t-ブチルジメチルシロキシエチル)-2-エチル-4-プロピオニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0538]
[化126]


[0539]
 上記実施例137の化合物を用い、実施例88と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
LRMS (EI +):
360 [M +]
1H-NMR(400MHz、CDCl 3) δ 0.05
(3H, s), 0.14 (3H, s), 0.96 (9H, s), 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.37 (3H, t, J =
7.3 Hz), 1.60 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.90 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.05 (2H, q, J =
7.3 Hz), 5.65 (1H, q, J = 6.1 Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.19(1H, s), 7.86
(1H, d, J = 7.3 Hz).
[0540]
<実施例139>
4-t-ブチルジメチルシリルオキシメチル-7-ホルミル-2-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0541]
[化127]


[0542]
 実施例88の化合物を用い、実施例135と同様に反応させ目的物を得た。これを精製せずそのまま次の反応に用いた。
[0543]
<実施例140>
4-t-ブチルジメチルシリルオキシメチル-7-ヒドロキシメチル-2-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0544]
[化128]


[0545]
 上記実施例139の化合物
(12.3 g, crude)をメタノール (200 mL)に溶解し、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム (1.56 g)を加え、そのまま1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、濃縮後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン : 酢酸エチル = 9 : 1 )にて精製し、目的物(9.86 g)を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 0.14
(6H, s), 0.96 (9H, s), 4.91 (2H, d, J = 1.2 Hz), 5.06 (2H, s), 6.85 (1H, s),
6.94 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.30 (1H, dt, J = 1.2, 7.3 Hz).
[0546]
<実施例141>
4-t-ブチルジメチルシリルオキシメチル-7-メトキシメチル-2-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0547]
[化129]


[0548]
 上記実施例140
の化合物(9.53 g)をアセトニトリル (300 mL)に溶解し、そこに酸化銀 (30.0 g)およびヨウ化メチル (16.1 mL)を加え、常温下にて85時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン : 酢酸エチル = 15 : 1 )ににて精製し、目的物(8.76 g)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 0.13
(6H, s), 0.95 (9H, s), 3.60 (3H, s), 4.91 (2H, s), 4.97 (2H, s), 6.83 (1H, s),
7.07 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.3 Hz).
[0549]
<実施例142>
4-ヒドロキシメチル-7-メトキシメチル-2-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0550]
[化130]


[0551]
 上記実施例141の化合物を用い、実施例105と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz、CDCl 3) δ 1.79
(1H, brs), 3.61 (3H, s), 4.93 (2H, s), 4.98 (2H, s), 6.93 (1H, s), 7.07 (1H, d,
J = 7.3 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.3 Hz).
[0552]
<実施例143>
4-(1-ヒドロキシプロピル)-7-メトキシメチル-2-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0553]
[化131]


[0554]
 上記実施例142の化合物を用い、実施例124と同様に酸化後、実施例125と同様にアルキル化し、目的物を無色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz、CDCl 3) δ 0.98
(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.84-2.01 (2H, m), 3.61 (3H, s), 4.93 (1H, t, J = 6.7 Hz),
4.97 (2H, s), 6.95 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.3 Hz).
[0555]
<実施例144>
7-メトキシメチル-4-プロピオニル-2-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0556]
[化132]


[0557]
 上記実施例143の化合物を用い、実施例124と同様に酸化し、目的物を無色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz、CDCl 3) δ 1.29
(3H, t, J = 7.3 Hz), 3.09 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.64 (3H, s), 5.04 (2H, d, J =
1.2 Hz), 7.20 (1H, dt, J = 1.2, 7.3 Hz), 7.69 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 7.3
Hz).
[0558]
<実施例145>
2-エチル-7-ホルミル-4-(2-メチルー[1,3]ジオキソラン-2-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0559]
[化133]


[0560]
 実施例84の化合物を用い、実施例135と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
LRMS (EI +):
260 [M +]
1H-NMR(400MHz、CDCl 3) δ 1.40 (3H,
t, J = 7.3 Hz), 1.77 (3H, s), 2.93 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.79-3.83 (2H, m),
4.09-4.13 (2H, m), 6.75 (1H, s), 7.28 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.37 (1H, d, J = 6.7
Hz), 10.9 (1H, s).
[0561]
<実施例146>
2-エチル-7-ヒドロキシメチル-4-(2-メチルー[1,3]ジオキソラン-2-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0562]
[化134]


[0563]
 実施例145の化合物を用い、実施例140と同様に反応をさせ目的物を黄色粉末として得た。
LRMS (EI +):
262 [M +]
1H-NMR(400MHz、CDCl 3) δ1.38
(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.76 (3H, s), 2.88 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.78-3.81 (2H, m),
4.07-4.10 (2H, m), 4.82 (1H, brs), 4.99 (2H, s), 6.61 (1H, s), 6.62 (1H, d, J =
6.7 Hz), 7.19 (1H, d, J = 6.7 Hz).
[0564]
<実施例147>
2-エチル-7-(1-ヒドロキシエチル)-4-(2-メチルー[1,3]ジオキソラン-2-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0565]
[化135]


[0566]
 実施例145の化合物を用い、実施例122と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
LRMS (EI +):
276 [M +]
1H-NMR(400MHz、CDCl 3) δ 1.38
(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.72 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.76 (3H, s), 2.88 (2H, q, J =
7.3 Hz), 3.77-3.84 (2H, m), 4.06-4.10 (2H, m), 5.28 (1H, q, J = 6.7 Hz), 5.70
(1H, brs), 6.60 (1H, s), 6.61 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.3 Hz).
[0567]
<実施例148>
4-アセチル-2-エチル-7-(1-ヒドロキシエチル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0568]
[化136]


