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1. (WO2006041019) 2-アミノ-2-[2-[4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]エチル]-1,3-プロパンジオール塩酸塩又はその水和物の製造方法及びその製造中間体
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2-ァミノ- 2- [2- [4- (3-ベンジルォキシフエ二ルチオ)- 2-クロ口フエニル]ェ チル] -1,3-プロパンジオール塩酸塩又はその水和物の製造方法及びその製造 中間体

技術分野

[0001] 本発明は、副作用が少なく優れた免疫抑制作用をする 2-ァミノ- 2-[2-[4-(3-ベンジ ルォキシフエ-ルチオ)- 2-クロ口フエ-ル]ェチル ]-1 ,3-プロパンジオール塩酸塩(以 下「化

合物 I」と略す)の製造方法及びその新規な製造中間体に関する。

背景技術

[0002] [化 1]

化合物


[0003] 上記化合物 Iは、優れた免疫抑制作用をする置換ジァリールスルフイド構造を有す る 2- ァミノ- 1, 3-プロパンジオール誘導体であり、種々の病態 (慢性関節リュウマチ、腎炎 、変形性膝関節炎、全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患、炎症性腸疾患など の慢性炎症性疾患及び喘息、皮膚炎などのアレルギー疾患等)の治療等の医薬用 途に有用であることが知られている(特許文献 1の実施例 46の化合物)。また化合物 I の製造方法につい

ても、特許文献 1の国際公開パンフレット中に具体的に記載されている。しかしながら 特許文献 1に示された製造方法は工業的規模で実施することが難しぐ製造の操作 性、精製効率及び収率等について更なる改善工夫を行い、実生産に適合する製造 法を見出す必要があった。

特許文献 1: WO03Z029205ノンフレット

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0004] 医薬品として高品質の化合物 Iを工業的に生産していくためには、実生産レベルに 適う

新規製造中間体の開発に加えて、カラムクロマトグラフィー精製工程の削減、製造ェ 程の操作性や収率の改善、純度の向上或いは有害な溶剤等の削減と言った課題を 解決する必要がある。

課題を解決するための手段

[0005] 本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意研究を重ねた結果、新規化合物 3- [4-(3-ベンジルォキシフエ-ルチオ)- 2-クロ口フエ-ル]アクリル酸ェチル、 1-ベンジ ルォキシ -3-[3-クロ口- 4-(3-ニトロプロピル)フエ-ルチオ]ベンゼン及び 2-[2-[4-(3- ベンジルォキシフエ二ルチオ) -2-クロ口フエニル]ェチル ]-2-ニトロ- 1,3-プロパンジォ ールを製造中間体に用いることによりィ匕合物 Iが簡便な操作で、実生産レベルに適う 製造ができることを

見出し、本発明を完成させたものである。

[0006] すなわち、本発明は、

1) 4- (3-ベンジルォキシフエ-ルチオ) -2-クロ口べンズアルデヒドとジェチルホス ホノ酢酸ェチルを溶媒中、塩基の存在下に反応させ 3-[4-(3-ベンジルォキシフエ- ルチオ)- 2-クロ口フエニル]アクリル酸ェチルとし、

得られた 3-[4-(3-ベンジルォキシフエ-ルチオ)- 2-クロ口フエ-ル]アクリル酸ェチ ル

を還元し、メシルイ匕した後ヨウ素化、続いて-トロ化を行い、 1-ベンジルォキシ -3-[3- クロ口- 4- (3-ニトロプロピル)フエ二ルチオ]ベンゼンとし、

得られた 1-ベンジルォキシ- 3- [3-クロ口- 4- (3-二トロプロピル)フエ-ルチオ]ベンゼ ンをホルムアルデヒドを用いてヒドロキシメチル化し、 2-[2-[4-(3-ベンジルォキシフエ

ルチオ)- 2-クロ口フエニル]ェチル ]-2-ニトロ- 1,3-プロパンジオールとし、

得られた 2-[2-[4-(3-ベンジルォキシフエ-ルチオ)- 2-クロ口フエ-ル]ェチル ]- 2-- トロ- 1,3-プロパンジオールを還元することを特徴とする 2-ァミノ- 2-[2-[4-(3-ベンジル ォ

キシフエ-ルチオ)- 2-クロ口フエ-ル]ェチル ]-1,3-プロパンジオール塩酸塩又はそ の水

和物の製造方法、

[0007] 2) 新規な 3-[4-(3-ベンジルォキシフエ-ルチオ)- 2-クロ口フエ-ル]アクリル酸ェチ ル又はその水和物であることを特徴とする 2-ァミノ- 2-[2-[4-(3-ベンジルォキシフエ- ルチオ)- 2-クロ口フエ-ル]ェチル ]-1,3-プロパンジオール塩酸塩又はその水和物の 製造中

