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1. (DE602004002696) NEUE 14- UND 15-GLIEDRIGE RINGVERBINDUNGEN
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Beschreibung
[0001]  Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neuartige halbsynthetische Makrolide, die eine antimikrobielle Aktivität, insbesondere eine antibakterielle Aktivität aufweisen. Ganz besonders bezieht sich die Erfindung auf 14- und 15-gliedrige Makrolide, die an der 4''-Position substituiert sind, auf Verfahren zu deren Herstellung, auf diese enthaltende Zusammensetzungen und auf ihre Verwendung in der Medizin.
[0002]  Antibakterielle Makrolid-Wirkstoffe sind dafür bekannt, in der Behandlung oder Prävention von bakteriellen Infektionen nützlich zu sein. Jedoch hat das Auftauchen Makrolid-resistenter bakterieller Stämme die Notwendigkeit ergeben, neue Makrolid-Verbindungen zu entwickeln. Beispielsweise beschreiben EP 0 895 999 oder US 5,288,709 an der 4''-Position des Makrolid-Rings modifizierte Derivate, die eine antibakterielle Aktivität aufweisen.
[0003]  Entsprechend der vorliegenden Erfindung haben wir neuartige 14- und 15-gliedrige Makrolide, die an der 4''-Position substituiert sind, gefunden, die auch eine antimikrobielle Aktivität aufweisen.
[0004]  Daher stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Verfügung:
worin bedeuten:
A  ist ein zweiwertiger Rest, ausgewählt aus -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N(R 7)-CH 2-, -CH 2-N(R 7)-, -CH(NR 8R 9)- und -C(=NR 10)-;
R ist -O(CH 2) dXR 11;
R ist Wasserstoff oder eine Hydroxyl-Schutzgruppe;
R ist Wasserstoff, C 1-4-Alkyl oder C 3-6-Alkenyl, das gegebenenfalls mit einem 9- bis 10-gliedrigen, annelierten bicyclischen Heteroaryl substituiert ist;
R ist Hydroxy, C 3-6-Alkenyloxy, gegebenenfalls mit einem 9- bis 10-gliedrigen, annelierten bicyclischen Heteroaryl substituiert, oder C 1-6-Alkoxy, gegebenenfalls mit C 1-6-Alkoxy oder -O(CH 2) eNR 7R 12 substituiert, R 5 ist Hydroxy, oder
R und R 5 bilden gemeinsam mit den dazwischenliegenden Atomen eine cyclische Gruppe, die die folgende Struktur aufweist:
worin Y ein zweiwertiger Rest ist, ausgewählt aus -CH 2-, -CH(CN)-, -O-, -N(R 13)- und -CH(SR 13)-;
R ist Wasserstoff oder Fluor;
R ist Wasserstoff oder C 1-6-Alkyl;
R und R 9 sind jeweils unabhängig Wasserstoff, C 1-6-Alkyl, -C(=NR 10)NR 14R 15 oder -C(O)R 14, oder
R 8  und R 9 bilden zusammen =CH(CR 14R 15) f-Aryl, =CH(CR 14R 15) f- Heterocyclyl, =CR 14R 15 oder =C(R 14)C(O)OR 14, worin die Alkyl-, Aryl- und Heterocyclyl-Gruppen gegebenenfalls mit bis zu drei Gruppen, die unabhängig aus R 16 ausgewählt sind, substituiert sind;
R 10 ist -OR 17, C 1-6-Alkyl, -(CH 2) g-Aryl, -(CH 2) g-Heterocyclyl oder -(CH 2) hO(CH 2) iOR 7, worin jede R 10-Gruppe gegebenenfalls mit bis zu drei Gruppen, unabhängig aus R 16 ausgewählt, substituiert sind;
R 11 ist eine heterocyclische Gruppe, die die folgende Struktur aufweist:
R 12 ist Wasserstoff oder C 1-6-Alkyl;
R 13 ist Wasserstoff oder C 1-4-Alkyl, das gegebenenfalls mit einer Gruppe, ausgewählt aus gegebenenfalls substituiertem Phenyl, gegebenenfalls substituiertem 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl und gegebenenfalls substituiertem 9- bis 10-gliedrigen annelierten bicyclischen Heteroaryl, substituiert ist;
R 14 und R 15 sind jeweils unabhängig Wasserstoff oder C 1-6-Alkyl;
R 16 ist Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R 21, -C(O)OR 21, -OC(O)R 21, -OC(O)OR 21, -NR 22C(O)R 23, -C(O)NR 22R 23, -NR 22R 23, Hydroxy, C 1-6-Alkyl, -S(O) k-C 1-6-Alkyl, C 1-6-Alkoxy, -(CH 2) m-Aryl oder -(CH 2) m-Heteroaryl, worin die Alkoxy-Gruppe gegebenenfalls mit bis zu drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus -NR 14R 15, Halogen und -R 14 ausgewählt, substituiert ist, und die Aryl- und Heteroaryl-Gruppen sind gegebenenfalls mit bis zu fünf Gruppen, unabhängig aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R 24, -C(O)OR 24, -OC(O)OR 24, -NR 25C(O)R 26, -C(O)NR 25R 26, -NR 25R 26, Hydroxy, C 1-6-Alkyl und C 1-6-Alkoxy ausgewählt, substituiert;
R 17 ist Wasserstoff, C 1-6-Alkyl, C 3-7-Cycloalkyl, C 3-6-Alkenyl oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, worin die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- und heterocyclischen Gruppen gegebenenfalls mit bis zu drei Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus einer gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, einem gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen Heteroaryl, -OR 27, -S(O)NR 27, -NR 27R 28, -CONR 27R 28, Halogen und Cyano;
R 18 ist Wasserstoff, -C(O)OR 29, -C(O)NHR 29, -C(O)CH 2NO 2 oder -C(O)CH 2SO 2R 7;
R 19 ist Wasserstoff, C 1-4-Alkyl, gegebenenfalls mit Hydroxy oder C 1-4-Alkoxy substituiert, C 3-7-Cycloalkyl, oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Benzyl;
R 20 ist Halogen, C 1-4-Alkyl, C 1-4-Thioalkyl, C 1-4-Alkoxy, -NH 2, -NH(C 1-4-Alkyl) oder -N(C 1-4-Alkyl) 2;
R 21 ist Wasserstoff, C 1-10-Alkyl, -(CH 2) p-Aryl oder -(CH 2) p-Heteroaryl;
R 22 und R 23 sind jeweils unabhängig Wasserstoff, -OR 14, C 1-6-Alkyl, -(CH 2) q-Aryl oder -(CH 2) q-Heterocyclyl; R 24 ist Wasserstoff, C 1-10-Alkyl, -(CH 2) r-Aryl oder -(CH 2) r-Heteroaryl;
R 25 und R 26 sind jeweils unabhängig Wasserstoff, -OR 14, C 1-6-Alkyl, -(CH 2) s-Aryl oder -(CH 2) s-Heterocyclyl; R 27 und R 28 sind jeweils unabhängig Wasserstoff, C 1-4-Alkyl oder C 1-4-Alkoxy-C 1-4-alkyl;
R 29 ist Wasserstoff,
C 1-6-Alkyl, das mit bis zu drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Cyano, C 1-4-Alkoxy, das gegebenenfalls mit Phenyl oder C 1-4-Alkoxy substituiert ist, -C(O)C 1-6-Alkyl, -C(O)OC 1-6-Alkyl, -OC(O)C 1-6-Alkyl, -OC(O)OC 1-6-Alkyl, -C(O)NR 32R 33, -NR 32R 33 substituiert, und Phenyl, gegebenenfalls durch Nitro oder -C(O)OC 1-6-Alkyl substituiert ist,
-(CH 2) wC 3-7-Cycloalkyl,
-(CH 2) w-Heterocyclyl,
-(CH 2) w-Heteroaryl,
-(CH 2) w-Aryl,
C 3-6-Alkenyl oder
C 3-6-Alkinyl,
ausgewählt sind; 
R 30 ist Wasserstoff, C 1-4-Alkyl, C 3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Benzyl, Acetyl oder Benzoyl;
R 31 ist Wasserstoff oder R 20, oder R 31 und R 19 sind verbunden, um den zweiwertigen Rest -O(CH 2) 2- oder -(CH 2) t- zu bilden;
R 32 und R 33 sind jeweils unabhängig Wasserstoff oder C 1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit Phenyl, oder -C(O)OC 1-6-Alkyl substituiert ist, oder
R 32 und R 33 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthält;
X  ist -U(CH 2) vB-, -U(CH 2) v- oder eine Gruppe, ausgewählt aus:
U  und B sind unabhängig ein zweiwertiger Rest, ausgewählt aus -N(R 30)-, -O-, -S(O) z-, -N(R 30)C(O)-, -C(O)N(R 30)- und -N[C(O)R 30]-;
W ist -C(R 31)- oder ein Stickstoffatom;
d  ist eine ganze Zahl von 2 bis 6;
e  ist eine ganze Zahl von 2 bis 4;
f,  g, h, m, p, q, r, s und w sind jeweils unabhängig ganze Zahlen von 0 bis 4;
i  ist eine ganze Zahl von 1 bis 6;
j,  k, n und z sind jeweils unabhängig ganze Zahlen von 0 bis 2;
t  ist 2 oder 3;
v  ist eine ganze Zahl von 1 bis 8;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivat davon.
