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1. WO2008126918 - 12員環マクロラクタム誘導体

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明 細 書

発明の名称 12員環マクロラクタム誘導体

技術分野

0001  

背景技術

0002   0003   0004   0005   0006  

発明の開示

発明が解決しようとする課題

0007   0008  

課題を解決するための手段

0009   0010  

発明の効果

0011  

発明を実施するための最良の形態

0012   0013   0014   0015   0016   0017   0018   0019   0020   0021   0022   0023   0024   0025   0026   0027   0028   0029   0030   0031   0032   0033   0034   0035   0036   0037   0038   0039   0040   0041   0042   0043   0044   0045   0046   0047   0048   0049   0050   0051   0052   0053   0054   0055   0056   0057   0058   0059   0060   0061   0062   0063   0064   0065   0066   0067   0068   0069   0070   0071   0072   0073   0074   0075   0076   0077   0078   0079   0080   0081   0082   0083   0084   0085   0086   0087   0088   0089   0090   0091   0092   0093   0094   0095   0096   0097   0098   0099   0100   0101   0102   0103   0104   0105   0106   0107   0108   0109   0110   0111   0112   0113   0114   0115   0116   0117   0118   0119   0120   0121   0122   0123   0124   0125   0126   0127   0128   0129   0130   0131  

実施例

0132   0133   0134   0135   0136   0137   0138   0139   0140   0141   0142   0143   0144   0145   0146   0147   0148   0149   0150   0151   0152   0153   0154   0155   0156   0157   0158   0159   0160   0161   0162   0163   0164   0165   0166   0167   0168   0169   0170   0171   0172   0173   0174   0175   0176   0177   0178   0179   0180   0181   0182   0183   0184   0185   0186   0187   0188   0189   0190   0191   0192   0193   0194   0195   0196   0197   0198   0199   0200   0201   0202   0203   0204   0205   0206   0207   0208   0209   0210   0211   0212   0213   0214   0215   0216   0217   0218   0219   0220   0221   0222   0223   0224   0225   0226   0227   0228   0229   0230   0231   0232   0233   0234   0235   0236   0237   0238   0239   0240   0241   0242   0243   0244   0245   0246   0247   0248   0249   0250   0251   0252   0253   0254   0255   0256   0257   0258   0259   0260   0261   0262   0263   0264   0265   0266   0267   0268   0269   0270   0271   0272   0273   0274   0275   0276   0277   0278   0279   0280   0281   0282   0283   0284   0285   0286   0287   0288   0289  

請求の範囲

1   2   3   4   5   6   7   8   9   10   11   12   13   14   15   16   17   18   19  

明 細 書

12員環マクロラクタム誘導体

技術分野

[0001]
 本発明は、12員環マクロラクタム誘導体に関し、特に抗腫瘍活性を有する12員環マクロラクタム誘導体に関する。

背景技術

[0002]
 従来、プラジエノライド化合物として、式(1’’’)
[0003]
[化1]


[0004]
で表されるプラジエノライド B及び式(2’’’)
[0005]
[化2]


[0006]
で表されるプラジエノライド Dなどが知られている。これら化合物は、酒井らによって、Streptomyces sp. Mer-11107株の培養物から見出された12員環マクロライド系化合物であり、優れた抗腫瘍活性を有することで知られている(例えば、特許文献1参照。)。また、特許文献2ないし7には、プラジエノライド B及びプラジエノライド Dに構造上類似する種々の化合物が開示されている。一方、特許文献8には、プラジエノライド B及びプラジエノライド Dの合成方法が開示されている。
特許文献1 : 国際公開第2002/60890号パンフレット
特許文献2 : 特開平4-352783号公報
特許文献3 : 国際公開第2003/099813号パンフレット
特許文献4 : 国際公開第2004/011459号パンフレット
特許文献5 : 国際公開第2004/011661号パンフレット
特許文献6 : 国際公開第2007/110704号パンフレット
特許文献7 : 国際公開第2007/110705号パンフレット
特許文献8 : 国際公開第2007/043621号パンフレット

発明の開示

発明が解決しようとする課題

[0007]
 しかしながら、特許文献2ないし5および8には、環部分が12員マクロラクトンである化合物が開示されているのみであり、発酵産物から得ることのできない化合物である環部分が12員マクロラクトン以外の化合物及びその合成法については一切記載されてはいない。
 一方、特許文献6には、一般的な記載として環部分が12員マクロラクタム等である化合物も記載されてはいるものの、これに対応する実施例は記載されていない。また、特許文献7には、環部分が12員マクロラクタム等である化合物が記載されている。
[0008]
 本発明は、抗腫瘍活性を有する12員環マクロラクタム誘導体およびその合成中間体を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

[0009]
 本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、環部分が12員マクロラクタムである有用な12員環マクロラクタム誘導体の合成に成功し、かつ当該12員環マクロラクタム誘導体が抗腫瘍活性を有することを見出し、本発明を完成させた。上記したように、特許文献7には12員環マクロラクタム化合物が記載されているものの、11位の側鎖の構造を始めとして、当該文献に記載の化合物は本願発明の化合物とは全く構造が異なる。
[0010]
 すなわち、本発明は、
[1] 下記式(1)で表される化合物またはその塩、
[化3]


[式中、R は水素原子、C 1-6アルキル基、C 1-6アルキルカルボニル基またはC 6-14アリールカルボニル基を表す;R は水素原子またはC 1-6アルキル基を表す;R は水素原子または水酸基を表す;R は水素原子または水酸基を表す;R は水素原子またはC 1-6アルキル基を表す;R は水素原子または水酸基を表す;R はR aC(=Y)-{ここにおいて、Yは、酸素原子または硫黄原子を表す;R aは、
  a)置換基を有していても良いC 1-22アルキル基、
  b)置換基を有していても良い不飽和C 2-22アルキル基、
  c)置換基を有していても良いC 6-14アリール基、
  d)置換基を有していても良い5ないし14員環ヘテロアリール基、
  e)置換基を有していても良いC 7-22アラルキル基、
  f)置換基を有していても良い5ないし14員環ヘテロアラルキル基、
  g)置換基を有していても良いC 1-22アルコキシ基、
  h)置換基を有していても良い不飽和C 2-22アルコキシ基、
  i)置換基を有していても良いC 6-14アリールオキシ基、
  j)置換基を有していても良い5ないし14員環ヘテロアリールオキシ基、
  k)置換基を有していても良いR N1N2N-(ここにおいて、R N1およびR N2は、同一または異なって、
  1)水素原子、
  2)置換基を有していても良いC 1-22アルキル基、
  3)置換基を有していても良い不飽和C 2-22アルキル基、
  4)置換基を有していても良い脂肪族C 2-22アシル基、
  5)置換基を有していても良い芳香族C 7-15アシル基、
  6)置換基を有していても良いC 6-14アリール基、
  7)置換基を有していても良い5ないし14員環ヘテロアリール基、
  8)置換基を有していても良いC 7-22アラルキル基、
  9)R N1およびR N2が一緒になって結合する窒素原子と共に形成する3ないし14員環非芳香族複素環式基(該非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い)、
  10)置換基を有していても良い5ないし14員環ヘテロアラルキル基、
  11)置換基を有していても良いC 3-14シクロアルキル基、または
  12)置換基を有していても良い3ないし14員環非芳香族複素環式基を表す。}}を表す。]
[2]  下記式(2)
[化4]


[式中、R は水素原子、C 1-6アルキル基、C 1-6アルキルカルボニル基またはC 6-14アリールカルボニル基を表す;R は水素原子またはC 1-6アルキル基を表す;R ’は水素原子、水酸基、またはO-保護基を表す;R は水素原子またはC 1-6アルキル基を表す;R ’は水素原子、水酸基、またはO-保護基を表す;P は水素原子または保護基を表す。ただし、R ’とOP は一緒になって、
[化5]


{P はフェニル基またはC 1-6アルキル基を表す。}を表してもよい。]
で表される化合物またはその塩、
[3]  下記式(3)
[化6]


[式中、R は水素原子、C 1-6アルキル基、C 1-6アルキルカルボニル基またはC 6-14アリールカルボニル基を表す;R は水素原子またはC 1-6アルキル基を表す;R ’は水素原子、水酸基、またはO-保護基を表す;R は水素原子またはC 1-6アルキル基を表す;R ’は水素原子、水酸基、またはO-保護基を表す;P は水素原子または保護基を表す;P は水素原子または保護基を表す。ただし、R ’とOP は一緒になって、
[化7]


{P はフェニル基またはC 1-6アルキル基を表す。}
を表してもよい。]
で表される化合物またはその塩、
[4]  下記式(4-1)
[化8]


[式中、R は水素原子、C 1-6アルキル基、C 1-6アルキルカルボニル基またはC 6-14アリールカルボニル基を表す;R は水素原子またはC 1-6アルキル基を表す;R ’は水素原子、水酸基、またはO-保護基を表す;R は水素原子またはC 1-6アルキル基を表す;R ’は水素原子、水酸基、またはO-保護基を表す;P は水素原子または保護基を表す;Xはハロゲンを表す。]
で表される化合物またはその塩、
[5]  下記式(4-2)
[化9]


[式中、R は水素原子、C 1-6アルキル基、C 1-6アルキルカルボニル基またはC 6-14アリールカルボニル基を表す;R は水素原子またはC 1-6アルキル基を表す;R ’は水素原子、水酸基、またはO-保護基を表す;R は水素原子またはC 1-6アルキル基を表す;R ’は水素原子、水酸基、またはO-保護基を表す;P は水素原子または保護基を表す;P は水素原子または保護基を表す。ただし、R ’とOP は一緒になって、
[化10]


{P はフェニル基またはC 1-6アルキル基を表す。}を表してもよい。]
で表される化合物またはその塩、
[6] R がR a’C(=Y)-{ここにおいて、Yは、酸素原子または硫黄原子を表し、R a’は置換基を有していても良いC 1-22アルキル基を表す。}である[1]に記載の式(1)の化合物またはその塩、
[7]Yが酸素原子である[6]に記載の化合物またはその塩、
[8] R がアセチル基である[7]に記載の化合物またはその塩、
[9] R 、R およびR が水素原子である[1]、[6]~[8] のいずれかに記載の化合物またはその塩、
[10] R が水酸基であり、R が水素原子、メチル基又はエチル基であり、R 水酸基である[1]、 [6]~[8] のいずれかに記載の化合物またはその塩、
[11]R がメチル基である[10]に記載の化合物またはその塩、
[12] R が水素原子およびC 1-3アルキル基からなる群より選択されるものである [1]、[6]~[11] のいずれかに記載の化合物またはその塩、
[13] R が水素原子である [12]記載の化合物またはその塩、
[14] R がメチル基である [12]記載の化合物またはその塩、
[15] R が水素原子およびC 1-3アルキル基からなる群より選択されるものである [1]、[6]~[14] のいずれかに記載の化合物またはその塩、
[16] R が水素原子である [15]記載の化合物またはその塩、
[17] R がメチル基である [15]記載の化合物またはその塩、
[18]R が水素原子である[1]、[6]~[17] のいずれかに記載の化合物またはその塩、
[19]R が水酸基である[1]、[6]~[17] のいずれかに記載の化合物またはその塩、[20] R ’、R およびR ’が水素原子である[2]~[5] のいずれかに記載の化合物またはその塩、
[21] R ’が水酸基であり、R が水素原子、メチル基又はエチル基であり、およびR ’が水酸基またはO-保護基である[2]~[5] のいずれかに記載の化合物またはその塩、
[22]R がメチル基である[21]に記載の化合物またはその塩、
[23] R が水素原子およびC 1-3アルキル基からなる群より選択されるものである[2]~[5]、[20]~[22]のいずれかに記載の化合物またはその塩、
[24] R が水素原子である [23]記載の化合物またはその塩、
[25] R がメチル基である [23]記載の化合物またはその塩、
[26] R が水素原子およびC 1-3アルキル基からなる群より選択されるものである[2]~[5]、[20]~[25] のいずれかに記載の化合物またはその塩、
[27] R が水素原子である [26]記載の化合物またはその塩、
[28] R がメチル基である [26]記載の化合物またはその塩、
[29]  [1]、[6]~[19] のいずれかに記載の化合物またはその塩から選ばれる少なくとも1種を有効成分として含有する医薬、
[30]  抗腫瘍剤である[29]に記載の医薬、
[31]  固形腫瘍治療剤である[30]に記載の医薬、
[32]  固形腫瘍治療剤が肺癌、脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、大腸癌または皮膚癌の治療剤である[31]に記載の医薬、
[33]  白血病治療剤である[30]に記載の医薬、
[34]  医薬を製造するための、[1]、[6]~[19]のいずれかに記載の化合物またはその塩から選ばれる少なくとも1種の使用、
[35]  医薬が抗腫瘍剤である[34]に記載の使用、
[36]  抗腫瘍剤が固形腫瘍治療剤である[35]に記載の使用、
[37]  固形腫瘍治療剤が肺癌、脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、大腸癌または皮膚癌の治療剤である[36]に記載の使用、
[38]  医薬が白血病治療剤である[35]に記載の使用、
[39]  腫瘍を治療するための、[1]、[6]~[19]のいずれかに記載の化合物またはその塩、
[40]  腫瘍が固形腫瘍である[39]に記載の化合物またはその塩、
[41]  固形腫瘍が肺癌、脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、大腸癌または皮膚癌である[40]に記載の化合物またはその塩、
[42]  腫瘍が白血病である[39]に記載の化合物またはその塩、
[43]  有効量の[1]、[6]~[19]のいずれかに記載の化合物またはその塩を患者に投与するステップを含む、腫瘍の治療方法、
[44]  腫瘍が固形腫瘍である[43]に記載の方法、
[45]  固形腫瘍が肺癌、脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、大腸癌または皮膚癌である[44]に記載の方法、
[46]  腫瘍が白血病である[43]に記載の方法、
を提供するものである。

発明の効果

[0011]
 本発明により、抗腫瘍活性を有する新規な12員環マクロラクタム誘導体である化合物またはその塩を提供することができる。また、本発明の中間体またはその塩を用いることにより、本発明の12員環マクロラクタム誘導体である化合物またはその塩を、製造することができる。

発明を実施するための最良の形態

[0012]
 以下に、本明細書において記載する用語、記号等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。
[0013]
 本発明に係る化合物またはその塩は無水物、水和物または溶媒和物のいずれであってもよい。ここで、式(1)の化合物の溶媒和物とは、式(1)の化合物の無溶媒和物に溶媒分子が溶媒和した化合物を意味し、特に溶媒和する溶媒分子の個数は限定されない。
[0014]
 また、本明細書においては、各式で表される化合物は便宜上平面化学式で記載されているが、化学式から導かれる一定の異性体を含むことができる。すなわち、本発明は、当該化合物の構造上存在するすべての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体および異性体混合物を含むことができる。
[0015]
 本明細書において使用する「塩」とは、本発明に係る化合物と塩を形成するものであれば特に限定されず、例えば、無機塩基との塩等が挙げられ、中でも薬理学的に許容される塩が好ましい。
 無機塩基との塩の好適な例としては、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
[0016]
 本願明細書における「C 1-6アルキル基」とは、炭素数1~6個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基である。具体例としては、例えば、メチル基、エチル基、1-プロピル基(n-プロピル基)、2-プロピル基(i-プロピル基)、2-メチル-1-プロピル基(i-ブチル基)、2-メチル-2-プロピル基(t-ブチル基)、1-ブチル基(n-ブチル基)、2-ブチル基(s-ブチル基)、1-ペンチル基、2-ペンチル基、3-ペンチル基、2-メチル-1-ブチル基、3-メチル-1-ブチル基、2-メチル-2-ブチル基、3-メチル-2-ブチル基、2,2-ジメチル-1-プロピル基、1-へキシル基、2-へキシル基、3-へキシル基、2-メチル-1-ペンチル基、3-メチル-1-ペンチル基、4-メチル-1-ペンチル基、2-メチル-2-ペンチル基、3-メチル-2-ペンチル基、4-メチル-2-ペンチル基、2-メチル-3-ペンチル基、3-メチル-3-ペンチル基、2,3-ジメチル-1-ブチル基、3,3-ジメチル-1-ブチル基、2,2-ジメチル-1-ブチル基、2-エチル-1-ブチル基、3,3-ジメチル-2-ブチル基、2,3-ジメチル-2-ブチル基等が挙られる。特にR 、R 、R およびR において、「C 1-6アルキル基」はメチル基であることが好ましい。
[0017]
 本願明細書における「C 1-6アルキルカルボニル基」とは、前記定義の「C 1-6アルキル基」が結合したカルボニル基であることを意味する。具体例としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。
[0018]
 本願明細書における「C 6-14アリールカルボニル基」とは「C 6-14アリール基」が結合したカルボニル基であることを意味する。具体例としては、例えば、置換基を有してもよいベンゾイル基等が挙げられる。ここで「置換基」の具体例としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、NO 等が挙げられる。
[0019]
 本願明細書における「C 1-22アルキル基」とは、炭素数1~22個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味する。具体例としては、例えば、上記C 1-6アルキル基において挙げたものに加えて、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、n-ヘプチル基、n-オクチル基、n-ノニル基、n-デシル基等が挙げられる。中でも、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、iso-プロピル基、n-ブチル基、iso-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基等が好ましい。
[0020]
 本願明細書における「不飽和C 2-22アルキル基」とは、炭素数2ないし22個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基、または炭素数2ないし22個の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基である。具体例としては、例えば、ビニル基、アリル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、イソプロペニル基、2-メチル-1-プロペニル基、2-メチル-2-プロペニル基、1-ブテニル基、2-ブテニル基、3-ブテニル基、1-ペンテニル基、1-ヘキセニル基、1,3-ヘキサンジエニル基、1,5-ヘキサンジエニル基、エチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル基、1-ブチニル基、2-ブチニル基、3-ブチニル基、1-エチニル-2-プロピニル基、2-メチル-3-ブチピニル基、1-ペンチニル基、1-ヘキシニル基、1,3-ヘキサンジインイル基、1,5-ヘキサンジインイル基等が挙げられる。中でも、例えば、ビニル基、アリル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、イソプロペニル基、エチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル基、1-ブチニル基、2-ブチニル基、3-ブチニル基等が好ましい。
[0021]
 本願明細書における「C 6-14アリール基」とは、6ないし14個の炭素原子で構成された芳香族炭化水素環式基であり、単環式基、二環式基、三環式基等の縮合環も含まれる。具体例としては、例えば、フェニル基、インデニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、インダセニル基、アセナフチル基、フルオレニル基、フェナレニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基等が挙げられる。中でも、例えば、フェニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基等が好ましい。
[0022]
 本願明細書における「5ないし14員環ヘテロアリール基」とは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群より選ばれる複素原子を1個以上含んでなる単環式、二環式、三環式の5ないし14員芳香族複素環式基である。具体例として、含窒素芳香族複素環式基としては、例えば、ピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ベンツイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、ブリニル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノリジル基、フタラジル基、ナフタリジニル基、キノキサリル基、キナゾリル基、シンノリニル基、ブテリジニル基、イミダゾトリアジニル基、ピラジノピリダジニル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、カルバゾリル基、カルバゾリニル基、ベリミジニル基、フェナントロリニル基、フェナシニル基、イミダゾビリジニル基等;含硫黄芳香族複素環式基としては、例えば、チエニル基、ベンゾチエニル基等;含酸素芳香族複素環式基としては、例えば、フリル基、ピラニル基、シクロペンタピラニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基等;2個以上の異種複素原子を含んでなる芳香族複素環式基としては、例えば、チアゾリル基、イソチアゾリル基、フラザニル基、フェノキサジニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、イソキサゾイル基、ベンゾオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾロオキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、チエノフラニル基、フロピロリル基、ピリドオキサジニル基等が挙げられる。中でも、例えば、チエニル基、フリル基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、ピラジル基等が好ましい。
[0023]
 本願明細書における「C 7-22アラルキル基」とは、前記「C 1-22アルキル基」において、置換可能な部分が前記「C 6-14アリール基」で置換された基である。具体例として、例えば、ベンジル基、フェネチル基、3-フェニルプロピル基、4-フェニルブチル基、1-ナフチルメチル基、2-ナフチルメチル基等が挙げられる。中でも、例えば、ベンジル基、フェネチル基等が好ましい。
[0024]
 本願明細書における「5ないし14員環ヘテロアラルキル基」とは、前記「C 1-22アルキル基」において、置換可能な部分が前記「5ないし14員環ヘテロアリール基」で置換された基である。具体例として、チエニルメチル基、フリルメチル基、ピリジルメチル基、ピリダジルメチル基、ピリミジルメチルオキ基、ピラジルメチル基等が挙げられる。
[0025]
 本願明細書における「C 1-22アルコキシ基」とは、前記「C 1-22アルキル基」において、その末端に酸素原子が結合した基である。具体例として、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、iso-プロポキシ基、sec-プロポキシ基、n-ブトキシ基、iso-ブトキシ基、sec-ブトキシ基,tert-ブトキシ基、n-ペンチルオキシ基、iso-ペンチルオキシ基、sec-ペンチルオキシ基、n-ヘキソキシ基、iso-ヘキソキシ基、1,1-ジメチルプロピルオキシ基、1,2-ジメチルプロポキシ基、2,2-ジメチルプロピルオキシ基、1-メチル-エチルプロポキシ基、1-エチル-メチルプロポキシ基、1,1,2-トリメチルプロポキシ基、1,2,2-トリメチルプロポキシ基、1,1-ジメチルブトキシ基、1,2-ジメチルブトキシ基、2,2-ジメチルブトキシ基、2,3-ジメチルブチルオキシ基、1,3-ジメチルブトキシ基、2-エチルブトキシ基、2-エチルペントキシ基、3-エチルペントキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。中でも、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、iso-プロポキシ基、sec-プロポキシ基、n-ブトキシ基、iso-ブトキシ基、tert-ブトキシ基等が好ましい。
[0026]
 本願明細書における「不飽和C 2-22アルコキシ基」とは、前記「不飽和C 2-22アルコキシ基」において、その末端に酸素原子が結合した基である。具体例として、例えば、ビニロキシ基、アリロキシ基、1-プロペニルオキシ基、2-プロペニルオキシ基、イソプロペニルオキシ基、1-ブテニルオキシ基、エチニルオキシ基、2-メチル-1-プロペニルオキシ基、2-メチル-2-プロペニルオキシ基、1-ブチテニルオキシ基、2-ブテニルオキシ基、3-ブテニルオキシ基、1-ペンテニルオキシ基、1-ヘキセニルオキシ基、1,3-ヘキサンジエニルオキシ基、1,5-ヘキサンジエニルオキシ基、プロパルギルオキシ基、1-ブチニルオキシ基、2-ブチニルオキシ基等が挙げられる。中でも、例えば、ビニロキシ基、アリロキシ基、1-プロペニルオキシ基、2-プロペニルオキシ基、イソプロペニルオキシ基、エチニルオキシ基、1-ブチニルオキシ基、2-ブチニルオキシ基等が好ましい。
[0027]
 本願明細書における「C 6-14アリールオキシ基」とは、前記「C 6-14アリール」において、その末端に酸素原子が結合した基である。具体例として、例えば、フェニルオキシ基、インデニルオキシ基、1-ナフチルオキシ基、2-ナフチルオキシ基、アズレニルオキシ基、ヘプタレニルオキシ基、インダセニルオキシ基、アセナフチルオキシ基、フルオレニルオキシ基、フェナレニルオキシ基、フェナントレニルオキシ基、アントラセニルオキシ基等が挙げられる。中でも、例えば、フェニルオキシ基、1-ナフチルオキシ基、2-ナフチルオキシ基等が好ましい。
[0028]
 本願明細書における「5ないし14員環ヘテロアリールオキシ基」とは、前記「5ないし14員環ヘテロアリール基」において、その末端に酸素原子が結合した基である。具体例として、例えば、ピロリルオキシ基、ピリジルオキシ基、ピリダジニルオキシ基、ピリミジニルオキシ基、ピラジニルオキシ基、トリアゾリルオキシ基、テトラゾリルオキシ基、ベンゾトリアゾリルオキシ基、ピラゾリルオキシ基、イミダゾリルオキシ基、ベンツイミダゾリルオキシ基、インドリルオキシ基、イソインドリルオキシ基、インドリジニルオキシ基、ブリニルオキシ基、インダゾリルオキシ基、キノリルオキシ基、イソキノリルオキシ基、キノリジルオキシ基、フタラジルオキシ基、ナフタリジニルオキシ基、キノキサリルオキシ基、キナゾリルオキシ基、シンノリニルオキシ基、ブテリジニルオキシ基、イミダゾトリアジニルオキシ基、ピラジノピリダジニルオキシ基、アクリジニルオキシ基、フェナントリジニルオキシ基、カルバゾリルオキシ基、カルバゾリニルオキシ基、ベリミジニルオキシ基、フェナントロリニルオキシ基、フェナシニルオキシ基、イミダゾビリジニルオキシ基、チエニルオキシ基、ベンゾチエニルオキシ基、フリルオキシ基、ピラニルオキシ基、シクロペンタピラニルオキシ基、ベンゾフリルオキシ基、イソベンゾフリルオキシ基、チアゾリルオキシ基、イソチアゾリルオキシ基、フラザニルオキシ基、フェノキサジニルオキシ基、オキサゾリルオキシ基、イソキサゾリルオキシ基、イソキサゾイルオキシ基、ベンゾオキサゾリルオキシ基、オキサジアゾリルオキシ基、オキサジアゾリルオキシ基、ピラゾロオキサゾリルオキシ基、イミダゾチアゾリルオキシ基、チエノフラニルオキシ基、フロピロリルオキシ基、ピリドオキサジニルオキシ基等が挙げられる。中でも、例えば、チエニルオキシ基、フリルオキシ基、ピリジルオキシ基、ピリダジルオキシ基、ピリミジルオキシ基、ピラジルオキシ基等が好ましい。
[0029]
 本願明細書における「脂肪族C 2-22アシル基」とは、前記「C 1-22アルキル基」、前記「不飽和C 2-22アルキル基」において、その末端にカルボニル基が結合した基である。具体例として、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、iso-ブチリル基、バレリル基、iso-バレリル基、ピバリル基、カプロイル基、デカノイル基、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、アラキドイル基、アクリル基、プロピオル基、クロトニル基、iso-クロトニル基、オレイノル基、リノレノイル基等が挙げられる。
[0030]
 本願明細書における「芳香族C 7-15アシル基」とは、前記「C 6-14アリール基」、前記「5ないし14員環ヘテロアリール基」において、その末端にカルボニル基が結合した基である。具体例として、例えば、ベンゾイル基、1-ナフトイル基、2-ナフトイル基、ピコリノイル基、ニコチノイル基、イソニコチノイル基、フロイル基、チオフェンカルボニル基等が挙げられる。中でも、例えば、ベンゾイル基、1-ナフトイル基、2-ナフトイル基等が好ましい。
[0031]
 本願明細書における「3ないし14員環非芳香族複素環式基」としては、例えば、アジリジニル基、アゼチジル基、ピロリジニル基、ピロリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペリジル基、ホモピペラジル基、イミダゾリル基、ピラゾリジル基、イミダゾリジル基、モルホリル基、チオモルホリル基、イミダゾリニル基、オキサゾリニル基、キヌクリジル基等が挙げられる。
[0032]
 本願明細書において用いる「C 3-14シクロアルキル基」とは、3ないし14個の炭素原子で構成されたシクロアルキル基を示し、好適な基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等があげられ、好ましくは例えばシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等である。
[0033]
 本願明細書において用いる「置換基を有していても良い」の置換基とは、
(1)ハロゲン原子、
(2)水酸基、
(3)チオール基、
(4)ニトロ基、
(5)ニトロソ基、
(6)シアノ基、
(7)カルボキシル基、
(8)ヒドロキシスルホニル基、
(9)アミノ基、
(10)C 1-22アルキル基(例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、iso-プロピル基、n-ブチル基、iso-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基等)、
(11)不飽和C 2-22アルキル基(例えばビニル基、アリル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、イソプロペニル基、エチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル基、1-ブチニル基、2-ブチニル基、3-ブチニル基等)、
(12)C 6-14アリール基(例えばフェニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基等)、
(13)5ないし14員環ヘテロアリール基(例えばチエニル基、フリル基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、ピラジル基等)、
(14)3ないし14員環非芳香族複素環式基(例えばアジリジニル基、アゼチジル基、ピロリジニル基、ピロリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペリジル基、ホモピペラジル基、イミダゾリル基、ピラゾリジル基、イミダゾリジル基、モルホリル基、チオモルホリル基、イミダゾリニル基、オキサゾリニル基、キヌクリジル基等)、
(15)C 3-14シクロアルキル基(例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、シクロオクチル基)、
(16)C 1-22アルコキシ基(例えばメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、iso-プロポキシ基、sec-プロポキシ基、n-ブトキシ基、iso-ブトキシ基、tert-ブトキシ基等)、
(17)不飽和C 2-22アルコキシ基(例えばビニロキシ基、アリロキシ基、1-プロペニルオキシ基、2-プロペニルオキシ基、イソプロペニルオキシ基、エチニルオキシ基、1-プロピニルオキシ基、2-プロピニルオキシ基、1-ブチニルオキシ基、2-ブチニルオキシ基等)、
(18)C 6-14アリールオキシ基(例えばフェニルオキシ基、1-ナフチルオキシ基、2-ナフチルオキシ基等)、
(19)C 7-22アラルキルオキシ基(例えば、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、3-フェニルプロピルオキシ基、4-フェニルブチルオキシ基、1-ナフチルメチルオキシ基、2-ナフチルメチルオキシ基等)、
(20)5ないし14員環へテロアラルキルオキシ基(例えばチエニルメチルオキシ基、フリルメチルオキシ基、ピリジルメチルオキシ基、ピリダジルメチルオキシ基、ピリミジルメチルオキシ基、ピラジルメチルオキシ基等)、
(21)5ないし14員環へテロアリールオキシ基(例えばチエニルオキシ基、フリルオキシ基、ピリジルオキシ基、ピリダジルオキシ基、ピリミジルオキシ基、ピラジルオキシ基等)、
(22)脂肪族C 2-22アシル基(例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、iso-ブチリル基、バレリル基、iso-バレリル基、ピバリル基、カプロイル基、デカノイル基、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、アラキドイル基、アクリル基、プロピオル基、クロトニル基、iso-クロトニル基、オレイノル基、リノレノイル基等)、
(23)芳香族C 7-15アシル基(例えばベンゾイル基、1-ナフトイル基、2-ナフトイル基等)、
(24)脂肪族C 2-22アシロキシ基(例えばアセトキシ基、プロピオニルオキシ基、アクリルオキシ基等)、
(25)C 2-22アルコキシカルボニル基(例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n-プロポキシカルボニル基、iso-プロポキシカルボニル基、n-ブトキシカルボニル基、iso-ブトキシカルボニル基、sec-ブトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基等)、
(26)不飽和C 3-22アルコキシカルボニル基(例えばビニロキシカルボニル基、アリロキシカルボニル基、1-プロペニルオキシカルボニル基、2-プロペニルオキシカルボニル基、イソプロペニルオキシカルボニル基、プロパルギルオキシカルボニル基、2-ブチニルオキシカルボニル基)である。
[0034]
 本願明細書における「保護基」は、通常、有機合成上水酸基の保護基として用いられる基であればいかなる基でもよく特に限定されない。具体的には、例えば、tert-ブチルジメチルシリル基、tert-ブチルジフェニルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、トリメチルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、ジ-tert-ブチルメチルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、トリメチルシリルエチル基等のシリル系保護基、メトキシメチル基、2-メトキシエトキシメチル基、2,2,2-トリクロロエトキシメチル基、1-エトキシエチル基、1-メチル-1-メトキシエチル基、テトラヒドロピラニル基等のアルコキシアルキル系保護基、ベンジル基、4-メトキシベンジル基、3,4-ジメトキシベンジル基、2,5-ジメトキシベンジル基、2,3,4-トリメトキシベンジル基、3,4,5-トリメトキシベンジル基、2-ニトロベンジル基、4-ニトロベンジル基、4-クロロベンジル基、2,6-ジクロロベンジル基、4-シアノベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基等のベンジル系保護基、アセチル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、フルオロアセチル基、ジフルオロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ブロモアセチル基、トリブロモアセチル基、メトキシアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等のアセチル系保護基、メトキシカルボニル基、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル系保護基等が挙げられる。
[0035]
 P における「保護基」の好適な例としては、例えば、アセチル基、tert-ブチルジメチルシリル基、tert-ブチルジフェニルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、メトキシメチル基、1-エトキシエチル基、テトラヒドロピラニル基、ベンジル基、ベンゾイル基等が挙げられる。特に、P はアセチル基、またはtert-ブチルジメチルシリル基であることが好ましい。また、OP は、後述するR ’と一緒になって、
[化11]