間体、

[0008] 3) 新規な 1-ベンジルォキシ- 3- [3-クロ口- 4- (3-二トロプロピル)フエ-ルチオ]ベンゼ ン又はその水和物であることを特徴とする 2-ァミノ- 2-[2-[4-(3-ベンジルォキシフエ- ルチオ)- 2-クロ口フエ-ル]ェチル ]-1,3-プロパンジオール塩酸塩又はその水和物の 製造中

間体、

[0009] 4) 新規な 2-[2-[4-(3-ベンジルォキシフエ-ルチオ)- 2-クロ口フエ-ル]ェチル ]-2- ニトロ- 1,3-プロパンジオール又はその水和物であることを特徴とする 2-ァミノ- 2-[2-[ 4- (3-ベンジルォキシフエ-ルチオ)- 2-クロ口フエ-ル]ェチル ]-1,3-プロパンジォー ル塩酸塩又はその水和物の製造中間体、

に関するものである。

発明の効果

[0010] 本発明の原料化合物 3-[4-(3-ベンジルォキシフヱ-ルチオ)- 2-クロロフヱ-ル]ァク y

ル酸ェチル、 1-ベンジルォキシ- 3-[3-クロ口- 4-(3--トロプロピル)フエ-ルチオ]ベン ゼン、 2-[2-[4-(3-ベンジルォキシフエ-ルチオ)- 2-クロ口フエ-ル]ェチル ]- 2--トロ- 1,3- プロパンジオール又はそれらの水和物は、ずれも具体的開示の無、新規化合物で

あり、かつその有用性についても知られていなかった。これら 3-[4-(3-ベンジルォキ シフエ-ルチオ)- 2-クロ口フエ-ル]アクリル酸ェチル、 1-ベンジルォキシ -3-[3-クロ口 -4- (3-ニト

口プロピル)フエ-ルチオ]ベンゼン、 2-[2-[4-(3-ベンジルォキシフエ-ルチオ)- 2-ク 口

口フエ-ル]ェチル ]-2-ニトロ- 1,3-プロパンジオールを製造中間体として用いることに より、実生産レベルに適う安定した収率の改善、簡便な精製等が達成できることを見 出し、化合物 Iの工業的製造方法を提供するものである。

発明を実施するための最良の形態

[0011] 3-[4-(3-ベンジルォキシフエ-ルチオ) -2-クロ口フエ-ル]アクリル酸ェチルを三塩 化

ビスマス及び水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元、更に水素化ホウ素カリウム及び 塩化リチウムを用いて還元し、得られたアルコール誘導体に塩化メタンスルホニルを 作用させてメシルイ匕した後、これをヨウ化ナトリウムによりヨウ素化、更に亜硝酸ナトリウ ムを用いて 1-ベンジルォキシ -3-[3-クロ口- 4-(3--トロプロピル)フエ-ルチオ]ベンゼ ンとする。これに塩基存在下ホルムアルデヒドを反応させ、 2-[2-[4-(3-ベンジルォキ シフエ二ノレ

チォ) -2-クロ口フエ-ル]ェチル ]-2-ニトロ- 1,3-プロパンジオールとし、更に水酸化パ ラジウム—炭素を用いて還元することを特徴とする化合物 Iの工業的スケールの製造 方法で

ある (スキーム Iを参照)。

[0012] [化 2]


[6工程] [7工程]

NaN02

1 ,3,5— C6H3(OH)3-2H20

DMF

8


(スキーム I )

[0013] 本発明の新規な原料化合物である 3-[4-(3-ベンジルォキシフ -ルチオ)- 2-クロ口 フエ-ル]アクリル酸ェチル(3)、 1-ベンジルォキシ- 3- [3-クロ口- 4- (3--トロプロピル) フエ-ルチオ]ベンゼン(8)、 2-[2-[4-(3-ベンジルォキシフエ-ルチオ)- 2-クロ口フエ -ル]ェチル ]-2-ニトロ- 1,3-プロパンジオール(9)又はそれらの水和物は次のように して得られる。

[0014] すなわち、 4- (3-ベンジルォキシフエ-ルチオ)- 2-クロ口べンズアルデヒド(1)及び ジェチルホスホノ酢酸ェチル(2)をジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの 有機溶媒中、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等 の塩基の存在下、 50〜80°Cに加温し 3〜8時間撹拌後、反応混合物を氷水にて冷却 撹拌下に水をカ卩え、析出結晶を濾過し、 2-プロパノール一水で洗浄し、 3- [4- (3-ベン ジルォキシフエ-ルチオ)- 2-クロ口フエ-ル]アクリル酸ェチル(3)の粗結晶を得る。