[0005]  Entsprechend einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (IA) zur Verfügung:
worin
A  ein zweiwertiger Rest ist, der ausgewählt ist aus -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N(R 7)-CH 2-, -CH 2-N(R 7)-, -CH(NR 8R 9)- und -C(=NR 10)-;
R ist -O(CH 2) dXR 11;
R ist Wasserstoff oder eine Hydroxyl-Schutzgruppe;
R ist Wasserstoff, C 1-4-Alkyl oder C 3-6-Alkenyl, das gegebenenfalls mit einem 9- bis 10-gliedrigen, annelierten bicyclischen Heteroaryl substituiert ist;
R ist Hydroxy, C 3-6-Alkenyloxy, das gegebenenfalls mit einem 9- bis 10-gliedrigen annelierten bicyclischen Heteroaryl substituiert ist, oder C 1-6-Alkoxy, das gegebenenfalls mit C 1-6-Alkoxy oder -O(CH 2) eNR 7R 12 substituiert ist,
R ist Hydroxy, oder
R und R 5 bilden zusammengenommen mit den dazwischenliegenden Atomen eine cyclische Gruppe, die die folgende Struktur aufweist:
worin Y ein zweiwertiger Rest ist, der aus -CH 2-, -CH(CN)-, -O-, -N(R 13)- und -CH(SR 13)- ausgewählt ist; R 6 ist Wasserstoff oder Fluor;
R ist Wasserstoff oder C 1-6-Alkyl;
R und R 9 sind jeweils unabhängig Wasserstoff, C 1-6-Alkyl, -C(=NR 10)NR 14R 15 oder -C(O)R 14, oder
R 8  und R 9 bilden zusammen =CH(CR 14R 15) f-Aryl, =CH(CR 14R 15) f- Heterocyclyl, =CR 14R 15 oder =C(R 14)C(O)OR 14, worin die Alkyl-, Aryl- und Heterocyclyl-Gruppen gegebenenfalls mit bis zu drei Gruppen, die unabhängig aus R 16 ausgewählt sind, substituiert sind;
R 10 ist -OR 10, C 1-6-Alkyl, -(CH 2) g-Aryl, -(CH 2) g-Heterocyclyl oder -(CH 2) hO(CH 2) iOR 7, worin jede R 10-Gruppe gegebenenfalls mit bis zu drei Gruppen, die unabhängig aus R 16 ausgewählt sind, substituiert ist;
R 11 ist eine heterocyclische Gruppe, die die folgende Struktur hat:
oder 
R 12 ist Wasserstoff oder C 1-6-Alkyl;
R 13 ist Wasserstoff oder C 1-4-Alkyl, mit einer Gruppe substituiert, die ausgewählt ist aus gegebenenfalls substituiertem Phenyl, gegebenenfalls substituiertem 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl und gegebenenfalls substituiertem 9- bis 10-gliedrigem anneliertem bicyclischem Heteroaryl;
R 14 und R 15 sind jeweils unabhängig Wasserstoff oder C 1-6-Alkyl;
R 16 ist Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R 21, -C(O)OR 21, -OC(O)R 21, -OC(O)OR 21, -NR 22C(O)R 23, -C(O)NR 22R 23, -NR 22R 23, Hydroxy, C 1-6-Alkyl, -S(O) k-C 1-6-Alkyl, C 1-6-Alkoxy, -(CH 2) m-Aryl oder -(CH 2) m-Heteroaryl, worin die Alkoxy-Gruppe gegebenenfalls mit bis zu drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus -NR 14R 15, Halogen und -OR 14 und die Aryl- und Heteroaryl-Gruppen sind gegebenenfalls mit bis zu fünf Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R 24, -C(O)OR 24, -OC(O)OR 24, -NR 25C(O)R 26, -C(O)NR 25R 26, -NR 25R 26, Hydroxy, C 1-6-Alkyl und C 1-6-Alkoxy substituiert;
R 17 ist Wasserstoff, C 1-6-Alkyl, C 3-7-Cycloalkyl, C 3-6-Alkenyl oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, worin die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- und heterocyclischen Gruppen gegebenenfalls mit bis zu drei Substituenten substituiert sind, die unabhängig aus einer gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, einem gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen Heteroaryl, -OR 27, -S(O) nR 27, -NR 27R 28, -CONR 27R 28, Halogen und Cyano ausgewählt sind;
R 18 ist Wasserstoff, -C(O)OR 29, -C(O)NHR 29 oder -C(O)CH 2NO 2;
R 19 ist Wasserstoff, C 1-4-Alkyl, das gegebenenfalls mit Hydroxy oder C 1-4-Alkoxy substituiert ist, C 3-7-Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Benzyl;
R 20 ist Halogen, C 1-4-Alkyl, C 1-4-Thioalkyl, C 1-4-Alkoxy, -NH 2, -NH(C 1-4-Alkyl) oder -N(C 1-4-Alkyl) 2;
R 21 ist Wasserstoff, C 1-10-Alkyl, -(CH 2) p-Aryl oder -(CH 2) p-Heteroaryl;
R 22 und R 23 sind jeweils unabhängig Wasserstoff, -OR 14, C 1-6-Alkyl, -(CH 2) q-Aryl oder -(CH 2) q-Heterocyclyl; R 24 ist Wasserstoff, C 1-10-Alkyl, -(CH 2) r-Aryl oder -(CH 2) r-Heteroaryl;
R 25 und R 26 sind jeweils unabhängig Wasserstoff, -OR 14, C 1-6-Alkyl, -(CH 2) s-Aryl oder -(CH 2) s-Heterocyclyl; R 27 und R 28 sind jeweils unabhängig Wasserstoff, C 1-4-Alkyl oder C 1-4-Alkoxy-C 1-4-alkyl;
R 29 ist Wasserstoff oder C 1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu drei Gruppen substituiert ist, die unabhängig aus Halogen, C 1-4-Alkoxy, -OC(O)C 1-6-Alkyl, und -OC(O)OC 1-6-Alkyl ausgewählt sind;
R 30 ist Wasserstoff, C 1-4-Alkyl, C 3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Benzyl, Acetyl oder Benzoyl;
R 31 ist Wasserstoff oder R 20, oder R 31 und R 19 sind verknüpft, um den bivalenten Rest -o(CH 2) 2- oder -(CH 2) t-zu bilden;
X  ist -U(CH 2) vB-, -U(CH 2) v- oder eine Gruppe, die ausgewählt ist aus:
U  und B sind unabhängig ein zweiwertiger Rest, der aus -N(R 30)-, -O-, -S(O) z-, -N(R 30)C(O)-, -C(O)N(R 30)- und -N[C(O)R 30]-, ausgewählt ist;
W ist -C(R 31)- oder ein Stickstoffatom;
d  ist eine ganze Zahl von 2 bis 6;
e  ist eine ganze Zahl von 2 bis 4;
f,  g, h, m, p, q, r und s sind jeweils unabhängig ganze Zahlen von 0 bis 4; 
i ist eine ganze Zahl von 1 bis 6;
j,  k, n und z sind jeweils unabhängig ganze Zahlen von 0 bis 2;
t  ist 2 oder 3;
v  ist eine ganze Zahl von 2 bis 8;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivat davon.
[0006]  Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbar", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Verbindung, die zur pharmazeutischen Verwendung geeignet ist. Salze und Solvate von erfindungsgemäßen Verbindungen, die zur Verwendung in der Medizin geeignet sind, sind solche, worin das Gegenion oder das angelagerte Lösungsmittel pharmazeutisch annehmbar ist. Gleichwohl sind Salze und Solvate, die nicht pharmazeutisch annehmbare Gegenionen oder verbundene Lösungsmittel haben, innerhalb des Schutzumfanges der vorliegenden Erfindung, zum Beispiel zur Verwendung als Zwischenprodukte in der Zubereitung anderer erfindungsgemäßer Verbindungen und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate. Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbares Derivat", wie hierin verwendet, bezeichnet jedes pharmazeutisch annehmbare Salz, Solvat oder Prodrug, z.B. Ester, einer erfindungsgemäßen Verbindung, welche nach Verabreichung an den Empfänger in der Lage ist, eine erfindungsgemäße Verbindung, oder einen aktiven Metaboliten oder einen Rest davon (direkt oder indirekt) zur Verfügung zu stellen. Solche Derivate sind für den Fachmann ohne aufwendiges Experimentieren erkennbar. Gleichwohl wird auf die Lehre von Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discorvery, 5. Auflage, Bd. 1: Principles and Practice Bezug genommen, worauf hierin im Umfang der Lehre über solche Derivate vollumfänglich Bezug genommen wird. Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Derivate sind Salze, Solvate, Ester, Carbamate und Phosphatester. Besonders bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Derivate sind Salze, Solvate und Ester. Ganz besonders bevorzugte pharmazeutisch akzeptable Derivate sind Salze und Ester, insbesondere Salze.
[0007]  Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in der Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes sein, und/oder können als pharmazeutisch annehmbares Salz verabreicht werden. Zum Überblick über geeignete Salze, siehe: Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19.
[0008]  Typischerweise kann ein pharmazeutisch annehmbares Salz leicht unter Verwendung einer gewünschten Säure oder Base, soweit geeignet, hergestellt werden. Das Salz kann aus der Lösung ausfallen und kann durch Filtration gesammelt werden, oder es kann durch Abdampfen des Lösungsmittel wiedergewonnen werden. Beispielsweise kann eine wäßrige Lösung einer Säure, wie Salzsäure, einer wäßrigen Suspension einer Verbindung der Formel (I) zugegeben werden und das erhaltene Gemisch bis zur Trockene (lyophilisiert) eingedampft werden, um das Säureadditionssalz als Feststoff zu erhalten. Alternativ kann eine Verbindung der Formel (I) in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst werden, z.B. einem Alkohol, wie Isopropanol, und die Säure kann demselben Lösungsmittel oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel zugegeben werden. Das erhaltene, Säureadditionssalz kann dann direkt ausgefällt werden oder durch Zugabe eines weniger polaren Lösungsmittels, wie Diisopropylether oder Hexan, und durch Filtration isoliert werden.
[0009]  Geeignete Säureadditionssalze werden aus anorganischen oder organischen Säuren gebildet, welche nicht-toxische Salze bilden und Beispiele sind Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Sulfat, Bisulfat, Nitrat, Phosphat, Hydrogenphosphat, Acetat, Trifluoracetat, Maleat, Malat, Fumarat, Lactat, Tartrat, Citrat, Formiat, Gluconat, Succinat, Pyruvat, Oxalat, Oxalacetat, Trifluoracetat, Saccharat, Benzoat, Alkyl- oder Arylsulfonate (z.B. Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat oder p-Toluolsulfonat) und Isethionat. Repräsentative Beispiele schließen Trifluoracetat und Formiatsalze, z.B. die Bis- oder Tristrifluoracetatsalze und die Mono- oder Diformiatsalze ein.
[0010]  Pharmazeutisch annehmbare basische Salze schließen Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie die des Natriums und Kaliums, Erdalkalimetallsalze wie die des Calciums und Magnesiums und Salze mit organischen Basen ein, einschließlich Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, wie Isopropylamin, Diethylamin, Ethanolamin, Trimethylamin, Dicyclohexylamin und N-Methyl-D-glucamin.
[0011]  Verbindungen der Erfindung können sowohl ein basisches als auch ein saures Zentrum haben und deshalb in Form von Zwitterionen vorliegen.
[0012]  Diejenigen Fachleute auf dem Gebiet der organischen Chemie werden wissen, daß viele organische Verbindungen mit Lösungsmitteln bilden können, mit denen sie umgesetzt worden sind oder aus denen sie ausgefällt oder kristallisiert worden sind, Komplexe bilden können. Diese Komplexe sind als "Solvate" bekannt. Beispielsweise ist ein Komplex mit Wasser als "Hydrat" bekannt. Solvate einer erfindungsgemäßen Verbindung liegen innerhalb des Umfangs der Erfindung. Die Salze der Verbindung der Formel (I) können Solvate bilden (z.B. Hydrate) und die Erfindung schließt auch all derartige Solvate ein.
[0013]  Die hierin verwendete Bezeichnung "Prodrug" bezeichnet eine Verbindung, welche innerhalb des Körpers, beispielsweise durch Hydrolyse im Blut, in seine aktive Form, die medizinische Wirkungen hat, umgewandelt wird. Pharmazeutisch annehmbare Prodrugs werden in T. Higuchi und V. Stella, "Prodrugs as Novel Delivery Systems", Bd. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, Hrsg., "Bioreversible Carriers in Drug Design", American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, und in D. Fleisher, S. Ramon und H. Barbra, "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of Prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130, beschrieben, und auf jedes dieser Zitate wird hierin Bezug genommen und hier eingefügt.