[0569]
 実施例147の化合物を用い、実施例98と同様に反応を行い目的物を得た。精製せずそのまま次の反応に用いた。
[0570]
<実施例149>
4-アセチル-7-(1-t-ブチルジメチルシリルオキシエチル)-2-エチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0571]
[化137]


[0572]
 上記実施例148の化合物を用い、実施例88と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た。
LRMS (FAB +):
347 [M+H +]
1H-NMR(400MHz、CDCl 3) δ 0.05
(3H, s), 0.14 (3H, s), 0.96 (9H, s), 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.61 (3H, d, J =
6.1 Hz), 2.66 (3H, s), 2.91 (1H, q, J = 6.1 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.18
(1H, s), 7.84 (1H, d, J = 7.3 Hz).
[0573]
<実施例150>
4-アセチル-2-エチル-7-ヒドロキシメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0574]
[化138]


[0575]
 実施例146の化合物を用い、実施例98と同様に反応させ目的物を得た。精製せずそのまま次の反応に用いた。
[0576]
<実施例151>
4-アセチル-7-t-ブチルジメチルシリルオキシメチル-2-エチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[0577]
[化139]


[0578]
 上記実施例150の化合物を用い、実施例88と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た。
LRMS (FAB +):
333 [M+H +]
1H-NMR(400MHz、CDCl 3) δ 0.19
(6H, s), 1.01 (9H, s), 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.67 (3H, s), 2.91 (2H, q, J =
7.3 Hz), 5.21 (2H, d, J = 1.2 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 1.2, 7.3 Hz), 7.19 (1H,
s), 7.87 (1H, d, J = 7.3 Hz).
[0579]
<実施例152>
3-(2-エチル-7-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-2-メチル-3-オキソプロピオン酸メチルエステル
[0580]
[化140]


[0581]
 アルゴンガス雰囲気下にて、実施例66の化合物(250 mg)を炭酸ジメチル(10.0 mL)に溶解し、60%水素化ナトリウム(137 mg)を加え、加熱還流下にて1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 4: 1)にて精製し、目的物(307 mg)を黄色粉末として得た。
LRMS (EI +):
274 [M +]
1H-NMR(400MHz、CDCl 3) δ 1.38
(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.54 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.82 (3H, s), 3.69 (3H, s), 4.47
(1H, q, J = 7.3 Hz), 6.65 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.25 (1H, s), 7.81 (1H, d, J =
7.3 Hz).
[0582]
<実施例153~163>
 実施例109、111、113、114
(124)、116(134)、119、126、127、130、149、151の化合物を用い、上記実施例152と同様に反応させ、表11に示す化合物を合成した。
[0583]
[表11]


[0584]
実施例153:精製せずにそのまま次の反応に進んだ。
[0585]
実施例154: 1H-NMR(400MHz、CDCl 3)
δ 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.93 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.76 (3H, s), 4.01 (2H,
s), 4.24 (3H, s), 6.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 7.9
Hz).
[0586]
実施例155: 1H-NMR(400MHz、CDCl 3)
δ 0.92-0.96 (2H, m), 1.08-1.12 (2H, m), 2.22-2.29 (1H, m), 3.78 (3H,
s), 4.03 (2H, s), 4.26 (3H, s), 6.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.99 (1H, s), 7.86
(1H, d, J = 7.9 Hz).
[0587]
実施例156:
LRMS (EI +): 316 [M +]
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.77
(3H, s), 4.03 (2H, s), 4.29 (3H, s), 6.34 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.70 (1H, s),
8.00 (1H, d, J = 8.0 Hz).
[0588]
実施例157:LRMS
(EI +): 306 [M +]
1H-NMR(400MHz、CDCl 3) δ 1.38
(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.54 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.67 (3H, s), 2.94 (2H, q, J =
7.3 Hz), 3.69 (3H, s), 4.46 (1H, q, J = 7.3 Hz), 6.54 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.24
(1H, s), 7.86 (1H, d, J = 8.0 Hz).
[0589]
実施例158:LRMS
(EI +): 389 [M +]
1H-NMR(400MHz、CDCl 3) δ 1.36
(9H, s), 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.54 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.90 (2H, q, J =
7.3 Hz), 3.36 (3H, s), 3.70 (3H, s), 4.46 (1H, q, J = 7.3 Hz), 6.68 (1H, d, J =
7.3 Hz), 7.24 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 7.3 Hz).
[0590]
実施例159: 1H-NMR(400MHz、CDCl 3)
δ 1.53 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.44 (3H, s), 3.69 (3H, s), 4.25 (3H, s), 4.43 (1H,
q, J = 7.3 Hz), 4.74 (2H, s), 6.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.43 (1H, s), 7.98 (1H,
d, J = 8.6 Hz).
[0591]
実施例160:
LRMS (EI +): 312 [M +]
1H-NMR (400 MHz,CDCl 3) δ1.54
(3H, d, J = 8.0 Hz), 3.70 (3H, s), 4.28 (3H, s), 4.42 (1H, q, J = 8.0 Hz), 6.29
(1H, t, J = 8.0 Hz), 6.94 (1H, t, J = 54.4 Hz), 7.65 (1H, s), 8.05 (1H, d, J =
8.0 Hz).
[0592]
実施例161: 1H-NMR(400MHz、CDCl 3)
δ 1.56 (3H, d, J = 6.7 Hz), 3.64 (3H, s), 3.70 (3H, s), 4.48 (1H, q, J = 6.7
Hz), 5.04 (2H, brs), 7.23 (1H, dt, J = 1.2, 7.3 Hz), 7.70 (1H, s), 8.03 (1H, d,
J = 7.3 Hz).
[0593]
実施例162:LRMS
(FAB +): 391 [M+H +]
1H-NMR(400MHz、CDCl 3) δ 0.19
(6H, s), 1.01 (9H, s), 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.90 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.77
(3H, s), 4.06 (2H, s), 5.21 (2H, s), 7.04 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.21 (1H, s),
7.85 (1H, d, J = 7.3 Hz).
[0594]
実施例163:LRMS
(FAB +): 404 [M+H +]
1H-NMR(400MHz、CDCl 3) δ 0.05
(3H, s), 0.15 (3H, s), 0.96 (9H, s), 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.61 (3H, d, J =
6.1 Hz), 2.90 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.77 (3H, s), 4.06 (2H, s), 5.66 (1H, q, J =
6.1 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.21 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 7.3 Hz).
[0595]
<実施例164及び165>
3-(2-エチル-7-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-2, 2-ジメチル-3-オキソプロピオン酸メチルエステル
[0596]
[化141]