粗結晶を

酢酸ェチルに溶解、水洗し、有機層を減圧濃縮して淡黄色油状物を得る。アセトンを 加え、冷却撹拌下に水(必要に応じ結晶種を添加)を加えて結晶化する。更に水を 加え冷却撹拌した後、結晶を濾過し、アセトン水で洗浄、 40°C以下で乾燥することに より、 3-[4-(3-ベンジルォキシフエ-ルチオ)- 2-クロ口フエ-ル]アクリル酸ェチル(3) 又はその水和

物を得ることができる。

[0015] 次いで、 3-[4-(3-ベンジルォキシフエ-ルチオ)- 2-クロ口フエ-ル]アクリル酸ェチル

(3)をテトラヒドロフラン、メタノール又はエタノール等のアルコールもしくはこれらの混 合溶媒に溶解し、 30〜40°Cで撹拌下、三塩ィ匕ビスマス及び水素化ホウ素ナトリウムを 加える。更に三塩ィ匕ビスマス及び水素化ホウ素ナトリウムをカ卩え、還元を完結させた 後、処理し淡黄色油状物を得る。これをテトラヒドロフラン等の有機溶媒に溶解し、 25 °C以下の温度で水素化ホウ素カリウム、塩化リチウム、更にメタノール、エタノール等 のアルコールをカ卩え、 30〜50°Cの温度で 1〜3時間撹拌後、処理する。得られた微黄 色油状物を酢酸ェチル等の有機溶媒に溶解し、トリェチルァミン、ピリジン等の塩基 の存在下、 20°C以下の温度で塩化メタンスルホ -ルを加え、 1〜3時間撹拌後、処理 し淡黄色油状物を得る

。これを酢酸ェチル、ジメチルホルムアミド等の混合溶媒に溶解、撹拌下、ヨウ化ナト リウムを加え、 50〜80°Cの温度で 3〜5時間加熱撹拌後、処理し黄色油状物を得る。 この油状物をジメチルホルムアミド等の有機溶媒に溶解、撹拌下フロログルシノール 、亜硝酸ナトリウムをカ卩え、 20〜35°Cにて 4〜6時間撹拌する。反応液にチォ硫酸ナト リウム五水和物

の食塩水溶液を加え、処理精製することにより淡黄色油状物として 1-ベンジルォキシ -3-[3-クロ口- 4-(3-ニトロプロピル)フエ-ルチオ]ベンゼン(8)又はその水和物を得る ことができる。

[0016] 1-ベンジルォキシ- 3- [3-クロ口- 4- (3--トロプロピル)フエ-ルチオ]ベンゼン(8)を ァセトニトリル、テトラヒドロフラン等の有機溶媒に溶解し、氷冷下ホルムアルデヒド液 を加え、 1,8-ジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデ力- 7-ェン、 1,5-ジァザビシクロ [4.3.0]ノン- 5 -ェン、ジァザビシクロ [2.2.2]オクタン、トリアルキルァミン、水酸化ナトリウム、水 酸化カリウム等の塩基の存在下、反応温度 0〜60°C、反応時間 1〜3時間で反応後、 処理

することにより 2- [2- [4- (3-ベンジルォキシフエ-ルチオ)- 2-クロ口フエ-ル]ェチル ]-2 -ニトロ- 1,3-プロパンジオール(9)又はその水和物を得ることができる。

[0017] 2- [2- [4- (3-ベンジルォキシフエ-ルチオ)- 2-クロ口フエ-ル]ェチル ]-2-二トロ- 1,3- プロパンジォール(9)をエタノール等の有機溶媒中、水酸化パラジウム炭素等の 触媒存在下、反応温度室温〜 60°C、水素圧常圧〜 507kPaで還元することにより、 2- ァミノ- 2- [2- [4- (3-ベンジルォキシフエ-ルチオ)- 2-クロ口フエ-ル]ェチル ]-1,3-プロ パンジォー

ルとし、次、で 2-ァミノ- 2-[2-[4-(3-ベンジルォキシフエ-ルチオ)- 2-クロ口フエ-ル] ェチル ]-1,3-プロパンジオールをエタノール、 2-プロパノール、酢酸ェチル等の有機 溶媒またはその混合溶媒に溶解し、塩酸を作用させることにより簡便な操作で収率 良く、かつ高純度の化合物 Iの原薬(2-ァミノ- 2-[2-[4-(3-ベンジルォキシフエ-ルチ 才) -2-クロ口

フエ-ル]ェチル ]-1 ,3-プロパンジオール塩酸塩)を得ることができる。

[0018] ここで、出発原料に用いられる 4-(3-ベンジルォキシフヱ二ルチオ)- 2-クロ口べンズ ァ

ルデヒド(1)は、市販の 3-ベンジルォキシフエノール (10)をジメチルチオ力ルバメート 法 (J.Org.Chem., 31, 3980(1966). )によりチォフエノール誘導体とし、市販の 2— クロロー 4 フルォロベンズアルデヒドと反応させて、容易に得ることが出来る (スキー ム II参照)。