[0014]  Prodrugs sind alle kovalent gebundenen Trägerstoffe, die eine Verbindung der Struktur (I) in vivo freisetzen, wenn ein solches Prodrug einem Patienten verabreicht worden ist. Prodrugs werden im allgemeinen durch Modifizierung funktioneller Gruppen in einer Weise hergestellt, daß die Modifikation gespalten wird, entweder durch Routinemanipulation oder in vivo, indem die Ursprungsverbindung anfällt. Prodrugs schließen z.B. erfindungsgemäße Verbindungen ein, worin Hydroxy-, Amin- oder Sulfhydryl-Gruppen an jedwede Gruppe gebunden sind, die, sobald an einen Patienten verabreicht, sich abspaltet, um Hydroxy-, Amin- oder Sulfhydryl-Gruppen zu bilden. Daher schließen repräsentative Beispiele von Prodrugs (jedoch ohne Beschränkung) Acetat-, Formfiat- und Benzoat-Derivate des Alkohols, der Sulfhydryl- und Amin-funktionellen Gruppen der Verbindungen der Struktur (I) ein. Ferner können im Fall einer Carbonsäure (-COOH), Ester verwendet werden, wie Methylester, Ethylester und ähnliche. Ester können selbständig aktiv sein und/oder im menschlichen Körper unter in vivo-Bedingungen hydrolysierbar sein. Geeignete pharmazeutisch annehmbare, in vivo-hydrolysierbare Ester-Gruppen, schließen solche ein, welche sich im menschlichen Körper leicht abspalten, um die Ursprungssäure oder dessen Salz übrig zu lassen.
[0015]  Im folgenden schließen auf eine erfindungsgemäße Verbindung erfolgte Verweisungen, sowohl Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbaren Derivate ein.
[0016]  Im Hinblick auf Stereoisomere, weisen die Verbindungen der Struktur (I) mehr als ein asymmetrisches Kohlenstoffatom auf. In der allgemeinen Formel (I), wie dargestellt, zeigt die dicke keilförmige Bindung an, daß sich die Bindung oberhalb der Papierebene befindet. Die unterbrochen gezeichnete Bindung zeigt an, daß sich die Bindung unterhalb der Papierebene befindet.
[0017]  Es wird bekannt sein, daß die Substituenten am Makroliden auch eine oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen können. Daher können die Verbindungen der Struktur (I) als individuelle Enantiomere oder Diastereomere vorkommen. Alle derartigen isomeren Formen, einschließlich deren Mischungen daraus, werden von der vorliegenden Erfindung umfaßt.
[0018]  Wo eine Verbindung der Erfindung eine Alkenyl-Gruppe enthält, kann auch cis (Z)- und trans (E)-Isomerie vorkommen. Die vorliegende Erfindung schließt die individuellen Stereoisomere der erfindungsgemäßen Verbindung und, wo zutreffend, die individuellen tautomeren Formen davon, zusammen mit Mischungen daraus, ein.
[0019]  Die Trennung der Diastereoisomere oder der cis- und trans-Isomere kann durch herkömmliche Techniken, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, Chromatographie oder HPLC erreicht werden. Ein stereoisomeres Gemisch des Wirkstoffes kann auch aus einem korrespondierenden, optisch reinen Zwischenprodukt oder durch Antipodentrennung, wie mittels HPLC, des korrespondierenden Gemisches unter Verwendung einer geeigneten chiralen Unterstützung oder durch fraktionierte Kristallisation der diastereoisomeren Salze, die durch Reaktion des korrespondierenden Gemisches mit einer geeigneten optisch aktiven Säure oder Base, soweit passend, hergestellt werden.
[0020]  Die Verbindungen der Struktur (I) können in kristalliner oder amorpher Form vorliegen. Weiterhin können einige der kristallinen Formen der Verbindungen der Struktur (I) als polymorphe Verbindungen vorkommen, welche von der vorliegenden Erfindung umfaßt werden.
[0021]  Verbindungen, worin R 2 eine Hydroxyl-Schutzgruppe darstellt, sind im allgemeinen Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Verbindungen der Formel (I).
[0022]  Wenn die Gruppe OR 2 eine geschützte Hydroxyl-Gruppe ist, dann ist dies gewöhnlich eine Ether- oder eine Acyloxy-Gruppe. Beispiele von besonders geeigneten Ether-Gruppen schließen solche ein, in denen R 2 ein Trialkylsilyl (d.h. Trimethylsilyl) ist. Wenn die Gruppe OR 2 eine Acyloxy-Gruppe darstellt, dann schließen Beispiele geeigneter Gruppen von R 2 Acetyl oder Benzoyl ein.
[0023]  R 6 ist Wasserstoff oder Fluor. Gleichwohl wird bekannt sein, daß R 6 Wasserstoff ist, wenn A gleich -C(O)NH- oder -CH 2-N(R 7)- ist.
[0024]  Wenn R 11 eine heterocyclische Gruppe mit der folgenden Struktur ist:
ist  dieser Heterocyclus in der 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung an die X-Gruppe, wie oben definiert, gebunden. In einer Ausgestaltung ist der Heterocyclus in der 6- oder 7-Stellung gebunden. In einer anderen Ausgestaltung ist der Heterocyclus in der 5- oder 8-Stellung gebunden. Wenn vorhanden, können die R 20-Gruppe oder Gruppen an jede Position des Ringes angebracht sein. In einer Ausführung ist eine R 20-Gruppe in der 6- oder 7-Stellung angefügt.
[0025]  Wenn R 11 eine heterocyclische Gruppe mit folgender Struktur ist:
worin W -C(R 31)- ist, wo R 31 gleich R 20 ist oder R 31 und R 19 verbunden sind, um den zweiwertigen Rest -O(CH 2) 2-oder (CH 2) t- zu bilden, ist der erwähnte Heterocyclus in der (i)-, (ii)- oder (iii)-Stellung an die X-Gruppe gebunden, wie oben definiert. In einer Ausführungsform ist der Heterocyclus in der (i)-Stellung gebunden. In einer anderen Ausführungsform ist der Heterocyclus in der (ii)- oder (iii)-Stellung gebunden.
[0026]  Wenn R 11 eine heterocyclische Gruppe mit folgender Struktur ist:
ist  der erwähnte Heterocyclus in 5-, 6- oder 7-Stellung an die X-Gruppe, wie oben definiert, gebunden. In einer Ausführungsform ist der Heterocyclus in der 6- oder 7-Stellung gebunden. In einer anderen Ausführungsform ist der Heterocyclus in der 5-Stellung gebunden. Die R 20-Gruppe oder Gruppen können an jeder Position am Ring angelagert sein. In einer Ausführungsform ist eine R 20-Gruppe an Position 6 angelagert.
[0027]  Wenn R 11 eine heterocyclische Gruppe mit folgender Struktur ist:
ist dieser Heterocyclus in der 6-, 7-, 8- oder 9-Stellung an die X-Gruppe, wie oben definiert, gebunden. In einer Ausführungsform ist der Heterocyclus in der 7- oder 8-Stellung gebunden. In einer anderen Ausführungsform ist der Heterocyclus in der 6- oder 9-Stellung gebunden.
[0028]  Wenn R 11 eine heterocyclische Gruppe ist, die die folgende Struktur hat:
worin W gleich -C(R 31)- ist, wo R 31 gleich R 20 ist, oder R 31 und R 19 verbunden sind, um den zweiwertigen Rest -O(CH 2) 2- oder (CH 2) t- zu bilden, ist dieser Heterocyclus in der (i)-, (ii)- oder (iii)-Stellung an die X-Gruppe, wie oben definiert, gebunden. In einer Ausführungsform ist der Heterocyclus in der (i)-Stellung gebunden. In einer anderen Ausführungsform ist der Heterocyclus in der (ii)- oder (iii)-Stellung gebunden.
[0029]  Wenn R 11 eine heterocyclische Gruppe mit folgender Struktur ist:
ist  dieser Heterocyclus in der 2-, 3- oder 4-Stellung an die X-Gruppe, wie oben definiert, gebunden. In einer Ausführungsform ist der Heterocyclus in der 2- oder 3-Stellung gebunden. In einer anderen Ausführungsform ist der Heterocyclus in der 4-Stellung gebunden.
[0030]  Die Bezeichnung "Alkyl" für eine Gruppe oder einen Teil einer Gruppe, wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoff-Kette, die die angegebene Anzahl von Kohlenstoffatomen enthält. Beispielsweise bezeichnet C 1-10-Alkyl ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkyl, das wenigstens 1 und höchstens 10 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele für "Alkyl", wie hierin verwendet, schließen ein, ohne darauf beschränkt zu sein, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, Isobutyl, Isopropyl, t-Butyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl. Eine C 1-4-Alkyl-Gruppe ist bevorzugt, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder t-Butyl.
[0031]  Die hierin verwendete Bezeichnung "C 3-7-Cycloalkyl"-Gruppe, bezieht sich auf einen nicht-aromatischen, monocyclischen Kohlenwasserstoff-Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
[0032]  Die Bezeichnung "Alkoxy", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxy-Gruppe, die die angegebene Anzahl von Kohlenstoffatomen enthält. Beispielsweise bezeichnet C 1-6-Alkoxy ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkoxy, das wenigstens 1 und höchstens 6 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele für "Alkoxy", wie hierin verwendet, schließen ein, jedoch ohne darauf beschränkt zu sein, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Prop-2-oxy, Butoxy, But-2-oxy, 2-Methylprop-1-oxy, 2-Methylprop-2-oxy, Pentoxy und Hexyloxy. Eine C 1-4-Alkoxy-Gruppe ist bevorzugt, beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Prop-2-oxy, Butoxy, But-2-oxy oder 2-Methylprop-2-oxy.
[0033]  Die hierin für eine Gruppe oder einen Teil einer Gruppe verwendete Bezeichnung "Alkenyl", bezieht sich auf eine geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoff-Kette, die die angegebene Anzahl von Kohlenstoffatomen und wenigstens eine Doppelbindung enthält. Beispielsweise bezeichnet die Bezeichnung "C 2-6-Alkenyl" ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkenyl, das wenigstens 2 und höchstens 6 Kohlenstoffatome und wenigstens eine Doppelbindung enthält. Ähnlich, bezeichnet die Bezeichnung "C 3-6-Alkenyl" ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkenyl, das wenigstens 3 und höchstens 6 Kohlenstoffatome und wenigstens eine Doppelbindung enthält. Beispiele für "Alkenyl", wie hierin verwendet, schließen ein, jedoch ohne Beschränkung, Ethenyl, 2-Propenyl, 3-Butenyl, 2-Butenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 3-Methylढbut-2-enyl, 3-Hexenyl und 1,1-Dimethylbut-2-enyl. Man wird einsehen, daß in Gruppen der Form -O-C 2-6-Alkenyl die Doppelbindung vorzugsweise nicht zum Sauerstoff benachbart ist.
[0034]  Die hierin verwendete Bezeichnung "Alkinyl", für eine Gruppe oder einen Teil einer Gruppe, bezieht sich auf eine lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoff-Kette, die die angegebene Anzahl von Kohlenstoffatomen und wenigstens eine Dreifachbindung enthält. Beispielsweise bezeichnet die Bezeichnung "C 3-6-Alkinyl" ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkinyl, das wenigstens 3 und höchstens 6 Kohlenstoffatome und wenigstens eine Dreifachbindung enthält. Beispiele für "Alkinyl", wie hierin verwendet, schließen ein, ohne darauf beschränkt zu sein, Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 1-Pentinyl und 3-Methyl-1-butinyl.
[0035]  Die Bezeichnung "Aryl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf einen aromatischen carbocyclischen Teil, wie Phenyl, Biphenyl oder Naphthyl.