[0597]
3-(2、7-ジエチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-2, 2-ジメチル-3-オキソプロピオン酸メチルエステル
[0598]
[化142]


[0599]
 アルゴンガス雰囲気下にて、実施例152の化合物(306 mg)をDMF(10.0 mL)に溶解し、氷冷下にて60%水素化ナトリウム(58.0 mg)を加え、常温下にて30分間攪拌した後、氷冷下にて反応液にヨウ化メチル(105
μL)を加え、常温下にて4時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 4: 1)にて精製し、7-メチル体、実施例164(170 mg)を黄色粉末、7-エチル体、実施例165(75.1 mg)を黄色油状物として得た。
7-メチル体 :
LRMS (EI +): 288 [M +]
1H-NMR(400MHz、CDCl 3) δ 1.39
(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.59 (6H, s), 2.79 (3H, s), 2.93 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.64
(3H, s), 6.56 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.24 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 7.3 Hz).
7-エチル体 :
LRMS (EI +): 302 [M +]
1H-NMR(400MHz、CDCl 3) δ 1.38
(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.59 (6H, s), 2.92 (2H, q, J =
7.3 Hz), 3.23 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.65 (3H, s), 6.56 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.23
(1H, s), 7.56 (1H, d, J = 8.0 Hz).
[0600]
<実施例166>
3-(2-エチル-7-メトキシ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-2, 2-ジメチル-3-オキソプロピオン酸メチルエステル
[0601]
[化143]


[0602]
 アルゴンガス雰囲気下にて、実施例154 (412 mg)をDMF(15.0 mL)に溶解し、氷冷化にて60%水素化ナトリウム (77.6 mg)を加え、常温下にて30分間撹拌後、反応液にヨウ化メチル(139
μL)を加え、常温下にて3時間撹拌した。再度60%水素化ナトリウム(77.6mg)を加え、常温下にて30分間撹拌後、ヨウ化メチル(139 μL)を加え、常温下にて3時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン: 酢酸エチル = 1 : 1)で精製し、目的物 (380 mg)を黄色油状物として得た。(方法A)
1H-NMR(400MHz、CDCl 3) δ
1.37(3H, t, J = 7.6 Hz), 1.59 (6H, s), 2.93 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.65 (3H, s),
4.22 (3H, s), 6.03 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.25 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 8.3 Hz).
[0603]
<実施例167>
3-(2-エチル-7-メチルチオ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-2, 2-ジメチル-3-オキソプロピオン酸メチルエステル
[0604]
[化144]


[0605]
 アルゴンガス雰囲気下にて、実施例157の化合物(87.0 mg)をDMF(5.00 mL)に溶解し、氷冷下にて60%水素化ナトリウム(14.0 mg)を加え、常温下にて30分間攪拌した後、氷冷下にて反応液にヨウ化メチル(27.0
μL)を加え、常温下にて2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 3: 1)にて精製し、目的物(83.2 mg)を黄色油状物として得た。(方法B)
LRMS (EI +):
320 [M +]
1H-NMR(400MHz、CDCl 3) δ 1.38
(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.59 (6H, s), 2.65 (3H, s), 2.94 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.65
(3H, s), 6.46 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.25 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 8.0 Hz).
[0606]
<実施例168~176

 実施例153、155、156、158~163の化合物を用い、上記実施例166、167と同様に反応させ表12に示す化合物を合成した。
[0607]
[表12]