{P はフェニル基またはC 1-6アルキル基を表す。}を表してもよい。
[0036]
 P における「水酸基の保護基」の好適な例としては、例えば、アセチル基、tert-ブチルジメチルシリル基、tert-ブチルジフェニルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、メトキシメチル基、ベンジル基、4-メトキシベンジル基、3,4-ジメトキシベンジル基、2,5-ジメトキシベンジル基、2,3,4-トリメトキシベンジル基、3,4,5-トリメトキシベンジル基、ベンゾイル基等が挙げられ、より好ましくはアセチル基、ベンジル基、4-メトキシベンジル基、ベンゾイル基である。
[0037]
 R ’における「水酸基の保護基」の好適な例としては、例えば、トリエチルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、メトキシメチル基、1-エトキシエチル基、等が挙げられ、より好ましくはメトキシメチル基、1-エトキシエチル基である。
[0038]
 R ’における「水酸基の保護基」の好適な例としては、例えば、tert-ブチルジメチルシリル基、tert-ブチルジフェニルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、メトキシメチル基、1-エトキシエチル基、テトラヒドロピラニル基、ベンジル基、ベンゾイル基等が挙げられ、より好ましくはtert-ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基である。
[0039]
 本発明の式(1)の化合物である12員環マクロラクタム誘導体としては、R が水素原子およびC 1-3アルキル基からなる群より選択されるものであり、R が水素原子およびC 1-3アルキル基からなる群より選択されるものであり、R が水素原子または水酸基であり、R が水素原子または水酸基であり、R が水素原子またはC 1-3アルキル基からなる群より選択されるものであり、R が水素原子または水酸基であり、R がR a’C(=Y)-{ここにおいて、Yは、酸素原子または硫黄原子を表し、R a’は置換基を有していても良いC 1-22アルキル基を表す。}またはR N1N2N-[ここにおいて、R N1およびR N2は、同一または異なって、l)置換基を有していても良い式(I)
[化12]


(式中、n は、1ないし3の整数を表す;R N3は、水素原子、メチル基、またはエチル基を表す;R N4は、水素原子、C 1-22アルキル基、またはC 3-10シクロアルキル基を表す。)。またはm)置換基を有していても良い式(II)
[化13]


(式中、n1およびn2は、同一または異なって0ないし4の整数を表す;R N5は、水素原子、またはC 1-6アルキル基を表す;Xは、-CH 、-O-、-S-、または-NR N6-{ここにおいて、R N6は、水素原子、置換基を有していても良いC 1-6アルキル基、置換基を有していても良い不飽和C 2-10アルキル基、置換基を有していても良いC 6-14アリール基、置換基を有していても良い5ないし14員環ヘテロアリール基、置換基を有していても良いC 7-10アラルキル基、置換基を有していても良いC 3-10シクロアルキル基、置換基を有していても良いC 4-9シクロアルキルアルキル基、置換基を有していても良い5ないし14員環ヘテロアラルキル基、または、置換基を有していても良い5ないし14員環非芳香族複素環式基を表す。}を表す。)]である化合物であることが好ましい。R が水素原子およびC 1-3アルキル基からなる群より選択されるものであり、R が水素原子およびC 1-3アルキル基からなる群より選択されるものであり、R が水素原子または水酸基であり、R が水素原子または水酸基であり、R が水素原子またはC 1-3アルキル基からなる群より選択されるものであり、R が水素原子または水酸基であり、R がR a’C(=Y)-{ここにおいて、Yは、酸素原子または硫黄原子を表し、R a’は置換基を有していても良いC 1-22アルキル基を表す。}である化合物であることがより好ましく、R が水素原子、メチル基、エチル基からなる群より選択されるものであり、R が水素原子、メチル基、エチル基からなる群より選択されるものであり、R が水素原子または水酸基であり、R が水素原子または水酸基であり、R が水素原子、メチル基、エチル基からなる群より選択されるものであり、R が水素原子または水酸基であり、R がアセチル基である化合物であることがさらに好ましい。本発明の式(1)の化合物として、後述する化合物(P15)、(P16)、(P24)、(P36)が特に好ましい。
[0040]
 本発明の式(1)の化合物は、例えば、下記に示す製造工程により、一般的な有機化学合成手段を用いて合成することができる。なお、各工程の反応終了後、目的の化合物は、常法に従い、反応混合物から精製することができる。
[0041]
 なお、下記の各式中、R 等の各基は、上記したものとそれぞれ同じ基を表す。また、製造方法および実施例において使用される略号は以下の通りである。
Bn:ベンジル、Et:エチル、Me:メチル、Ph:フェニル、Ac:アセチル、TBS:tert-ブチルジメチルシリル、Boc:tert-ブトキシカルボニル、TES:トリエチルシリル、Ts:パラトルエンスルホニル、PMP:パラメトキシフェニル、PMB:パラメトキシベンジル(4-メトキシベンジル)、DME:1,2-ジメトキシエタン、DMF:N,N-ジメチルホルムアミド、THF:テトラヒドロフラン。
[0042]
<製造工程A>
 本発明の式(1’)の化合物(式(1)の化合物においてR に代えてP を有し、R ’およびR ’がO-保護基であってもよいもの。)は、溶剤中、触媒存在下、式(11)の化合物と式(2)の化合物とを反応させることにより、合成することができる。
[0043]
<製造工程A>
[化14]


[0044]
 式(1’)の化合物においてR ’および/またはR ’が、O-TBS等のO-保護基である場合、通常の脱保護反応により保護基を除去することができ、これにより式(1)の化合物を得ることができる。また、P がR への変換が必要ない保護基(アセチル基等)である場合、製造工程Aにより式(1)の化合物を得ることができる。P が、アセチル基等のR への変換が必要なTBS等の保護基である場合、下記製造工程B’またはB”に準じた方法により当該変換を行い、これにより式(1)の化合物を得ることができる。また、P から、ウレタン基、チオウレタン基等のR への変換が必要な場合については後述する製造工程EおよびFならびにこれらに準じた方法により、式(1)の化合物を得ることができる。
[0045]
 本工程は、文献(Grubbs,R.H.、「Handbook of Metathesis」、Wiley-VCH、2003年、第2巻、第246-292ページ。)等に記載された、一般的に用いられている方法により行うことができる。より具体的には、後述の実施例中の工程(1-21)、(2-3)、(3-8)、(4-12)に記載された反応条件、反応後操作、精製方法等を参考にして行うことができる。なお、本工程は、窒素ガス、アルゴンガス等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
[0046]
 式(11)の化合物としては、特許文献8に記載の製造方法およびこれに準じた方法により合成される化合物を用いることができる。特に、後述の実施例記載の化合物(Q9)、(R1)等であることが好ましい。
[0047]
 式(2)の化合物としては、後述する製造工程Bおよびこれに準じた方法により合成される化合物を用いることができる。特に、後述の実施例記載の化合物(P14)、(P22)、(P23)、(P33)、(P34)、(P35)等であることが好ましい。
[0048]
 本工程において用いられる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ反応を阻害しないものであれば、特に限定されるものではない。具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶剤、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶剤等が挙げられる。本工程において用いられる溶剤としては、ハロゲン化炭化水素系溶剤等を用いることが好ましい。
[0049]
 本工程において用いられる触媒としては、例えば、[1,3-ビス-(2,4,6)トリメチルフェニル-2-イミダゾリジニリデン]ジクロロ(フェニルメチレン)-トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム、[1,3-ビス-(2,4,6)トリメチルフェニル-2-イミダゾリジニリデン]ジクロロ(O-イソプロポキシフェニルメチレン)ルテニウム、トリシクロヘキシルホスフィン[1,3-ビス(2,4,6)トリメチルフェニル-4,5-ジヒドロイミダゾール-2-イリデン][ベンジリデン]ルテニウム(IV)ジクロリド、[1,3-ビス-(2,4,6)トリメチルフェニル-2-イミダゾリジニリデン]ジクロロ(2-イソプロポキシ-5-ニトロフェニルメチレン)ルテニウム、[1,3-ビス-(2,4,6)トリメチルフェニル-2-イミダゾリジニリデン]ジクロロ(2-イソプロポキシ-3-フェニルフェニルメチレン)ルテニウム、3-ビス-(2,4,6)トリメチルフェニル-2-イミダゾリジニリデン]ジクロロ(2,2'-ジイソプロポキシ-1,1’ビナフタレン-3-イルメチレン)ルテニウム、[1,3-ビス-(2,4,6)トリメチルフェニル-2-イミダゾリジニリデン]ジクロロ(2-メトキシフェニルメチレン)ルテニウム、[1,3-ビス-(2,4,6)トリメチルフェニル-2-イミダゾリジニリデン]ジクロロ(2,4,5-トリメトキシフェニルメチレン)ルテニウム、トリシクロヘキシルホスフィン[1,3-ビス-(2,4,6)トリメチルフェニル-2,3-ジヒドロイミダゾール-2-イリデン][ベンジリデン]ルテニウム(IV)ジクロリド、ビストリシクロヘキシルホスフィン[3,3-ジフェニルプロプ-2-エン-1-イリデン]ルテニウム(IV)ジクロリド、ビス[3-ブロモピリジン][1,3-ビス-(2,4,6)トリメチルフェニル-2-イミダゾリジニリデン][ベンジリデン]ルテニウム(IV)ジクロリド、ビストリシクロヘキシルホスフィン[ベンジリデン]ルテニウム(IV)ジクロリド、2,6-ジイソプロピルフェニリミド ネオフィリデンモリブデニウム ビス(ヘキサフルオロ-t-ブトキシド)等が挙げられる。中でも、[1,3-ビス-(2,4,6)トリメチルフェニル-2-イミダゾリジニリデン]ジクロロ(フェニルメチレン)-トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム、[1,3-ビス-(2,4,6)トリメチルフェニル-2-イミダゾリジニリデン]ジクロロ(O-イソプロポキシフェニルメチレン)ルテニウム、トリシクロヘキシルホスフィン[1,3-ビス(2,4,6)トリメチルフェニル-4,5-ジヒドロイミダゾール-2-イリデン][ベンジリデン]ルテニウム(IV)ジクロリドを用いることが好ましい。
[0050]
 本工程において用いられる触媒量は、式(2)の化合物に対して0.001~1倍モル当量用いることができるが、0.01~0.3倍モル当量用いることが好ましい。
[0051]
 本工程における反応温度や反応時間等の反応条件は、出発原料や溶剤等の反応に用いられる試薬の種類等を考慮して適宜決定することができる。例えば、反応温度は、20℃~還流温度(反応容器中の内温)であることが好ましく、還流温度(反応容器中の内温)であることがより好ましい。また、反応時間は、試薬を添加した後、反応温度にて反応液を0.1~96時間攪拌することが好ましく、0.5~12時間攪拌することがより好ましく、約1~5時間攪拌することがさらに好ましい。
[0052]
<製造工程B>
 式(2)の化合物は、式(3)の化合物の-OP をメチレン基に変換することにより合成することができる。当該変換は保護基P に応じて種々の反応により行うことができる。好ましくは、式(2)の化合物は、必要に応じて任意に式(3)の化合物の-OP を脱保護して水酸基とし、当該水酸基を酸化してカルボニル基とした後、得られたカルボニル基をメチレン基に変換することにより合成することができる。R ’およびR ’がO-保護基である場合にあっては、P の変換と同時に当該保護基の変換または除去を行うこともできる。
[0053]
<製造工程B>
[化15]


[0054]
 なお、式(3)の化合物において、P が水素原子である場合には、P の脱保護は必要でなく、そのまま酸化反応を行うことができる。P が保護基である場合には、脱保護反応により、P を水素原子とした後に酸化反応を行うことが好ましい。本工程における脱保護反応は、保護基の種類に応じて、水酸基の保護基を脱保護する場合に通常行われている一般的な有機合成手段によって行うことができる。より具体的には、後述の実施例中の工程(1-12)、(1-13)、(3-5)、(4-9)に記載された反応条件、反応後操作、精製方法等を参考にして行うことができる。
[0055]
 また、式(3)の化合物において、P が水素原子である場合には、保護反応によりP を保護基とした後に酸化反応を行うことが好ましい。本工程における水酸基の保護反応は、保護基の種類によって異なるが、水酸基を保護する場合に通常行われている一般的な有機合成手段によって行うことができる。より具体的には、後述の実施例中の工程(1-11)、(3-4)に記載された反応条件、反応後操作、精製方法等を参考にして行うことができる。
[0056]
 本工程の酸化反応は、Dess-Martin Periodinane(DMP)を用いる酸化反応等の一般的に用いられている方法により行うことができる。また、本工程のメチレン基への変換反応は、Wittig反応等の一般的に用いられている方法により行うことができる。より具体的には、後述の実施例中の工程(1-14)、(3-6)に記載された反応条件、反応後操作、精製方法等を参考にして行うことができる。
[0057]
 式(3)の化合物としては、後述する製造工程C1およびC2ならびにこれらに準じた方法により合成される化合物を用いることができる。特に、後述の実施例記載の化合物(P11)、(P12)、(P13)、(P20)、(P21)、(P32)等であることが好ましい。
[0058]
<製造工程B’>
 必要に応じて任意に、製造工程Bにより得られた式(2)の化合物における保護基P を変換し、式(2’)の化合物とすることができる。具体的には、上記製造工程Aの前に、TBS等の保護基P を、R への変換が必要ない保護基(アセチル基等)に予め変換することができる。式(2')の化合物は、脱保護反応により式(2)の化合物の-OP を水酸基とした後、得られた水酸基を修飾することにより、合成することができる。
[0059]
<製造工程B’>
[化16]


[式中、P 'は水素原子またはR への変換が必要ない保護基(アセチル基等)を表す。]
[0060]
 本工程における脱保護反応は、保護基の種類に応じて、水酸基の保護基を脱保護する場合に通常行われている一般的な有機合成手段によって行うことができる。同様に、本工程における修飾反応は、修飾基の種類に応じて、水酸基を修飾する場合に通常行われている一般的な有機合成手段によって行うことができる。例えば、脱保護反応により式(2)の化合物の-OP を水酸基とし、得られた化合物を無水酢酸と反応させることにより、水酸基にアセチル基を導入する修飾を行うことができる。より具体的には、後述の実施例中の工程(3-7)に記載された反応条件、反応後操作、精製方法等を参考にして行うことができる。
[0061]
 式(2)の化合物としては、上記製造工程Bおよびこれに準じた方法により合成される化合物を用いることができる。特に、後述の実施例記載の化合物(P22)等であることが好ましい。
[0062]
<製造工程B’’>
 特に式(2)の化合物において、R ’とOP が一緒になって、
[化17]


[P はフェニル基またはC 1-6アルキル基を表す。]
を表す場合(式(2’’))、式(2')の化合物は、溶剤中、試薬存在下、式(2’’)の化合物の6位と7位の水酸基の保護基を除去した後に、得られた化合物の7位の水酸基を修飾することにより、合成することができる。
[0063]
<製造工程B’’>
[化18]