[0036]  Die Bezeichnung "Heteroaryl", wie hierin verwendet, wenn nicht anderweitig definiert, bezieht sich auf einen aromatischen Heterocyclus von 5 bis 10 Mitgliedern, der wenigstens ein Heteroatom hat, das aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt ist und wenigstens 1 Kohlenstoffatom enthält, einschließlich sowohl Monoringsysteme als auch bicyclische Ringsysteme. Beispiele für Heteroaryl-Ringe schließen, ohne Beschränkung, ein Furanyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, Benzofuranyl, Benzimidazolyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, 1,3-Benzodioxazolyl, Indolyl, Benzothiazolyl, Furylpyridin, Oxazolopyridyl und Benzothiophenyl.
[0037]  Die Bezeichnung "5- oder 6-gliedriges Heteroaryl", wie hierin für eine Gruppe oder einen Teil einer Gruppe verwendet, bezieht sich auf einen monocyclischen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus, der wenigstens ein Heteroatom enthält, unabhängig aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt. Beispiele schließen, ohne Beschränkung, ein Furanyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl und Triazinyl.
[0038]  Die Bezeichnung "9- bis 10-gliedriges anneliertes bicyclisches Heteroaryl", wie hierin für eine Gruppe oder einen Teil einer Gruppe verwendet, bezieht sich auf Chinolinyl, Isochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, Benzofuranyl, Benzimidazolyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, 1,3-Benzodioxazolyl, Indolyl, Benzothiazolyl, Furylpyridin, Oxazolopyridyl oder Benzothiophenyl.
[0039]  Die Bezeichnung "Heterocyclyl", wie hierin verwendet, wenn nicht anders definiert, bezieht sich auf einen monocyclischen oder bicyclischen 3- bis 10-gliedrigen gesättigten oder nicht-aromatischen, ungesättigten Kohlenwasserstoff-Ring, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt ist. Vorzugsweise hat der Heterocyclyl- Ring 5 oder 6 Ringatome. Beispiele für Heterocyclyl-Gruppen schließen ein, ohne darauf beschränkt zu sein, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Piperidyl, Piperazinyl, Morpholino, Tetrahydropyranyl und Thiomorpholino.
[0040]  Die Bezeichnung "5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe", wie hierin für eine Gruppe oder einen Teil einer Gruppe verwendet, bezieht sich auf einen monocyclischen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Kohlenwasserstoffring, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das unabhängig aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt ist. Beispiele solcher heterocyclischen Gruppen schließen, ohne Beschränkung, ein Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Piperidyl, Piperazinyl, Morpholino, Tetrahydropyranyl und Thiomorpholino.
[0041]  Die Bezeichnung "Halogen" bezieht sich auf ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom.
[0042]  Die Bezeichnungen "gegebenenfalls substituiertes Phenyl", "gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Benzyl", "gegebenenfalls substituiertes 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl", "gegebenenfalls substituiertes 9-bis 10-gliedriges, anneliertes bicyclisches Heteroaryl" oder "gegebenenfalls substituierte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe", wie hierin verwendet, beziehen sich auf eine Gruppe, die durch 1 bis 3 Gruppen substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, C 1-4-Alkyl, C 1-4-Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, C 1-4-Alkylamino oder Di-C 1-4-alkylamino, Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl.
[0043]  In einer Ausführungsform ist A -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N(R 7)-CH 2-, -CH 2-N(R 7)- oder -CH(NR 8R 9)-. In einer anderen Ausführungsform ist A -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -CH 2-N(R 7)-, CH(NR 8R 9)-oder -C(=NR 10)-. In einer weiteren Ausführungsform ist A -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -CH 2-N(R 7)- oder -CH(NR 8R 9)-. Repräsentative Beispiele für A schließen -C(O)- und -N(R 7)-CH 2- ein. Insbesondere ist A -C(O)-.
[0044]  Ein repräsentatives Beispiel für R 2 ist Wasserstoff.
[0045]  Repräsentative Beispiele für R 3 schließen Wasserstoff und C 1-4-Alkyl ein, z.B. Wasserstoff und Methyl. Insbesondere ist R 3 Methyl.
[0046]  In einer Ausführungsform sind R 4 und R 5 Hydroxy. Alternativ bilden R 4 und R 5 zusammen mit den zwischengeschalteten Atomen eine cyclische Gruppe, mit der folgenden Struktur:
worin Y ein zweiwertiger Rest ist, ausgewählt aus -O- und -N(R 13)-.
[0047]  Ein repräsentatives Beispiel für R 6 ist Wasserstoff.
[0048]  Ein repräsentatives Beispiel für R 7 ist C 1-6-Alkyl, z.B. C 1-4-Alkyl, insbesondere Methyl.
[0049]  In einer Ausführungsform schließt R 11 heterocyclische Gruppen ein, die die folgenden Strukturen haben:
worin der Heterocyclus in der 6- oder 7-Stellung an die X-Gruppe, wie oben definiert, gebunden ist; heterocyclische Gruppen haben die folgende Struktur:
worin W gleich -C(R 31)- ist und R 31 und R 19 sind verbunden, um den zweiwertigen Rest -(CH 2) t- zu bilden, und die heterocyclische Gruppe ist in der (ii)- oder (iii)-Stellung an die X-Gruppe, wie oben definiert, gebunden; und die heterocyclischen Gruppen haben die folgende Struktur:
der  Heterocyclus ist in 7- oder 8-Stellung an die x-Gruppe, wie oben definiert, gebunden.
[0050]  Repräsentative Beispiele für R 11 schließen heterocyclische Gruppen, die die folgenden Strukturen haben, ein:
worin der Heterocyclus in der 6- oder 7-Stellung an die X-Gruppe, wie oben definiert, gebunden ist und die heterocyclischen Gruppen die folgende Struktur haben:
worin W -C(R 31)- ist und R 31 und R 19 verbunden sind, um den zweiwertigen Rest -(CH 2) t- zu bilden, und der Heterocyclus in der (ii)- oder (iii)-Stellung an die X-Gruppe, wie oben definiert, gebunden.
[0051]  Ein weiteres repräsentatives Beispiel für R 11 ist eine heterocyclische Gruppe, die die folgende Struktur hat:
dieser Heterocyclus ist in der 7- oder 8-Stellung an die X-Gruppe, wie oben definiert, gebunden.
[0052]  In einer Ausführungsform ist R 13 Wasserstoff oder C 1-4-Alkyl, das mit einer Gruppe substituiert ist, ausgewählt aus gegebenenfalls substituiertem Phenyl, gegebenenfalls substituiertem 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl und gegebenenfalls substituiertem 9- bis 10-gliedrigem, anneliertem bicyclischem Heteroaryl. Repräsenढtative Beispiele für R 13 schließen Wasserstoff und C 1-4-Alkyl, z.B. Wasserstoff und Methyl, ein.
[0053]  In einer Ausführungsform ist R 18 Wasserstoff, -C(O)OR 29, -C(O)NHR 29 oder -C(O)CH 2NO 2. In einer weiteren Ausführungsform ist R 18 -C(O)OR 29, -C(O)NHR 29 oder -C(O)CH 2NO 2. Ein repräsentatives Beispiel für R 18 ist -C(O)OR 29, worin R 29 gleich Wasserstoff ist.
[0054]  Repräsentative Beispiele für R 19 schließen C 1-4-Alkyl, insbesondere Ethyl, und C 3-7-Cycloalkyl, insbesondere Cyclopropyl, ein.
[0055]  In einer Ausführungsform bedeutet R 20 Halogen oder C 1-4-Alkyl. Repräsentative Beispiele für R20 schließen Halogen, insbesondere Chlor oder Fluor, ein. Weitere repräsentative Beispiele für R 20 schließen C 1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, ein.
[0056]  In einer Ausführungsform ist R 29 Wasserstoff oder C 1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, C 1-4-Alkoxy, -OC(O)C 1-6-Alkyl und -OC(O)OC 1-6-Alkyl. Ein repräsentatives Beispiel von R 29 ist Wasserstoff.
[0057]  Repräsentative Beispiele für R 30 schließen Wasserstoff und C 1-4-Alkyl, insbesondere Wasserstoff und Methyl ein.
[0058]  Ein repräsentatives Beispiel für R 31 ist Wasserstoff, oder R 31 und R 19 sind verbunden, um den zweiwertigen Rest -(CH 2) t- zu bilden.
[0059]  In einer Ausführungsform ist X -U(CH 2) vB-, -U(CH 2) v- oder eine Gruppe, ausgewählt aus:
[0060]  In einer anderen Ausführungsform ist X -U(CH 2) vB-, -U(CH 2) v- oder eine Gruppe ausgewählt aus:
[0061]  Repräsentative Beispiele für X sind -U(CH 2) vB- und -U(CH 2) v-.
[0062]  Weitere repräsentative Beispiele für X sind:
und 
[0063]  In einer Ausführungsform sind U und B unabhängig ein zweiwertiger Rest, ausgewählt aus -N(R 30)-, -O-, -S(O) z- und -C(O)N(R 30)-. Repräsentative Beispiele für U und B schließen die zweiwertigen Reste -N(R 30)-, -O- und -S(O) z- ein. Ein weiteres repräsentatives Beispiel für U und B ist -C(O)N(R 30)-.
[0064]  In einer Ausführungsform ist, wenn X gleich -U(CH 2) vB- ist, U aus den zweiwertigen Resten -N(R 30)-und -C(O)N(R 30)- ausgewählt und B ist aus den zweiwertigen Resten -N(R 30)-, -O- und -S(O) z- ausgewählt. Insbesondere ist U gleich -N(R 30)- und B ist aus den zweiwertigen Resten -N(R 30)-, -O- und -S(O) z- ausgewählt. Zum Beispiel ist U gleich -N(R 30)- und B ist aus den zweiwertigen Resten -N(R 30)- und -S(O) z- ausgewählt.
[0065]  In einer Ausführungsform ist, wenn X -U(CH 2) v- ist, U aus den zweiwertigen Resten -N(R 30)- und -O-ausgewählt. Zum Beispiel ist U -N(R 30)-. Repräsentative Beispiele für Y schließen die zweiwertigen Reste -Ound -N(R 13)- ein.
[0066]  Repräsentative Beispiele für d schließen 2 und 3 ein.
[0067]  Ein repräsentatives Beispiel für t ist 3.
[0068]  In einer Ausführungsform ist v eine ganze Zahl von 2 bis 8. Ein repräsentatives Beispiel für v ist 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3.
[0069]  Ein repräsentatives Beispiel für z ist 0.
[0070]  Repräsentative Beispiele für j schließen 0 und 1 ein.
[0071]  Selbstverständlich umfaßt die vorliegende Erfindung alle Kombinationen besonderer und bevorzugter Gruppen, die oben beschrieben wurden. Es ist ebenfalls selbstverständlich, daß die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I) umfaßt, in welchen eine besondere Gruppe oder Parameter, z.B. R 7, R 14, R 15, R 16, R 20, R 21, R 22, R 23, R 24, R 25, R 26, R 27, R 28, R 30, R 32, R 33, k, m, n, p, q, r, s und z mehr als einmal vorkommen können. In solchen Verbindungen ist selbstverständlich, daß jede Gruppe oder jeder Parameter unabhängig von den verzeichneten Werten ausgewählt wird.