[0608]
実施例168:精製せずにそのまま次の反応に進んだ。
[0609]
実施例169: 1H-NMR(400MHz、CDCl 3)
δ 0.89-0.93 (2H, m), 1.04-1.09 (2H, m), 1.58 (6H, s), 2.22-2.26 (1H, m), 6.00
(1H, d, J = 7.9 Hz), 6.99 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 7.9 Hz).
[0610]
実施例170:LRMS
(EI +): 344 [M +]
1H-NMR(400MHz、CDCl 3) δ 1.60
(6H, s), 4.00 (3H, s), 4.27 (3H,s), 6.33 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.42 (1H, s),
8.16 (1H, d, J = 8.0 Hz).
[0611]
実施例171:精製せずにそのまま次の反応に進んだ。
[0612]
実施例172:精製せずにそのまま次の反応に進んだ。
[0613]
実施例173:LRMS
(EI +): 326 [M +]
1H-NMR (400 MHz,CDCl 3) δ1.60
(6H, s), 3.66 (3H, s), 4.26 (3H, s), 6.20 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.94 (1H, t, J =
54.4 Hz), 7.66 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 7.9 Hz).
[0614]
実施例174: 1H-NMR
(400MHz、CDCl 3) δ 1.61 (6H, s), 3.63 (3H, s), 3.66 (3H, s), 5.02 (2H,
d, J = 1.2 Hz), 7.14 (1H, dt, J = 1.2, 7.3 Hz), 7.69 (1H, s), 7.74 (1H, d, J =
7.3 Hz).
[0615]
実施例175:LRMS
(FAB +): 419 [M+H +]
1H-NMR(400MHz、CDCl 3) δ 0.19
(6H, s), 1.01 (9H, s), 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.69 (6H, s), 2.90 (2H, q, J =
7.3 Hz), 3.66 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.95 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.22 (1H, s),
7.65 (1H, d, J = 7.3 Hz).
[0616]
実施例176:LRMS
(FAB +): 433 [M+H +]
1H-NMR(400MHz、CDCl 3) δ 0.04
(3H, s), 0.14 (3H, s), 0.95 (9H, s), 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.60 (6H, s),
1.60 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.90 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.66 (3H, s), 5.63 (1H, q,
J = 6.1 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.21 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 8.0 Hz).
[0617]
<実施例177>
3-(2-エチル-7-ヒドロキシメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-2, 2-ジメチル-3-オキソプロピオン酸メチルエステル
[0618]
[化145]


[0619]
 実施例175の化合物を用い、実施例105と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
LRMS (EI +):
304 [M +]
1H-NMR(400MHz、CDCl 3) δ 1.38 (3H,
t, J = 7.3 Hz), 1.59 (6H, s), 2.91 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.65 (3H,s), 4.54 (1H,
brs), 5.04 (2H, s), 6.68 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.20 (1H, s), 7.57 (1H, d, J =
7.3 Hz).
[0620]
<実施例178>
5-(2-エチル-7-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-4,4-ジメチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン
[0621]
[化146]


[0622]
 実施例164の化合物(170
mg)をエタノール(5.00 mL)に溶解し、そこにヒドラジン一水和物(287 μL)を加え、加熱還流下にて5時間攪拌した。反応液を溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 2: 1)にて精製し、目的物(138 mg)を無色粉末として得た。(方法A)
元素分析 (%) :C 1
5H 18N 4O として
C H N
計算値 66.64
6.71 20.73
実測値 66.47
6.76 20.64
HRMS (EI +):
270.1521 (+4.0 mmu) [M +]
1H-NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 1.39
(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.58 (6H, s), 2.80 (3H, s),2.93 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.61
(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.18 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.65 (1H, brs).
[0623]
<実施例179>
5-(2-エチル-7-メトキシ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-4,4-ジメチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン
[0624]
[化147]


[0625]
 実施例166の化合物
(298mg)をエタノール(10.0 mL)に溶解し、酢酸 (2.47 mL)及びヒドラジン一水和物 (951 μL)を加え、加熱還流下にて20時間攪拌した。溶媒留去後、酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 2 ~ 1 : 4)で精製し、目的物 (86.0mg)を淡褐色粉末として得た。(方法B)
HRMS (EI+):
286.1431 (+0.1 mmu) [M +]
1H-NMR(400MHz、CDCl 3) δ 1.38
(3H, t, J = 7.6 Hz), 1.57 (6H, s), 2.94 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.20 (3H, s), 6.08
(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.16 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.57 (1H, brs).
[0626]
<実施例180~189>
実施例165、167~173、176、177の化合物を用い、上記実施例178、179の方法と同様に反応させ表13に示す化合物を合成した。
[0627]
[表13]