[0064]
 本工程の除去反応は、文献(Green, T.W.、「Protective Groups in Organic Synthesis 3rdEdition」、Wiley-interscience、1999年。)等に記載された、一般的に用いられている方法により行うことができる。より具体的には、後述の実施例中の工程(4-10)に記載された反応条件、反応後操作、精製方法等を参考にして行うことができる。
[0065]
 式(2’’)の化合物としては、上記製造工程Bおよびこれに準じた方法により合成される化合物を用いることができる。特に、後述の実施例記載の化合物(P33)等であることが好ましい。
[0066]
 本工程の除去反応において用いられる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ反応を阻害しないものであれば、特に限定されるものではない。具体例としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶剤、水等が挙げられる。本工程において用いられる溶剤としては、アルコール系溶剤等を用いることが好ましい。
[0067]
 本工程の除去反応において用いられる試薬としては、例えば、塩酸、硫酸、フッ化水素酸、過塩素酸等の無機酸、p-トルエンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(PPTS)、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸等が挙げられる。本工程において用いられる試薬としては、PPTSを用いることが好ましい。
[0068]
 本工程の除去反応において用いられる試薬量は、式(2’’)の化合物に対して0.05~20倍モル当量用いることができるが、0.1~10倍モル当量用いることが好ましく、1~2倍モル当量用いることがより好ましい。
[0069]
 本工程の除去反応における反応温度や反応時間等の反応条件は、出発原料や溶剤等の反応に用いられる試薬の種類等を考慮して適宜決定することができる。例えば、反応温度は、0~50℃(反応容器中の内温)であることが好ましく、室温(反応容器中の内温)であることがより好ましい。また、反応時間は、試薬を添加した後、反応温度にて反応液を0.5~96時間攪拌することが好ましい。
[0070]
 除去反応により得られた化合物に対し、7位の水酸基の修飾反応を行うことにより式(2')の化合物を合成することができる。本工程における修飾反応は、修飾基の種類に応じて、水酸基を修飾する場合に通常行われている一般的な有機合成手段によって行うことができる。より具体的には、後述の実施例中の工程(4-11)に記載された反応条件、反応後操作、精製方法等を参考にして行うことができる。
[0071]
<製造工程C1>
 一の態様では、式(3)の化合物は、式(4-1)の化合物を閉環化することにより、合成することができる。閉環化はNozaki-Hiyama-Kishi反応により行うことができる。好ましくは、式(3)の化合物は、式(4-1)の化合物の水酸基を酸化した後、得られたアルデヒド基とハロゲン原子との間で閉環化することにより、合成することができる。特にR がC 1-6アルキル基を表す場合、本工程を用いることが好ましい。
[0072]
<製造工程C1>
[化19]


[0073]
 本工程は、Furstnerらの方法(Chemical Review、1999年、第99巻、第991-1045ページ。)、Stamosらの方法(Tetrahedron Letter、1997年、第38巻第36号、第6355-6358ページ。)、Pilliらの方法(The Journal of Organic Chemistry、1998年、第63巻、第7811-7819ページ。)等の公知の方法により行うことができる。より具体的には、後述の実施例中の工程(1-11)、(3-4)に記載された反応条件、反応後操作、精製方法等を参考にして行うことができる。本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
[0074]
 本工程において、溶剤は、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はない。溶剤として、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、またはそれぞれの混合溶媒等を用いることができ、好適には、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランを用いることができ、さらに好適にはN,N-ジメチルホルムアミドを用いることができる。
[0075]
 本工程において触媒として、塩化クロム(II)、塩化ニッケル(II)等を用いることができる。触媒は、化合物(4-1)に対して0.002~15倍モル当量用いることができ、好適には、0.04~10倍モル当量用いることができ、より好適には、0.06~6倍モル当量用いることができる。
[0076]
 反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、0℃~30℃(反応容器中の内温)であり、より好適には、0℃~室温であり、さらに好適には、室温(15~25℃)である。
[0077]
 反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、試薬を加えた後、上記反応温度にて反応液を1~24時間撹拌するのが好適であり、2~13時間撹拌するのがより好適であり、3~13時間撹拌するのがより好適である。
[0078]
 式(4-1)の化合物としては、後述する製造工程D1およびこれに準じた方法により合成される化合物を用いることができる。特に、後述の実施例記載の化合物(P10)、(P19)等であることが好ましい。
[0079]
<製造工程D1>
 式(4-1)の化合物は、式(17)の化合物と式(18)の化合物を反応させることにより、合成することができる。好ましくは、脱保護反応により、式(17)の化合物のアミノ基の保護基を除去した後、式(18)の化合物のカルボニル基と脱水縮合反応させてアミド結合を形成することにより式(4-1)の化合物を得ることができる。
[0080]
<製造工程D1>
[化20]


[式中、P は保護基を表す;P は保護基を表す。]
[0081]
 本工程における脱保護反応は、保護基の種類に応じて、アミノ基の保護基を脱保護する場合に通常行われている一般的な有機合成手段によって行うことができる。より具体的には、後述の実施例中の工程(1-10)、(3-3)に記載された反応条件、反応後操作、精製方法等を参考にして行うことができる。
[0082]
 本工程における脱水縮合反応は、アミド結合を形成する場合に通常行われている一般的な有機合成手段によって行うことができる。より具体的には、後述の実施例中の工程(1-10)、(3-3)に記載された反応条件、反応後操作、精製方法等を参考にして行うことができる。
[0083]
 式(17)の化合物としては、後述する実施例(1-10)および(3-3)ならびにそれらに準じた方法により合成される化合物を用いることができる。特に、後述の実施例記載の化合物(P7)、(P18)等であることが好ましい。
[0084]
 式(18)の化合物としては、後述する実施例(1-9)およびこれに準じた方法により合成される化合物を用いることができる。特に、後述の実施例記載の化合物(P9)等であることが好ましい。
[0085]
<製造工程C2>
 他の態様では、式(3)の化合物は、式(4-2)の化合物を閉環化することにより、合成することができる。閉環化はRCM反応により行うことができる。好ましくは、式(3)の化合物は、溶剤中、触媒存在下、式(4-2)の化合物を閉環化することにより合成することができる。特に、R が水素原子を表す場合、本工程を用いることが好ましい。
[0086]
<製造工程C2>
[化21]


[0087]
 本工程は、文献(Grubbs,R.H.、「Handbook of Metathesis」、Wiley-VCH、2003年、第1-3巻。)等に記載された、一般的に用いられている方法により行うことができる。より具体的には、後述の実施例中の工程(4-8)に記載された反応条件、反応後操作、精製方法等を参考にして行うことができる。本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
[0088]
 式(4-2)の化合物としては、後述する製造工程D2およびこれに準じた方法により合成される化合物を用いることができる。特に、後述の実施例記載の化合物(P31)等であることが好ましい。
[0089]
 本工程において、溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はない。溶剤として、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶剤、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶剤等を用いることができ、好適には、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタンを用いることができる。
[0090]
 本工程において、触媒とは、[1,3-ビス-(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-イミダゾリジニリデン]ジクロロ(O-イソプロポキシフェニルメチレン)ルテニウム、トリシクロヘキシルホスフィン[1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-4,5-ジヒドロイミダゾール-2-イリデン][ベンジリデン]ルテニウム(IV)ジクロリド、[1,3-ビス-(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-イミダゾリジニリデン]ジクロロ(2-イソプロポキシ-5-ニトロフェニルメチレン)ルテニウム、[1,3-ビス-(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-イミダゾリジニリデン]ジクロロ(2-イソプロポキシ-3-フェニルフェニルメチレン)ルテニウム、[1,3-ビス-(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-イミダゾリジニリデン]ジクロロ(2,2‘-ジイソプロポキシ-1,1’-ビナフタレン-3-イルメチレン)ルテニウム、[1,3-ビス-(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-イミダゾリジニリデン]ジクロロ(2-メトキシフェニルメチレン)ルテニウム、[1,3-ビス-(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-イミダゾリジニリデン]ジクロロ(2,4,5-トリメトキシフェニルメチレン)ルテニウム、トリシクロヘキシルホスフィン[1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-2,3-ジヒドロイミダゾール-2-イリデン][ベンジリデン]ルテニウム(IV)ジクロリド、ビストリシクロヘキシルホスフィン[3,3-ジフェニルプロプ-2-エン-1-イリデン]ルテニウム(IV)ジクロリド、ビス[3-ブロモピリジン][1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-イミダゾリジニリデン][ベンジリデン]ルテニウム(IV)ジクロリド等を意味するが、好適には、[1,3-ビス-(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-イミダゾリジニリデン]ジクロロ(O-イソプロポキシフェニルメチレン)ルテニウムである。
[0091]
本工程において用いられる触媒量は、式(4-2)の化合物に対して0.001~1倍モル当量用いることができるが、0.01~1倍モル当量用いることが好ましい。
[0092]
 反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、25℃~還流温度(反応容器中の内温)であり、より好適には、還流温度(反応容器中の内温)である。また、反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、試薬を加えた後、上記反応温度にて反応液を0.5~48時間撹拌するのが好適であり、1~8時間撹拌するのがより好適である。
[0093]
<製造工程D2>
 式(4-2)の化合物は、式(23)の化合物と式(24)の化合物を反応することにより、合成することができる。好ましくは、式(23)の化合物のアミノ基と式(24)の化合物のカルボニル基とを脱水縮合反応させてアミド結合を形成することにより式(4-2)の化合物を得ることができる。
[0094]
<製造工程D2>
[化22]


[0095]
 本工程における脱水縮合反応は、アミド結合を形成する場合に通常行われている一般的な有機合成手段によって行うことができる。より具体的には、後述の実施例中の工程(4-7)に記載された反応条件、反応後操作、精製方法等を参考にして行うことができる。
[0096]
 式(23)の化合物としては、後述する実施例(4-6)およびこれに準じた方法により合成される化合物を用いることができる。特に、後述の実施例記載の化合物(P30)等であることが好ましい。
[0097]
 式(24)の化合物としては、特許文献8に記載の製造方法およびこれに準じた方法により合成される化合物を用いることができる。特に、後述の実施例記載の化合物(Q25)等であることが好ましい。
[0098]
 その他、本発明の式(1)の化合物において、R がアセチル基であるもの(下記式(25))のアセトキシ基を、一般的な有機合成手段を用いてウレタン基、チオウレタン基等へ変換することにより、本発明の式(1)の化合物のうち他のものを合成することができる。代表的な方法として、ウレタン誘導体の製造方法、チオウレタンの製造方法等を以下に述べる。
[0099]
<製造工程E>
 本発明の式(1)の化合物のうちウレタン誘導体は、式(25)の化合物を出発化合物とした以下の反応ルートにより合成することができる。
[0100]
[化23]


[式中、R 3a、R 4a、R 6aは、R 、R 、R が水酸基を表す場合に、O-Pを表す(Pは保護基を表す);R 21aは保護基を表す;R は置換基を有していても良いC 6-14アリール基を表す。]
[0101]
 第E1工程は、式(IE)の化合物を製造する工程である。本工程は式(25)の化合物の水酸基を保護することにより達成することができる。水酸基を保護する反応は、保護基の種類に応じて、有機合成化学でよく知られている方法で行うことができる。
[0102]
 保護基としては、例えば1-エトキシエチル、テトラヒドロピラニル、1-メチル-1-メトキシエチル、1-(2-クロロエトキシ)エチル、1-メトキシシクロヘキシル、4-メトキシテトラヒドロピラニル、4-メトキシテトラヒドロチオピラニル、4-メトキシテトラヒドロチオピラニル S,S-ジオキシド、メトキシメチル、メチルチオメチル、メトキシエトキシメチル、トリクロロエトキシメチル、トリメチルシリルエチル、トリメチルシリルエトキシメチル、tert-ブチルジメチルシリル、トリエチルシリル、ジエチルイソプロプルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、メチルジ-tert-ブチルシリル、ジフェニルメチルシリル、ベンジル、p-メトキシベンジル、p-メチルベンジル、p-ニトロベンジル、p-クロロベンジル、トリフェニルメチル等を用いることができる。また、式(25)の化合物中の、全てまたは一部の水酸基を適宜保護することができる。
[0103]
 例えば、1-エトキシエチル、テトラヒドロピラニル、1-メトキシシクロヘキシル、4-メトキシテトラヒドロピラニル、4-メトキシテトラヒドロチオピラニル、4-メトキシテトラヒドロチオピラニル-S,S-ジオキシド等の各水酸基の保護誘導体は、エチルビニルエ-テルあるいはジヒドロピラン等の相当するビニルエーテルを酸存在下、式(27)の化合物と処理することにより合成できる。酸としては、例えば、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(PPTS)、p-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸、塩化水素、硝酸、塩酸、硫酸等の無機酸等の一般的なものを用いることができる。中でも、例えば、PPTS、p-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等を用いることが好ましい。
[0104]
 反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しない不活性溶媒が望ましく、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、アセトニトリル等のニトリル類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピリドン、ヘキサメチルホスホリルアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。中でも、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等を用いることが好ましい。
[0105]
 本工程における反応温度や反応時間等の反応条件は、出発原料や溶剤等の反応に用いられる試薬の種類等を考慮して適宜決定することができる。例えば、反応温度は、-78℃~加熱還流温度(反応容器中の内温)であることが好ましく、室温(反応容器中の内温)であることがより好ましい。また、反応時間は、試薬を添加した後、反応温度にて反応液を10分間から5日間攪拌することが好ましく、1~2日間攪拌することがより好ましい。反応に使用するビニルエーテルおよび酸は、式(25)の化合物に対して、それぞれ1~200当量および0.05~2当量用いられ、好ましくはそれぞれ30~50当量および0.1~0.3当量である。
[0106]
 また、他の保護基としては、例えば、メトキシメチル、メチルチオメチル、メトキシエトキシメチル、トリクロロエトキシメチル、トリメチルシリルエチル、トリメチルシリルエトキシメチル、tert-ブチルジメチルシリル、トリエチルシリル、トリメチルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、トリイソプロピルシリル、ジ-tert-ブチルメチルシリル、ジフェニルメチルシリル、ベンジル、p-メトキシベンジル、p-メチルベンジル、p-ニトロベンジル、p-クロロベンジル、トリフェニルメチル等が挙げられる。これら水酸基の保護誘導体は、それぞれの保護基のクロル体、ブロム体またはトリフルオロメタンスルホニル体を塩基存在下に反応させることにより合成できる。
[0107]
 塩基としては、一般的な有機塩基、無機塩基を用いることができる。例えば、有機塩基としては、イミダゾ-ル、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン(本明細書において用いられる4-ジメチルアミノピリジン、N,N-ジメチルアミノピリジンおよびジメチルアミノピリジンは同義である)、ピリジン、2,6-ルチジン、コリジン等の芳香族塩基、例えばN-メチルピペリジン、N-メチルピロリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジ-iso-プロピルエチルアミン、シクロへキシルジメチルアミン、N-メチルモルホリン、1,8-ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン等の3級アミン、ジ-iso-ブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の2級アミン、メチルリチウム、ブチルリチウム等のアルキルリチウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の金属のアルコキシド等を用いることができる。また、無機塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属、水素化カルシウム等の水素化アルカリ土類金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属の炭酸塩、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属の炭酸水素塩等が挙げられる。水酸基をシリル保護基にて保護する場合に用いられる好ましい塩基としては、例えば、イミダゾ-ル、4-ジメチルアミノピリジン等の芳香族塩基、トリエチルアミン等の3級アミン等が挙げられる。
[0108]
 反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、前記不活性溶媒が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド等が用いられる。また、反応時間は10分間から3日間であり、好ましくは1ないし2日間である。
[0109]
 また、水酸基の保護に用いる試薬とその当量を選択することにより、水酸基の選択的な保護が可能である。例えばクロロトリエチルシラン、トリエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジンを用いてジクロロメタン中、または、例えばtert-ブチルクロロジメチルシラン、イミダゾールを用いてN,N-ジメチルホルムアミド中、室温にて反応を行うことにより、3位および21位の水酸基が選択的に保護された化合物を得ることができる。このとき、例えばクロロトリエチルシランまたはtert-ブチルクロロジメチルシラン等の当量を制限することにより、3位水酸基を優先的に保護することが可能である。さらに、4つの水酸基のうち2つまたは3つをシリル基で保護した後、残りの2つまたは1つの水酸基を前記のエトキシエチル基等で保護することが出来る。
[0110]
 第E2工程は式(IIE)の化合物を製造する工程である。本工程は式(IE)の化合物のアセトキシ基を、不活性溶媒中、塩基で処理し水酸基へと変換することにより達成することができる。
[0111]
 使用される塩基は、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属、水素化カルシウム等の水素化アルカリ土類金属、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属の炭酸水素塩等、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド等の金属のアルコキシド等が挙げられる他、グアニジン、アンモニア等の塩基も挙げられる。好ましい塩基としては、炭酸カリウム、グアニジン等が挙げられる。
[0112]
 使用される不活性溶媒は、前記不活性溶媒の他に、メタノ-ル、エタノ-ル、イソプロパノ-ル、tert-ブタノ-ル等のアルコ-ル系溶媒や水等を用いることができ、これらの溶媒を混合して用いることもできる。好ましい溶媒としては、アルコール系溶媒、またはアルコールとハロゲン系溶媒の混液が挙げられる。反応時間は10分から5日であり、好ましくは30分間から1日である。反応温度は-78℃から加熱還流の温度で、好ましくは室温である。反応に使用する塩基は、式(IE)の化合物に対して、1~10当量、好ましくは2~5当量である。
[0113]
 第E3工程は式(IIIE)の化合物を製造する工程である。本工程は、式(IIE)の化合物の水酸基を、塩基存在下、クロロホルメイト誘導体またはカルボニルジイミダゾ-ルで処理することにより達成される。クロロホルメイト誘導体としては、例えば4-ニトロフェニルクロロホルメイト、フェニルクロロホルメイト、4-クロロフェニルクロロホルメイト、4-ブロモフェニルクロロホルメイト、2,4-ジニトロフェニルクロロホルメイト等が挙げられる。塩基としては、前記の有機塩基、無機塩基等が挙げられ、好ましくはジイソプロピルエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ピリジン、2,6-ルチジン、水素化ナトリウム等が用いられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、前記不活性溶媒が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド等が用いられる。反応に使用するクロロホルメイト誘導体および塩基は、式(IIE)の化合物に対して、それぞれ1~10当量および1~20当量、好ましくはそれぞれ1~5当量および1~10当量である。反応時間は10分間から30時間であり、好ましくは1から4時間である。反応温度は-78℃から加熱還流の温度であり、好ましくは-10から50℃である。
[0114]
 第E4工程は式(IVE)の化合物を製造する工程である。本工程は式(IIIE)の炭酸エステルを不活性溶媒中、塩基存在下、所望の式(1)の化合物を形成することができるアミン(R N1N2H)と、あるいはアミンのみで処理することにより達成される。
[0115]
 使用されるアミンは、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、オクチルアミン、デシルアミン、シクロプロピルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、エチルメチルアミン、エチレンジアミン、1,3-プロパンジアミン、1,4-ブタンジアミン、N,N-ジメチルエチレンジアミン、N,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミン、N,N-ジメチル-1,4-ブタンジアミン、N,N-ジエチルエチレンジアミン、N,N-ジエチル-1,3-プロパンジアミン、N,N-ジエチル-1,4-ブタンジアミン、N,N、N’-トリメチルエチレンジアミン、N,N,N’-トリメチル- 1,3-プロパンジアミン、N,N,N’-トリメチル- 1,4-ブタンジアミン、N-エチル-N’,N’-ジメチルエチレンジアミン、N-エチル-N’,N’-ジメチル-1,3-プロパンジアミン、N-エチル-N’,N’-ジメチル-1,4-ブタンジアミン、N,N、N’-トリエチルエチレンジアミン、N,N,N’-トリエチル- 1,3-プロパンジアミン、N,N,N’-トリエチル- 1,4-ブタンジアミン、N,N-ジエチル-N’-メチルエチレンジアミン、N,N-ジエチル-N’-メチル-1,3-プロパンジアミン、N,N-ジエチル-N’-メチル-1,4-ブタンジアミン、N、N’-ジメチル-N-フェニルエチレンジアミン、N、N’-ジメチル-N-フェニル- 1,3-プロパンジアミン、N-ベンジル-N、N’-ジメチルエチレンジアミン、N-ベンジル-N,N’-ジメチル- 1,3-プロパンジアミン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン-S-オキサイド、チオモルホリン-S,S-ジオキサイド、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、4-ヒドロキシピペリジン、4-メトキシピペリジン、1-メチルピペラジン、1-エチルピペラジン、1-プロピルピペラジン、1-ブチルピペラジン、1-イソプロピルピペラジン、1-シクロブチルピペラジン、1-シクロペンチルピペラジン、1-シクロヘキシルピペラジン、1-シクロヘプチルピペラジン、1-シクロオクチルピペラジン、1-(シクロプロピルメチル)ピペラジン、1-ベンジルピペラジン、1-メチルホモピペラジン、1-エチルホモピペラジン、1-(2-アミノエチル)ピロリジン、1-(2-(N-メチルアミノ)エチル)ピロリジン)、1-(3-アミノプロピル)ピロリジン、1-(3-(N-メチルアミノ)プロピル)ピロリジン)、1-(2-アミノエチル)ピぺリジン、1-(2-(N-メチルアミノ)エチル)ピぺリジン)、1-(3-アミノプロピル)ピぺリジン、1-(3-(N-メチルアミノ)プロピル)ピぺリジン)、4-(2-アミノエチル)モルホリン、4-(2-(メチルアミノ)エチル)モルホリン)、4-(3-アミノプロピル)モルホリン、4-(3-(N-メチルアミノ)プロピル)モルホリン)、1-(2-アミノエチル)-4-メチルピペラジン、1-(3-アミノプロピル)-4-メチルピペラジン、1-(3-(N-メチルアミノ)プロピル)-4-メチルピペラジン、1-アミノ-4-メチルピペリジン、1-メチルアミノ-4-メチルピペリジン、1-エチル-4-(N-メチルアミノ)ピペリジン、1-メチルアミノ-4-プロピルピペリジン、1-ブチル-4-(N-メチルアミノ)ピペリジン、1-(N,N-ジメチルアミノ)ピペリジン、1-(N,N-ジエチルアミノ)ピペリジン、4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン、4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン、3-アミノキヌクリジン、3-(N-メチルアミノ)キヌクリジン、アニリン、N-メチルアニリン、N,N-ジメチル-p-フェニレンジアミン、N,N,-ジメチル-m-フェニレンジアミン、N,N,N’-トリメチル-p-フェニレンジアミン、N,N,N’-トリメチル-m-フェニレンジアミン、1-ナフチルアミン、2-ナフチルアミン、ベンジルアミン、N-メチルベンジルアミン、フェネチルアミン、N-メチルフェネチルアミン、2-ピコリルアミン、3-ピコリルアミン、4-ピコリルアミン、N-メチル-2-ピコリルアミン、N-メチル-3-ピコリルアミン、N-メチル-4-ピコリルアミン、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、1,4-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン等が挙げられる。
[0116]
 塩基としては、前記の有機塩基、無機塩基等が挙げられ、好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ピリジン、2,6-ルチジン、水素化ナトリウム等が用いられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが好ましく、前記不活性溶媒が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド等が用いられる。反応に使用するアミンおよび塩基は、式(IIIE)の化合物に対して、それぞれ1~10当量および2~20当量、好ましくはそれぞれ1.5~5当量および2~10当量である。反応時間は10分間から30時間であり、好ましくは1から2時間である。反応温度は-78℃から加熱還流の温度であり、好ましくは-10から50℃である。
[0117]
 第E5工程は、本発明の式(1)の化合物である式(VE)の化合物を製造する工程である。本工程は式(IVE)の化合物であるウレタン誘導体を、不活性溶媒中、以下に示すような脱保護の処理をすることにより達成される。水酸基の保護基を脱保護する反応は、保護基の種類によって異なるが、水酸基の保護基を脱保護する場合に通常行われている一般的な有機合成手段によって行うことができる。
[0118]
 例えば、1-エトキシエチル、テトラヒドロピラニル、1-メトキシシクロヘキシル、4-メトキシテトラヒドロピラニル、4-メトキシテトラヒドロチオピラニル、4-メトキシテトラヒドロチオピラニル-S,S-ジオキシド等の各水酸基の脱保護は、不活性溶媒中、酸処理することにより容易に行われる。酸としては、前記の有機酸、無機酸等であり、好ましくは、例えばPPTS、p-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等があげられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、好ましくはメタノ-ル、エタノ-ル、イソプロパノ-ル、tert-ブタノ-ル等のアルコ-ル系溶媒であり、またこれらと前記不活性溶媒を混合して用いることもできる。反応に使用する酸は、式(IVE)の化合物に対して、0.5~5当量であり、好ましくは1~3当量である。反応時間は10分間から10日間であり、好ましくは1から4日間である。反応温度は-78℃から加熱還流の温度であり、好ましくは-10から50℃である。
[0119]
 また、他の保護基として、例えばtert-ブチルジメチルシリル、トリエチルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジ-tert-ブチルメチルシリル、ジフェニルメチルシリル等で保護されている場合の脱保護は、例えばフッ素アニオンまたは酸処理することにより可能である。フッ素アニオンとしては、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素、フッ化カリウム、フッ化水素ピリジニウム等が挙げられる。酸としては、前記の有機酸、無機酸等が挙げられ、好ましくは酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、PPTS、カンファースルホン酸等が挙げられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、前記の不活性溶媒が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、水等が用いられる。反応に使用するフッ素アニオンおよび酸は、式(IVE)の化合物に対して、それぞれ1~5当量および0.5~5当量、好ましくはそれぞれ1~4当量および0.5~3当量である。反応時間は、10分間から30時間であり、好ましくは1から2時間である。反応温度は、-78℃から加熱還流の温度であり、好ましくは-10から50℃である。
[0120]
<製造工程F>
 本発明の式(1)の化合物のうちチオウレタン誘導体は、式(IIE)の化合物を出発化合物とした以下の反応ルートにより合成することができる。
[0121]
<製造工程F>
[化24]