[0072]  Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind:
4''-O-(2-{[2-(3-Carboxy-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-7-ylamino)-ethyl]-methylamino}-ethyl) -6-O-methyl-erythromycin A-11,12-carbonat;
4''-O-(3-{[2-(3-Carboxy-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-7-ylamino)-ethyl]-methylamino}-prop yl)-6-O-methyl-erythromycin A-11,12-carbonat;
4''-O-{3-[2-(2-Carboxy-1-oxo-6,7-dihydro-1H,5H-pyrido[3,2,1-ij]-chinolin-9-yloxy)-ethylamino]-propyl}-6-O-methyl-erythromycin A-11,12-carbonat;
4''-O-(3-{[3-(3-Carboxy-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-yl)-propyl]-methylamino}-propyl)-6-O-methyl-erythromycin A-11,12-carbonat;
4''-O-(3-{[2-(3-Carboxy-1-ethyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8]naphthyridin-7-ylamino)ethyl]-methylamino}-pro pyl)-6-O-methyl-erythromycin A-11,12-carbonat
und pharmazeutisch annehmbare Derivate davon.
[0073]  Weiterhin besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind:
4''-O-{2-[2-(3-Carboxy-1-ethyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8]naphthyridin-7-ylamino)ethyl]-methylamino)-ethy l}-6-O-methyl-erythromycin A;
4''-O-{3-[[3-(3-Carboxy-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-yl)-propyl]-methylamino]-propyl}-6-O-methyl-11-d esoxy-11-(R)-amino-erythromycin A-11,12-carbamat;
4''-O-{3-[[2-(3-Carboxy-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-ylsulfanyl)-ethyl]-methylamino]-propyl}-6-O-meth yl-11-desoxy-11-(R)-amino-erythromycin A-11,12-carbamat;
4''-O-{3-[2-(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-ylamino)-ethylcarbamoyl]-propyl}-azithromycin;
4''-O-{2-[2-(3-Carboxy-6-fluor-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-7-ylamino)-ethylamino]-ethyl}-azithro mycin-11,12-cyclisches Carbonat;
4''-O-{2-[2-(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-ylamino)-ethylamino]-ethyl}-azithromycin;
4''-O-{2-[2-(3-Carboxy-6-fluor-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-7-ylamino)-ethylamino]-ethyl}-azithromycin;
und pharmazeutisch annehmbare Derivate davon.
[0074]  Verbindungen gemäß der Erfindung weisen auch ein breites Spektrum antimikrobieller Aktivität, insbesondere antibakterieller Aktivität gegenüber einem weiten Bereich klinisch pathogener Mikroorganismen auf. Unter Verwendung eines Standardmikrotiter-Nährlösungs-Verdünnungstests, wurde für die Verbindungen der Erfindung festgestellt, daß sie nützliche Aktivitätsniveaus gegenüber einem weiten Bereich pathogener Mikroorganismen aufweisen. Insbesondere können die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber Stämmen von Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae, Enterococcus faecalis, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae und Legionella pneumophila aktiv sein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch gegenüber resistenten Stämmen aktiv sein, z.B. Erythromycin-resistenten Stämmen. Insbesondere können die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber Erythromycin-resistenten Stämmen von Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes und Staphylococcus aureus aktiv sein.
[0075]  Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher zur Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten, die durch pathogene Mikroorganismen, insbesondere durch im Menschen und in Tieren vorhandene Bakterien verursacht werden, verwendet werden. Man wird einsehen, daß eine Bezugnahme auf Behandlung eine akute Behandlung oder eine Prophylaxe als auch die Verbesserung etablierter Symptome einschließt.
[0076]  Daher stellen wir gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivat davon zur Verwendung in der Therapie zur Verfügung.
[0077]  Entsprechend einem weiteren Aspekt der Erfindung stellen wir eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivat davon zur Verwendung in der Therapie oder Prophylaxe von systemischen oder topischen mikrobiellen Infektionen in einem menschlichen oder tierischen Subjekt zur Verfügung.
[0078]  Entsprechend einem weiteren Aspekt der Erfindung stellen wir die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivat davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung in der Behandlung oder Prophylaxe systemischer oder topischer mikrobieller Infektionen in einem menschlichen oder tierischen Körper zur Verfügung.
[0079]  Entsprechend einem darüber hinausgehenden weiteren Aspekt der Erfindung stellen wir ein Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder nicht-menschlichen tierischen Körpers zur Verfügung, mikrobielle Infektionen zu bekämpfen, umfassend eine Verabreichung an einen Körper, der eine Behandlung einer effektiven Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Derivates davon, zur Behandlung benötigt.
[0080]  Während es möglich ist, daß zur Verwendung in der Therapie eine erfindungsgemäße Verbindung als Rohchemikalie verabreicht werden kann, ist es bevorzugt, den aktiven Bestandteil als pharmazeutische Formulierung bereitzustellen, zum Beispiel, daß sich der Wirkstoff im Gemisch mit einem geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Trägerstoff befindet, die im Hinblick auf den vorgesehenen Verabreichungsweges und die pharmazeutische Standardpraxis ausgewählt wurden.
[0081]  Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung in einem Aspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung oder Formulierung zur Verfügung, die wenigstens eine Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivat davon in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel und/oder Trägerstoff umfaßt. Der Hilfsstoff, das Verdünnungsmittel und/oder der Trägerstoff muß in dem Sinn "annehmbar" sein, daß er mit den anderen Inhaltsstoffen der Formulierung vereinbar ist und nicht für den Empfänger derselben schädlich ist.
[0082]  In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, die als aktiven Inhaltsstoff wenigstens eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivat davon im Verbund mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel und/oder Trägerstoff zur Verwendung in der Therapie umfaßt und insbesondere zur Behandlung menschlicher oder tierischer Subjekte, die an einem Zustand leiden, der zur Verbesserung durch eine antimikrobielle Verbindung empfänglich ist.
[0083] In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, die eine therapeutisch effektive Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, ein Verdünnungsmittel und/oder Trägerstoff (einschließlich Kombinationen davon) umfaßt.
[0084]  Weiterhin wird durch die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verfügung gestellt, bei dem das Verfahren das Mischen von wenigstens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Derivates davon, zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff, einem Verdünnungsmittel und/oder Trägerstoff umfaßt.
[0085]  Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf jede herkömmliche Weise der Verabreichung in der Human- oder Veterinärmedizin formuliert sein und demzufolge schließt die Erfindung innerhalb ihres Schutzbereiches pharmazeutische Zusammensetzungen ein, die eine erfindungsgemäße Verbindung umfaßt, die an die Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin angepaßt ist. Derartige Zusammensetzungen können zur Verwendung in herkömmlicher Weise mit Hilfe einer oder mehrerer geeigneter Hilfsstoffe, Verdünnungsmittel und/oder Trägerstoffe bereitgestellt sein. Annehmbare Hilfsstoffe, Verdünnungsmittel und Trägerstoffe zur therapeutischen Verwendung sind gut in der Pharmazie bekannt und sind beispielsweise beschrieben in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishin Co. (A.R. Gennaro Hrsg.1985). Die Wahl eines pharmazeutischen Hilfsstoffes, Verdünnungsmittels und/oder Trägerstoffes kann im Hinblick auf den vorgesehenen Verabreichungsweg und die pharmazeutische Standardpraxis ausgewählt werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können als– oder zusätzlich zum– Hilfsstoff, Verdünnungsmittel und/oder Trägerstoff jedwede(s) geeignete(n) Bindemittel, Schmiermittel, Antiabsetzmittel, Filmüberzugsstoffe, Lösungsvermittler umfassen.
[0086]  Konservierungsstoffe, Stabilisatoren, Farbstoffe und sogar Geschmacksstoffe können in der pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verfügung gestellt werden. Beispiele für Konservierungsstoffe schließen Natriumbenzoat, Sorbinsäure, und Ester der p-Hydroxybenzoesäure ein. Antioxidantien und Antiabsetzmittel können ebenso verwendet werden.
[0087]  Für einige Ausführungsformen können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe auch in Verbindung mit einem Cyclodextrin verwendet werden. Cyclodextrine sind bekannt, Einschluß- und Nicht-Einschlußkomplexe mit Wirkstoffmolekülen zu bilden. Die Bildung eines Wirkstoff-Cyclodextrin-Komplexes kann die Solubilisierung, die Lösungsrate, die Bioverfügbarkeit und/oder die Stabilitätseigenschaft eines Wirkstoffmoleküls verändern. Wirkstoff-Cyclodextrin-Komplexe sind im allgemeinen für die meisten Dosierungsformen und Verabreichungswege nützlich. Als eine Alternative zur Direktkomplexierung mit dem Wirkstoff kann das Cyclodextrin als ein Hilfsadditiv verwendet werden, z.B. als ein Trägerstoff, als ein Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel. alpha-, beta- und gamma-Cyclodextrine werden gewöhnlicherweise am häufigsten verwendet, und geeignete Beispiele werden in WO 91/11172, WO 94/02518 und WO 98/55148 beschrieben.
[0088]  Die erfindungsgemäßen Verbindungen können unter Verwendung bekannter Mahlverfahren, wie Trockenmahlen, gemahlen werden, um eine für eine Tablettenbildung und für andere Formulierungstypen passende Partikelgröße zu erhalten. Feingeteilte (Nanopartikelgröße) Zubereitungen der erfindungsgemäßen Verbindungen können durch auf dem Arbeitsgebiet bekannte Verfahren hergestellt werden, z.B., siehe Internationale Patentanmeldung Nr. WO 02/00196 (SmithKline Beecham).
[0089]  Die Verabreichungswege (Bereitstellung) schließen ohne Beschränkung eine oder mehrere der folgenden ein: orale Verabreichung (z.B. als eine Tablette, Kapsel oder als eine mit der Nahrung aufzunehmende Lösung), eine topische, eine mukosale Verabreichung (z.B. als ein Nasalspray oder ein Aerosol zur Inhalation), eine nasale, parenterale Verabreichung (z.B. durch eine injizierbare Form), eine gastrointestinale, intraspinale, intraperitoneale, intramuskuläre, intravenöse, intrauterine, intraokulare, intradermale, intrakraniale, intratracheale, intravaginale, intrazerebroventrikuläre, intrazerebrale, subkutane, ophthalmische Verabreichung (einschließlich intravitrealer oder intracameraler Verabreichung), eine transdermale, rektale, bukkale, epidurale und sublinguale Verabreichung.
[0090]  Es können unterschiedliche Anforderungen an die Zusammensetzung/Formulierung in Abhängigkeit der unterschiedlichen Verabreichungssysteme bestehen. Beispielsweise kann die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung formuliert sein, daß sie unter Verwendung einer Minipumpe verabreicht wird oder durch eine mukosale Route, zum Beispiel als ein Nasalspray oder Aerosol zur Inhalation oder als mit der Nahrung aufzunehmende Lösung, oder parenteral wobei die Zusammensetzung in einer injizierbaren Form formuliert ist, zur Verabreichung durch beispielsweise eine intravenöse, intramuskuläre oder subkuढtane Verabreichungsroute.
[0091]  Alternativ kann die Formulierung so gestaltet sein, durch beide Verabreichungswege verabreicht zu werden.
[0092]  Wo der Wirkstoff mukosal durch die gastrointestinale Mukosa verabreicht werden muß, sollte er in der Lage sein, während des Durchgangs durch den Gastrointestinaltrakt stabil zu bleiben; z.B. sollte er gegenüber proteolytischem Abbau resistent sein, stabil bei saurem pH und resistent gegenüber emulgierenden Effekten der Galle sein.