[0628]
実施例180:HRMS
(EI +) 259.1151 (-4.4 mmu)
1H-NMR(400MHz、CDCl 3) δ 1.58
(6H, s), 4.22 (3H, s), 6.15 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.34 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.50
(1H, d, J = 7.9 Hz), 8.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.65 (1H, brs).
[0629]
実施例181:元素分析 (%) :C 1
6H 18N 4O 2 1/10H 2Oとして
C H N
計算値 64.03
6.11 18.67
実測値 64.20
6.13 18.33
HRMS (EI +):
298.1460 (+3.0 mmu)
1H-NMR (400MHz、CDCl 3) δ
0.91-0.92 (2H, m), 1.06-1.08 (2H, m), 1.56 (6H, s), 2.23-2.27 (1H, m), 6.06
(1H, d, J = 7.9 Hz), 6.91 (1H, s), 7.44 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.53 (1H, brs).
[0630]
実施例182:元素分析(%):C 14H 13F 3N 4O 2として
C H N
計算値 51.54
4.02 17.17
実測値 51.33
4.10 17.10
HRMS (EI +):
326.0961 (-2.9 mmu)
1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.59
(6H, s), 4.24 (3H, s), 6.30 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.68
(1H, s), 8.89 (1H, brs).
[0631]
実施例183:HRMS
(EI +): 302.1205 (+0.4 mmu)
1H-NMR(400MHz、CDCl 3) δ 1.39
(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.58 (6H, s), 2.65 (3H, s), 2.95 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.52
(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.18 (1H, s), 7.44 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.69 (1H, brs).
[0632]
実施例184:LRMS
(EI +): 385 [M +]
1H-NMR(400MHz、CDCl 3) δ 1.37
(9H, s), 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.58 (3H, s), 2.90 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.35
(3H, s), 6.65 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.19 (1H, s), 7.41 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.95
(1H, brs).
[0633]
実施例185:LRMS
(EI +): 302 [M +]
1H-NMR(400MHz、CDCl 3) δ 1.57
(6H, s), 3.45 (3H, s), 4.21 (3H, s), 4.76 (2H, s), 6.14 (1H, d, J = 7.9 Hz),
7.38 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.59 (1H, s).
[0634]
実施例186:HRMS
(EI +): 308.1084 (-0.1 mmu) [M +]
1H-NMR (400 MHz,CDCl 3) δ1.58
(6H, s), 4.24 (3H, s), 6.25 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.95 (1H, t, J = 55.0 Hz),
7.55 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.61 (1H, s), 8.64 (1H, brs).
[0635]
実施例187:元素分析 (%) :C 1
6H 20N 4Oとして
C H N
計算値 67.58
7.09 19.70
実測値 67.34
7.09 19.50
HRMS (EI +):
284.1661 (+2.4 mmu)
1H-NMR (400MHz、CDCl 3) δ 1.39
(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.58 (6H, s), 2.93 (2H, q, J =
7.3 Hz), 3.24 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.61 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.16 (1H, s), 7.41
(1H, d, J = 7.3 Hz), 8.59 (1H, brs).
[0636]
実施例188:元素分析 (%) :C 1
5H 18N 4O 2として
C H N
計算値 62.92
6.34 19.57
実測値 62.61
6.31 19.23
HRMS (EI +):
286.1404 (-2.6 mmu)
1H-NMR (400MHz、CDCl 3) δ 1.39
(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.58 (6H, s), 2.91 (2H, q, J
= 7.3 Hz), 4.63
(1H, brs), 5.05 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.16 (1H, s), 7.42 (1H, d, J
= 7.3 Hz), 8.74 (1H, brs).
[0637]
実施例189:LRMS
(FAB +): 415 [M+H +]
1H-NMR(400MHz、CDCl 3) δ 0.06
(3H, s), 0.15 (3H, s), 0.97 (9H, s), 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.58-1.62 (9H,
m), 2.91 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.66 (1H, q, J = 6.1 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.3
Hz), 7.15 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.61 (1H, brs).
[0638]
<実施例190>
5-(7-メトキシ-2-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-4,4-ジメチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン
[0639]
[化148]


[0640]
 実施例170の化合物(1.15
g)をキシレン(30.0 mL)に溶解し、カルバジン酸t-ブチル(1.32 g)およびピリジニウムパラトルエンスルホネート(100 mg)を加え、Dean-Starkトラップを用い加熱還流下にて16時間攪拌した。反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 1 : 1 ~ 1 : 2)にて精製し、目的物(367 mg)を無色粉末として得た。
実施例182と同じ。
[0641]
<実施例191>
5-[2-エチル-7-(1-ヒドロキシエチル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル]-4,4-ジメチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン
[0642]
[化149]


[0643]
 実施例189の化合物を用い、実施例105と同様に反応させ目的物を淡黄色粉末として得た。
元素分析 (%) :C 1
6H 20N 4O 2として
C H N
計算値 63.98
6.71 18.65
実測値 63.83
6.71 18.39
HRMS (EI +):
300.1598 (+1.1 mmu)
1H-NMR (400MHz、CDCl 3) δ 1.39
(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.57 (6H, s), 1.75 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.91 (2H, q, J =
7.3 Hz), 5.35 (1H, q, J = 6.7 Hz), 5.45 (1H, brs), 6.71 (1H, d, J = 7.3 Hz),
7.15 (1H, s), 7.44 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.67 (1H, brs).
[0644]
<実施例192>
5-(7-アセチル-2-エチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-4,4-ジメチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン
[0645]
[化150]


[0646]
 アルゴンガス雰囲気下にて、実施例191の化合物(250 mg)をDMSO(10.0 mL)に溶解し、そこにトリエチルアミン(1.20 mL)、三酸化硫黄-ピリジン錯体(662
mg)を加え、常温下にて1時間攪拌した。反応液を氷水中に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 3: 1)にて精製し、目的物(94.8 mg)を黄色粉末として得た。
元素分析 (%) :C 1
6H 18N 4O 2として
C H N
計算値 64.41
6.08 18.78
実測値 64.22
5.98 18.65
HRMS (EI +):
298.1435 (+0.5 mmu)
1H-NMR (400MHz、CDCl 3) δ 1.40
(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.58 (6H, s), 2.93 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.99 (3H, s), 7.24
(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.26 (1H, s), 7.44 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.81 (1H, brs).
[0647]
<実施例193>
5-[2-エチル-7-(1-ヒドロキシエチル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル]-4,4-ジメチル-2-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン
[0648]
[化151]


[0649]
 アルゴンガス雰囲気下にて、実施例191の化合物(266 mg)をDMF(10.0 mL)に溶解し、炭酸カリウム(245 mg)およびヨウ化メチル(65.0 μL)を加え、常温下にて10時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 2: 1)にて精製し、目的物(199 mg)を黄色粉末として得た。
HRMS (EI +):
314.1744 (+0.1 mmu)
1H-NMR (400MHz、CDCl 3) δ 1.40
(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.54 (6H, s), 1.75 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.92 (2H, q, J =
7.3 Hz), 3.52 (3H, s), 5.34 (1H, q, J = 6.7 Hz), 6.70 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.18
(1H, s), 7.42 (1H, d, J = 7.3 Hz).
[0650]
<実施例194>
5-(2-エチル-7-メトキシ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-4,4-ジメチル-2-(ピリジン-3-イルメチル)-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン
[0651]
[化152]