[式中、R 3a、R 4a、R 6aは、R 、R 、R が水酸基を表す場合には、O-Pを表す(Pは保護基を表す);R 21aは保護基を表す;R は置換基を有していても良いC 6-14アリール基を表す。]
[0122]
 第F1工程は、イソシアネートに替えてチオイソシアネートまたはチオカルバモイルクロリドを用いることによって、式(IF)の化合物を合成する工程である。本工程は、式(IIE)の化合物を、不活性溶媒中、塩基またはビス(トリブチルチン)オキサイドの存在下、イソチオシアネ-トまたはチオカルバモイルクロリドと処理することによって達成される。
[0123]
 用いられるイソチオシアネートは特に限定されず、例えば、エチルイソチオシアネート、メチルイソチオシアネート、フェニルイソチオシアネート、ベンジルイソチオシアネート、アリルイソチオシアネート、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチルイソチオシアネート、2-(N,N-ジエチルアミノ)エチルイソチオシアネート、3-(N,N-ジメチルアミノ)プロピルイソチオシアネート、3-(N,N-ジエチルアミノ)プロピルイソチオシアネート、2-(モルホリン-4-イル)エチルイソチオシアネート、2-(ピペリジン-1-イル)エチルイソチオシアネート、2-(ピロリジン-1-イル)エチルイソチオシアネート等を用いることができる。
[0124]
 用いられるチオカルバモイルクロリドは特に限定されず、例えば、N,N-ジメチルチオカルバモイルクロリド、N-フェニル-N-メチルチオカルバモイルクロリド、(モルホリン-4-イル)チオカルバモイルクロリド、(4-メチルピペラジン-1-イル)チオカルバモイルクロリド、(4-メチルホモピペラジン-1-イル)チオカルバモイルクロリド等を用いることができる。
[0125]
 用いられる塩基としては、前記の有機塩基、無機塩基等が挙げられ、好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ピリジン、2,6-ルチジン、水素化ナトリウム等が用いられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、前記不活性溶媒が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、トルエン等が用いられる。反応に使用する塩基またはビス(トリブチルチン)オキサイドおよびイソチオシアネ-トまたはチオカルバモイルクロリドは、式(IIE)の化合物に対して、それぞれ1~5当量および1~10当量、好ましくはそれぞれ1~3当量および2~5当量である。反応時間は、10分間から72時間であり、好ましくは1から24時間である。反応温度は、-78℃から加熱還流の温度であり、好ましくは-10から70℃である。
[0126]
 次いで、第E5工程と同様にして水酸基の保護基を除去することにより、本発明の式(1)の化合物である式(IIF)のチオウレタン誘導体を合成することができる。
[0127]
 なお、製造工程EおよびFにおいて用いられる式(25)の化合物としては、製造工程Aおよびこれに準じた方法により合成される化合物を用いることができる。特に、後述の実施例記載の化合物(P15)、(P16)、(P36)等であることが好ましい。
  上記製造方法で特に以下の表1と表2の化合物が合成できる。
[表1]





[表2]




[0128]
 本発明の式(1)の化合物またはその塩は、抗腫瘍活性に基づき、腫瘍に対する治療剤(以下、抗腫瘍剤という。)として有効である。
 なお、本明細書において、「治療」とは、予防もしくは治療またはそれらの両方を意味する。
[0129]
 本発明の式(1)の化合物またはその塩は、より具体的には、抗腫瘍剤として、特に固形腫瘍または血液系腫瘍に対する抗腫瘍剤・癌転移抑制剤として有効である。固形腫瘍としては、例えば膵臓癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、腎癌、脳腫瘍、頭頚部癌、食道癌、皮膚癌、肝癌、子宮癌、子宮頚癌、膀胱癌、甲状腺癌、精巣腫瘍、絨毛癌、骨肉腫、軟部組織肉腫、及び卵巣癌等が挙げられ、特に、肺癌、脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、大腸癌または皮膚癌が好ましい。また、血液系腫瘍としては、例えば白血病が挙げられる。
[0130]
 本発明の式(1)の化合物またはその塩を各種疾患治療・予防剤として投与する場合、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤等として経口的に投与してもよく、噴霧剤、坐剤、注射剤、外用剤、点滴剤として非経口的に投与してもよい。投与量は、症状の程度、年齢、肝疾患の種類等により著しく異なるが、通常成人1日当たり約1mg~100mgを1日1~数回にわけて投与する。
[0131]
 製剤化の際は、通常の製剤担体を用い、常法により製造する。すなわち、本発明の式(1)の化合物またはその塩を注射剤として調整する場合は、主薬に、必要によりpH調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内、関節内、静脈内用注射剤とする。また、経口用固形製剤を調整する場合は、主薬に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等とする。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることは勿論差し支えない。

実施例

[0132]
 次に実施例を示して本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
[0133]
[実施例1] (2S,3S,4E)-2-((1E,3E,5R)-5-ヒドロキシ-6-{(2R,3R)-3-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1-メチルブチル]オキシラン-2-イル}-1,5-ジメチルヘキサ-1,3-ジエン-1-イル)-3-メチル-12-オキサアザシクロドデカ-4-エン-6-イル アセテート(P15)の合成例
工程(1-1)エチル(3R)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-N-(4-メトキシフェニル)-L-バリネート(P1)の合成
[0134]
[化25]


[0135]
 本工程は文献(Mitsumori,S.、外5名、Journal of the American Chemical Society、2006年、第128巻、第1040-1041ページ。)を参考にして行った。
 本工程で使用するα-イミノエチルグリオキシレートと(3R,5R)-5-メチル-ピロリジン-3-カルボン酸は本文献記載の方法で調製した。
 α-イミノエチルグリオキシレート(3g、14.5mmol)のDMSO(40ml)溶液にプロピオンアルデヒド(2.09ml、29mmol)及び(3R,5R)-5-メチル-ピロリジン-3-カルボン酸(93.6mg、0.725mmol)を室温で加えた。反応液を同温度にて1時間撹拌した。反応液にメタノール(40ml)を加え、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(548mg、14.5mmol)を加えた。反応液を同温度にて30分撹拌したのち、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
 得られた残渣をDMF(40ml)に溶解し、イミダゾール(1.98g、29mmol)及びtert-ブチルジメチルシリルクロリド(2.62g、17.4mmol)を加え、室温で10.5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(関東化学、商品名Silica gel 60N、粒状、0.040mm-0.100mm;n-ヘプタン:酢酸エチル=20:1→5:1)で精製することで標記化合物(3.6g)を無色油状物として得た。
400MHz  H-NMR(CDCl )δ(ppm)0.06(s,3H),0.07(s,3H),0.93(s,9H),0.98(d,J=7.1Hz,3H),1.24(t,J=7.1Hz,3H),2.09-2.19(m,1H),3.64-3.71(m,2H),3.73(s,3H),4.02-4.09(brs,1H),4.15(d,J=7.1Hz,1H),4.19(d,J=7.1Hz,1H),4.26-4.34(brs,1H),6.62(d,J=8.8Hz,2H),6.75(d,J=8.8Hz,2H);MS m/z 403.91(M+Na)
[0136]
工程(1-2)(3R)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-N-メトキシ-N -(4-メトキシフェニル)-N-メチル-L-バリナミド(P2)の合成
[0137]
[化26]


[0138]
 本工程は文献(Williams,J.M.、外4名、Tetrahedron Letter,1995年、第36巻第31号、第5461-5464ページ。)を参考にして行った。
 窒素雰囲気下、エチル(3R)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-N-(4-メトキシフェニル)-L-バリネート(310mg、0.812mmol)とN,O-ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(122mg、1.22mmol)のTHF(4ml)溶液に、-10℃にて撹拌下、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド 1M THF溶液(2.44ml)を加えた。反応液を同温度にて1.5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(関東化学、商品名Silica gel 60N、粒状、0.040mm-0.100mm;n-ヘプタン:酢酸エチル=6:1)で精製することで標記化合物(283mg)を黄色油状物として得た。
400MHz  H-NMR(CDCl )δ(ppm)0.05(s,3H),0.05(s,3H),0.94(s,9H),1.00(d,J=7.2Hz,3H),1.87-1.98(m,1H),3.17(s,3H),3.59-3.67(m,1H),3.61(s,3H),3.73(s,3H),3.85(dd,J=4.4,9.6Hz,1H),4.05-4.16(brs,1H),4.41-4.54(brs,1H),6.69(d,J=9.2Hz,2H),6.73(d,J=9.2Hz,2H);MS m/z 418.89(M+Na)
[0139]
工程(1-3)エチル(2E,4S,5R)-6-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4-[(4-メトキシフェニル)アミノ]-3,5-ジメチルヘキサ-2-エノエート(P3)の合成
[0140]
[化27]


[0141]
 窒素雰囲気下、(3R)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-N-メトキシ-N2-(4-メトキシフェニル)-N-メチル-L-バリナミド(20g、50.4mmol)のTHF(500ml)溶液に、-78℃にてメチルリチウム 1.13M ジエチルエーテル溶液(134ml)を滴下した。反応液を同温度にて30分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えたのち、酢酸エチルで希釈した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、褐色固体(17.5g)を得た。
 得られた褐色固体のうち5gをトルエン(100ml)に溶解した。この溶液に(カルベトキシメチレン)トリフェニルホスホラン(30g、86.1mmol)を加えて、1.5日間加熱還流した。反応液を0℃まで冷却し、生じる白色固体を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。
 得られた残渣をメタノール(50ml)に溶解し、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(537mg、14.2mmol)を加えて、同温度にて1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(関東化学、商品名Silica gel 60N、粒状、0.040mm-0.100mm;n-ヘプタン:酢酸エチル=30:1→10:1→4:1)で精製することで標記化合物(3.81g、E:Z=7:1)を黄色油状物として得た。
400MHz  H-NMR(CDCl )(主生成物のデータ)δ(ppm)0.06(s,3H),0.07(s,3H),0.94(s,9H),1.05(d,J=7.0Hz,3H),1.26(t,J=7.0Hz,3H),1.84-1.96(m,1H),2.13(s,3H),3.58(dd,J=4.4,10.1Hz,1H),3.64(d,J=5.7Hz,1H),3.72(s,3H),3.76(d,J=3.1Hz,1H),4.07-4.19(m,2H),4.76-4.90(brs,1H),5.95(s,1H),6.41(d,J=8.8Hz,2H),6.73(d,J=8.8Hz,2H);MS m/z 422.00(M+H)
[0142]
工程(1-4)N-[(1S,2E)-4-(ベンジロキシ)-1-((1R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1-メチルエチル)-2-メチルブタ-2-エン-1-イル]-4-メトキシアニリン(P4)の合成
[0143]
[化28]


[0144]
 窒素雰囲気下、エチル(2E,4S,5R)-6-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4-[(4-メトキシフェニル)アミノ]-3,5-ジメチルヘキサ-2-エノエート(18.1g、43.1mmol)のジクロロメタン(400ml)溶液に、-78℃で水素化ジイソブチルアルミニウム 0.97M n-ヘキサン溶液(112ml)を滴下し、この反応液を同温度にて30分撹拌した。反応液を氷冷した後、飽和ロッシェル塩水溶液を加えた。反応液を1時間激しく撹拌したのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
 得られた残渣をTHF(400ml)に溶解し、窒素雰囲気下、0℃で水素化ナトリウム(60%、4.32g、108mmol)を加えて、同温度にて30分撹拌した。この反応液にヨウ化テトラ-n-ブチルアンモニウム(3.18g、8.62mmol)及びベンジルブロミド(7.69ml、64.7mmol)を滴下した。反応液を室温で12時間撹拌したのち、水素化ナトリウム(1.73g、43.2mmol)とベンジルブロミド(5.13ml、43.1mmol)をさらに加えて室温で7時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(関東化学、商品名Silica gel 60N、粒状、0.040mm-0.100mm;n-ヘプタン:酢酸エチル=30:1→15:1→2:1)で精製することで標記化合物(16.3g)を黄色油状物として得た。
400MHz  H-NMR(CDCl )δ(ppm)0.05(s,3H),0.06(s,3H),0.93(s,9H),0.98(d,J=6.8Hz,3H),1.57(s,3H),1.74-1.85(m,1H),3.57(d,J=7.2Hz,1H),3.64(dd,J=4.8,10.0Hz,1H),3.70(s,3H),3.73(dd,J=3.6,10.0Hz,1H),4.09(d,J=6.4Hz,2H),4.39(d,J=11.6Hz,1H),4.40(d,J=11.6Hz,1H),4.53-4.62(brs,1H),5.64(t,J=6.8Hz,1H),6.48(d,J=8.8Hz,2H),6.72(d,J=8.8Hz,2H),7.22-7.38(m,5H);LMS m/z 492.03(M+Na)
[0145]
工程(1-5)(2R,3S,4E)-6-(ベンジロキシ)-3-[(4-メトキシフェニル)アミノ]-2,4-ジメチルヘキサ-4-エン-1-オール(P5)の合成
[0146]
[化29]


[0147]
 N-[(1S,2E)-4-(ベンジロキシ)-1-((1R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1-メチルエチル)-2-メチルブタ-2-エンー1-イル]-4-メトキシアニリン(14.8g、31.4mmol)のTHF(150ml)溶液にテトラ-n-ブチルアンモニウムフロリド 1M THF溶液(62.6ml)を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した。この反応液に水を加えて希釈したのち酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(関東化学、商品名Silica gel 60N、粒状、0.040mm-0.100mm;n-ヘプタン:酢酸エチル=2.5:1→1:1)で精製することで標記化合物(10.8g)を無色油状物として得た。
400MHz  H-NMR(CDCl )δ(ppm)0.86(d,J=6.8Hz,3H),1.51(s,3H),1.83-1.95(m,1H),2.05(s,1H),3.58-3.68(brs,1H),3.60(d,J=9.3Hz,1H),3.69(s,3H),3.70-3.79(m,2H),3.96-4.08(m,2H),4.29(d,J=11.7Hz,1H),4.35(d,J=11.7Hz,1H),5.51(t,J=6.4Hz,1H),6.64(d,J=9.0Hz,2H),6.74(d,J=9.0Hz,2H),7.19-7.35(m,5H);MS m/z 377.88(M+Na)
[0148]
工程(1-6)tert-ブチル{(1S,2E)-4-(ベンジロキシ)-1-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-2-メチルブタ-2-エン-1-イル}カルバメート(P6)の合成
[0149]
[化30]


[0150]
 本工程は文献(Verkade,J.M.M.、外5名、Tetrahedron Letter、2006年、第47巻第46号、第8109-8113ページ。)を参考にして行った。
 (2R,3S,4E)-6-(ベンジロキシ)-3-[(4-メトキシフェニル)アミノ]-2,4-ジメチルヘキサ-4-エン-1-オール(10.5g、29.6mmol)のアセトニトリル-水(2:1、315ml)混合溶液にオルト過ヨウ素酸(6.77g、29.6mmol)及び1M硫酸水溶液(59.2ml)を加え、反応液を室温で1.5時間撹拌した。反応液を水(200ml)で希釈し、水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層にジクロロメタン(500ml)を加えて、ジ-tert-ブチルジカーボネート(25.8g、119mmol)と炭酸カリウム(40.9g、296mmol)を加えて、室温で8時間激しく撹拌した。反応液をジクロロメタンで抽出し、得られた有機層を合わせた後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(関東化学、商品名Silica gel 60N、粒状、0.040mm-0.100mm;n-ヘプタン:酢酸エチル=2:1→1:1)で精製することで標記化合物(6.61g)を無色油状物として得た。
400MHz  H-NMR(CDCl )δ(ppm)0.98(d,J=7.0Hz,3H),1.45(s,9H),1.64(s,3H),1.59-1.74(m,1H),2.56-2.59(brs,1H),3.42-3.56(brs,1H),3.68-3.78(brd,J=10.1Hz,1H),3.92(t,J=8.1Hz,1H),4.08(d,J=6.4Hz,2H),4.52(s,2H),4.95(d,J=8.4Hz,1H),5.65(t,J=5.6Hz,1H),7.23-7.30(m,5H);MS m/z 371.90(M+Na)
[0151]
工程(1-7)tert-ブチル{(1S,2E)-4-(ベンジロキシ)-1-[(1S,2E)-3-ヨード-1-メチルプロパ-2-エン-1-イル]-2-メチルブタ-2-エン-1-イル}カルバメート(P7)の合成
[0152]
[化31]


[0153]
 本工程は文献(Takai,K.、外2名、Journal of the American Chemical Society、1986年、第108巻、第7408-7410ページ。)を参考にして行った。
 本工程では、使用直前にベンゾフェノンケチルから蒸留した無水THFを使用した。また、塩化クロム(II)は使用直前に真空ポンプを用いて減圧下、200℃で3時間乾燥した。
 tert-ブチル{(1S,2E)-4-(ベンジロキシ)-1-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-2-メチルブタ-2-エン-1-イル}カルバメート(300mg、0.858mmol)のジクロロメタン(8ml)溶液にDess-Martin試薬(436mg、1.03mmol)を加え、反応液を室温で10分撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、亜硫酸ナトリウムを含む飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
 得られた残渣及びヨードホルム(1.01g、2.57mmol)の無水THF(10ml)溶液を、アルゴン雰囲気下、0℃で、塩化クロム(II)の無水THF(10ml)溶液に滴下したのち、反応液を同温度で30分撹拌し、次いで室温でさらに5時間撹拌した。反応液に水を加えて希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(関東化学、商品名Silica gel 60N、粒状、0.040mm-0.100mm;n-ヘプタン:酢酸エチル=10:1)で精製することで標記化合物(179mg)を黄色油状物として得た。
400MHz  H-NMR(CDCl )δ(ppm)1.02(d,J=6.8Hz,3H),1.44(s,9H),1.61(s,3H),2.34-2.51(m,1H),3.81-3.98(brs,1H),4.09(d,J=6.2Hz,2H),4.41-4.58(m,1H),4.50(s,2H),5.55(t,J=6.2Hz,1H),6.10(d,J=14.5Hz,1H),6.43(dd,J=7.7,14.5Hz,1H),7.23-7.40(m,5H);MS m/z 493.92(M+Na)
[0154]
工程(1-8)7-ヒドロキシヘプタン酸エチル(P8)の合成
[0155]
[化32]


[0156]
 本工程は文献(Alexander,J.、外2名、Synthetic Communications、1995年、第25巻第23号、第3875-3881ページ。)を参考にして行った。
 窒素雰囲気下、7-ブロモヘプタン酸エチル(25g、105mmol)とギ酸(12.1g、263mmol)の混合溶液に、0℃でトリエチルアミン(36.7ml、263mmol)を滴下し、反応液を50℃で21時間撹拌した。反応液に水を加えて希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することで標記化合物(17.9g)を無色油状物として得た。
400MHz  H-NMR(CDCl )δ(ppm)1.26(t,J=7.1Hz,3H),1.30-1.44(m,4H),1.50-1.74(m,4H),2.30(t,J=7.3Hz,2H),3.64(t,J=6.6Hz,2H),3.67(s,1H),4.13(q,J=7.1Hz,2H);MS m/z 197.01(M+Na)
[0157]
工程(1-9)7-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ヘプタン酸(P9)の合成
[0158]
[化33]


[0159]
7-ヒドロキシヘプタン酸エチル(5g、28.7mmol)のDMF(50ml)溶液に室温でイミダゾール(2.93g、43.1mmol)とtert-ブチルジメチルシリルクロリド(5.2g、34.5mmol)を加え、反応液を同温度にて30分撹拌した。反応液に水を加え希釈した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
 得られた残渣をTHF-メタノール-水(2:2:1、150ml)混合溶液に溶解し、無水水酸化リチウム(1.37g、57.3mmol)を加え、反応液を室温で1.5時間撹拌した。反応液に水を加えて希釈した後、ジクロロメタンで洗浄した。水層に1N塩酸水溶液を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することで標記化合物(7.41g)を無色油状物として得た。
400MHz  H-NMR(CDCl )δ(ppm)0.05(s,6H),0.89(s,9H),1.29-1.42(m,4H),1.46-1.57(m,2H),1.58-1.70(m,2H),2.35(t,J=7.5Hz,2H),3.60(t,J=6.6Hz,2H);MS m/z 282.85(M+Na)
[0160]
工程(1-10)N-{(1S,2E)-4-(ベンジロキシ)-1-[(1S,2E)-3-ヨード-1-メチルプロパ-2-エン-1-イル]-2-メチルブタ-2-エン-1-イル}-7-ヒドロキシヘプタンアミド(P10)の合成
[0161]
[化34]


[0162]
 tert-ブチル{(1S,2E)-4-(ベンジロキシ)-1-[(1S,2E)-3-ヨード-1-メチルプロパ-2-エン-1-イル]-2-メチルブタ-2-エン-1-イル}カルバメート(1.44g、3.03mmol)のジクロロメタン(15ml)溶液にトリフルオロ酢酸(2.25ml、30.3mmol)を加えた。この反応液を室温で3時間撹拌したのち、減圧濃縮をした。
 得られた残渣と7-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ヘプタン酸(1.09g、4.19mmol)をDMF(20ml)に溶解した。この溶液に室温でトリエチルアミン(1.17ml、8.35mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(850mg、6.26mmol)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.2g、6.26mmol)を順次加え、同温度にて1.5時間撹拌した。反応液に水を加えて希釈した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を0.5N塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
 得られた残渣をTHF(34ml)に溶解した溶液に、テトラ-n-ブチルアンモニウム フロリド 1M THF溶液(10.4ml)を加えて室温で12時間撹拌した。反応液に水を加え希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(関東化学、商品名Silica gel 60N、粒状、0.040mm-0.100mm;n-ヘプタン:酢酸エチル=1:2)で精製することで標記化合物(1.34g)を黄色油状物として得た。
400MHz  H-NMR(CDCl )δ(ppm)1.02(d,J=6.6Hz,3H),1.28-1.46(m,6H),1.48-1.73(m,2H),1.62(s,3H),2.19(t,J=7.3Hz,2H),2.42-2.56(m,1H),3.62(t,J=6.4Hz,2H),4.08(d,J=6.2Hz,2H),4.22-4.33(m,1H),4.50(s,2H),5.35(d,J=8.8Hz,1H),5.55(t,J=6.2Hz,1H),6.10(d,J=14.5Hz,1H),6.42(dd,J=7.9,14.5Hz,1H),7.21-7.42(m,5H);MS m/z 522.16(M+Na)
[0163]
工程(1-11)(2S,3S,4E)-2-[(1E)-3-(ベンジロキシ)-1-メチルプロパ-1-エン-1-イル]-3-メチル-12-オキサアザシクロドデカ-4-エン-6-イル アセテート(P11)の合成
[0164]
[化35]