[0093]  Passend können die pharmazeutischen Zusammensetzungen durch Inhalation, in Form eines Suppositoriums oder Pessars, topisch in Form einer Lotion, Lösung, Creme, Salbe oder feinen Pulvers, durch Verwendung eines Hautpflasters, oral in Form von Tabletten, die Hilfsstoffe, wie Stärke oder Lactose enthalten, oder in Kapseln oder in Ovula, entweder allein oder in Beimischung mit Hilfsstoffen, oder in der Form von Elixieren, Lösungen oder Suspensionen, die Geschmacks- oder Farbstoffe enthalten, verabreicht werden, oder sie können parenteral injiziert werden, z.B. intravenös, intramuskulär oder subkutan. Zur parenteralen Verabreichung können die Zusammensetzungen am besten in der Form einer sterilen wäßrigen Lösung verwendet werden, welche andere Substanzen enthalten kann, z.B. ausreichend Salze oder Monosaccharide, um die Lösung mit dem Blut isotonisch zu machen. Zur bukkalen oder sublingualen Verabreichung können die Zusammensetzungen in der Form von Tabletten oder Pastillen, welche in konventioneller Weise formuliert sein können, verabreicht werden.
[0094]  Selbstverständlich brauchen nicht alle Verbindungen auf demselben Weg verabreicht zu werden. Falls die Zusammensetzung mehr als einen aktiven Bestandteil umfaßt, können diese Bestandteile dann ebenfalls auf verschiedenen Wegen verabreicht werden.
[0095]  Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen schließen solche in einer Form ein, die speziell zur parenteralen, oralen, bukkalen, rektalen, topischen, implantierbaren, ophthalmischen, nasalen oder Harn-Geschlechtstrakts-Verwendung formuliert sind. Für einige Anwendungen, werden die erfindungsgemäßen Wirkstoffe systemisch zur Verfügung gestellt (wie oral, bukkal, sublingual), bevorzugter oral. Daher befindet sich der Wirkstoff vorzugsweise in einer Form, die für eine orale Abgabe geeignet ist.
[0096]  Falls die erfindungsgemäße Verbindung parenteral verabreicht wird, dann schließen Beispiele einer derartigen Verabreichung eines oder mehrere der folgenden ein: intravenöse, intraartielle, intraperitoneale, intrathekale, intraventrikuläre, intraurethrale, intrasternale, intrakranielle, intramuskuläre oder subkutane Verabreichung des Wirkstoffes, und/oder durch Verwendung von Infusionstechniken.
[0097]  Zur parenteralen Verabreichung wird die Verwendung am besten in der Form einer sterilen wäßrigen Lösung verwendet, welche andere Substanzen enthalten kann, z.B. ausreichend Salze oder Glucose, um die Lösung mit Blut isotonisch zu machen. Die wäßrigen Lösungen sollten geeigneterweise gepuffert sein (vorzugsweise auf einen pH von 3 bis 9), soweit notwendig. Die Herstellung geeigneter parenteraler Formulierungen unter sterilen Bedingungen wird leicht durch pharmazeutische Standardtechniken, die den Fachleuten auf diesem Gebiet gutbekannt sind, bewerkstelligt.
[0098]  Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin zur Injektion formuliert sein (z.B. zur intravenösen Bolusinjektion oder Infusion oder über intramuskuläre, subkutane oder intrathekale Verabreichungsrouten) und sie können in Ampullen in Unit-Dose-Form oder anderen Unit-Dose-Behältnissen oder in Multi-Dose-Behältnissen, falls notwendig mit einem beigegebenen Konservierungsstoff, dargereicht werden. Die Zusammensetzungen zur Injektion können in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Vehikeln sein, und sie können Formulierungsstoffe, wie Suspendierungs-, Stabilisierungs-, Solubilisierungs- und/oder Dispergierungsmittel enthalten. Alternativ kann der wirksame Bestandteil in steriler Pulverform zur Rekonstitution vor Anwendung mit einem geeigneten Vehikel, z.B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, sein.
[0099]  Die erfindungsgemäßen Verbindungen können z.B. oral oder topisch in Form von Tabletten, Kapseln, Ovula, Elixieren, Lösungen oder Suspensionen verabreicht werden, welche Geschmacks- oder Farbstoffe enthalten können, zu sofortigen, verlangsamten, modifizierten, verzögerten, gepulsten oder kontrolliert freisetzenden Anwendungen.
[0100]  Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Human- oder Veterinärverwendung in einer zur oralen oder bukkalen Verabreichung geeigneten Form dargereicht werden, z.B. in der Form von Lösungen, Gelen, Sirups, Mundwässern, oder Suspensionen oder einem Trockenpulver zur Rekonstitution vor Anwendung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel, gegebenenfalls mit Geschmacks- und Farbstoffen. Feste Zusammensetzungen wie Tabletten, Kapseln, Pastillen, Pillen, Bolus, Pulver, Pasten, Granula, Kügelchen oder vorgemischte Zubereitungen können ebenfalls verwendet werden. Feste und flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verwendung können entsprechend auf diesem Gebiet gutbekannten Verfahren hergestellt werden. Derartige Zusammensetzungen können auch einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Trägerstoffe und Hilfsstoffe enthalten, die in fester oder flüssiger Form sein können.
[0101]  Die Tabletten können Hilfsstoffe, wie mikrokristalline Cellulose, Lactose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin, Abbaumittel wie Stärke (vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiocastärke), Natriumstärkeglykolat, Croscarmellose-Natrium und bestimmte komplexe Silicate, sowie Granulationsbinder, wie Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Saccharose, Gelatine und Akazie.
[0102]  Zusätzlich können Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure, Glycerylbehenat und Talk enthalten sein.
[0103]  Feste Zusammensetzungen vom gleichen Typ können auch als Stoffe zum Befüllen von Gelatinekapseln verwendet werden. Diesbezüglich schließen bevorzugte Bindemittel ein: Lactose, Stärke, Cellulose, Milchzucker oder Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht. Für wäßrige Suspensionen und/oder Elixiere kann der Wirkstoff mit verschiedenen süß machenden oder geschmacksgebenden Stoffen, einem farbgebenden Stoff oder Farben, mit Emulgierungs- und/oder Suspensionmitteln und mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol und Glycerin, sowie Kombinationen davon, kombiniert sein.
[0104]  Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in der Veterinärmedizin in der Form eines Arzneitrankes, wie einer Lösung, Suspension oder Dispersion des aktiven Bestandteils mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff oder Bindemittel oral verabreicht werden.
[0105]  Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch beispielsweise als Suppositorien formuliert sein, die z.B. herkömmliche Suppositorienbasisstoffe zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin enthalten oder als Pessarien, die z.B. herkömmliche Pessargrundstoffe enthalten.
[0106]  Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur topischen Verabreichung zur Verwendung in der Human- und Veterinärmedizin in der Form von Salben, Cremes, Gelen, Hydrogelen, Lotionen, Lösungen, Shampoos, Pulvern (einschließlich Spray oder Staubpulvern), Pessarien, Tampons, Sprays, Dips, Aerosolen, Tropfen (z.B. Augen-, Ohren- oder Nasentropfen) oder in Form von offenem Schüttmaterial formuliert sein.
[0107]  Zur topischen Verabreichung auf die Haut kann der erfindungsgemäße Wirkstoff als eine geeignete Salbe formuliert sein, die die aktive Verbindung suspendiert oder gelöst in beispielsweise, einer Mischung mit einem oder mehreren des folgenden enthält: Mineralöl, flüssige Vaseline, Alvolen, Propylenglykol, eine Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Verbindung, emulgierendes Wachs und Wasser.
[0108]  Alternativ kann der erfindungsgemäße Wirkstoff in einer geeigneten Lösung oder Creme, suspendiert oder gelöst in beispielsweise einer Mischung mit einem oder mehreren des folgenden, formuliert sein: Mineralöl, Sorbitmonostearat, einem Polyethylenglykol, flüssigem Paraffin, Polysorbat 60, Cetylesterwachs, Cetarylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser.
[0109]  Die Verbindungen können auch dermal oder transdermal verabreicht werden, zum Beispiel durch Verwendung eines Hautpflasters.
[0110]  Zur ophthalmischen Verwendung können die Verbindungen als mikronisierte Suspensionen in isotonischen, pH-eingestellten, sterilen Salzlösungen, oder vorzugsweise als Lösungen in isotonischen pH-eingestellten, sterilen Salzlösungen, gegebenenfalls in Kombination mit einem Konservierungsstoff, wie Benzylalkoniumchlorid, formuliert sein. Alternativ können sie in einer Salbe, als Vaseline, formuliert sein.
[0111]  Wie angegeben, kann die Verbindung der vorliegenden Erfindung intranasal oder durch Inhalation verabreicht werden und wird passend in der Form eines Trockenpulverinhaliergerätes oder einer Aerosolspraydarreichung aus einem unter Druck stehenden Container, einer Pumpe, eines Sprays oder eines Vernebelungsgerätes unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, z.B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Diढchlortetrafluorethan, einem Hydrofluoralkan, wie 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFA 134AT'''') oder 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan (HFA 227EA), Kohlenstoffdioxid oder einem anderen geeigneten Gas zur Verfügung gestellt. Im Fall eines unter Druck stehenden Aerosols, kann die Dosierungseinheit dadurch bestimmt werden, daß ein Ventil, das eine abgemessene Menge liefert, zur Verfügung gestellt wird. Das unter Druck stehende Behältnis, die Pumpe, das Spray oder das Vernebelungsgerät kann eine Lösung oder Suspension der aktiven Verbindung enthalten, z.B. unter Verwendung einer Mischung aus Ethanol und dem Treibgas als Lösungsmittel, das zusätzlich ein Schmiermittel, z.B. Sorbitantrioleat, enthalten kann.
[0112]  Kapseln und Patronen (beispielsweise aus Gelatine hergestellt) zur Verwendung in einem Inhalationsoder einem Einflößungsgerät können formuliert sein, daß sie ein Pulvergemisch aus der Verbindung und aus einem geeigneten Pulvergrundstoff, wie Lactose oder Stärke, enthalten.
[0113]  Zur topischen Verabreichung durch Inhalation können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin mittels eines Vernebelungsgerätes dargereicht werden.
[0114]  Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln verwendet werden. Daher stellt die Erfindung in einem weiteren Aspekt eine Kombination zur Verfügung, die eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivat davon, zusammen mit einem weiteren therapeutischen Wirkstoff, umfaßt.
[0115]  Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivat davon in Kombination mit einem zweiten therapeutisch aktiven Wirkstoff gegen den gleichen Krankheitszustand verwendet wird, kann die Dosis jeder Verbindung von der anderen unterschiedlich sein, als wenn die Verbindung allein verwendet wird. Geeignete Dosen werden von den Fachleuten leicht festgelegt werden können. Man wird einsehen, daß die Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, die zur Verwendung bei der Behandlung erforderlich ist, mit der Natur des Zustandes, der zu behandeln ist und dem Alter und dem Zustand des Patienten variieren wird, und wird letztendlich von der Erfahrung und Klugheit des behandelnden Arztes oder behandelnden Veterinärs abhängen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise zur topischen Verabreichung mit anderen aktiven Inhaltsstoffen, wie Coticosteroiden oder Antipilzmitteln, soweit geeignet, verwendet werden.