[0652]
 アルゴンガス雰囲気下にて、実施例179の化合物 (60.0 mg)をDMF (2.00 mL)に溶解し、そこに60%水素化ナトリウム (18.5 mg)を加え、常温下にて15分間撹拌した。その後、反応液に3-クロロメチルピリジン塩酸塩
(37.9 mg)を加え、60℃にて5時間撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、分取薄層クロマトグラフィー
(酢酸エチル : メタノール = 10 : 1)にて精製し、目的物 (18.0 mg)を褐色アモルファスとして得た。
HRMS (EI +):
377.1883 (+3.1mmu) [M +]
1H-NMR(400MHz、CDCl 3) δ 1.36
(3H, t, J = 7.6 Hz), 1.56 (6H, s), 2.92 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.18 (3H, s), 5.02
(2H, s), 6.07 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.00 (1H, s), 7.31 (1H, dd, J = 4.9, 7.9
Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.76 (1H, td, J = 1.8, 7.9 Hz), 8.58 (1H, d, J =
4.9 Hz), 8.73 (1H, d, J = 1.8 Hz).
[0653]
<実施例195>
5-(2-エチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-4,4-ジメチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン
[0654]
[化153]


[0655]
 実施例79の化合物を用い、実施例152次いで、実施例166、実施例178と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz、CDCl 3) δ 1.37
(3H, t, J = 7.6 Hz), 2.90 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.77 (3H, s), 4.06 (2H, s), 6.77
(1H, t, J = 7.0 Hz), 7.16 (1H, s), 7.77 (1H, dd, J = 0.9, 7.0 Hz), 8.58 (1H,
td, J = 0.9, 7.0 Hz).
[0656]
<実施例196>
5-(2-エチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-4,4-ジメチル-2-(ピリジン-3-イルメチル)-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン
[0657]
[化154]


[0658]
 実施例195の化合物を用い、実施例194と同様に反応させ目的物を淡黄色粉末として得た。
HRMS (EI +):
347.1741 (-0.5 mmu) [M +]
1H-NMR(400MHz、CDCl 3) δ 1.36
(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.56 (6H, s), 2.88 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.04 (2H, s), 6.72
(1H, d, J = 7.9 Hz), 6.94 (1H, s), 7.31 (1H, dd, J = 4.9, 7.9 Hz), 7.39 (1H, d,
J = 7.9 Hz), 7.75 (1H, td, J = 1.8, 7.9 Hz), 8.42 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.58
(1H, dd, J = 1.8, 4.9 Hz), 8.73 (1H, d, J = 1.8 Hz).
[0659]
<実施例197>
5-(2-エチル-7-メトキシ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-4,4-ジメチル-2-(3-ニトロベンジル)-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン
[0660]
[化155]


[0661]
 実施例179の化合物を用い、3-ニトロベンジルクロリドを用い実施例196と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た。
HRMS (EI +):
421.1776 (2.6mmu) [M +]
1H-NMR(400MHz、CDCl 3) δ 1.35
(3H, t, J = 7.6 Hz), 1.56 (6H,s), 2.92 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.19 (3H, s), 5.10
(2H, s), 6.08 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.01 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.56
(1H, t, J = 7.9 Hz), 7.75 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.17-8.20 (1H, m), 8.33 (1H, t,
J = 1.8 Hz).
[0662]
<実施例198>
5-(2-エチル-7-メチルアミノ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-4,4-ジメチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン
[0663]
[化156]


[0664]
 実施例184の化合物(10.0
mg)をジクロロメタン(1.00 mL)に溶解し、そこにトリフルオロ酢酸(500 μL)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液を溶媒留去後、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 1 : 1)にて精製し、目的物(7.60 mg)を無色粉末として得た。
HRMS (EI +):
285.1573 (-1.7 mmu)
1H-NMR (400MHz、CDCl 3) δ 1.38
(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.57 (6H, s), 2.87 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.12 (2H, d, J =
4.9 Hz), 5.82 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.43 (1H, brs),
7.07 (1H, s),
7.48 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.53 (1H, brs).
[0665]
<実施例199>
2-ベンジル-5-(2-エチル-7-メトキシ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-4,4-ジメチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン
[0666]
[化157]


[0667]
 実施例179の化合物を用い、塩化ベンジルを用いて実施例196と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
HRMS (EI +):
376.1900 (+0.1 mmu) [M +]
1H-NMR(400MHz、CDCl 3) δ 1.33
(3H, t, J = 7.6 Hz), 1.55 (6H, s), 2.91 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.18 (3H, s), 5.00
(2H, s), 6.06 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.02 (1H, s), 7.30-7.40 (5H, m), 7.42 (1H,
d, J = 7.9Hz).
[0668]
<実施例200>
 5-(7-メトキシメチル-2-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-4,4-ジメチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン
[0669]
[化158]