[化 3]

[0019] 以上により本発明よつて化合物 Iの優れた工業的生産方法が提供されるものである

[0020] [実施例]

次に本発明を具体例によって説明する力これらの例によって本発明が限定される ものではない。

[0021] [参考例 1]

0-(3-ベンジルォキシ)フニルジメチルチオ力ルバメート (11)

3-ベンジルォキシフエノール (lO)(83.0g, 415mmol)の脱水ジメチルスルホキシド (DM SO)(415mL)溶液に水冷撹拌下、 60%水素化ナトリウム (19.9g,

498mmol)を徐々に加え、 30分間撹拌した。続いて、水冷撹拌下、ジメチルチオカル バモイルクロリド (61.5g, 498mmol)を徐々に加え、室温で 1.5時間撹拌した。反応液を 氷水 (2L)に徐々に注ぎ、酢酸ェチル (1.5L及び 500mL)で 2回抽出し、有機層を合一し て水 (2L)及び 28%食塩水 (1L)で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を 減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 60,

3L,へキサン:酢酸ェチル = 10: 1→5: 1)に付し、淡黄色油状

物として 0-(3-ベンジルォキシ)フエ-ルジメチルチオ力ルバメート (2)(107g, 90%)を得 た。

400MHz 'H-NMRCCDCl 3 ) δ ;3.32(3H, s), 3.45(3Η, s), 5.04(2Η,

s), 6.68-6.73(2Η, m),

6.86— 6.89(1H, m), 7.25-7.44(6H, m).

EI-MS m/z ;287(M+).

[0022] [参考例 2]

S-(3-ベンジルォキシ)フエニルジメチルチオ力ルバメート (12)

0- (3-ベンジルォキシ)フエ-ルジメチルチオ力ルバメート (1 lXlOOg, 348mmol)を減 圧 (4.53kPa)下、内温 270〜285°Cで 1時間撹拌した。室温で放冷後、内温 50°Cでジィ ソプロピルエーテル (200mL)をカ卩え、室温で撹拌して結晶化させ、さらにジイソプロピ ノレエーテ

ル (lOOmL)を加え、その後、氷水冷却下、 1時間撹拌した。析出結晶をろ取し、氷水 冷却したジイソプロピルエーテル (50mL)で洗浄後、 3時間減圧乾燥し、白色粉末晶と して S- (3-ベンジルォキシ)フエ-ルジメチルチオ力ルバメート (3)(79.3g,

79%)を得た。

融点 68〜69°C

400MHz 'H-NMRCCDCl 3 ) δ ;3.04(3Η, br s), 3.09(3Η, br s),

5.05(2H, s), 6.99-7.16(3H, m), 7.27-7.44(6H, m).

EI-MS m/z ;287(M+).

[0023] [参考例 3]

3-ベンジルォキシベンゼンチオール (13)

S- (3-ベンジルォキシ)フエ-ルジメチルチオ力ルバメート (12)(40.0g, 139mmol)に 2- プロパノール (160mL)、水酸化ナトリウム (22.2g,

556mmol)及び精製水 (80mL)を加えアル

ゴン雰囲気下、 6時間加熱還流した。その後、氷水冷却撹拌下、 6mol/L塩酸 (120mL) を滴下し、精製水 (300mL)加え、析出結晶をろ取した。 20%2-プロパノール水 (300mL) で洗浄後、

室温で 2日間風乾し、淡黄色粉末晶として 3-ベンジルォキシベンゼンチオール (4)(30 • lg, 100%)を得た。

融点 49〜50°C

400MHz 'H-NMRCd— DMSO) δ ;5.06(2H, s), 5.41(1H, s),

6.74-6.97(3H, m), 7.14(1H, t, J=7.8Hz), 7.30-7.44(5H, m).

EI-MS m/z ;216(M+).