[0165]
 本工程は文献(Furstner,A.、Chemical Review、1999年、第99巻、第991-1045ページ。Stamos,D.P、外3名、Tetrahedron Letter、1997年、第38巻第36号、第6355-6358ページ。Pilli,R.A.、外3名、The Journal of Organic Chemistry、1998年、第63巻、第7811-7819ページ。)を参考にして行った。
 本工程では、使用直前に凍結脱気を行ったDMFを用いた。また、塩化クロム(II)及び塩化ニッケル(II)は使用直前に真空ポンプを用いて減圧下、200℃で5時間乾燥した。
 N-{(1S,2E)-4-(ベンジロキシ)-1-[(1S,2E)-3-ヨード-1-メチルプロパ-2-エン-1-イル]-2-メチルブタ-2-エン-1-イル}-7-ヒドロキシヘプタンアミド(700mg、1.4mmol)のジクロロメタン(31.6ml)溶液に0℃でDess-Martin試薬(893mg、2.1mmol)を加えて、室温で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、亜硫酸ナトリウムを含む飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
 得られた残渣をDMF(17ml)に溶解した溶液を、塩化クロム(II)(1.07g、8.71mmol)と塩化ニッケル(II)(11.3mg、87.1μmol)のDMF(170ml)溶液に、アルゴン雰囲気下、0℃で滴下、室温で3時間撹拌した。この反応液に対して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にセリンを1Mになるように溶解させた溶液(10ml)を加えた後、反応液が黒紫色になるまで撹拌した。反応液に水を加えて希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
 得られた残渣をジクロロメタン(20ml)に溶解し、トリエチルアミン(977μl、7mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(88.5mg、0.7mmol)及び無水酢酸(397μl、4.2mmol)を順次加えて室温で1時間撹拌した。反応液に水を加えて希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(関東化学、商品名Silica gel 60N、粒状、0.040mm-0.100mm;n-ヘプタン:酢酸エチル=1:1)で精製することで標記化合物(333mg)を白色固体として得た。
400MHz  H-NMR(CDCl )δ(ppm)0.98(d,J=6.4Hz,1.5H),0.99(d,J=6.2Hz,1.5H),1.14-1.65(m,6H),1.62(s,3H),1.66-2.06(m,3H),2.01(s,1.5H),2.08(s,1.5H),2.20-2.35(m,2H),4.01-4.14(m,2H),4.19-4.30(m,1H),4.51(s,2H),5.17-5.47(m,3.5H),5.58(dd,J=9.9,13.9Hz,0.5H),5.66-5.73(m,1H),7.24-7.36(m,5H);MS m/z 435.99(M+Na)
[0166]
工程(1-12)(2E)-3-[(2S,3S,4E)-6-(アセトキシ)-3-メチル-12-オキサアザシクロドデカ-4-エン-2-イル]ブタ-2-エン-1-イル アセテート(P12)の合成
[0167]
[化36]


[0168]
 本工程では文献(Ireland,R.E.、外3名、Journal of the American Chemical Society、1985年、第107巻、第3285-3294ページ。)を参考にして行った。
 本工程では、使用直前にベンゾフェノンケチルから蒸留した無水THFを使用した。また、本工程で使用するリチウム-4,4´-ジ-tert-ブチルビフェニルは使用直前にリチウム(7.56mg、1.09 mmol)と4,4´-ジ-tert-ブチルビフェニル(193mg、0.726mmol)から常法により調製した。
 (2S,3S,4E)-2-[(1E)-3-(ベンジロキシ)-1-メチルプロパ-1-エン-1-イル]-3-メチル-12-オキサアザシクロドデカ-4-エン-6-イル アセテート(30mg、72.6μmol)の無水THF(726μl)溶液に、窒素雰囲気下、-78℃でリチウム-4,4´-ジ-tert-ブチルビフェニルの無水THF(7.26ml)溶液を、反応液が濃青色となるまで滴下して加えた。反応液を-78℃で1時間撹拌したのち、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
 得られた残渣をジクロロメタン(1ml)に溶解し、トリエチルアミン(50.7μl、0.363mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(4.43mg、36.3μmol)及び無水酢酸(20.6 μl、0.218mmol)を順次加えて室温で1時間撹拌した。反応液に水を加えて希釈した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(関東化学、商品名Silica gel 60N、粒状、0.040mm-0.100mm;n-ヘプタン:酢酸エチル=1:2)で精製することで標記化合物(15mg)を無色油状物として得た。
400MHz  H-NMR(CDCl )δ(ppm)0.94(d,J=6.8Hz,1.5H),0.96(d,J=6.8Hz,1.5H),1.08-1.86(m,7H),1.62(s,3H),1.87-2.12(m,2H),2.01(s,1.5H),2.06(s,3H),2.08(s,1.5H),2.15-2.39(m,2H),4.17-4.30(m,1H),4.53-4.69(m,2H),5.16-5.35(m,1H),5.36-5.74(m,4H);MS m/z 388.14(M+Na)
[0169]
工程(1-13)(2S,3S,4E)-2-[(1E)-3-ヒドロキシ-1-メチルプロパ-1-エン-1-イル]-3-メチル-12-オキサアザシクロドデカ-4-エン-6-イル アセテート(P13)の合成
[0170]
[化37]


[0171]
 (2E)-3-[(2S,3S,4E)-6-(アセトキシ)-3-メチル-12-オキサアザシクロドデカ-4-エン-2-イル]ブタ-2-エン-1-イル アセテート(92mg、0.251mmol)のメタノール(3ml)溶液に活性化した粉末モレキュラーシーブ4A(200mg)を窒素雰囲気下で加え、室温で7.5時間撹拌した。反応液をセライトで濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで(関東化学、商品名Silica gel 60N、粒状、0.040mm-0.100mm;n-ヘプタン:酢酸エチル=1:3→ジクロロメタン:メタノール=15:1)で精製することで標記化合物(61.2mg)を白色固体として得た。
400MHz  H-NMR(CDCl )δ(ppm)0.96(d,J=6.4Hz,1.5H),0.97(d,J=6.4Hz,1.5H),1.11-1.87(m,7H),1.65(s,3H),1.88-2.16(m,2H),2.01(s,1.5H),2.08(s,1.5H),2.17-2.38(m,2H),4.08-4.27(m,3H),5.16-5.37(m,1H),5.38-5.50(m,1.5H),5.51-5.75(m,2.5H);MS m/z 346.12(M+Na)
[0172]
工程(1-14)(2S,3S,4E)-3-メチル-2-[(1E)-1-メチルブタ-1,3-ジエン-1-イル]-12-オキサアザシクロドデカ-4-エン-6-イル アセテート(P14)の合成
[0173]
[化38]


[0174]
 (2S,3S,4E)-2-[(1E)-3-ヒドロキシ-1-メチルプロパ-1-エン-1-イル]-3-メチル-12-オキサアザシクロドデカ-4-エン-6-イル アセテート(20mg、61.8μmol)のジクロロメタン(2ml)溶液に室温でDess-Martin試薬(31.6mg、74.2μmol)を加えて、室温で30分撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、亜硫酸ナトリウムを含む飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
 得られた残渣を無水THF(1ml)に溶解した溶液を、ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム(37.6mg、92.8μmol)とn-ブチルリチウム 1.59M n-ヘキサン(58.4μl、92.8μmol)溶液から常法により調製したメチレントリフェニルホスホランの無水THF(1ml)溶液に、窒素雰囲気下、0℃で滴下し、同温度にて30分撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(関東化学、商品名Silica gel 60N、粒状、0.040mm-0.100mm;n-ヘプタン:酢酸エチル=1:3)で精製することで標記化合物(10.4mg)を白色固体として得た。
400MHz  H-NMR(CDCl )δ(ppm)0.95(d,J=6.8Hz,1.5H),0.96(d,J=6.8Hz,1.5H),1.16-1.87(m,7H),1.73(s,3H),1.90-2.12(m,2H),2.01(s,1.5H),2.08(s,1.5H),2.20-2.37(m,2H),4.20-4.30(m,1H),5.08-5.16(m,1H),5.17-5.50(m,4.5H),5.58(dd,J=10.1Hz,14.6Hz,0.5H),6.10(d,J=10.8Hz,1H),6.48-6.61(m,1H);MS m/z 342.14(M+Na)
[0175]
工程(1-15)メチル-(2E)-3-メチル-5-[(1-フェニル-1-H-テトラゾール-5-イル)チオ]ペンタ-2-エノエート(Q1a) 及び エチル-(2E)-3-メチル-5-[(1-フェニル-1-H-テトラゾール-5-イル)チオ]ペンタ-2-エノエート(Q1b)の合成
工程(1-15-1)メチル-(2E)-3-メチル-5-[(1-フェニル-1-H-テトラゾール-5-イル)チオ]ペンタ-2-エノエート(Q1a)の合成
[0176]
[化39]


[0177]
 氷冷下にてメチル-(2E)-5-ヒドロキシ-3-メチルペンタ-2-エノエート(1.16g、7.31mmol)のTHF(36.8ml)溶液に5-メルカプト-1-フェニルテトラゾール(2.62g、14.60mmol)、トリフェニルホスフィン(3.83g、14.60mmol)及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート(95%、2.96g、14.60mmol)を加えた。反応液を室温まで昇温し、2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Merck、商品名Silica Gel 60、230-400mesh;へキサン:酢酸エチル=5:1)により精製し、標記化合物(2.33g)を白色固体として得た。
400MHz  H-NMR(CDCl )δ(ppm)2.22(d,J=1.2Hz,3H),2.70(t,J=7.2Hz,2H),3.54(t,J=7.2Hz,2H),3.70(s,3H),5.70-5.74(q,J=1.2Hz,1H),7.52-7.59(m,5H);100MHz  13C-NMR(CDCl )δ(ppm)18.41,30.75,39.68,50.94,117.30,123.73,129.81,130.18,133.46,153.79,155.84,166.49;IR(KBr)=3071,2991,2948,1707,1648,1593,1499,1437,1412,1380,1226,1153,1057,877,761,693,559,485,407cm -1; HRMS C 1416AgN S(M+Ag )理論値411.0045, 実測値411.0073.
[0178]
工程(1-15-2)エチル-(2E)-3-メチル-5-[(1-フェニル-1-H-テトラゾール-5-イル)チオ]ペンタ-2-エノエート(Q1b)の合成
[0179]
[化40]


[0180]
 本反応は文献(Mitsunobu,O.、Synthesis、1981年、第1-28ページ。)を参考にして行った。
 氷冷下にてエチル-(2E)-5-ヒドロキシ-3-メチルペンタ-2-エノエート(13.80g、86.90mmol)のTHF(410ml)溶液に5-メルカプト-1-フェニルテトラゾール(16.30g、91.20mmol)、トリフェニルホスフィン(27.30g、104mmol)及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート(95%,21.10g、104mmol)を加えた。反応液を室温まで昇温し、4時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Merck、商品名Silica Gel 60,230-400mesh;へキサン:酢酸エチル=5:1)により精製し、標記化合物(27.16g)を白色固体として得た。
400MHz  H-NMR(CDCl )δ(ppm)1.26(t,J=7.2Hz,3H),2.22(s,3H),2.70(t,J=7.2Hz,2H),3.54(t,J=7.2Hz,2H),4.15(q,J=7.2Hz,2H),5.72(brs,1H),7.54-7.59(m,5H);100MHz  13C-NMR(CDCl )δ(ppm)14.05,18.22,30.59,39.53,59.48,117.58,123.57,129.61,129.98,133.33,153.61,155.24,165.96;IR( KBr)=3064,2981,2939,2903,2358,2341,1713,1650,1597,1500,1386,1278,1222,1145,1054,763,694cm -1; HRMS C 1518AgN S(M+Ag )理論値425.0201, 実測値425.0170.
[0181]
工程(1-16)メチル-(2E)-3-メチル-5-[(1-フェニル-1-H-テトラゾール-5-イル)スルホニル]ペンタ-2-エノエート(Q2a) 及び エチル-(2E)-3-メチル-5-[(1-フェニル-1-H-テトラゾール-5-イル)スルホニル]ペンタ-2-エノエート(Q2b)の合成
工程(1-16-1)メチル-(2E)-3-メチル-5-[(1-フェニル-1-H-テトラゾール-5-イル)スルホニル]ペンタ-2-エノエート(Q2a)の合成
[0182]
[化41]


[0183]
 本反応は文献(Shultz,H.S.、外2名、Journal of Organic Chemistry、1963年、第28巻第4号、第1140-1140ページ。)を参考にして行った。
 メチル-(2E)-3-メチル-5-[(1-フェニル-1-H-テトラゾル-5-イル)チオ]ペンタ-2-エノエート(7.53g、24.70mmol)のエタノール(150ml)溶液に、室温にて七モリブデン酸六アンモニウム四水和物(2.91mg、2.35mmol)の約30%過酸化水素水(26.7ml、235mmol)溶液を加えた。同温にて12時間撹拌した後に反応液を酢酸エチルで希釈し、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Merck、商品名Silica Gel 60、230-400mesh;へキサン:酢酸エチル=4:1)により精製し、標記化合物(8.24g)を白色固体として得た。
400MHz  H-NMR(CDCl )δ(ppm)2.24(d,J=1.2Hz,3H),2.79-2.83(m,2H),3.71(s,3H),3.88-3.92(m,2H),5.77-5.78(q,J=1.2Hz,1H),7.60-7.71(m,5H);100MHz  13C-NMR(CDCl )δ(ppm)18.25,32.44,50.90,53.59,117.67,124.83,129.51,131.30,132.66,152.97,165.99;IR( KBr)=3102,3075,2952,2913,1703,1651,1495,1439,1346,1238,1160,1047,998,923,882,764,689,593,550,507,456,420cm -1; HRMS C 1416AgN S(M+Ag )理論値442.9943, 実測値442.9929.
[0184]
工程(1-16-2)エチル-(2E)-3-メチル-5-[(1-フェニル-1-H-テトラゾール-5-イル)スルホニル]ペンタ-2-エノエート(Q2b)の合成
[0185]
[化42]


[0186]
 本反応は文献(Shultz,H.S.、外2名、Journal of Organic Chemistry、1963年、第28巻第4号、第1140-1140ページ。)を参考にして行った。
 エチル-(2E)-3-メチル-5-[(1-フェニル-1-H-テトラゾール-5-イル)チオ]ペンタ-2-エノエート(13.31g、41.80mmol)のエタノール(200ml)溶液に、室温にて七モリブデン酸六アンモニウム四水和物(542mg,0.44mmol)の約30%過酸化水素水(47.4ml、418.0mmol)溶液を加えた。同温にて12時間撹拌した後に、反応液を酢酸エチルで希釈し、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Merck、商品名Silica Gel 60、230-400mesh;へキサン:酢酸エチル=4:1)により精製し、標記化合物(12.65g)を白色固体として得た。
400MHz  H-NMR(CDCl )δ(ppm)1.29(t,J=7.2Hz,3H),2.24(d,J=1.2Hz,3H),2.78-2.82(m,2H),3.88-3.92(m,2H),4.17(q,J=7.2Hz,2H),5.77(brs,1H),7.59-7.71(m,5H);100MHz  13C-NMR(CDCl )δ(ppm)14.22,18.51,32.72,53.93,59.97,118.44,124.95,129.77,131.55,132.88,152.56,153.19,165.81;IR( KBr)=3077,3008,2991,2906,1698,1660,1495,1342,1235,1158,1045,877,764,689,589,550,508,454cm -1; HRMS C 1518AgN S(M+Ag )理論値457.0100, 実測値457.0133.
[0187]
工程(1-17)メチル-(2E,5E,7S,8S)-3,7-ジメチル-8-[(トリエチルシリル)オキシ]デカ-2,5-ジエノエート(Q3a) 及び エチル-(2E,5E,7S,8S)-3,7-ジメチル-8-[(トリエチルシリル)オキシ]デカ-2,5-ジエノエート(Q3b)の合成
工程(1-17-1)メチル-(2E,5E,7S,8S)-3,7-ジメチル-8-[(トリエチルシリル)オキシ]デカ-2,5-ジエノエート(Q3a)の合成
[0188]
[化43]


[0189]
 本反応は文献(Blakemore,P.R.、外3名、Synletter、1998年、第26-28ページ。)を参考にして行った。
 なお、本反応で使用するTHFは水素化リチウムアルミニウムから蒸留した。また、DMEは水素化カルシウムから蒸留した。
 メチル-(2E)-3-メチル-5-[(1-フェニル-1-H-テトラゾル-5-イル)スルフォニル]ペンタ-2-エノエート(1.19g、3.53mmol)のDME(40ml)溶液に-60℃にてカリウム ビス(トリメチルシリル)アミド 0.5Mトルエン溶液(8.48ml、4.24mmol)を滴下し、同温にて30分間撹拌した。次いで-78℃にて(2R,3S)-2-メチル-3-[(トリエチルシリル)オキシ]ペンタナール(1.63g、7.06mmol)のTHF(5ml)溶液を滴下し、2時間撹拌した。反応液を室温まで昇温した後に、蒸留水を加えた。酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Merck、商品名Silica Gel 60、230-400mesh;へキサン:ジエチルエーテル=50:1)により精製し、標記化合物(1.17g)を無色油状物として得た。標記化合物は H-NMRによりE:Z=17:1の混合物と決定した。
400MHz  H-NMR(CDCl )δ(ppm)0.60(q,J=8.0Hz,6H),0.87(t,J=7.2Hz,3H),0.95(t,J=8.0Hz,9H),0.96(d,J=6.8Hz,3H),1.35-1.50(m,2H),2.14(d,J=1.2Hz,3H),2.25-2.31(m,1H),2.82(d,J=6.4Hz,2H),3.44-3.48(m,1H),3.69(s,3H),5.36(ddd,J=6.8,13.6,15.6Hz,1H),5.51(dd,J=7.6,15.2Hz,1H),5.68(q,J=1.2Hz,1H);100MHz  13C-NMR(CDCl )δ(ppm)5.04,6.78,9.35,15.41,18.57,26.65,41.50,43.86,50.48,77.18,115.38,124.80,136.84,158.86,166.97;IR( neat)=2958,2879,2352,2330,1723,1651,1435,1219,1147,1013,740cm -1; HRMS C 1936AgO Si(M+Ag )理論値447.1485, 実測値447.1461;[α] 21 -22.1(c1.10,CHCl ).
[0190]
工程(1-17-2)エチル-(2E,5E,7S,8S)-3,7-ジメチル-8-[(トリエチルシリル)オキシ]デカ-2,5-ジエノエート(Q3b)の合成
[0191]
[化44]


[0192]
 本反応は文献(Blakemore,P.R.、外3名、Synletter、1998年、第26-28ページ。)を参考にして行った。
 なお、本反応で使用するTHFは水素化リチウムアルミニウムから蒸留した。また、DMEは水素化カルシウムから蒸留した。
 エチル-(2E)-3-メチル-5-[(1-フェニル-1-H-テトラゾル-5-イル)スルフォニル]ペンタ-2-エノエート(9.0g、25.7mmol)のDME(280ml)溶液に-60℃にてカリウム ビス(トリメチルシリル)アミド 0.5Mトルエン溶液(64.2ml)を滴下し、同温にて30分間撹拌した。次いで-78℃にて(2R,3S)-2-メチル-3-[(トリエチルシリル)オキシ]ペンタナール(12.0g、52.1mmol)のTHF(50ml)溶液を滴下し、1時間撹拌した。反応液を室温まで昇温した後に、蒸留水を加えた。酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Merck、商品名Silica Gel 60、230-400mesh;へキサン:ジエチルエーテル=100:1)により精製し、標記化合物(8.92g)を無色油状物として得た。標記化合物は H-NMRによりE:Z=18:1の混合物と決定した。
400MHz  H-NMR(CDCl )δ(ppm)0.60(q,J=8.0Hz,6H),0.87(t,J=7.2Hz,3H),0.95(d,J=7.6Hz,3H),0.96(t,J=8.0Hz,9H),1.27(t,J=7.2Hz,3H),1.36-1.53(m,2H),2.13(d,J=1.2Hz,3H),2.26-2.32(m,1H),2.81(d,J=6.8Hz,2H),3.44-3.48(m,1H),4.14(q,J=7.2Hz,2H),5.36(ddd,J=6.8,13.6,15.2Hz,1H),5.51(dd,J=7.6,15.2Hz,1H),5.67-5.68(m,1H);100MHz  13C-NMR(CDCl )δ(ppm)5.05,6.77,9.35,14.11,15.37,18.51,26.67,41.50,43.89,59.18,77.20,115.85,124.88,136.78,158.38,166.52;IR( neat)=2958,2879,2362,2345,1719,1650,1460,1218,1144,1050,1013,740cm -1; HRMS C 2038AgO Si(M+Ag )理論値461.1641, 実測値461.1640;[α] 22 -19.0(c2.06,CHCl ).
[0193]
工程(1-18)(2E,5E,7S,8S)-3,7-ジメチル-8-[(トリエチルシリル)オキシ]デカ-2,5-ジエン-1-オール(Q4)の合成
工程(1-18-1)(2E,5E,7S,8S)-3,7-ジメチル-8-[(トリエチルシリル)オキシ]デカ-2,5-ジエン-1-オール(Q4)の合成
[0194]
[化45]


[0195]
 メチル-(2E,5E,7S,8S)-3,7-ジメチル-8-[(トリエチルシリル)オキシ]デカ-2,5-ジエノエート(0.22g、0.64mmol)のトルエン(6ml)溶液に-78℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム 1Mトルエン溶液(1.76ml、1.76mmol)を滴下し、同温度にて30分間撹拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、飽和酒石酸ナトリウムカリウム四水和物水溶液(1.0ml)を加え、室温まで昇温し、2時間撹拌した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Merck、商品名Silica Gel 60、230-400mesh;へキサン:ジエチルエーテル=8:1)により精製し、標記化合物(150mg)を無色油状物として得た。
400MHz  H-NMR(CDCl )δ(ppm)0.60(q,J=7.6Hz,6H),0.87(t,J=7.6Hz,3H),0.95(d,J=14.0Hz,3H),0.96(t,J=7.6Hz,9H),1.35-1.50(m,2H),1.65(brs,3H),2.24-2.29(m,1H),2.70(d,J=6.4Hz,2H),3.45(dd,J=5.6Hz,1H),4.16(d,J=7.2Hz,2H),5.32-5.48(m,3H);100MHz  13C-NMR(CDCl )δ(ppm)5.08,6.85,9.37,15.73,16.08,26.72,41.50,42.82,59.10,77.39,123.82,126.73,135.25,138.53;IR( neat)=3330,2959,2875,1671,1459,1419,1009,740cm -1; HRMS C 1836AgO Si(M+Ag )理論値419.1536, 実測値419.1572;[α] 21 -23.4(c1.45,CHCl ).
[0196]
工程(1-18-2)(2E,5E,7S,8S)-3,7-ジメチル-8-[(トリエチルシリル)オキシ]デカ-2,5-ジエン-1-オール(Q4)の合成
[0197]
[化46]


[0198]
 エチル-(2E,5E,7S,8S)-3,7-ジメチル-8-[(トリエチルシリル)オキシ]デカ-2,5-ジエノエート(8.92g、25.20mmol)の無水ジエチルエーテル(37.5ml)溶液に-78℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム 1Mトルエン溶液(52.2ml、52.2mmol)を滴下し、同温度にて1時間撹拌した。反応液にメタノール(1ml)及び飽和酒石酸ナトリウムカリウム四水和物水溶液(9.3ml)を加え、室温まで昇温し、2時間撹拌した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Merck、商品名Silica Gel 60、230-400mesh;へキサン:ジエチルエーテル=8:1)により精製し、標記化合物(3.84g)を無色油状物として得た。(2-2)で得られた標記化合物の H-NMRデータは(2-1)で得られた標記化合物の H-NMRデータと完全に一致した。
[0199]
工程(1-19){(2R,3R)-3-[(2E,4S,5S)-5-ヒドロキシ-4-メチルヘプタ-2-エン-1-イル]-3-メチルオキシラン-2-イル}メチル 4-メチルベンゼンスルホネート(Q7)の合成
工程(1-19-1)(2R,3R)-3-メチル-3-{(2E,4S,5S)-4-メチル-5-[(トリエチルシリル)オキシ]ヘプタ-2-エン-1-イル}オキシラン-2-イル)メタノール(Q5)の合成
[0200]
[化47]