[0670]
 実施例174の化合物を用い、実施例178と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
元素分析 (%) :C 1
5H 15N 4O 2として
C H N
計算値 52.94
4.44 16.46
実測値 52.74
4.39 16.45
LRMS (EI +):
340 [M +]
1H-NMR (400MHz、CDCl 3) δ 1.60
(6H, s), 3.64 (3H, s), 5.04 (2H, d, J = 1.2 Hz), 7.15 (1H, dt, J = 1.2, 7.3
Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.67 (1H, s), 8.82 (1H, brs).
 次に本発明化合物について、有用性を裏付ける成績を実験例によって示す。
[0671]
<実験例1> ホスホジエステラーゼ阻害活性
 PDE3A触媒領域(以下Catと略す)、
PDE4Bcat、 PDE5Acat、 PDE10A1の cDNAはヒト由来のRNAよりそれぞれRT-PCRを行い単離した。各単離したcDNA断片をGateway
system (Invitrogen社製)及びBac-to-Bac(登録商標) Baculovirus Expression system
(Invitrogen社製)で昆虫細胞Sf9に導入し、目的の各PDEタンパクを発現させた。これら組み換えPDE3Acat、PDE4Bcat、 PDE5Acat、
PDE10A1はこれらPDEタンパクを高発現したSf9細胞の培養上清もしくは細胞抽出液からそれぞれイオン交換クロマトグラフィーで精製し、以下に示す実験に用いた。
[0672]
 被験化合物は4
mmol/L溶液を段階的に15%DMSO溶液で4倍希釈し、15 nmol/Lから4 mmol/Lまでの濃度の溶液を用意した(実験での最終濃度は1.5 n
mol/Lから400μmol/L)。これら被験化合物溶液 10μLを表14に示した濃度に緩衝液[40 mmol/L Tris-HCl (pH7.4),
10mmol/L MgCl 2 ]で希釈した[ 3H] cAMPもしくは[ 3H] cGMP 50
μL及び表14に示したunit量の各ヒト由来組み換えPDEタンパク40 μLを96穴プレートに添加し、30℃で20分間反応した。その後65℃で2分間反応させた後、1
mg/mL 5’nucleotidase(Crotalus atrox venom, Sigma社製) 25 μLを添加し、30℃で10分間反応した。反応終了後、Dowex溶液[300
mg/mL Dowex 1x8-400 (Sigma Aldrich社製), 33% Ethanol] 200μLを添加し、4℃で20分間振動混合した後MicroScint
20(Packard社製) 200μLを添加し、シンチレーションカウンター(Topcount, Packard社製)を用いて測定した。IC 50値の算出はGraphPad
Prism v3.03 (GraphPad Software社製)を用いて行った。
[0673]
[表14]


[0674]
 なお、IC 50
≧ 10μmol/L (-)、10μmol/L > IC 50値 ≧1μmol/L (+)、1μmol/L >IC 50
≧0.1μmol/L (++)、0.1μmol/L >IC 50値 (+++)として表記した。
[0675]
 結果を表15に示す。
[0676]
[表15]


[0677]
 <実験例2> 摘出モルモット気管筋のヒスタミン収縮に対する弛緩作用
 モルモットを脱血致死させ、素早く気管を摘出し、2~3軟骨分を単位とした気管リング標本を作製した。この標本を、95%O 2+5%CO 2混合ガスを通気し、37℃で保温した10
mLのTyrode液中にて懸垂した。Tyrode液の組成(mmol/L)はNaCl: 136.9, KCl :2.7, CaCl 2:1.8,
MgCl 2 :1.0, NaH 2PO 4 :0.4, NaHCO 3:11.9,
Gucose :5.6とした。収縮反応はアイソメトリックトランスデューサー(UM-203 KISHIMOTO)を介して測定し、レコーダー(GRAPHTEC SERVOCORDER SR6221)上に記録した。1.5
gの負荷をかけ、約1時間平衡化した後、ヒスタミン(10 -5 mol/L)を添加し,収縮反応を確認した後、Tyrodeで洗い(10mLで3回)、インドメタシン(10 ‐5mol/L)を添加し、1.5
gの負荷をかけて30分以上平衡化を行った。そして、再度ヒスタミン(10 -5 mol/L)を添加し、収縮が安定した後、化合物を累積的に添加した(10 -8mol/L-3×10 -5mol/L)。化合物はDMSOで10 -1
mol/Lの溶液を作製し、蒸留水で希釈したものを用いた。化合物添加終了後、パパベリン(10 -4mol/L)を添加して最大弛緩を求めた。被験化合物の弛緩作用はパパベリンによる最大弛緩に対する弛緩率(%)で示し、50%の弛緩に要した化合物濃度をIC 50値として求めた。対照としてDMSOを使用した。
[0678]
 結果を表16に示す。
[0679]
[表16]


[0680]
<実験例3>モルモットにおけるヒスタミン誘発気道収縮反応
 モルモットをsodium
pentbarbital(30mg/kg,i.p.)で麻酔し、 左外頚静脈に静脈投与用カニューレ、右内頚動脈に採血および血圧測定用カニューレ、気管に気管カニューレを挿入した。60
times/min, 10 mL/kg/strokeの条件で人工呼吸し、 気管カニューレの側枝からオーバフローする空気 (エアフロー)をbronchospasm
transducer(Ugo-Basile)にて測定し、 Power Lab (ADInstruments Japan)を介してコンピューターに記録した。Gallamine
triethiodide(10mg/kg,i.v.)にて不動化した後, 10分おきにHistamine dihydrochloride (12.5μg/kg,i.v.)を投与した。ヒスタミンによる気道収縮が安定した後、
化合物(1mg/kg,i.v.)を投与し、 投与30秒後のヒスタミンによる気道収縮反応を測定し、 化合物の気道収縮抑制作用を調べた。気道収縮をエアフロー値で記録し、
結果は投与30秒後のヒスタミンによるエアフローの最大値を投与前の最大値に対する割合で表した。なお被検化合物はDMSOで溶解し、10mg/mLに調製した。Gallamine triethiodideは生理食塩液で溶解し、
10mg/mLに調整した。Histamine dihydrochlorideは生理食塩液に溶解し、 0.1mg/mLにした後、 生理食塩液で62.5μg/mLに希釈して用いた。
[0681]
 なお抑制率90%以上の場合を(+++)として表し、50%未満の場合を(-)として表示した。
[0682]
 結果を表17に示す。
[0683]
[表17]