[0024] [参考例 4]

4- (3-ベンジルォキシフエ-ルチオ)- 2-クロ口べンズアルデヒド (1)

ジメチルホルムアミド(DMF) (350mL)に撹拌下、 3-ベンジルォキシベンゼンチォー ル(

13)(75.0g, 347mmol)及び 2-クロ口- 4-フルォロベンズアルデヒド (55.0g, 347mmol)を 加え溶かし、 30°C水浴上、炭酸カリウム (62.3g,

451mmol)及びジメチルホルムアミド (25mL)を加えた。続!、て内温 40〜42°Cで 30分間 撹拌した後、水道水 (125mL)をカ卩ぇ氷水冷却し、

水道水 (625mL)を滴下し晶析させた。 30分間撹拌後、析出結晶をろ取し、 10%2_プロ パノール水 (188mL)で洗浄後、湿潤結晶を酢酸ェチル (750mL)に溶かし、水道水 (375 mL X 2回)で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣にアセトン (900mL)を加え溶かし、 内温 23°Cで精製水 (386mL)を少量ずつ滴下した。 30分間撹拌後、析出結晶をろ取し 、 50%アセトン水 (400mL)で洗浄後、一夜風乾した。 45°Cで 1時間送風乾燥し、無色プ リズム晶として 4-(3-ベンジノレ

ォキシフエ-ルチオ)- 2-クロ口べンズアルデヒド (1)(115g, 94%)を得た。

融点 58〜59°C

400MHz 'H-NMRCCDCl 3 ) δ ;5.07(2Η, s), 7.04-7.14(5Η, m),

7.31-7.43(6Η, m), 7.75(1Η, d, J=8.3Hz), 10.35(1Η, d, J=0.7Hz).

EI-MS m/z ;354(M+).

実施例 1

[0025] 3-「4-(3-ベンジルォキシフエ二ルチオ)- 2-クロ口フエニル 11アクリル酸ェチル(3)

ジメチルホルムアミド(DMF) 518mLに 4-(3-ベンジルォキシフエ-ルチオ)- 2-クロ口 ベンズアルデヒド (1) 115g(325mmol)及びジェチルホスホノ酢酸ェチル (2)

94.6g(422mmol)をカ卩ぇ撹拌下溶解させた。炭酸カリウム 58.3g(422mmol)を加え、内 温 70〜73°Cで 5.5

時間撹拌した。

[0026] 水冷撹拌下、内温 40°Cで水道水 95mLを加え、冷却撹拌を行い、内温 10°Cで水 5m L及び結晶種を加え晶析確認を行った。続いて水道水 936mLをゆっくり滴下し、内温 3〜10°Cで 30

分間撹拌した。析出固体をろ取し、 10% 2-プロパノール水 518mLで洗浄し、粗結晶 湿潤品を得た。粗結晶湿潤品を酢酸ェチル (806mL)に溶かし、水

403mLで 2回洗浄した。

[0027] 有機層を減圧濃縮し、外温 50°Cで 30分間減圧乾燥を行ヽ、淡黄色油状物を得た。

淡黄色油状物をアセトン 691mLに溶解し、冷却撹拌下、内温 5〜10°Cで精製水

95mL及び結晶種を加え晶析させ、 5分間冷却撹拌した。続いて精製水 366mLを滴 下し、内温 5〜10°Cで 30分間撹拌した。

[0028] 析出固体をろ取し、 40%アセトン水 461mL (内温 4°C)で洗浄した。 50分間通気乾燥を 行い、室温で風乾した。続いて 38°Cで 8時間送風乾燥すると、微黄色顆粒状晶の (3) を 136g(320mmol、収率 98%)得た。

mp 45〜47°C (熱板法).

EI-MS m/z :424(M+).

^-NMRCCDCl 3、 400MHz) δ: 1.34(3Η、 t、 J=7.1Hz), 4.27(2H、 qゝ ·Ι=7.1Ηζ)ゝ 5.05(2H

、 s)、 6.38(1H、 d、 J=16.1Hz)、 6.92- 7.11(4H、 m)、 7.23- 7.49(8H、 m)、 8.02(1H、 d、 J=l 5.9Hz).

実施例 2

[0029] 1-ベンジルォキシ- 3-「3-クロ口- 4- (3-ニトロプロピル)フエ二ルチオ 1ベンゼン(8)

3- [4- (3-ベンジルォキシフエ-ルチオ)- 2-クロ口フエ-ル]アクリル酸ェチル(3) 135 g(318mmol)にテトラヒドロフラン (THF)

405mL及びエタノール 405mLを加え溶解し、内温 35°Cで撹拌下、三塩化ビスマス 25. 0g(79.4mmol)を投入し、続!、て水素化ホウ素ナトリウ

ム 15.0g(397mmol)をゆっくり加え、冷却撹拌した。再度水素化ホウ素ナトリウム 15.0g( 397mmol)をゆっくり加え、冷却撹拌した。内温 40°Cで、三塩化ビスマス

5.01g(15.9mmol)を投入後、水素化ホウ素ナトリウム 6.01g(159mmol)をカ卩え、内温 40 〜46°Cで 55分間撹拌

した。

[0030] 反応液を冷却撹拌下、内温 10°Cでアセトン (41mL)をカ卩ぇ 5分間撹拌し、続けて lmol /L塩

酸 810mLをカ卩えた (ρΗ1)。次いで酢酸ェチル 675mLを加え 30分間撹拌した。

[0031] 反応液の黒色固体をろ別し、酢酸ェチル 135mLで洗浄した。有機層を分取し、有 機層を 0.1mol/L塩酸 405mL、 5%炭酸水素ナトリウム水溶液

