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1. ES2595638 - Método para modificar el punto isoeléctrico de un anticuerpo mediante la sustitución de aminoácidos en una CDR

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[ ES ]
REIVINDICACIONES
1.  Un método para controlar la farmacocinética en plasma de un anticuerpo IgG conservando al mismo tiempo la actividad de unión a antígeno de la región variable, comprendiendo dicho método modificar la carga de al menos un resto de aminoácido que puede exponerse en la superficie de una región determinante de complementariedad (CDR) del anticuerpo, en el que el resto de aminoácido que puede exponerse en la superficie de la región CDR es al menos un resto de aminoácido seleccionado de restos de aminoácidos en las posiciones 31, 61, 62, 64 y 65 en la región variable de cadena pesada y posiciones 24, 27, 53, 54 y 55 en la región variable de cadena ligera de acuerdo con el sistema de numeración de Kabat.
2.  Un método para producir un anticuerpo IgG cuya farmacocinética en plasma se controla conservando al mismo tiempo la actividad de unión a antígeno de la región variable, comprendiendo dicho método:
(a) modificar un ácido nucleico que codifica un anticuerpo IgG para modificar la carga de al menos un resto de aminoácido que puede exponerse en la superficie de la región CDR del anticuerpo, en el que el resto de aminoácido que puede exponerse en la superficie de la región CDR es al menos un resto de aminoácido seleccionado de los restos de aminoácidos en las posiciones 31, 61, 62, 64 y 65 en la región variable de cadena pesada y las posiciones 24, 27, 53, 54 y 55 en la región variable de cadena ligera de acuerdo con el sistema de numeración de Kabat;
(b) cultivar una célula hospedadora para expresar el ácido nucleico; y
(c) recoger el anticuerpo del cultivo de células hospedadoras.
3.  El método de la reivindicación 1 o 2, en el que el anticuerpo es un anticuerpo quimérico, un anticuerpo humanizado o un anticuerpo humano.
4.  El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el anticuerpo es un anticuerpo multiespecífico que se une con al menos dos tipos de antígenos.
5.  El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para controlar la farmacocinética en plasma de un anticuerpo IgG o para producir un anticuerpo IgG cuya farmacocinética en plasma está controlada, en el que el control de la farmacocinética se refiere al aumento o la reducción de uno cualquiera de los parámetros de eliminación (CL) en plasma, área bajo la curva de concentración (ABC), tiempo de conservación medio en plasma y semivida en plasma (t1/2).
6.  Un método para producir un anticuerpo IgG multiespecífico cuya farmacocinética en plasma está controlada conservando al mismo tiempo la actividad de unión a antígeno de la región variable, comprendiendo dicho anticuerpo un primer polipéptido y un segundo polipéptido cada uno de los cuales comprende una región variable de anticuerpo, comprendiendo dicho método:
(a) modificar un ácido nucleico que codifica el primer y/o segundo polipéptido para modificar la carga de al menos un resto de aminoácido que puede exponerse en la superficie de la región CDR del primer polipéptido y/o segundo polipéptido, en el que uno o ambos de un ácido nucleico que codifica los restos de aminoácidos del primer polipéptido y un ácido nucleico que codifica los restos de aminoácidos del segundo polipéptido se modifican, para aumentar la diferencia entre los puntos isoeléctricos del primer polipéptido y/o segundo polipéptido en comparación con dichos polipéptidos antes de la modificación, y en el que el resto de aminoácido que puede exponerse en la superficie de la región CDR es al menos un resto de aminoácido seleccionado de restos de aminoácidos en las posiciones 31, 61, 62, 64 y 65 en la región variable de cadena pesada y las posiciones 24, 27, 53, 54 y 55 en la región variable de cadena ligera de acuerdo con el sistema de numeración de Kabat;
(b) cultivar una célula hospedadora para expresar los ácidos nucleicos; y
(c) recoger un anticuerpo multiespecífico del cultivo de células hospedadoras.
7.  El método de la reivindicación 6, en el que la etapa de recoger el anticuerpo IgG multiespecífico que comprende el primer polipéptido y segundo polipéptido del cultivo de células hospedadoras se consigue por una cromatografía convencional.
8.  El método de la reivindicación 6 o 7, en el que el ácido nucleico se modifica de modo que los picos para homomultímero del primer polipéptido, homomultímero del segundo polipéptido y heteromultímero del primer polipéptido y segundo polipéptido estén más claramente separados en un análisis cromatográfico convencional en comparación con los de dichos polipéptidos antes de la modificación.