[0684]
 以上のように、一般式(1)で表される本発明化合物はPDE阻害活性を有し、各種動
物実験モデルにおいてその有効性が確認された。

産業上の利用可能性

[0685]
 本発明の新規なピラゾロピリジン-4-イルピラゾロン誘導体とその付加塩が優れたPDE阻害作用を有する。従って、本発明の新規なピラゾロピリジンピラゾロン誘導体とその付加塩は、狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、間質性肺炎、レルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、ハンチントン、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、統合失調症などの各種精神障害等の予防または治療薬ならびに男性性機能障害治療薬として有用である。

請求の範囲

[1]
 一般式(1)
[化1]


[式中、R は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良い炭素数1~4の低級アルキル基、置換基を有しても良い炭素数1~4の低級アルコキシ基、炭素数1~4の低級アルキルチオ基、炭素数1~4の低級アルキルスルフィニル基、炭素数1~4の低級アルキルスルホニル基、炭素数1~4の低級アルキルアミノ基または炭素数1~4の低級アルカノイル基を、
は水素原子、置換基を有しても良い炭素数1~4の低級アルキル基または炭素数3~8のシクロアルキル基を、
及びR は同一または異なって炭素数1~4の低級アルキル基を、
は水素原子、置換基を有しても良いベンジル基またはピリジルメチル基を示す]
で表されることを特徴とするピラゾロピリジン-4-イルピラゾロン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうる塩又はその水和物。
[2]
 前記一般式(1)で表される化合物が、一般式(1a)
[化2]


[式中、R 、R 、R 及びR は前記定義に同じ]
で表されることを特徴とする請求項1記載のピラゾロピリジン-4-イルピラゾロン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうる塩又はその水和物。
[3]
 前記一般式(1a)においてR が置換基を有してもよい炭素数1~4の低級アルコキシ基である請求項4に記載のピラゾロピリジン-4-イルピラゾロン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうる塩又はその水和物。
[4]
 前記一般式(1a)においてR が置換基を有してもよい炭素数1~4の低級アルキルアミノ基である請求項4に記載のピラゾロピリジン-4-イルピラゾロン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうる塩又はその水和物。
[5]
 前記一般式(1a)においてR がメトキシ基であることを特徴とする請求項4に記載のピラゾロピリジン-4-イルピラゾロン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうる塩又はその水和物。
[6]
 前記一般式(1a)においてR がメチルチオ基であることを特徴とする請求項4に記載のピラゾロピリジン-4-イルピラゾロン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうる塩又はその水和物。
[7]
 前記一般式(1a)においてR がメチルアミノ基であることを特徴とする請求項4に記載のピラゾロピリジン-4-イルピラゾロン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうる塩又はその水和物。
[8]
 前記一般式(1)で示される化合物が、
6-(2-エチル-7-メトキシ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-4,4-ジメチル-2,4-ジヒドロ-3-ピラゾロン、
6-(2-エチル-7-メチルチオ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-4,4-ジメチル-2,4-ジヒドロ-3-ピラゾロン、
6-(2-エチル-7-メチルアミノ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-4,4-ジメチル-2,4-ジヒドロ-3-ピラゾロン、
6-(2-エチル-7-ヒドロキシメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-4,4-ジメチル-2,4-ジヒドロ-3-ピラゾロン、
6-(7-アセチル-2-エチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-4,4-ジメチル-2,4-ジヒドロ-3-ピラゾロン、
6-(2-シクロプロピル-7-メトキシ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-4,4-ジメチル-2,4-ジヒドロ-3-ピラゾロン、
6-(7-メトキシ-2-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-4,4-ジメチル-2,4-ジヒドロ-3-ピラゾロンまたは
6-(7-メトキシメチル-2-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-4,4-ジメチル-2,4-ジヒドロ-3-ピラゾロンである請求項1記載のピラゾロピリジン-4-イルピラゾロン誘導体、薬理学的に許容しうる塩又はその水和物。
[9]
 一般式(1)
[化3]


[式中、R は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良い炭素数1~4の低級アルキル基、置換基を有しても良い炭素数1~4の低級アルコキシ基、炭素数1~4の低級アルキルチオ基、炭素数1~4の低級アルキルスルフィニル基、炭素数1~4の低級アルキルスルホニル基、炭素数1~4の低級アルキルアミノ基または炭素数1~4の低級アルカノイル基を、
は水素原子、置換基を有しても良い炭素数1~4の低級アルキル基または炭素数3~8のシクロアルキル基を、
及びR は同一または異なって炭素数1~4の低級アルキル基を、
は水素原子、置換基を有しても良いベンジル基またはピリジルメチル基を示す]
で表されることを特徴とするピラゾロピリジン-4-イルピラゾロン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうる塩又はその水和物から選ばれる少なくとも一種類以上を有効成分とするホスホジエステラーゼ阻害剤。
[10]
 前記一般式(1)で示される化合物が、一般式(1a)
[化4]


[式中、R 、R 、R 及びR は前記定義に同じ]
で表されるピラゾロピリジン-4-イルピラゾロン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうる塩又はその水和物から選ばれる少なくとも一種類以上を有効成分とすることを特徴とする請求項9に記載のホスホジエステラーゼ阻害剤。
[11]
 請求項1~8のいずれか1項に記載されたピラゾロピリジン-4-イルピラゾロン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうる塩又はその水和物から選ばれる少なくとも一種類以上を有効成分として含有する医薬。