[0116]  Die oben wiedergegebenen Kombinationen können passend zur Verwendung in Form einer pharmazeutischen Formulierung präsentiert werden, und daher umfassen pharmazeutische Formulierungen, die eine Kombination zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger- oder Hilfsstoff umfassen, einen weiteren Aspekt der Erfindung. Die individuellen Bestandteile solcher Kombinationen können entweder nacheinander oder gleichzeitig in getrennten oder kombinierten pharmazeutischen Formulierung mittels jeden geeigneten Verabreichungswegs verabreicht werden.
[0117]  Wenn die Verabreichung nacheinander erfolgt, kann entweder die erfindungsgemäße Verbindung oder der zweite therapeutische Wirkstoff zuerst verabreicht werden. Wenn die Verabreichung gleichzeitig erfolgt, kann die Kombination entweder in derselben oder einer unterschiedlichen pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden.
[0118]  Wenn die Wirkstoffe in derselben Formulierung kombiniert sind, wird man einsehen, daß die zwei Verbindungen stabil und untereinander und mit den anderen Bestandteilen der Formulierung vereinbar sein müssen. Wenn sie getrennt formuliert sind, können sie in jedweder geeigneten Formulierung zur Verfügung gestellt werden, wobei geeignet so verstanden wird, wie es dem Stand der Technik für solche Verbindungen entspricht.
[0119]  Die Zusammensetzungen können von 0,01 bis 99% des wirksamen Materials enthalten. Zur topischen Verabreichung, wird die Zusammensetzung beispielsweise im allgemeinen von 0,01 bis 10%, bevorzugter 0,01 bis 1% des aktiven Materials enthalten.
[0120]  Typischerweise wird ein Arzt die aktuelle Dosierung, die am besten für ein individuelles Subjekt geeignet ist, bestimmen. Die spezifische Dosishöhe und die Häufigkeit der Dosierung für jedes gesonderte Individuum kann variieren und wird von der Verschiedenheit der Faktoren, einschließlich der Wirksamkeit der verwendeten spezifischen Verbindung, der metabolischen Stabilität und der Wirkdauer dieser Verbindung, dem Alter, dem Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, der Ernährung, der Art und der Dauer der Verabreichung, der Ausscheidungsrate, der Wirkstoffkombination, der Schwere des besonderen Zustandes und der individuell angewandten Therapie abhängen.
[0121] Zur oralen und parenteralen Verabreichung an Menschen, kann die tägliche Dosierungsmenge des Wirkstoffes in einer Einzeldosis oder in aufgeteilten Dosen erfolgen.
[0122]  Die zur systemischen Verabreichung zur Behandlung von Erwachsenen verwendete tägliche Dosis wird von 2 bis 100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 5 bis 60 mg/kg Körpergewicht, reichen, die in 1 bis 4 täglichen Dosen verabreicht werden kann, beispielsweise in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg und dem Zustand des Patienten. Wenn die Zusammensetzung Dosierungseinheiten umfaßt, wird jede Einheit vorzugsweise 200 mg bis 1 g des aktiven Bestandteils enthalten. Die Behandlungsdauer wird durch den Behandlungserfolg, weniger durch die geschätzte Anzahl der Tage bestimmt sein.
[0123]  Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und Salze davon können mittels allgemeiner Verfahren, wie nachfolgend erläutert, hergestellt werden; diese Verfahren stellen einen weiteren Aspekt der Erfindung dar. In der folgenden Beschreibung haben die Gruppen R 1 bis R 33, A, B, X, Y, U, W, d, e, f, g, h, i, j, k, m, n, p, q, r, s, t, v, w und z die Bedeutung, wie sie für die Verbindungen der Formel (I) definiert wurden, wenn nicht anders angegeben.
[0124]  Die Gruppen R 11a, B aR 11a und X aR 11a sind R 11, BR 11 und XR 11, wie für Formel (I) definiert, oder Gruppen, die in R 11, BR 11 und XR 11 umwandelbar sind. Die Umwandlung solcher Gruppen wird typischerweise aufgeworfen, wenn eine Schutzgruppe während der Reaktionen, die unten beschrieben werden, benötigt wird. Eine verständliche Diskussion der Wege, auf welchen solche Gruppen geschützt werden können und Verfahren zur Abspaltung der erhaltenen geschützten Derivate wird beispielsweise von T.W. Greene und P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Auflage, John Wiley & Son, Inc. 1991 und von P.J. Kocienski in Protecting Groups, Georg Thieme Verlag 1994 angegeben, worauf hierin ausdrücklich Bezug genommen wird. Beispiele geeigneter Amin-Schutzgruppen schließen Schutzgruppen vom Acyltyp ein, (z.B. Formyl, Trifluoracetyl und Acetyl), Schutzgruppen vom aromatischen Urethantyp (z.B. Benzyloxycarbonyl (Cbz) und substituiertes Cbz und 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc)), aliphatische Urethan-Schutzgruppen (z.B. t-Butyloxycarbonyl (Boc), Isopropyloxycarbonyl und Cyclohexyloxycarbonyl) und Schutzgruppen vom Alkyl-Typ (z.B. Benzyl, Trityl und Chlortrityl). Beispiele geeigneter Sauerstoff-Schutzgruppen können beispielsweise Alkylsilyl-Gruppen, wie Trimethylsilyl oder tert-Butyldimethylsilyl; Alkylether, wie Tetrahydropyranyl oder tert-Butyl; oder Ester, wie Acetat, einschließen. Hydroxy-Gruppen können beispielsweise durch Umsetzung von Acetanhydrid, Benzanhydrid oder Trialkylsilylchlorid in einem aprotischen Lösungsmittel geschützt werden. Beispiele aprotischer Lösungsmittel sind: Dichlormethan, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran und ähnliche.
[0125]  Verbindungen der Formel (I), worin U -N(R 30)- ist, können durch Umsetzung einer 4''-Aldehyd-Verbindung der Formel (II) hergestellt werden, worin A, R 2, R 3, R 4 und R 5 in geeigneter Weise geschützt sein können, z.B. durch cyclischen Schutz zwischen den 9- und 12-Stellungen mit einem geeigneten geschützten Derivat des Amins (IIIa) oder (IIIb), wenn A -C(O)- ist und d' eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, worauf, soweit erforderlich, nachfolgend die Hydroxyl-Schutzgruppe R 2 entfernt wird und B aR 11a- oder R 11a-Gruppe in BR 11 oder R 11 überführt wird.
[0126]  Die reduktive Aminierungsreaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Methanol und DMF ausgeführt. Ein geeignetes Reduzierungsmittel ist beispielsweise Natriumcyanoborhydrid.
[0127]  Verbindungen der Formel (II), worin d' 1 oder 2 ist, können aus in geeigneter Weise geschützten Verbindungen der Formel (IV) durch Hydroborierung mit 9-BBN oder anderen geeigneten Boranen hergestellt werden, gefolgt von einer Behandlung mit Peroxid und anschließender Oxidation (d' = 2) oder einer Osmiumtetroxid/Periodatspaltung (d' = 1). Verbindungen der Formel (IV) können durch Palladium-katalysierte Allylierung aus in geeigneter Weise geschützten 4''-Hydroxy-Verbindungen gebildet werden.
[0128]  Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung können Verbindungen der Formel (I), worin U eine Gruppe ist, die aus -N(R 30)- und -S- ausgewählt ist, durch Reaktion der Verbindungen der Formel (V),
worin d eine ganze Zahl von 2 bis 6, und L eine geeignete Abgangsgruppe ist, mit X aR 11a (VI), worin U eine Gruppe ist, die aus -N(R 30)- und -S- ausgewählt ist, hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie einem Halogenkohlenwasserstoff (z.B. Dichlormethan), einem Ether (z.B. Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan), Acetonitril oder Ethylacetat und ähnliche, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid oder 1-Methyl-pyrrolidon und in Gegenwart einer Base ausgeführt, worauf falls gewünscht, die Hydroxyl-Schutzgruppe R 2 entfernt wird und die X aR 11a-Gruppe in XR 11 überführt wird. Beispiele für verwendbare Basen schließen ein: organische Basen, wie Diisopropylethylamin, Triethylamin und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) und anorganische Basen wie Kaliumhydroxid, Cäsiumhydroxid, Tetraalkylammoniumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid und ähnliche. Geeignete Abgangsgruppen für diese Reaktion schließen Halogenide (z.B. Chlorid, Bromid oder Iodid) oder eine Sulfonyloxy-Gruppe (z.B. Tosyloxy oder Methansulfonyloxy) ein.
[0129]  Verbindungen der Formel (I) können in andere Verbindungen der Formel (I) umgewandelt werden. Daher können Verbindungen der Formel (I), worin U oder B-S(O) z- ist und z 1 oder 2 ist, durch Oxidation der korrespondierenden Verbindung der Formel (I), worin z 0 ist, hergestellt werden. Die Oxidation wird vorzugsweise unter Verwendung eines Peracides, z.B. Peroxybenzoesäue, ausgeführt, gefolgt von einer Behandlung mit einem Phosphin, wie Triphenylphosphin. Die Umsetzung wird geeigneterweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, ausgeführt. Verbindungen der Formel (I), worin U oder B -N(R 30)- ist und R 30 C 1-4-Alkyl ist, können aus Verbindungen, worin R 30 Wasserstoff ist, durch reduktive Alkylierung hergestellt werden.
[0130]  In einer anderen Ausführungsform der Erfindung, können Verbindungen der Formel (I), worin U -O- ist, durch Umsetzung der Verbindungen der Formel (VII)
mit  einer geeigneten Verbindung der Formel X aR 11a in Gegenwart eines Katalysators, wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, hergestellt werden.
[0131] Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung können Verbindungen der Formel (I), worin U -C(O)N(R 30)- ist, durch Umsetzung der Verbindungen der Formel (VIII)
mit einer geeigneten Amin-Verbindung hergestellt werden.