405mL及び 28%食塩水 405mLで順次洗

浄した。

[0032] 有機層を減圧濃縮し、外温 50°Cで 30分間減圧乾燥すると、淡黄色油状物の 3-[4-( 3-ベンジルォキシフエ-ルチオ) -2-クロ口フエ-ル]プロピオン酸ェチル (4)を 132g(31 8mmol相

当)得た。得られた(4)は精製することなぐテトラヒドロフラン (THF) 949mLに溶解し、 撹拌下、内温 20°Cで水素化ホウ素カリウム

22.3g(413mmol)、続いて塩化リチウム 17.5g(413mmol)をカ卩え、 20分間撹拌した。

[0033] 次いでエタノール 47.5 mLを加え、内温 30〜33°Cで 1時間撹拌後、内温 44〜45°Cで 40分間撹拌した。更にエタノール 23.7mLを加え、内温 43〜45°Cで 30分間撹拌し、反 応を完結さ

せた。反応液に冷却撹拌下、アセトン 71.2mL、次いで水 475mLを加え、 1時間冷却 撹拌し

た。内温 26°Cで 2mol/L塩酸 217mL (434mmol)、次いで酢酸ェチル 475mLを力卩ぇ撹 拌した

[0034] 有機層を分取し、有機層を 5%炭酸水素ナトリウム水溶液 475mL及び 28%食塩水 47 5mLで順次洗浄した。有機層を減圧濃縮し、外温 50°Cで 1時間減圧乾燥すると、微 黄色油状物の 3-[4-(3-ベンジルォキシフエ-ルチオ)- 2-クロ口フエ-ル]プロパノール (5)を 124g(318mmol相当 )得た。

[0035] 得られた (5)は精製することなぐ酢酸ェチル 1.22Lに溶解し、トリェチルァミン 64.3g (635mmol)をカ卩え、氷冷撹拌下、塩化メタンスルホニル 54.6g(477mmol)を内温 6〜15 °Cでゆっくり滴下し、内温 5〜15°Cで 1時間撹拌した。反応液に水道水

1.22Lをカ卩ぇ 20分間撹拌し、 6mol/L塩酸 26.3mL(158mmol)をカ卩えて有機層を分取し た。

[0036] 有機層を 2%硫酸ナトリウム水溶液 1.22L及び 30%硫酸ナトリウム水溶液 612mLで順 次洗

浄した。次いで有機層を減圧濃縮し、外温 50°Cで 1時間減圧乾燥すると、淡黄色油 状物の

メタンスルホン酸 3-[4-(3-ベンジルォキシフエ-ルチオ)- 2-クロ口フエ-ル]プロピル ( 6)を 150g(318mmo湘当)得た。得られた (6)は精製することなぐ酢酸ヱチル 441mL及 び DMF 441mLに溶解し、撹拌下、ヨウ化ナトリウム 61.9g(413mmoL)をカ卩え、内温 62〜 65°Cで 3時間撹拌した。冷却撹拌下、内温 30°Cで 8%硫酸ナトリウム水溶液

1.32L及び酢酸ェチル 882mLをカ卩え、有機層を分取した。

[0037] 有機層に、 8%硫酸ナトリウム水溶液 1.32L及びチォ硫酸ナトリウム五水和物 7.35g の溶液を加え洗浄し、続、て有機層を 30%硫酸ナトリウム水溶液

662mLで洗浄し、有機層を分

取した。有機層を減圧濃縮し、外温 50°Cで 1時間減圧乾燥すると、黄色油状物の 1- ベンジ

ルォキシ- 3- [3-クロ口- 4- (3-ョードプロピル)フエ-ルチオ]ベンゼン (7)を 160g(318mm ol相当)得た。得られた (7)は精製することなぐ DMF

472mLに溶解し、撹拌下、フロログルシノール -水和物 12.9g(79.4mmol)、次いで亜 硝酸ナトリウム 28.5g(413 mol)を加え、内温 29〜32°Cで 4時間撹拌した。

[0038] 冷却撹拌後、反応液にチォ硫酸ナトリウム五水和物 78.9g(318mmol)と 5%食塩水 2.