[0201]
 本反応は文献(Katsuki,T.、外2名、J.Am.Chem.Soc.,1980年、第102巻、第5976-5978ページ。Gao,Y.、外5名、Journal of the American Chemical Society、1987年、第109巻、第5765-5780ページ。)を参考にして行った。
(i)アルゴン雰囲気下、活性化した粉末モレキュラーシーブ4A(880mg)に蒸留した無水ジクロロメタン(22ml)を加えて-30℃に冷却した。次いで、反応液を撹拌しながら(-)-酒石酸ジエチル(2.01ml、11.7mmol)とチタンテトライソプロポキシド(2.32ml、7.89mmol)を加えて5分間撹拌した後、(2E,5E,7S,8S)-3,7-ジメチル-8-[(トリエチルシリル)オキシ]デカ-2,5-ジエン-1-オール(1.76g、5.63mmol)のジクロロメタン(4ml)溶液を滴下した。30分間撹拌した後、15分間かけて反応溶液にtert-ブチルヒドロ過酸化物 5Mデカン溶液(2.26ml、11.20mmol)を滴下した。この後、反応液を同温にてさらに1.5時間撹拌した。反応液に蒸留水(5ml)を加えて、セライトを用いて濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Kanto、商品名Silica Gel 60N、40-100μm;へプタン:酢酸エチル=5:1)により精製し、標記化合物(1.69g、90%de)を無色油状物として得た。なお、光学純度の測定は標記化合物を{(2R,3R)-3-[(2E,4S,5S)-5-ヒドロキシ-4-メチルヘプタ-2エン-1-イル]-3-メチルオキシラン-2-イル}メチル 4-メチルベンゼンスルホネート(Q7)へ変換して、キラルカラム(DAICEL、商品名CHIRALPAK AD-H、へキサン:イソプロピルアルコール=90:10)を用いたHPLCによって決定した。
(ii)アルゴン雰囲気下、活性化した粉末モレキュラーシーブ4A(500mg)に蒸留した無水ジクロロメタン(12ml)を加えて-30℃に冷却した。次いで、反応液を撹拌しながら(-)-酒石酸イソプロピル(0.202ml、0.96mmol)とチタンテトライソプロポキシド(0.189ml、0.640mmol)を加えて5分間撹拌した後、(2E,5E,7S,8S)-3,7-ジメチル-8-[(トリエチルシリル)オキシ]デカ-2,5-ジエン-1-オール(1.0g、3.20mmol)のジクロロメタン(3ml)溶液を滴下した。反応液を30分間撹拌した後、15分間かけて反応溶液にtert-ブチルヒドロ過酸化物 5Mデカン溶液(1.28ml,6.36mmol)を滴下した。この後、反応液を同温にてさらに2時間撹拌した。反応液に蒸留水(5ml)を加えて、セライトを用いて濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Kanto、商品名Silica Gel 60N、40-100μm;へプタン:酢酸エチル=5:1)により精製し、標記化合物(925mg、82%de)を無色油状物として得た。なお、光学純度の測定は標記化合物を{(2R,3R)-3-[(2E,4S,5S)-5-ヒドロキシ-4-メチルヘプタ-2エン-1-イル]-3-メチルオキシラン-2-イル}メチル 4-メチルベンゼンスルホネート(Q7)へ変換して、キラルカラム(DAICEL、商品名CHIRALPAK AD-H、へキサン:イソプロピルアルコール=90:10)を用いたHPLCによって決定した。
400MHz  H-NMR(CD OD)δ(ppm)0.67(q,J=8.0Hz,6H),0.93(t,J=7.6Hz,3H),1.02(d,J=6.8Hz,3H),1.03(t,J=8.0Hz,9H),1.29(s,3H),1.45-1.58(m,2H),2.23-2.35(m,3H),2.97(dd,J=4.8,6.4Hz,1H),3.56(dt,J=5.6,6.0Hz,1H),3.63(dd,J=6.0,12.0Hz,1H),3.75(dd,J=4.8,12.0Hz,1H),5.13(dt,J=7.2,15.6Hz,1H),5.57(dd,J=7.6,15.6Hz,1H);100MHz  13C-NMR(CD OD)δ(ppm)6.14,7.43,9.85,16.39,17.05,27.91,42.79,42.99,61.68,61.72,63.68,78.70,125.23,138.18;IR( neat)=3422,2959,2877,1459,1239,1103,1016,740cm -1; HRMS C 1836AgO Si(M+Ag )理論値435.1485, 実測値435.1492;[α] 21 -15.1(c2.14,MeOH) (90%de).
[0202]
工程(1-19-2)(2R,3R)-3-メチル-3-{(2E,4S,5S)-4-メチル-5-[(トリエチルシリル)オキシ]ヘプタ-2-エン-1-イル}オキシラン-2-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホネート(Q6)の合成
[0203]
[化48]


[0204]
 (2R,3R)-3-メチル-3-{(2E,4S,5S)-4-メチル-5-[(トリエチルシリル)オキシ]ヘプタ-2-エン-1-イル}オキシラン-2-イル)メタノール(425mg、1.29mmol、90%de)のジクロロメタン(9ml)溶液に室温にてトリエチルアミン(1.86ml、12.90mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(23.7mg、0.19mmol)及びp-トルエンスルホニルクロリド(493mg、2.59mmol)を加えた。反応液を同温にて2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Kanto、商品名Silica Gel 60N、40-100μm;へプタン:酢酸エチル=15:1)により精製し、標記化合物(641mg、90%de)を無色油状物として得た。なお、光学純度の測定は標記化合物を{(2R,3R)-3-[(2E,4S,5S)-5-ヒドロキシ-4-メチルヘプタ-2-エン-1-イル]-3-メチルオキシラン-2-イル}メチル 4-メチルベンゼンスルホネート(Q7)へ変換して、キラルカラム(DAICEL、商品名CHIRALPAK AD-H、へキサン:イソプロピルアルコール=90:10)を用いたHPLCによって決定した。
400MHz  H-NMR(CD OD)δ(ppm)0.66(q,J=8.0Hz,6H),0.91(t,J=7.6Hz,3H),0.99(d,J=7.2Hz,3H),1.02(t,J=8.0Hz,9H),1.21(s,3H),1.40-1.56(m,2H),2.15-2.35(m,3H),2.50(s,3H),3.02(dd,J=4.8,6.8Hz,1H),3.54(dt,J=5.2,6.0Hz,1H),4.10(dd,J=6.8,11.2Hz,1H),4.27(dd,J=4.8,11.2Hz,1H),5.37(dt,J=8.0,15.6Hz,1H),5.53(dd,J=8.0,15.6Hz,1H),7.50(ddd,J=1.0,2.0,6.8Hz,2H),7.85(dd,J=1.6,6.8Hz,2H);100MHz  13C-NMR(CD OD)δ(ppm)6.11,7.51,9.90,16.44,17.20,21.73,27.87,42.11,42.92,59.45,61.85,70.33,78.54,124.60,128.97,131.07,134.19,138.53,146.44; [α] 21 +2.70(c2.10,MeOH).
[0205]
工程(1-19-3){(2R,3R)-3-[(2E,4S,5S)-5-ヒドロキシ-4-メチルヘプタ-2-エン-1-イル]-3-メチルオキシラン-2-イル}メチル 4-メチルベンゼンスルホネート(Q7)の合成
[0206]
[化49]


[0207]
 (i)(2R,3R)-3-メチル-3-{(2E,4S,5S)-4-メチル-5-[(トリエチルシリル)オキシ]ヘプタ-2-エン-1-イル}オキシラン-2-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホネート(440mg、0.91mmol、90%de)のTHF(2ml)溶液に室温にて1M塩酸水溶液(0.1ml)を加え、同温にて1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Kanto、商品名Silica Gel 60N、40-100μm;へプタン:酢酸エチル=2:1)により精製し、標記化合物(334mg、90%de)を無色油状物として得た。なお、光学純度はキラルカラム(DAICEL、商品名CHIRALPAK AD-H、へキサン:イソプロピルアルコール=90:10)を用いたHPLCによって決定した。
(ii)標記化合物({(2R,3R)-3-[(2E,4S,5S)-5-ヒドロキシ-4-メチルヘプタ-2-エン-1-イル]-3-メチルオキシラン-2-イル}メチル 4-メチルベンゼンスルホネート)(850mg、82%de)を分取用キラルカラム(DAICEL、商品名CHIRALPAK AD、20X250mm、へキサン:イソプロピルアルコール=90:10、流速10mL/min)を用いたHPLCで分取し、標記化合物(634mg、>99%de)を無色油状物として得た。また、そのβ-エポキシ異性体(38mg、>99%de)を無色油状物として得た。
Q7:400MHz  H-NMR(CD OD)δ(ppm)0.97(t,J=7.6Hz,3H),1.04(d,J=6.8Hz,3H),1.21(s,3H),1.29-1.38(m,1H),1.53-1.63(m,1H),2.14-2.30(m,3H),2.50(s,3H),3.03(dd,J=4.4,6.8Hz,1H),3.25-3.29(m,1H),4.10(dd,J=6.8,11.2Hz,1H),4.28(dd,J=4.4,11.2Hz,1H),5.38(dt,J=6.8,15.6Hz,1H),5.49(dd,J=8.0,15.6Hz,1H),7.50(dd,J=1.0,8.4Hz,2H),7.85(ddd,J=2.0,2.0,8.4Hz,2H);100MHz  13C-NMR(CD OD)δ(ppm)10.64,16.58,17.10,21.62,28.31,41.96,44.21,59.51,62.01,70.43,77.63,124.85,129.00,131.13,134.15,138.80,146.65; IR( neat)=3386,2976,2958,2924,2502,1933,1599,1454,1359,1173,1095,967,866,782,667,554cm -1;HRMS C 1928NaO S(M+Na )理論値391.1555, 実測値391.1550;[α] 20 +2.82(c1.04,MeOH).
βエポキシ体(Q7の異性体):400MHz  H-NMR(CD OD)δ(ppm)0.98(t,J=7.6Hz,3H),1.04(d,J=6.8Hz,3H),1.21(s,3H),1.27-1.42(m,1H),1.53-1.65(m,1H),2.13-2.31(m,3H),2.50(s,3H),3.03(dd,J=4.8,6.8Hz,1H),3.23-3.31(m,1H),4.10(dd,J=6.8,11.6Hz,1H),4.28(dd,J=4.8,11.6Hz,1H),5.38(dt,J=7.2,15.6Hz,1H),5.49(dd,J=8.0,15.6Hz,1H),7.50(dd,J=0.8,8.0Hz,2H),7.85(m,2H).
[0208]
工程(1-20)(1R)-1,2-アンヒドロ-3,5-ジデオキシ-1-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1-メチルブチル]-4-C-ビニル-D-エリトロ-ペンチト-ル(Q9)の合成
工程(1-20-1)5,6:8,9-ジアンヒドロ-1,2,4,7-テトラデオキシ-4,8-ジメチル-10-O-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-D-トレオ-D-ガラキト-デシトール(Q8)の合成
[0209]
[化50]


[0210]
 本反応は文献(Wang,Z.,-X.、外4名、Journal of the American Chemical Society、1997年、第119巻、第11224-11235ページ。Wang,Z.,-X.、外4名、Journal of Organic Chemistry、1997年、第62巻、第2328-2329ページ。)を参考にして行った。
(i){(2R,3R)-3-[(2E,4S,5S)-5-ヒドロキシ-4-メチルヘプタ-2-エン-1-イル]-3-メチルオキシラン-2-イル}メチル 4-メチルベンゼンスルホネート(2.82g、7.64mmol,89%de)をアセトニトリル(80.8ml)と0.05Mナトリウム テトラボレートデカヒドレートの0.4mMエチレンジアミンテトラ酢酸 二ナトリウム塩水溶液(53.4ml)に溶解した。氷冷下にて1,2:4,5-ジ-O-イソプロピリデン-D-エリスロ-2,3-へキソジウロ-2,6-ピラノース(1.97g、7.64mmol)を加えた。次いで、同温度にて炭酸カリウム(12.70g、91.80mmol)とオキソン(14.10g、22.93mmol)の混合粉末を4時間かけて加えた。反応液を同温にてさらに1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Kanto、商品名Silica Gel 60N、40-100μm;へプタン:酢酸エチル=3:1→2:1)により精製し、標記化合物(2.57g、81%de)を無色油状物として得た。なお、標記化合物の光学純度はキラルカラム(DAICEL、商品名CHIRALPAK AD-H、へキサン:イソプロピルアルコール=80:20)を用いたHPLCにより決定した。次いで、へキサン-ジエチルエーテル混合溶媒を用いて再結晶し、標記化合物(1.52g)を単一物(>99%de)の無色プリズム晶として得た。
(ii){(2R,3R)-3-[(2E,4S,5S)-5-ヒドロキシ-4-メチルヘプタ-2-エン-1-イル]-3-メチルオキシラン-2-イル}メチル 4-メチルベンゼンスルホネート(700mg、1.90mmol、>99%de)をアセトニトリル(20.1ml)と0.05Mナトリウム テトラボレートデカヒドレートの0.4mMエチレンジアミンテトラ酢酸 二ナトリウム塩水溶液(13.3ml)に溶解した。氷冷下にて1,2:4,5-ジ-O-イソプロピリデン-D-エリスロ-2,3-へキソジウロ-2,6-ピラノース(489mg、1.90mmol)を加えた。次いで、同温度にて炭酸カリウム(3.15g、22.8mmol)とオキソン(3.50g、5.71mmol)の混合粉末を4時間かけて加えた。反応液を同温にてさらに1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Kanto、商品名Silica Gel 60N、40-100μm;へプタン:酢酸エチル=3:1→2:1)により精製し、標記化合物(331mg、88%de)を無色油状物として得た。なお、標記化合物の光学純度はキラルカラム(DAICEL、商品名CHIRALPAK AD-H、へキサン:イソプロピルアルコール=80:20)を用いたHPLCにより決定した。
400MHz  H-NMR(CD OD)δ(ppm)0.98(d,J=7.2Hz,3H),0.99(t,J=7.6Hz,3H),1.27-1.36(m,1H),1.32(s,3H),1.48-1.61(m,2H),1.67(dd,J=6.8,14.4Hz,1H),1.80(dd,J=4.8,14.4Hz,1H),2.50(s,3H),2.71(dd,J=6.4,8.0Hz,1H),2.85-2.89(m,1H),3.10(dd,J=4.4,6.4Hz,1H),3.57(dt,J=4.8,8.0Hz,1H),4.12(dd,J=6.4,11.2Hz,1H),4.31(dd,J=4.4,11.6Hz,1H),7.44(dd,J=1.0,8.0Hz,2H),7.86(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.87(dd,J=2.0,8.4Hz,1H);100MHz  13C-NMR(CD OD)δ(ppm)10.55,10.85,17.41,21.62,28.55,41.82,42.36,55.43,60.18,60.63,61.63,70.17,75.15,129.00,131.13,134.04,146.66; IR( KBr)=3389,2976,2957,2873,1923,1598,1454,1359,1188,1173,1099,969,866,815,669,557,507cm -1;HRMS C 1928AgO S(M+Ag )理論値491.0658, 実測値491.0638;[α] 23 +42.7(c1.00,MeOH)(>99%de).
[0211]
工程(1-20-2)(1R)-1,2-アンハイドロ-3,5-ジデオキシ-1-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1-メチルブチル]-4-C-ビニル-D-エリトロ-ペンチト-ル(Q9)の合成
[0212]
[化51]


[0213]
 本反応は文献(Fujii, N.、外7名、Journal of the Chemical Society Perkin Transactions 1、1996年、第865-866ページ。)を参考にして行った。
 5,6:8,9-ジアンハイドロ-1,2,4,7-テトラデオキシ-4,8-ジメチル-10-O-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-D-トレオ-D-ガラキト-デシトール(350mg、0.91mmol)のアセトン(17.5ml)とDMF(3.5ml)の混合溶液に溶解し、ヨウ化カリウム(528mg、3.18mmol)を加え、2時間加熱還流した。反応液を0℃まで冷却化、4-(ジメチルアミノ)フェニルジフェニルホスフィン(420mg、1.37mmol)及びヨウ素(100mg、0.45mmol)を加え、同温にて15分間撹拌した。反応液に5%炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)及び5%炭酸チオ硫酸ナトリウム水溶液(2ml)を加え、同温にてさらに10分間撹拌した。反応液に酢酸エチルで希釈し、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Kanto、商品名Silica Gel 60N、40-100μm;へプタン:酢酸エチル=2.5:1)により精製し、標記化合物(186mg)を無色油状物として得た。
400MHz  H-NMR(CD OD)δ(ppm)0.98(d,J=7.2Hz,3H),0.99(t,J=7.6Hz,3H),1.29-1.37(m,1H),1.36(s,3H),1.48-1.61(m,2H),1.73(dd,J=6.0,14.0Hz,1H),1.80(dd,J=6.0,14.0Hz,1H),2.72(dd,J=2.4,7.6Hz,1H),2.95(dt,J=2.4,6.0Hz,1H),3.38(s,1H),3.58(dt,J=4.8,8.0Hz,1H),5.08(dd,J=1.6,10.8Hz,1H),5.29(dd,J=1.6,17.6Hz,1H),6.02(dd,J=10.8,17.6Hz,1H);100MHz  13C-NMR(CD OD)δ(ppm)10.28,10.92,27.88,28.54,42.39,45.54,55.74,62.10,73.17,75.18,112.21,146.27; IR(neat)=3418,3088,2970,2935,2879,1647,1455,1416,925cm -1;HRMS C 1222Ag(M+Ag )理論値321.0620, 実測値321.0667;[α] 24 +13.5(c1.67,MeOH)(>99%de).
[0214]
工程(1-20-3)(1R)-1,2-アンハイドロ-3,5-ジデオキシ-1-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1-メチルブチル]-4-C-ビニル-D-エリトロ-ペンチト-ル(Q9)の合成の別法
[0215]
 本反応は文献(Sarandeses, L.A.、外2名、Journal of the Chemical Society Chemical Communications、1991年、第818-820ページ。)を参考にして行った。
 5,6:8,9-ジアンハイドロ-1,2,4,7-テトラデオキシ-4,8-ジメチル-10-O-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-D-トレオ-D-ガラキト-デシトール(200mg、0.52mmol)のアセトン(5ml)とDMF(1ml)の混合溶液に溶解し、ヨウ化カリウム(303mg、1.83mmol)を加え、2時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却化、反応液に5%炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)及び5%炭酸チオ硫酸ナトリウム水溶液(2ml)を加え、同温にてさらに10分間撹拌した。反応液に酢酸エチルで希釈し、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物は次の反応に使った。
 亜鉛粉末(102、1.56mmol)のエタノール(0.5ml)と水(0.75ml)の混合溶液に溶解し、ヨウ化銅(99mg、0.52mmol)を加え、室温にて超音波で5分間撹拌した。この反応液に上記粗生成物のエタノール(0.5ml)溶液を加え、同温にて1.5時間超音波で撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、セライト濾過したのち、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Kanto、商品名Silica Gel 60N、40-100μm;へプタン:酢酸エチル=2.5:1)により精製し、標記化合物(110mg)を無色油状物として得た。本別法で得られた標記化合物の H-NMRは上記(20-2)で得られた標記化合物の H-NMRデータと完全一致した。
[0216]
工程(1-21)(2S,3S,4E)-2-((1E,3E,5R)-5-ヒドロキシ-6-{(2R,3R)-3-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1-メチルブチル]オキシラン-2-イル}-1,5-ジメチルヘキサ-1,3-ジエン-1-イル)-3-メチル-12-オキサアザシクロドデカ-4-エン-6-イル アセテート(P15)の合成
[0217]
[化52]


[0218]
 本反応は文献(Grubbs,R.H.、「Handbook of Metathesis」、Wiley-VCH、2003年、第2巻、第246-292ページ。)を参考にして行った。
 アルゴン雰囲気下、(2S,3S,4E)-3-メチル-2-[(1E)-1-メチルブタ-1,3-ジエン-1-イル]-12-オキサアザシクロドデカ-4-エン-6-イル アセテート(10.0mg,31.3μmol)及び(1R)-1,2-アンハイドロ-3,5-ジデオキシ-1-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1-メチルブチル]-4-C-ビニル-D-エリトロ-ペンチト-ル(9.4mg、43.9μmol)を無水ジクロロメタン(2.5ml)に溶解した溶液に、第二世代Grubbs触媒;[1,3-ビス-(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-イミダゾリジニリデン]ジクロロ(フェニルメチレン)-トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム(2.66mg、3.1μmol)を加え、反応液を2時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Merck、商品名20 PLC プレート 20×20 Silica Gel 60 F 254、0.5mm;ジクロロメタン:メタノール=15:1)により精製し、標記化合物(4.6mg)を白色固体として得た。
400MHz  H-NMR(CDCl )δ(ppm)0.80-1.02(m,9H),1.18-1.67(m,8H),1.37(s,1.5H),1.37(s,1.5H),1.69-1.90(m,3H),1.73(s,3H),1.90-2.16(m,2H),1.99(s,1.5H),2.08(s,1.5H),2.19-2.34(m,2H),2.76(dd,J=2.2,6.2Hz,1H),2.94-3.13(m,1H),3.55-3.72(m,3H),4.18-4.29(m,1H),5.17-5.47(m,2.5H),5.58(dd,J=9.9,14.7Hz,0.5H),5.80(d,J=15.1Hz,1H),6.10(d,J=10.8Hz,1H),6.50(dd,J=10.8,15.1Hz,1H);MS m/z 528.37(M+Na)
[0219]
[実施例2] (2S,3S,4E)-2-((1E,3E,5S)-6-{(2R,3R)-3-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1- メチルブチル]オキシラン-2-イル}-1,5-ジメチルヘキサ-1,3-ジエン-1-イル)-3-メチル-12-オキソアザシクロドデカ-4-エン-6-イル アセテート(P16)の合成例
工程(2-1)tert-ブチル[((1S,2S)-1-エチル-2{(2R,3R)-3-[(2S)-2-メチルブタ-3-エン-1-イル]オキシラン-2-イル}プロピル)オキシ]ジメチルシラン(Q16)の合成
[0220]
[化53]


[0221]
 本工程は文献(Matsubara,S.、外2名、Synletter、1998年、第97巻、第313-315ページ。)を参考にして行った。
 Nysted試薬([シクロ-ジブロモジ-μ-メチレン(μ-テトラヒドロフラン)トリ亜鉛])の20%wtテトラヒドロフラン懸濁液(4.56g、2.0mmol)のTHF(6ml)溶液に、0℃にて三フッ化ホウ素ジメチルエーテル錯体(71mg、0.5mmol)を加え、同温にて5分間撹拌した。反応液に((5R)-4,5-アンヒドロ-5-((1S,2S)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1-メチルブチル)-2,3-ジデオキシ-2-メチル-L-エリトロ-ペントース(315mg、0.10mmol)のTHF溶液(2ml)を加え、室温まで昇温したのち、3時間撹拌した。反応液に塩酸1M水溶液(3ml)を加え、反応液をヘキサンで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(関東化学、商品名Silica Gel 60N、0.040mm-0.100mm;へプタン:酢酸エチル=50:1→5:1)により精製し、標記化合物(77mg)を無色油状物として得た。
400MHz  H-NMR(CD OD)δ(ppm)0.13(s,6H),0.88(t,J=7.6Hz,3H),0.94(d,J=7.6Hz,3H),0.96(s,9H),1.10(d,J=6.8Hz,3H),1.30-1.42(m,1H),1.48-1.64(m,4H),2.34-2.50(m,1H),2.72(dd,J=2.4,8.0Hz,1H),2.75-2.85(m,1H),3.69-3.82(m,1H),5.01(brd,J=10.8Hz,1H),5.08(brd,J=17.2Hz,1H),5.72-5.86(m,1H);MS m/z 335.05(M+Na)
[0222]
工程(2-2)(2R,3S)-2-{(2R,3R)-3-[(2S)-2-メチルブタ-3-エン-1-イル]オキシラン-2-イル}ペンタン-3-オール(R1)の合成
[0223]
[化54]


[0224]
 tert-ブチル[((1S,2S)-1-エチル-2{(2R,3R)-3-[(2S)-2-メチルブタ-3-エン-1-イル]オキシラン-2-イル}プロピル)オキシ]ジメチルシラン(400mg、1.28mmol)のTHF(10ml)溶液にテトラ-n-ブチルアンモニウム フロリド 1M THF溶液(5.12ml)を加えた。反応液を室温で13時間撹拌した。反応液に水を加えて希釈したのち酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(関東化学、商品名Silica gel 60N、粒状、0.040mm-0.100mm;n-ヘプタン:酢酸エチル=3:1)で精製することで標記化合物(254mg)を無色油状物として得た。
400MHz  H-NMR(CDCl )δ(ppm)0.96(t,J=8.4Hz,3H),0.97(d,J=7.1Hz,3H),1.07(d,J=6.8Hz,3H),1.41-1.58(m,4H),1.81-1.92(brs,1H),2.33-2.46(m,1H),2.69(dd,J=2.2,7.1Hz,1H),2.79-2.83(m,1H),3.56-3.66(brs,1H),4.99(d,J=10.3Hz,1H),5.05(d,J=17.2Hz,1H),5.74(ddd,J=7.7,10.3,17.2Hz,1H);MS m/z 221.15(M+Na)
[0225]
工程(2-3)(2S,3S,4E)-2-((1E,3E,5S)-6-{(2R,3R)-3-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1- メチルブチル]オキシラン-2-イル}-1,5-ジメチルヘキサ-1,3-ジエン-1-イル)-3-メチル-12-オキソアザシクロドデカ-4-エン-6-イル アセテート(P16)の合成
[0226]
[化55]


[0227]
 本反応は文献(Grubbs,R.H.、「Handbook of Metathesis」、Wiley-VCH、2003年、第2巻、第246-292ページ。)を参考にして行った。
 窒素雰囲気下、(2S,3S,4E)-3-メチル-2-[(1E)-1-メチルブタ-1,3-ジエン-1-イル]-12-オキサアザシクロドデカ-4-エン-6-イル アセテート(4.2mg,13.1μmol)及び(2R,3S)-2-{(2R,3R)-3-[(2S)-2-メチルブタ-3-エン-1-イル]オキシラン-2-イル}ペンタン-3-オール(11.9mg、60μmol)を無水ジクロロメタン(2ml)に溶解した溶液に、第二世代Grubbs触媒;[1,3-ビス-(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-イミダゾリジニリデン]ジクロロ(フェニルメチレン)-トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム(1.11mg、1.3μmol)を加え、反応液を5時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Merck、商品名20 PLC プレート 20×20 Silica Gel 60 F 254、0.5mm;n-ヘプタン:酢酸エチル=1:6)により精製し、標記化合物(2.8mg)を無色油状物として得た。
400MHz  H-NMR(CDCl )δ(ppm)0.90-1.00(m,9H),1.02-1.12(m,3H),1.17-1.88(m,13H),1.70(s,3H),1.89-2.06(m,1H),2.01(s,3H),2.20-2.34(m,2H),2.38-2.52(m,1H),2.64-2.72(m,1H),2.74-2.81(m,1H),3.53-3.64(m,1H),4.16-4.34(m,1H),5.17-5.64(m,5H),5.55-5.62(m,1.5H),6.06(d,J=10.6Hz,1H),6.24(dd,J=10.6,15.2Hz,1H);MS m/z 512.35(M+Na)
[0228]
[実施例3] (2S,3S,4E)-2-((1E,3E,5S)-6-{2R,3R)-3-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1-メチルブチル]オキシラン-2-イル}-1,5-ジメチルヘキサ-1,3-ジエン-1-イル)-1,3-ジメチル-12-オキサアザシクロドデカ-4-エン-6-イル アセテート(P24)の合成例
工程(3-1)N-{(1S,2E)-4-(ベンジロキシ)-1-[(1S,2E)-3-ヨード-1-メチルプロパ-2-エン-1-イル]-2-メチルブタ-2-エン-1-イル}-2-ニトロアニリン(P17)の合成
[0229]
[化56]


[0230]
 tert-ブチル{(1S,2E)-4-(ベンジロキシ)-1-[(1S,2E)-3-ヨード-1-メチルプロパ-2-エン-1-イル]-2-メチルブタ-2-エン-1-イル}カルバメート(910mg、1.93mmol)に4M 塩化水素-酢酸エチル溶液(20ml)を加えた。反応液を室温で1時間撹拌したのち、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
 得られた残渣をジクロロメタン(10ml)に溶解し、トリエチルアミン(808μl、5.79mmol)及び2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(428mg、1.93mmol)を加えた。反応液を室温で3時間撹拌したのち、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(関東化学、商品名Silica gel 60N、粒状、0.040mm-0.100mm;n-ヘプタン:酢酸エチル=6:1→2:1)で精製することで標記化合物(935mg)を無色油状物として得た。
400MHz  H-NMR(CDCl )δ(ppm)0.93(d,J=6.8Hz,3H),1.41(s,3H), 2.32-2.44(m,1H),3.62-3.70(m,1H),3.76-3.94(m,2H),4.41(s,1H),4.42(s,1H),5.46(d,J=7.9Hz,1H),5.49(t,J=5.9Hz,1H),6.22(d,J=14.5Hz,1H),6.27(dd,J=7.7,14.5Hz,1H),7.27-7.39(m,5H),7.54-7.63(m,2H),7.77-7.82(m,1H),7.98-8.04(m,1H);MS m/z 579.10(M+Na)
[0231]
工程(3-2)N-{(1S,2E)-4-(ベンジロキシ)-1-[(1S,2E)-3-ヨード-1-メチルプロパ-2-エン-1-イル]-2-メチルブタ-2-エン-1-イル}-N-メチル-2-ニトロアニリン(P18)の合成
[0232]
[化57]


[0233]
 窒素雰囲気下、N-{(1S,2E)-4-(ベンジロキシ)-1-[(1S,2E)-3-ヨード-1-メチルプロパ-2-エン-1-イル]-2-メチルブタ-2-エン-1-イル}-2-ニトロアニリン(935mg、1.68mmol)のDMF(16ml)溶液に、炭酸カリウム(1.86g、13.5mmol)及びヨウ化メチル(418μl、6.73mmol)を加え、反応液を室温で68時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(関東化学、商品名Silica gel 60N、粒状、0.040mm-0.100mm;n-ヘプタン:酢酸エチル=2:1)で精製することで標記化合物(912mg)を無色油状物として得た。
400MHz  H-NMR(CDCl )δ(ppm)1.00(d,J=6.8Hz,3H),1.66(s,3H), 2.65-2.76(m,1H),2.83(s,3H),4.07(d,J=6.0Hz,1H),4.08(d,J=6.0Hz,1H),4.18(d,J=11.0Hz,1H),4.49(s,2H),5.58(t,J=6.0Hz,1H),6.08(d,J=14.3Hz,1H),6.24(dd,J=9.2,14.3Hz,1H),7.27-7.39(m,5H),7.55-7.62(m,1H),7.62-7.71(m,2H),7.93-7.98(m,1H);MS m/z 609.06(M+Na)
[0234]
工程(3-3)N-{(1S,2E)-4-(ベンジロキシ)-1-[(1S,2E)-3-ヨード-1-メチルプロパ-2-エン-1-イル]-2-メチルブタ-2-エン-1-イル}-7-ヒドロキシ-N-メチルヘプタンアミド(P19)の合成
[0235]
[化58]


[0236]
 窒素雰囲気下、N-{(1S,2E)-4-(ベンジロキシ)-1-[(1S,2E)-3-ヨード-1-メチルプロパ-2-エン-1-イル]-2-メチルブタ-2-エン-1-イル}-N-メチル-2-ニトロアニリン(912mg、1.60mmol)のDMF(16ml)溶液に水酸化リチウム(153mg、6.38mmol)及びチオグリコール酸(222μl、3.19mmol)を加え、反応液を室温で2.5時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
 得られた残渣と7-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ヘプタン酸(658mg、2.54mmol)をDMF(30ml)に溶解した。この溶液にジイソプロピルアミン(1.17ml、6.73mmol)及びPyBOP;ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(1.31g、2.54mmol)を順次加え、室温で1日間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
 得られた残渣をTHF(16ml)に溶解した溶液に、テトラ-n-ブチルアンモニウム フロリド 1M THF溶液(8.45ml)を加えて室温で19.5時間撹拌した。反応液に水を加え希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(関東化学、商品名Silica gel 60N、粒状、0.040mm-0.100mm;n-ヘプタン:酢酸エチル=2:1)で精製することで標記化合物(550mg)を無色油状物として得た。
400MHz  H-NMR(CDCl )δ(ppm)1.06(d,J=6.6Hz,3H),1.34-1.47(m,2H),1.55(s,3H), 1.57-1.72(m,6H),2.22-2.35(m,2H),2.63(s,3H),2.64-2.72(m,1H),3.65(t,J=6.6Hz,2H),4.13(d,J=6.2Hz,2H),4.51(d,J=12.3Hz,1H),4.53(d,J=12.3Hz,1H),5.01(d,J=10.8Hz,1H),5.54(t,J=6.2Hz,1H),6.03(d,J=14.3Hz,1H),6.36(dd,J=9.7,14.3Hz,1H),7.26-7.39(m,5H);MS m/z 536.20(M+Na)
[0237]
工程(3-4)(9E,11S,12S)-12-[(1E)-3-ベンジロキシ-1-メチルプロパ-1-エン-1-イル]-8-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1,11-ジメチルアザシクロドデカ-9-エン-2-オン(P20)の合成
[0238]
[化59]


[0239]
 本工程は文献(Furstner,A.、Chemical Review、1999年、第99巻、第991-1045ページ。Stamos,D.P、外3名、Tetrahedron Letter、1997年、第38巻第36号、第6355-6358ページ。Pilli,R.A.、外3名、The Journal of Organic Chemistry、1998年、第63巻、第7811-7819ページ。)を参考にして行った。
 本工程では、使用直前に凍結脱気を行ったDMFを用いた。また、塩化クロム(II)及び塩化ニッケル(II)は使用直前に真空ポンプを用いて減圧下、200℃で5時間乾燥した。
 N-{(1S,2E)-4-(ベンジロキシ)-1-[(1S,2E)-3-ヨード-1-メチルプロパ-2-エン-1-イル]-2-メチルブタ-2-エン-1-イル}-7-ヒドロキシ-N-メチルヘプタンアミド(100mg、0.195mmol)のジクロロメタン(2ml)溶液に室温でDess-Martin試薬(165mg、0.39mmol)を加えて、室温で2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、亜硫酸ナトリウムを含む飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
 得られた残渣をDMF(4ml)に溶解した溶液を、塩化クロム(II)(144mg、1.17mmol)と塩化ニッケル(II)(1.52mg、11.7μmol)のDMF(26ml)溶液に、アルゴン雰囲気下、0℃で滴下した。反応液を室温で13時間撹拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶かした1Mセリンナトリウム塩水溶液(20ml)を加えた。反応液が黒紫色になるまで撹拌した。反応液に水を加えて希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
 得られた残渣をDMF(3ml)に溶解し、イミダゾール(79.7mg、1.17mmol)及びtert-ブチルジメチルシリルクロリド(90.9mg、0.585mmol)を順次加えて室温で1日間撹拌した。反応液に水を加えて希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(関東化学、商品名Silica gel 60N、粒状、0.040mm-0.100mm;n-ヘプタン:酢酸エチル=3:1)で精製することで標記化合物(57mg)を無色油状物として得た。
400MHz  H-NMR(CDCl )δ(ppm)0.00(s,1.5H),0.01(s,1.5H),0.01(s,1.5H),0.02(s,1.5H),0.86(s,4.5H),0.89(s,4.5H),1.06(d,J=6.2Hz,1.5H),1.07(d,J=6.2Hz,1.5H),1.12-1.56(m,4H),1.59(s,1.5H),1.60(s,1.5H),1.63-1.72(m,2H),1.89-2.12(m,2H),2.53-2.67(m,2H),2.76(s,1.5H),2.77(s,1.5H),4.06-4.15(m,1H),4.18(d,J=13.7Hz,2H),4.53(d,J=12.1Hz,1H),4.54(d,J=12.1Hz,1H),5.05(d,J=11.4Hz,1H),5.22(dd,J=8.8,15,4Hz,0.5H),5.34(dd,J=9.7,15,4Hz,0.5H),5.40(dd,J=3.8,15,4Hz,0.5H),5.44(dd,J=3.5,9.7Hz,0.5H),5.48-5.60(m,1.5H),5.64-5.70(m,0.5H),7.28-7.39(m,5H);MS m/z 522.39(M+Na)
[0240]
工程(3-5)(9E,11S,12S)-8-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-12-[(1E)-3-ヒドロキシ-1-メチルプロパ-1-エン-1-イル]-1,11-ジメチルアザシクロドデカ-9-エン-2-オン(P21)の合成
[0241]
[化60]


[0242]
 本工程では文献(Ireland,R.E.、外3名、Journal of the American Chemical Society、1985年、第107巻、第3285-3294ページ。)を参考にして行った。
 本工程では、使用直前にベンゾフェノンケチルから蒸留した無水THFを使用した。また、本工程で使用するリチウム-4,4’-ジ-tert-ブチルビフェニルは使用直前にリチウム(15.8mg、2.28mmol)と4,4’-ジ-tert-ブチルビフェニル(304mg、1.14mmol)から常法により調製した。
 (9E,11S,12S)-12-[(1E)-3-ベンジロキシ-1-メチルプロパ-1-エン-1-イル]-8-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-1,11-ジメチルアザシクロドデカ-9-エン-2-オン(57mg、0.114mmol)の無水THF(2ml)溶液に、窒素雰囲気下、-78℃でリチウム-4,4’-ジ-tert-ブチルビフェニルの無水THF(10ml)溶液を、反応液が濃青色となるまで滴下して加えた。反応液を-78℃で30分間撹拌したのち、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(関東化学、商品名Silica gel 60N、粒状、0.040mm-0.100mm;n-ヘプタン:酢酸エチル=1:2)で精製することで標記化合物(33.6mg)を無色油状物として得た。
400MHz  H-NMR(CDCl )δ(ppm)0.02(s,1.5H),0.02(s,1.5H),0.03(s,1.5H),0.04(s,1.5H),0.88(s,4.5H),0.90(s,4.5H),1.06(d,J=7.2Hz,1.5H),1.08(d,J=7.2Hz,1.5H),1.13-1.83(m,6H),1.63(s,1.5H),1.65(s,1.5H),1.88-2.14(m,2H),2.53-2.71(m,2H),2.79(s,1.5H),2.79(s,1.5H),4.06-4.18(m,1H),4.31(s,1H),4.32(s,1H),5.06(d,J=11.4Hz,1H),5.24(dd,J=8.8,15.2Hz,0.5H),5.35(dd,J=9.7,15.2Hz,0.5H),5.42(dd,J=3.7,15.2Hz,0.5H),5.45(dd,J=3.7,9.7Hz,0.5H),5.49-5.63(m,1.5H),5.64-5.70(m,0.5H);MS m/z 432.25(M+Na)
[0243]
工程(3-6)(9E,11S,12S)-8-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-1,11-ジメチル-12-[(1E)-1-メチルブタ-1,3-ジエン-1-イル]アザシクロドデカ-9-エン-2-オン(P22)の合成
[0244]
[化61]


[0245]
(9E,11S,12S)-8-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-12-[(1E)-3-ヒドロキシ-1-メチルプロパ-1-エン-1-イル]-1,11-ジメチルアザシクロドデカ-9-エン-2-オン(33.6mg、82μmol)のジクロロメタン(2ml)溶液に室温でDess-Martin試薬(52.2mg、0.123mmol)を加えて、室温で30分撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、亜硫酸ナトリウムを含む飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
 得られた残渣を無水THF(1ml)に溶解した溶液を、ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム(49.7mg、0.123mmol)とn-ブチルリチウム 2.77M n-ヘキサン(44.4μl、0.123mmol)溶液から常法により調製したメチレントリフェニルホスホランの無水THF(1ml)溶液に、窒素雰囲気下、0℃で滴下し、同温度にて30分撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(関東化学、商品名Silica gel 60N、粒状、0.040mm-0.100mm;n-ヘプタン:酢酸エチル=2:1)で精製することで標記化合物(24.1mg)を白色固体として得た。
400MHz  H-NMR(CDCl )δ(ppm)0.01(s,1.5H),0.02(s,1.5H),0.02(s,1.5H),0.03(s,1.5H),0.87(s,4.5H),0.87(s,4.5H),1.04(d,J=6.4Hz,1.5H),1.06(d,J=6.4Hz,1.5H),1.12-1.70(m,6H),1.72(s,1.5H),1.74(s,1.5H),1.88-2.12(m,2H),2.53-2.69(m,2H),2.75(s,1.5H),2.77(s,1.5H),4.06-4.18(m,1H),5.07-5.31(m,3.5H),5.36(dd,J=9.7,15.2Hz,0.5H),5.38-5.45(m,0.5H),5.41(dd,J=3.7,15.4Hz,0.5H),5.48(dd,J=3.8,15.8Hz,0.5H),5.57(ddd,J=1.7,9.5,15.2Hz,0.5H),6.02(dd,J=10.6,27.8Hz,1H),6.58-6.69(m,1H);MS m/z 428.28(M+Na)
[0246]
工程(3-7)(2S,3S,4E)-1,3-ジメチル-2-[(1E)-1-メチルブタ-1,3-ジエン-1-イル]-12-オキソアザシクロドデカ-4-エン-6-イル アセテート(P23)の合成
[0247]
[化62]


[0248]
 (9E,11S,12S)-8-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-1,11-ジメチル-12-[(1E)-1-メチルブタ-1,3-ジエン-1-イル]アザシクロドデカ-9-エン-2-オン(24.1mg、59.4μl)のTHF(2ml)溶液に、テトラ-n-ブチルアンモニウムフロリド 1M THF溶液(267μl)を加えて室温で23時間撹拌した。反応液に水を加え希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
 得られた残渣をジクロロメタン(1ml)に溶解し、トリエチルアミン(41.5μl、0.297mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(3.63mg、29.7μmol)及び無水酢酸(16.8μl、0.178mmol)を順次加えて室温で1時間撹拌した。反応液に水を加えて希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(関東化学、商品名Silica gel 60N、粒状、0.040mm-0.100mm;n-ヘプタン:酢酸エチル=2:1)で精製することで標記化合物(19.5mg)を無色油状物として得た。
400MHz  H-NMR(CDCl )δ(ppm)1.04(d,J=4.9Hz,1.5H),1.05(d,J=4.9Hz,1.5H),1.18-1.84(m,6H),1.72(s,1.5H),1.73(s,1.5H),1.87-2.16(m,2H),2.01(s,1.5H),2.01(s,1.5H),2.53-2.69(m,2H),2.76(s,1.5H),2.77(s,1.5H),5.19-5.32(m,4.5H),5.38(ddd,J=1.7,9.5,15.4Hz,0.5H),5.45(dd,J=4.0,15.6Hz,0.5H),5.54(ddd,J=1.1,9.2,15.6Hz,0.5H),5.59(dd,J=10.1,14.7Hz,0.5H),5.78(dd,J=4.4,15.4Hz,0.5H),5.94-6.45(m,1H),6.57-6.68(m,1H);MS m/z 356.14(M+Na)
[0249]
工程(3-8)(2S,3S,4E)-2-((1E,3E,5S)-6-{2R,3R)-3-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1-メチルブチル]オキシラン-2-イル}-1,5-ジメチルヘキサ-1,3-ジエン-1-イル)-1,3-ジメチル-12-オキサアザシクロドデカ-4-エン-6-イル アセテート(P24)の合成
[0250]
[化63]


[0251]
 本反応は文献(Grubbs,R.H.、「Handbook of Metathesis」、Wiley-VCH、2003年、第2巻、第246-292ページ。)を参考にして行った。
 窒素雰囲気下、(2S,3S,4E)-1,3-ジメチル-2-[(1E)-1-メチルブタ-1,3-ジエン-1-イル]-12-オキソアザシクロドデカ-4-エン-6-イル アセテート(19.5mg,58.5μmol)及び(2R,3S)-2-{(2R,3R)-3-[(2S)-2-メチルブタ-3-エン-1-イル]オキシラン-2-イル}ペンタン-3-オール(34.8mg、0.176mmol)を無水ジクロロメタン(1ml)に溶解した溶液に、第二世代Grubbs触媒;[1,3-ビス-(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-イミダゾリジニリデン]ジクロロ(フェニルメチレン)-トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム(4.97mg、5.9μmol)を加え、反応液を3時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Merck、商品名20 PLC プレート 20×20 Silica Gel 60 F 254、0.5mm;n-ヘプタン:酢酸エチル=1:3)により精製し、標記化合物(0.6mg,Rf値;0.5,展開溶媒;n-ヘプタン:酢酸エチル=1:3)を白色固体として得た。
MS m/z 526.40(M+Na)
[0252]
[実施例4] (1R)-4-C-{(1E,3E)-4-[(2S,4E,6S,7R,10R)-6-(アセチルオキシ)-7,10-ジヒドロキシ-7-メチル-12-オキソアザシクロドデカ-4-エン-2-イル]ペンタ-1,3-ジエン-1-イル}-1,2-アンヒドロ-3,5-ジデオキシ-1-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1-メチルブチル]-D-エリトロ-ペンチトール(P36)の合成例
工程(4-1)tert-ブチル(4R,5S)-4-[1-(アセチルオキシ)プロパ-2-エン-1-イル]-2,2,5-トリメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシレート(P25)の合成
[0253]
[化64]


[0254]
 D-スレオニンから調製したGarner‘s アルデヒド(参考文献:Organic Synthesis,Coll. Vol.9,p300(1992);Koskinen,A.M.P;Otsomaa,L.A;Tetrahedron,1997,53(18),6473-6484.)(2.00g、8.22mmol)の無水THF(40.0ml)溶液に、窒素雰囲気下で、ビニルマグネシウムクロライド 1.44M THF溶液(6.85ml、9.86mmol)を滴下した。反応液を-78℃で1時間攪拌したのち、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて室温に昇温した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
 得られた残渣を無水ジクロロメタン(22.0ml)に溶解し、室温でピリジン(1.95ml、24.1mmol)と無水酢酸(2.28ml、24.1mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(98.1mg、803μmol)を加えた。反応液を室温で5時間攪拌したのち反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(山善、商品名Hi-Flash Column、 Silica gel、40μm、60Å;n-ヘプタン:酢酸エチル=2:1、Rf=0.65)で精製することで標記化合物(1.84g)を無色油状物として得た。
MS m/z 335.90(M+Na)
[0255]
工程(4-2)tert-ブチル(4S,5S)-4-アリル-2,2,5-トリメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシレート(P26)の合成
[0256]
[化65]


[0257]
 窒素雰囲気下、tert-ブチル(4R,5S)-4-[1-(アセチルオキシ)プロパ-2-エン-1-イル]-2,2,5-トリメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシレート(1.44g、4.59mmol)のDMF(72.0ml)溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(531mg、459μmol)とギ酸ナトリウム(3.75g、55.2mmol)、トリエチルアミン(10.9ml、77.8mmol)を加えた。反応液を65℃で8時間攪拌したのち、室温に冷却してジエチルエーテルで希釈した。反応液を水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(山善、商品名Hi-Flash Column、 Silica gel、40μm、60Å;n-ヘプタン:酢酸エチル=4:1、Rf=0.7)で精製することで標記化合物(800mg)を無色油状物として得た。
400MHz  H-NMR(CDCl )δ(ppm)1.27-1.30(m,3H),1.45(brs,3H),1.48(s,9H),1.58(brs,3H),2.51(brs,2H),3.47(brs,1H),3.97(m,1H),5.08(brs,1H),5.11(brs,1H),5.73(m,1H).
[0258]
工程(4-3)エチル(2E,4S)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-メチルヘプタ-2,6-ジエノエート(P27)の合成
[0259]
[化66]


[0260]
 tert-ブチル(4S,5S)-4-アリル-2,2,5-トリメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシレート(888mg、3.47mmol)のメタノール(36.0ml)溶液にカンファースルホン酸(40.3mg、174μmol)を加えて室温で4時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈したのち、水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
 得られた残渣をジクロロメタン(21.0ml)に溶解し、Dess-Martin試薬(1.74g、4.10mmol)を加えて室温で3時間30分攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と亜硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄したのち、有機層を減圧濃縮した。
 得られた残渣を無水THF(10.0ml)に溶かし、別途、窒素雰囲気下でトリエチルホスホノアセテート(2.05ml、10.3mmol)の無水THF(20.0ml)溶液に水素化ナトリウム(60%、342mg、8.55mmol)を加え、0℃にて20分間攪拌して調製した溶液に滴下した。反応液を0℃にて1時間30分攪拌したのち、室温でさらに40分間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(山善、商品名Hi-Flash Column、 Silica gel、40μm、60Å;n-ヘプタン:酢酸エチル=2:1、Rf=0.6)で精製することで標記化合物(600mg)を無色油状物として得た。
400MHz  H-NMR(CDCl )δ(ppm)1.27(t,J=7.0Hz,3H),1.43(s,9H),2.15(s,3H),2.31(m,1H),2.35(m,1H),4.13(m,1H),4.15(q,J=7.0Hz,2H),4.66(brs,1H),5.11(m,1H),5.15(m,1H),5.66(m,1H),5.78(m,1H).
[0261]
工程(4-4)tert-ブチル[(1S,2E)-1-アリル-4-ヒドロキシ-2-メチルブタ-2-エン-1-イル]カーバメート(P28)の合成
[0262]
[化67]