36L

の溶液及び酢酸ェチル 1.57Lをカ卩え、抽出して有機層を分取した。有機層を 5%食塩 水 1.57Lで洗浄し、次いで 5%炭酸水素ナトリウム水溶液 1.57Lで 2回洗浄後、 28%食 塩水

786mLで洗浄した。有機層を減圧濃縮し、外温 50°Cで 15分間減圧乾燥した。得られ た残渣油状物に、トルエン 157mLを加え溶解し、減圧濃縮した。

[0039] さらにトルエン 157mLをカ卩ぇ減圧濃縮し、外温 50°Cで 30分間減圧乾燥すると、かつ 色油状物を 134g得た。これをトルエン 236mLに溶解し、シリカゲルカラムクロマトダラ フィー (シリカゲル 393g)に付し、トルエンで溶出させた。目的分画を合一して減圧濃縮 し、外温 50°Cで 15分間減圧乾燥した。残渣油状物に酢酸ェチル

157mLを加え溶解、減圧濃縮した。さらに酢酸ェチル 157mLを加え、再度減圧濃縮 し、外温 50°Cで 30分間減圧乾燥すると、淡黄色油状物の 1-ベンジルォキシ -3-[3-ク ロロ- 4- (3-二トロプロピル)フエ-ルチオ]ベンゼン(8)を 72.4g(175mmol、収率 55%)得 た。

EI-MS m/z :413(M+).

^-NMRCCDCl 3、 400MHz) δ : 2.32(2Η、 quint.ゝ J=7.1Hz)、 2.81(2H、 t、 J=7.3Hz)、 4.4

0(2H、 t、 J=7.1Hz)ゝ 5.03(2H、 s)ゝ 6.89— 6.98(3H、 m)、 7.11— 7.41(9H、 m).

実施例 3

[0040] 2-「2-「4- (3-ベンジルォキシフエ-ルチオ)- 2-クロ口フエ-ル 1ェチル 1-2-二トロ- 1,3-

口パンジオール(9)

1-ベンジルォキシ- 3- [3-クロ口- 4- (3--トロプロピル)フエ-ルチオ]ベンゼン(8) 72. 3g (175mmol)をァセトニトリル 217mLに溶解し、冷却撹拌下、 37%ホルムアルデヒド液 14.5mL(179mmol)をカ卩え、次いで 1,8-ジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデ力- 7-ェン (DBU) 2.66g(17.5mmol)を内温 0〜8°Cでゆっくり滴下し、 10分間撹拌した。更に内温 10°C以 下で 37%ホ

ルムアルデヒド液 14.6mL(180mmol)をカ卩え、内温 2〜3°Cで 1.5時間撹拌した。

[0041] 反応溶液に内温 3°Cで lmol/L塩酸 17.5mLを加え (pH 3〜4)、 15分間撹拌後、反応 溶液を

減圧濃縮した。残渣油状物をエタノール 217mL及び 2mol/L塩酸 108mLに溶解し、 内温 45°Cで 30分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣油状物に酢酸ェチル 723mL及び 2%食塩水 361mLを加え抽出し、有機層を分取した。

[0042] 有機層を 5%炭酸水素ナトリウム水溶液 361mL及び 2%食塩水 361mLで順次洗浄し、 有機層を減圧濃縮した。更に外温 50°Cで 15分間減圧乾燥し、残渣油状物にメタノー

72mLをカロ

え、減圧濃縮した。再度メタノール 72mLを加え、減圧濃縮した後、外温 50°Cで 30分 間減

圧乾燥すると、淡黄色油状物 83.8gを得た。

[0043] これをメタノール 723mLに溶解し、冷却撹拌下、内温 5〜10°Cで水道水 130mLをカロ えて

白濁させ、結晶種を加えた。晶析を確認してから約 15分間撹拌し、続いて水道水 593 mLを

撹拌下滴下した。そのまま冷却撹拌し、内温 5〜10°Cで 1時間撹拌し、室温で一晩放 置した。析出固体をろ取し、 50%メタノール水 145mLで洗浄した。得られる湿潤結晶を 室温で送

風乾燥し、続いて 30°Cで 16時間送風乾燥すると、微黄色粉末晶の (9)を 80.7g(170mm ol、

収率 98%)得た。

mp 69〜70°C (熱板法).

FAB-MS(positive) m/z:473[M— H]+.

^-NMRCCDCl 3、 400MHz) δ : 2.12— 2.17(2H、 m)、 2.54(2H、 t、 J=6.8Hz)、 2.65-2.69(2

H、 m)、 4.08(2H、 dd、 J=6.3、 12.2Hz)、 4.28(2H、 dd、 J=7.1、 12.5Hz)、 5.02(2H、 s)ゝ 6.8 8- 6.96(3H、 m)、 7.08- 7.41(9H、 m).

実施例 4

[0044] 2-ァミノ- 2-「2-「4- (3-ベンジルォキシフエ-ルチオ)- 2-クロ口フエ-ル 1ェチル 1-1,3-

口パンジオール塩酸塩 (化合物 0

2-[2-[4-(3-ベンジルォキシフエ-ルチオ)- 2-クロ口フエ-ル]ェチル ]- 2--トロ- 1,3- プロパンジオール(9) 80.2g(169mmol)をエタノール 802mLに溶解し、不活性ガス (ァ ルゴン)で置換後、 20%水酸化パラジウム—炭素

61.5g (乾燥品換算 32.1g)を加え、水素置換

した。水素バルーンを付し、外温 50°Cで 24時間激しく撹拌した。

[0045] 不活性ガス (アルゴン)で置換後、内温 30°Cで触媒をろ別し、 90%エタノール水 401m しで

洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、外温 50°Cで 15分間減圧乾燥後、ァセトニトリル 80mL をカロ

え、減圧濃縮した。更にァセトニトリル 80mLを加え、減圧濃縮後、外温 50°Cで 30分間 減圧乾燥した。

[0046] 残渣にァセトニトリル 401mLをカ卩え、内温 65〜70°Cで 30分間撹拌した。放冷撹拌後 、冷却撹拌し、内温 5〜10°Cで 30分間撹拌した。析出固体をろ取し、ァセトニトリル 160mL (内温 1°C)で洗浄後、室温乾燥すると、粗結晶 44.9gを得た。粗結晶にァセトニ トリル 201mLをカ卩え、内温 65〜70°Cで 30分間撹拌し、次いで放冷撹拌後、内温 3〜1 0°Cで 1時間撹拌した。析出固体をろ取し、ァセトニトリル

120mL (内温 2°C)で洗浄した。

[0047] 通気乾燥後、 50°Cで 3時間送風乾燥すると、白色粉末 42.4gを得た。これにァセトニ トリル 170mL及び精製水 170mLを加え、加熱撹拌下、溶解し放冷撹拌すると内温 40 °Cで晶析開始した。更に冷却撹拌し、内温 3〜10°Cで 1時間撹拌後、析出固体をろ 取し、 50%ァセトニ

トリル水 127mL (内温 2°C)で洗浄後、 1時間通気乾燥した。更に 50°Cで 14時間送風乾 燥すると、白色粉末晶を 38.4g得た。得られた白色粉末晶 38.2gにエタノール

229mLを加え、カロ

熱撹拌下、溶解させ、ろ過し、エタノール 38mLで洗浄した。

[0048] ろ液を加熱撹拌し、内温 60°Cで 6mol/L塩酸 15.8mL(94.8mmol)をカ卩えた (晶析を確 認した)。次いで酢酸ェチル 535mLをカ卩え、内温 50〜58°Cで 10分間撹拌した。冷却 撹拌し、内温 1〜10°Cで 1時間撹拌した。析出固体をろ取し、エタノール

57mL及び酢酸ェチル 57mLの混液で洗浄後、 1時間通気乾燥し湿潤結晶を得た。 60 °Cで 15時間送風乾燥し、粉砕して白色粉

末晶の (ィ匕合物 I)を 38.3g(79.7mmol、収率 47%)得た。 mp 158〜160

°C (熱板法).

FAB-MS(positive) m/z:444[C 24 H 26 C1NO 3 S +H]+.

元素分析: C 24 H 26 C1NO 3 S'HClとして、計算値: C,60.00 ;H,5.66 ;N,2.92

実測値: C,59.83 ;H,5.51 ;N,2.85.

1H-NMR(DMSO-d 6、 400MHz) δ: 1.75— 1.79(2H、 m)、 2.71— 2.75(2H、 m)、 3.54(4H、 d

、 J=5.1Hz)ゝ 5.08(2H、 s)ゝ 5.42(2H、 t、 J=4.9Hz)ゝ 6.88— 7.00(3H、 m)、 7.23— 7.41(9H、 m

)、 7.93(3H、 br

s).

産業上の利用可能性

[0049] 免疫抑制作用を有する薬剤として有望な化合物 Iを製造するにあたり、新規化合物 3-[4-(3-ベンジルォキシフエ-ルチオ)- 2-クロ口フエ-ル]アクリル酸ェチル、 1-ベン ジルォキシ -3-[3-クロ口- 4-(3--トロプロピル)フエ-ルチオ]ベンゼン及び 2-[2-[4-(3 -ベンジル

ォキシフエ二ルチオ)- 2-クロ口フエニル]ェチル ]-2-ニトロ- 1,3-プロパンジオールを製 造中間体に用いることにより、簡便な操作で、純度良ぐ安定した収率で実生産レべ ルに適う製造ができることが明らかとなった。これにより高品質な化合物 Iを収率良く 提供でき

ることを明確にすることができた。

[0050] 本発明により、免疫抑制作用を有する薬剤として化合物 Iの工業的に有利な製造方 法が

確立され、高純度、高品質の医薬品として提供することが可能である。