[0263]
 窒素雰囲気下、エチル(2E,4S)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-メチルヘプタ-2,6-ジエノエート(100mg、353μmol)の無水ジクロロメタン(3.0ml)溶液に、-78℃で三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(44.7μl、353μmol)を加え、同温度で30分間攪拌した。反応液に水素化ジイソブチルアルミニウム(0.98M、n-ヘキサン溶液、1.08ml、1.06mmol)を滴下した。反応液を同温度で1時間攪拌したのち、ロッシェル塩水溶液を加え、室温で一時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(山善、商品名Hi-Flash Column、 Silica gel、40μm、60Å;n-ヘプタン:酢酸エチル=2:1、Rf=0.15)で精製することで標記化合物(72.3mg)を無色油状物として得た。
400MHz  H-NMR(CDCl )δ(ppm)1.28(brs,1H),1.43(s,9H),1.67(s,3H),2.23-2.47(m,2H),4.06(brs,1H),4.20(dd,J=5.4,5.4Hz,2H),4.59(brs,1H),5.08(d,J=1.2Hz,1H),5.11(dd,J=1.2,9.2Hz,1H),5.57(brt,J=6.8Hz,1H),5.69(m,1H).
[0264]
工程(4-5)(2E,4S)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-メチルヘプタ-2,6-ジエン-1-イル ベンゾエート(P29)の合成
[0265]
[化68]


[0266]
 tert-ブチル[(1S,2E)-1-アリル-4-ヒドロキシ-2-メチルブタ-2-エン-1-イル]カーバメート(1.62g、6.71mmol)の無水ジクロロメタン(33.0ml)溶液に、安息香酸無水物(1.82g、8.05mmol)とピリジン(1.30ml、16.1mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(82.0mg、671μmol)を加えて室温で2時間30分攪拌した。安息香酸無水物(1.82g、8.05mmol)を加えてさらに6時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を2N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(山善、商品名Hi-Flash Column、 Amino、40μm、60Å;n-ヘプタン:酢酸エチル=1:1、Rf=0.5)で精製することで標記化合物(2.17g)を無色油状物として得た。
400MHz  H-NMR(CDCl )δ(ppm)1.24(s,9H),1.77(s,3H),2.28-2.35(m,2H),4.11(brs,1H),4.60(brs,1H),4.88(d,J=6.8Hz,2H),5.07-5.12(m,2H),5.61-5.75(m,2H),7.41-7.45(m,2H),7.56(m,1H),8.03-8.04(m,2H).
[0267]
工程(4-6)(2E,4S)-4-アミノ-3-メチルヘプタ-2,6-ジエン-1-イル ベンゾエート塩酸塩(P30)の合成
[0268]
[化69]


[0269]
 (2E,4S)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-メチルヘプタ-2,6-ジエン-1-イル ベンゾエート(2.17g、6.28mmol)を4N塩化水素酢酸エチル溶液(40.0ml)に加え、0℃で40分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、標記化合物(1.66g)を白色個体として得た。このものはこれ以上精製せずに次の工程に用いた。
400MHz  H-NMR(DMSO-d )δ(ppm)1.91(s,3H),2.50-2.62(m,2H),3.85(t,J=7.2Hz,1H),4.99(d,J=6.8Hz,2H),5.21-5.30(m,2H),5.72-5.82(m,1H),5.87(t,J=6.8Hz,1H),7.51-7.55(m,2H),7.66(m,1H),8.05-8.07(m,2H).
[0270]
工程(4-7)(2E,4S)-4-({(3R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-5-[(2S,4R,5S)-4-メチル-2-フェニル-5-ビニル-1,3-ジオキソラン-4-イル]ペタノイル}アミノ)-3-メチルヘプタ-2,6-ジエン-1-イル ベンゾエート(P31)の合成
[0271]
[化70]


[0272]
 (2E,4S)-4-アミノ-3-メチルヘプタ-2,6-ジエン-1-イル ベンゾエート塩酸塩(257mg、911μmol)のDMF(6.20ml)溶液に、(3R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-5-[(2S,4R,5S)-4-メチル-2-フェニル-5-ビニル-1,3-ジオキソラン-4-イル]ペンタン酸(319mg、759μmol)と、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(205mg、1.52mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(291mg、1.52mmol)、トリエチルアミン(741μl、5.31mmol)を加えて室温で16時間攪拌した。1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(20.0mg、104μmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(14.0mg、104μmol)、トリエチルアミン(90.0μl、644μmol)を加えてさらに1時間30分攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(山善、商品名Hi-Flash Column、 Silica gel、40μm、60Å;n-ヘプタン:酢酸エチル=1:1、Rf=0.55)で精製することで標記化合物(412mg)を黄色油状物として得た。
400MHz  H-NMR(CDCl )δ(ppm)0.03(s,3H),0.04(s,3H),0.88(s,9H),1.28(s,3H),1.28-1.77(m,4H),1.70(s,3H),2.25-2.30(m,2H),2.42(dd,J=4.6,14.8Hz,1H),3.94(m,1H),4.24(d,J=6.8Hz,1H),4.49(dt,J=7.2,7.2Hz,1H),4.79(d,J=6.8Hz,2H),5.03-5.08(m,2H),5.28(d,J=10.4Hz,1H),5.40(d,J=17.2Hz,1H),5.62-5.70(m,2H),5.84(m,1H),5.88(s,1H),6.41(d,J=8.8Hz,1H),7.34-7.36(m,3H),7.39-7.43(m,2H),7.46-7.48(m,2H),7.52-7.56(m,1H),8.09(dd,J=1.2,7.2Hz,2H).MS m/z 670.41(M+Na)
[0273]
工程(4-8)(2E)-3-[(2S,3aS,4E,7S,11R,13aR)-11-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-13a-メチル-9-オキソ-2-フェニル-3a,6,7,8,9,10,11,12,13,13a-デカヒドロ[1,3]ジオキソロ[4,5-f]アザシクロドデシン-7-イル)]ブタ-2-エン-1-イル ベンゾエート(P32)の合成
[0274]
[化71]


[0275]
 窒素雰囲気下、((2E,4S)-4-({(3R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-5-[(2S,4R,5S)-4-メチル-2-フェニル-5-ビニル-1,3-ジオキソラン-4-イル]ペタノイル}アミノ)-3-メチルヘプタ-2,6-ジエン-1-イル ベンゾエート(333mg、514μmol)の無水ジクロロメタン(1.03L)溶液に、第二世代Grubbs触媒:[1,3-ビス-(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-イミダゾリジニリデン]ジクロロ(フェニルメチレン)-トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム(87.2mg、103μmol)を加え、9時間30分加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(山善、商品名Hi-Flash Column、 Amino、40μm、60Å;n-ヘプタン:酢酸エチル=1:1、Rf=0.7)で精製することで標記化合物(135mg)を白色アモルファスとして得た。
400MHz  H-NMR(CDCl )δ(ppm)0.10(s,6H),0.89(s,9H),1.41(s,3H),1.47-1.82(m,3H),1.82(s,3H),2.01(m,1H),2.35-2.45(m,2H),2.50(dd,J=4.4,14.4Hz,1H),2.58(brd,J=13.2Hz,1H),3.77(m,1H),4.24(d,J=8.8Hz,1H),4.39(brt,J=9.6Hz,1H),4.88(d,J=6.8Hz,2H),5.45(brd,J=9.2Hz,1H),5.57-5.72(m,3H),5.94(s,1H),7.34-7.50(m,7H),7.56(m,1H),8.02-8.06(m,2H);MS m/z 642.40(M+Na)
[0276]
工程(4-9)(2S,3aS,4E,7S,11R,13aR)-11-{[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ}-3a,7,8,10,11,12,13,13a-オクタヒドロ-13a-メチル-7-[(1E)-1-メチル-1,3-ブタジエニル]-2-フェニル-1, 3-ジオキソロ[4,5-f]アザシクロドデシン-9(6H)-オン(P33)の合成
[0277]
[化72]


[0278]
 (2E)-3-[(2S,3aS,4E,7S,11R,13aR)-11-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-13a-メチル-9-オキソ-2-フェニル-3a,6,7,8,9,10,11,12,13,13a-デカヒドロ[1,3]ジオキソロ[4,5-f]アザシクロドデシン-7-イル)]ブタ-2-エン-1-イル ベンゾエート(135mg、218μmol)のTHF(2.0ml)-メタノール(2.0ml)-水(1.0ml)溶液に、水酸化リチウム一水和物(27.4mg、654μmol)を加え、室温で40分間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
 得られた残渣をジクロロメタン(5.0ml)に溶解し、二酸化マンガン(1.10g、12.7mmol)を加えて室温で45分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮した。
 得られた残渣を無水THF(1.0ml)に溶解し、窒素雰囲気下、別途、ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム(175mg、432μmol)の無水THF(3.0ml)懸濁液に0℃にてn-ブチルリチウム 2.66M n-ヘキサン溶液(162μl、432μmol)を滴下したのちに同温度で10分間攪拌することで調製した反応液に、-15℃で滴下した。反応液を同温度で10分間攪拌したのち、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(山善、商品名Hi-Flash Column、 Silica gel、40μm、60Å;n-ヘプタン:酢酸エチル=1:1、Rf=0.63)で精製することで標記化合物(15.0mg)を無色油状物として得た。
400MHz  H-NMR(CDCl )δ(ppm)0.10(s,6H),0.89(s,9H),1.41(s,3H),1.43-1.82(m,3H),1.81(s,3H),2.02(m,1H),2.29-2.57(m,4H),3.75(m,1H),4.24(d,J=9.2Hz,1H),4.42(brt,J=10.2Hz,1H),5.13(d,J=10Hz,2H),5.22(d,J=17.2Hz,1H),5.37(brd,J=8.0Hz,1H),5.57-5.73(m,3H),5.94(s,1H),6.01(d,J=10.8Hz,1H),6.56(dt,J=10.4,16.8,1H),7.35-7.41(m,3H),7.48-7.50(m,2H).MS m/z 534.33(M+Na)
[0279]
工程(4-10)(4R,7R,8S,9E,12S)-4,7,8-トリヒドロキシ-7-メチル-12-[(1E)-1-メチルブタ-1,3-ジエン-1-イル]アザシクロドデカ-9-エン-2-オン(P34)の合成
[0280]
[化73]


[0281]
 (2S,3aS,4E,7S,11R,13aR)-11-{[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ}-3a,7,8,10,11,12,13,13a-オクタヒドロ-13a-メチル-7-[(1E)-1-メチル-1,3-ブタジエニル]-2-フェニル-1, 3-ジオキソロ-[4,5-f]アザシクロドデシン-9(6H)-オン(15.0mg、29.3μmol)のメタノール(0.5ml)溶液に、ピリジニウムパラトルエンスルホン酸(29.5mg、117μmol)を室温で加えた。反応液を同温度で4日間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をさらにジクロロメタンで抽出した。あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(山善、商品名Hi-Flash Column、 Silica gel、40μm、60Å;メタノール:酢酸エチル=0:1→1:19→1:9)で精製することで標記化合物(4.2mg)を無色油状物として得た。同時に(2S,3aS,4E,7S,11R,13aR)-11-{[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ}-3a,7,8,10,11,12,13,13a-オクタヒドロ-13a-メチル-7-[(1E)-1-メチル-1,3-ブタジエニル]-2-フェニル-1, 3-ジオキソロ[4,5-f]アザシクロドデシン-9(6H)-オン(P33)(4.3mg)を回収した。
MS m/z 332.20(M+Na)
[0282]
工程(4-11)(2S,4E,6S,7R,10R)-7,10-ジヒドロキシ-7-メチル-2-[(1E)-1-メチルブタ-1,3-ジエン-1-イル]-12-オキソアザシクロドデカ-4-エン-6-イル アセテート(P35)の合成
[0283]
[化74]


[0284]
 (4R,7R,8S,9E,12S)-4,7,8-トリヒドロキシ-7-メチル-12-[(1E)-1-メチルブタ-1,3-ジエン-1-イル]アザシクロドデカ-9-エン-2-オン(4.2mg、13.6μmol)の無水ジクロロメタン(2.0ml)溶液に、無水酢酸(1.29μml、13.6μmol)とトリエチルアミン(3.79μml、27.2μmol)、4-ジメチルアミノピリジン(0.17mg、1.4μmol)を加えた。反応液を室温で1時間攪拌したのち、無水酢酸(0.6μml、6.33μmol)を加え、さらに1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(Merck、商品名PLCプレート、シリカゲル60F 254、0.5mm;メタノール:酢酸エチル=1:9)で精製することで標記化合物(4.8mg)を無色油状物として得た。
MS m/z 374.50(M+Na)
[0285]
工程(4-12)(1R)-4-C-{(1E,3E)-4-[(2S,4E,6S,7R,10R)-6-(アセチルオキシ)-7,10-ジヒドロキシ-7-メチル-12-オキソアザシクロドデカ-4-エン-2-イル]ペンタ-1,3-ジエン-1-イル}-1,2-アンヒドロ-3,5-ジデオキシ-1-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1-メチルブチル]-D-エリトロ-ペンチトール(P36)の合成
[0286]
[化75]


[0287]
 窒素雰囲気下、(2S,4E,6S,7R,10R)-7,10-ジヒドロキシ-7-メチル-2-[(1E)-1-メチルブタ-1,3-ジエン-1-イル]-12-オキソアザシクロドデカ-4-エン-6-イル アセテート(4.8mg,13.6μmol)の無水ジクロロメタン(2.0ml)溶液に、第二世代Grubbs触媒:(1R)-1,2-アンハイドロ-3,5-ジデオキシ-1-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1-メチルブチル]-4-C-ビニル-D-エリトロ-ペンチトール(14.6mg、68.0mmol)を加え、1時間30分加熱還流した。第二世代Grubbs触媒(1.2mg、1.40μmol)を加えてさらに1時間攪拌したのち、反応液をシリカゲル(Fuji Silysia、商品名Chromatorex、NH、200-350mesh)でろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(Merck、商品名PLCプレート、シリカゲル60F 254、0.5mm;メタノール:酢酸エチル=1:9)で精製することで標記化合物(1.5mg)を無色油状物として得た。
400MHz  H-NMR(CD OD)δ(ppm)0.95(d,J=7.2Hz,3H),0.99(t,J=7.4Hz,3H),1.24(s,3H),1.28‐1.62(m,7H),1.34(s,3H),1.74(dd,J=6.0,14・0Hz,1H),1.85(s,3H),1.86(dd,J=6.0,14.0Hz,1H),2.09(s,3H),2.17(dd,J=12.6,23.8Hz,1H),2.49-2.59(m,3H),2.72(m,1H),2.93(m,1H),3.57(dt,J=4.4,8.0Hz,1H),3.75(m、H),4.64(m、H),5.10(d,J=9.2Hz,1H),5.66-5.81(m,2H),5.85(d,J=15・2Hz,1H),6.08(d,J=10.8Hz,1H),6.56(dd,J=10.6,15.4Hz,1H);MS m/z 560.30(M+Na)
[0288]
[試験例1](2S,3S,4E)-2-((1E,3E,5R)-5-ヒドロキシ-6-{(2R,3R)-3-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1-メチルブチル]オキシラン-2-イル}-1,5-ジメチルヘキサ-1,3-ジエン-1-イル)-3-メチル-12-オキサアザシクロドデカ-4-エン-6-イル アセテート(P15)のWiDrヒト大腸癌細胞等に対する増殖抑制作用
 10%ウシ胎児血清、ペニシリン(100unit/ml)、ストレプトマイシン(100μg/ml)を含むRPMI1640培地(SIGMA社製)で培養したWiDrヒト大腸癌細胞を、2×10 cells/90μl/wellずつ96ウェルプレートに播いた。CO インキュベーター内で一晩培養した後、3倍希釈系列の化合物(P15)を含む10μlを、上記各ウェルに添加して、さらに3日間培養した。その後、50μlのCellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega社製)を加え、2分間の振とう後15分間静置して反応させた。反応後、ルミノメーターを用いてルシフェラーゼ発光を測定し、得られた測定値を各ウェルの生細胞数の指標とした。
 これらの結果に基づき、化合物(P15)について、WiDrヒト大腸癌細胞の増殖を50%抑制する濃度(IC50値)を求めたところ、IC50値は0.57μMであり、化合物(P15)がWiDrヒト大腸癌細胞増殖抑制作用を有することが明らかとなった。
 WiDrヒト大腸癌細胞に代えてU937ヒト白血病細胞、KP4ヒト膵管癌細胞、MIApaca2ヒト膵管癌細胞、MDA-MB231ヒト乳癌細胞、MDA-MB435ヒト乳腺癌細胞、DU145ヒト前立腺癌細胞、PC9ヒト肺腺癌細胞、又はOVCAR3ヒト卵巣癌を用いた以外は上記試験と同様にして、化合物(P15)について、これらの細胞の増殖を50%抑制する濃度(IC50値)を求めた。結果を表3にまとめた。化合物(P15)が上記癌細胞等に対して増殖抑制作用を有することが明らかとなった。
[0289]
[試験例2](2S,3S,4E)-2-((1E,3E,5S)-6-{(2R,3R)-3-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1- メチルブチル]オキシラン-2-イル}-1,5-ジメチルヘキサ-1,3-ジエン-1-イル)-3-メチル-12-オキソアザシクロドデカ-4-エン-6-イル アセテート(P16)のWiDrヒト大腸癌細胞等に対する増殖抑制作用
 化合物(P15)に代えて化合物(P16)を用いた以外は試験例1と同様にして、化合物(P16)について、WiDrヒト大腸癌細胞の増殖を50%抑制する濃度(IC50値)を求めたところ、IC50値は0.29μMであり、化合物(P16)がWiDrヒト大腸癌細胞増殖抑制作用を有することが明らかとなった。
  WiDrヒト大腸癌細胞に代えてU937ヒト白血病細胞、KP4ヒト膵管癌細胞、MIApaca2ヒト膵管癌細胞、MDA-MB231ヒト乳癌細胞、MDA-MB435ヒト乳腺癌細胞、DU145ヒト前立腺癌細胞、PC9ヒト肺腺癌細胞、又はOVCAR3ヒト卵巣癌を用いた以外は上記試験と同様にして、化合物(P16)について、これらの細胞の増殖を50%抑制する濃度(IC50値)を求めた。結果を表3にまとめた。化合物(P16)が上記癌細胞等に対して増殖抑制作用を有することが明らかとなった。
[表3]


請求の範囲

[1]
 下記式(1)
[化1]


[式中、R は水素原子、C 1-6アルキル基、C 1-6アルキルカルボニル基またはC 6-14アリールカルボニル基を表す;R は水素原子またはC 1-6アルキル基を表す;R は水素原子または水酸基を表す;R は水素原子または水酸基を表す;R は水素原子またはC 1-6アルキル基を表す;R は水素原子または水酸基を表す;R はR aC(=Y)-{ここにおいて、Yは、酸素原子または硫黄原子を表す;R aは、
  a)置換基を有していても良いC 1-22アルキル基、
  b)置換基を有していても良い不飽和C 2-22アルキル基、
  c)置換基を有していても良いC 6-14アリール基、
  d)置換基を有していても良い5ないし14員環ヘテロアリール基、
  e)置換基を有していても良いC 7-22アラルキル基、
  f)置換基を有していても良い5ないし14員環ヘテロアラルキル基、
  g)置換基を有していても良いC 1-22アルコキシ基、
  h)置換基を有していても良い不飽和C 2-22アルコキシ基、
  i)置換基を有していても良いC 6-14アリールオキシ基、
  j)置換基を有していても良い5ないし14員環ヘテロアリールオキシ基、
  k)置換基を有していても良いR N1N2N-(ここにおいて、R N1およびR N2は、同一または異なって、
  1)水素原子、
  2)置換基を有していても良いC 1-22アルキル基、
  3)置換基を有していても良い不飽和C 2-22アルキル基、
  4)置換基を有していても良い脂肪族C 2-22アシル基、
  5)置換基を有していても良い芳香族C 7-15アシル基、
  6)置換基を有していても良いC 6-14アリール基、
  7)置換基を有していても良い5ないし14員環ヘテロアリール基、
  8)置換基を有していても良いC 7-22アラルキル基、
  9)R N1およびR N2が一緒になって結合する窒素原子と共に形成する3ないし14員環非芳香族複素環式基(該非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い)、
  10)置換基を有していても良い5ないし14員環ヘテロアラルキル基、
  11)置換基を有していても良いC 3-14シクロアルキル基、または
  12)置換基を有していても良い3ないし14員環非芳香族複素環式基を表す。)}を表す。]
 で表される化合物またはその塩。
[2]
 下記式(2)
[化2]


[式中、R は水素原子、C 1-6アルキル基、C 1-6アルキルカルボニル基またはC 6-14アリールカルボニル基を表す;R は水素原子またはC 1-6アルキル基を表す;R ’は水素原子、水酸基、またはO-保護基を表す;R は水素原子またはC 1-6アルキル基を表す;R ’は水素原子、水酸基、またはO-保護基を表す;P は水素原子または保護基を表す。ただし、R ’とOP は一緒になって、
[化3]


{P はフェニル基またはC 1-6アルキル基を表す。}を表してもよい。]
で表される化合物またはその塩。
[3]
 下記式(3)
[化4]


[式中、R は水素原子、C 1-6アルキル基、C 1-6アルキルカルボニル基またはC 6-14アリールカルボニル基を表す;R は水素原子またはC 1-6アルキル基を表す;R ’は水素原子、水酸基、またはO-保護基を表す;R は水素原子またはC 1-6アルキル基を表す;R ’は水素原子、水酸基、またはO-保護基を表す;P は水素原子または保護基を表す;P は水素原子または保護基を表す。ただし、R ’とOP は一緒になって、
[化5]


{P はフェニル基またはC 1-6アルキル基を表す。}を表してもよい。]
で表される化合物またはその塩。
[4]
 下記式(4-1)
[化6]


[式中、R は水素原子、C 1-6アルキル基、C 1-6アルキルカルボニル基またはC 6-14アリールカルボニル基を表す;R は水素原子またはC 1-6アルキル基を表す;R ’は水素原子、水酸基、またはO-保護基を表す;R は水素原子またはC 1-6アルキル基を表す;R ’は水素原子、水酸基、またはO-保護基を表す;P は水素原子または保護基を表す;Xはハロゲンを表す。]
で表される化合物またはその塩。
[5]
 下記式(4-2)
[化7]


[式中、R は水素原子、C 1-6アルキル基、C 1-6アルキルカルボニル基またはC 6-14アリールカルボニル基を表す;R は水素原子またはC 1-6アルキル基を表す;R ’は水素原子、水酸基、またはO-保護基を表す;R は水素原子またはC 1-6アルキル基を表す;R ’は水素原子、水酸基、またはO-保護基を表す;P は水素原子または保護基を表す;P は水素原子または保護基を表す。ただし、R ’とOP は一緒になって、
[化8]


{P はフェニル基またはC 1-6アルキル基を表す。}を表してもよい。]
で表される化合物またはその塩。
[6]
 請求項1に記載の化合物またはその塩から選ばれる少なくとも1種を有効成分として含有する医薬。
[7]
 抗腫瘍剤である請求項6に記載の医薬。
[8]
 固形腫瘍治療剤である請求項7に記載の医薬。
[9]
 固形腫瘍治療剤が肺癌、脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、大腸癌または皮膚癌の治療剤である請求項8に記載の医薬。
[10]
 白血病治療剤である請求項7に記載の医薬。
[11]
 医薬を製造するための、請求項1に記載の化合物またはその塩から選ばれる少なくとも1種の使用。
[12]
 医薬が抗腫瘍剤である請求項11に記載の使用。
[13]
 抗腫瘍剤が固形腫瘍治療剤である請求項12に記載の使用。
[14]
 固形腫瘍治療剤が肺癌、脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、大腸癌または皮膚癌の治療剤である請求項13に記載の使用。
[15]
 医薬が白血病治療剤である請求項12に記載の使用。
[16]
 腫瘍を治療するための、請求項1に記載の化合物またはその塩。
[17]
 腫瘍が固形腫瘍である請求項16に記載の化合物またはその塩。
[18]
 固形腫瘍が肺癌、脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、大腸癌または皮膚癌である請求項17に記載の化合物またはその塩。
[19]
 腫瘍が白血病である請求項16に記載の化合物またはその塩。