[0132]  Verbindungen der Formel (II), worin A -C(O)NH- oder -NHC(O)-, ist, R 4 oder R 5 Hydroxy sind, R 3 Wasserstoff bedeutet und R 6 Wasserstoff bedeutet, sind bekannte Verbindungen oder sie können durch Verfahren, die zu den auf dem Fachgebiet bekannten, analog sind, hergestellt werden. Daher können sie entsprechend den in EP 507595 und EP 503932 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
[0133]  Verbindungen der Formel (II), worin A -C(O)NH- oder -NHC(O)- ist, R 4 oder R 5 Hydroxy sind und R 3 C 1-4-Alkyl oder C 3-6-Alkenyl ist, das gegebenenfalls mit einem 9- bis 10-gliedrigen annelierten, bicyclischen Heteroaryl substituiert ist und R 6 Wasserstoff ist, sind bekannte Verbindungen oder sie können durch Verfahren, die zu den auf dem Fachgebiet bekannten, analog sind, hergestellt werden. Daher können sie entsprechend den in WO 9951616 und WO 0063223 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
[0134]  Verbindungen der Formel (II), worin A -C(O)NH- ist, R 4 und R 5 zusammen mit den dazwischenliegenden Atomen eine cyclische Gruppe mit folgender Struktur bilden, worin:
R C 1-4-Alkyl oder C 3-6-Alkenyl ist, das gegebenenfalls mit einem 9- bis 10-gliedrigen annelierten, bicyclischen Heteroaryl substituiert ist und R 6 Wasserstoff ist, sind bekannte Verbindungen oder sie können durch Verfahren, die zu den auf dem Fachgebiet bekannten, analog sind, hergestellt werden. Daher können sie entsprechend den in US 6262030 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
[0135]  Verbindungen der Formel (II), worin A -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N(R 7)-CH 2-, -CH 2-N(R 7)- oder -CH(NR 8R 9)- ist, R 4 oder R 5 Hydroxy ist, oder R 4 und R 5 zusammengenommen mit den dazwischenliegenden Atomen eine cyclische Gruppe mit folgender Struktur bilden:
worin Y ein zweiwertiger Rest ist, der aus -O- und -N(R 13)- ausgewählt ist und R 3 ist C 1-4-Alkyl oder C 3-6-Alkenyl, das gegebenenfalls einen 9- bis 10-gliedrigen, annelierten bicyclischen Heteroaryl substituiert ist, sind bekannte Verbindungen oder sie können durch Verfahren, die zu den auf dem Fachgebiet bekannten, analog sind, hergestellt werden. Daher können sie entsprechend den in EP 307177, EP 248279, WO 0078773, WO 9742204 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
[0136]  Verbindungen der Formel (II), worin A -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N(CH 3)-CH 2- oder -CH 2-N(CH 3)- ist, R4 oder R 5 gleich Hydroxy ist, oder R 4 und R 5 zusammengenommen mit den dazwischenliegenden Atomen eine cyclische Gruppe mit folgender Struktur bilden:
und  R 6 Wasserstoff ist, sind bekannte Verbindungen oder sie können durch Verfahren, die zu denjenigen auf dem Fachgebiet bekannten, analog sind, hergestellt werden. Daher können sie entsprechend den in EP 508699 und J. Chem. Res. Synop (1988, Seiten 152-153), US 6262030 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
[0137]  Verbindungen der Formel (II), worin A -C(=NR 10)- ist, oder R 5 Hydroxy ist, oder R 4 und R 5 zusammengenommen mit den dazwischenliegenden Atomen eine cyclische Gruppe mit folgender Struktur bilden:
und R 6 Wasserstoff ist, sind bekannte Verbindungen oder sie können durch Verfahren hergestellt werden, die zu denen auf dem Fachgebiet bekannten, analog sind. Daher können sie entsprechend den in EP 284203 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
[0138]  Verbindungen der Formel (II), worin A -C(O)- ist, R 4 und R 5 zusammen mit den dazwischenliegenden Atomen eine cyclische Gruppe mit folgender Struktur bilden:
R Wasserstoff ist und R 3 C 1-4-Alkyl ist, können durch Decarboxylierung einer Verbindung der Formel (IX), worin R 34 eine Amin-Schutzgruppe ist, hergestellt werden, worauf, soweit erforderlich, die Schutzgruppe R 2 oder R 34 entfernt wird.
[0139]  Die Decarboxylierung kann in Gegenwart eines Lithiumsalzes, wie Lithiumchlorid, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, durchgeführt werden.
[0140]  Verbindungen der Formel (II), worin A -C(O)- ist, R 4 und R 5 zusammen mit den dazwischenliegenden Atomen eine cyclische Gruppe mit folgender Struktur bilden:
und R 3 C 1-4-Alkyl ist, können entsprechend den in WO 02/50091 und WO 02/50092 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
[0141]  Zum vollständigen Verständnis der Erfindung, werden die folgenden Beispiele allein zur Erläuterung angegeben.
[0142]  Die folgenden Abkürzungen werden im Text verwendet: Ac für Acetyl, Ac 20 für Acetanhydrid, 9-BBN für 9-Borbicyclo[3.3.1]nonan, BINAP für 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl, BOC für t-Butoxycarbonyl, DBU für 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, DCM für Dichlormethan, DIPEA für N,N-Diisopropylethylamin, DMF für N,N-Dimethylformamid, DMSO für Dimethylsulfoxid, Et 2O für Diethylether, EtOAc für Ethylacetat, EtOH für Ethanol, HBTU für 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethylharnstoffhexafluorphosphat, HOAc für Essigsäure, LDA für Lithiumdiisopropylamid, MeCN für Acetonitril, MeOH für Methanol und THF für Tetrahydrofuran.
Beispiele
[0143]  2'-O-Acetyl-azithromycin-11,12-carbonat können durch das von S. Djokic et al. in J. Chem. Res. (S) 1988, 152 beschriebene Verfahren hergestellt werden.
Nomenklatur
[0144]  In den Beispielen werden Verbindungen der Formel (I), in denen R 11 eine tricyclische heterocyclische Gruppe ist, unter Verwendung des nachfolgenden Nummerierungssystems wiedergegeben:
1-Oxo-6,7-dihydro-1H,5H-pyrido[3,2,1-ij]chinolin
Zwischenprodukt 1: 6-[(2-Aminoethyl)amino]-7-chlor-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäure
[0145]  7-Chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure (56,3 g) und Ethylendiamin (36 g) wurden in N,N-Dimethylacetamid (650 ml) bei 100°C gelöst und für 8,5 h bei 115°C gerührt. Wasser (700 ml) wurde dem bei Raumtemperatur gekühlten Reaktionsgemisch zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt, bei 0–5°C gekühlt und für 1 h gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde filtriert, mit kaltem Wasser und kaltem EtOH gewaschen und bei 110°C unter reduziertem Druck für 1 h getrocknet. Das Rohprodukt wurde mit HCl (6%ige wäßrige Lösung) behandelt und für 1 h in Anwesenheit von Holzkohle erhitzt. Nach Filtration wurde die Lösung auf 35–40°C abgekühlt und ein erster Niederschlag lag vor. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und für 1 h bei 110°C getrocknet. Die Titelverbindung (6,4 g) wurde als Hydrochloridsalz erhalten. Das Hydrochloridsalz wurde anschließend unter Anwendung von Standardbedingungen in die freie Base überführt;
ESMS m/z 320 [M-H] .
Zwischenprodukt 2: 6-(2-Amino-ethoxy)-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäure-hydrochlorid
a) 6-(2-Dibenzylamino-ethoxy)-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäure-2-dibenzylamino-ethylester
[0146]  1-Ethyl-6-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäure (GB 1433774) (1,4 g, 6 mmol) wurde in trockenem DMF (80 ml) gelöst. Hierzu wurden Kaliumcarbonat (5 g, 36 mmol) und Dibenzyl-(2-chlorethyl)aminhydrochlorid (4,37 g, 14,8 mmol) hinzugegeben. Das Gemisch wurde unter 72-stündigem Rühren bei 65°C erhitzt, dann über Nach abgekühlt. Das Gemisch wurde auf ein geringes Volumen eingedampft, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (x2) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft, um ein dunkles viskoses Öl (4,9 g) zu ergeben. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel (100 g) gereinigt, mit 0,2–3,8%igem Methanol in Dichlormethan eluiert, um die Titelverbindung als braunen Feststoff (2,46 g, 60%) zu ergeben; ESMS m/z 680 [M+H] + (100%).
b) 6-(2-Dibenzylamino-ethoxy)-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäure-natriumsalz
[0147]  Zwischenproduktprodukt 2a (2,44 g, 3,59 mmol) wurde in Methanol (25 ml) und 1,4-Dioxan (25 ml) gelöst, dann wurde wäßriges Natriumhydroxid (0,4N, 8,75 ml, 3,5 mmol) hinzugegeben. Es wurde für 40 h gerührt, dann etwas mehr Natriumhydroxid hinzugegeben und fortwährend für weitere 72 Stunden gerührt. Dann wurde ein Überschuß festen Kohlenstoffdioxids hinzugegeben und das Gemisch zur Trockne unter reduziertem Druck evaporiert. Verreiben mit Diethylether ergab die Titelverbindung als ein fahlbraunes Pulver (1,382 g, 84%);
ESMS m/z 457 [M+H] + für die freie Säure (100%).
c) 6-(2-Amino-ethoxy)-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäure
[0148]  Zwischenprodukt 2b (1,38 g, 2,89 mmol) wurde in 1,4-Dioxan (80 ml), Wasser (40 ml) und Salzsäure (2N, 2,9 ml, 5,8 mmol) gelöst. Diese Lösung wurde über 20%igem Palladium(II)-hydroxid auf Kohlenstoff (0,6 g) bei 50 psi für 18 h hydriert. Das Gemisch wurde durch ein Kieselgur-Filter gefiltert, und gut mit Wasser gewaschen. Das Filtrat wurde anschließend unter reduziertem Druck zur Trockene abgedampft, um die Titelverbindung als einen fahlen gelben Feststoff (1 g, 94%) (enthaltend ein Äquivalent Natriumchlorid) zu ergeben; ESMS m/z 277 [M+H] + für die freie Säure (100%).
Zwischenprodukt 3: 6-(2-Aminoethylsulfanyl)-1-ehtyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäuretrifluoracetat-
salz
a) 6-Brom-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäureethylester
[0149]  Eine Mischung aus Kaliumcarbonat (2,95 g, 21,2 mmol) und 6-Bromchinolon-3-carbonsäure (2,84 g, 10,6 mmol) in Dimethylformamid (25 ml) wurde auf 40°C unter Argonatmosphäre für 10 Minuten erhitzt und Iodethan (3,4 ml, 42,4 mmol) wurde hinzugegeben. Nach 14 h wurde die Mischung abgekühlt und das DMF abgezogen. Der Rest wurde mit Wasser (40 ml) behandelt, auf 5°C abgekühlt und unter Vakuum filtriert. Der erhaltene cremefarbene Feststoff wurde unter Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben; 1H-NMR δ [(CD 3) 2SO]: 1,41 (3H, t, J = 7,1Hz), 1,54 (3H, J = 7,2Hz), 4,24 (2H, q, J = 7,2H z), 4,40 (2H, q, J = 7,1Hz), 7,34 (1H, d, J = 9Hz), 7,76 (1H, dd, J = 2,4 & 9Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,49 (1H, s).
b) 6-(2-t-Butoxycarbonylaminoethylsulfanyl)-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäureethylester
[0150]  Eine Mischung aus N-Boc-Cysteinamin (0,35 g, 2 mmol), Zwischenprodukt 3a (0,32 g, 1 mmol) und Kaliumcarbonat (0,28 g, 2 mmol) wurde in DMSO (10 ml) für 16 h bei 90°C erhitzt. Nach Chromatographie über Silicagel wurde mit Dichlormethan, das eine sich erhöhende Konzentration von Methanol/Ammoniumhydroxid enthielt, die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten;
ESMS m/z 421 [M+H] + (100%).
c) 6-(2-t-Butoxycarbonylaminoethylsulfanyl)-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäurenatriumsalz
[0151]  Zu einer Lösung aus Zwischenprodukt 3b (0,11 g, 0,27 mmol) in THF (2 ml) wurde 2M Natriumhydroxid (0,13 ml, 0,27 mmol) hinzugegeben. Nach 16-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit Kohlenstoffdioxid gesättigt und das Lösungsmittel abgezogen. Der Rest wurde mit Methanol (10 ml) behandelt, filtriert und das Lösungsmittel abgezogen, um die Titelverbindung als einen schwachgelben Feststoff zu ergeben;
ESMS m/z 393 [M+H] + (25%).
d) 6-(2-Aminoethylsulfanyl)-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäuretrifluoracetatsalz
[0152]  Zu Zwischenprodukt 3c (0,068 g, 0,17 mmol) wurde Trifluoressigsäure (1 ml) hinzugegeben. Nach 1 h wurde das Lösungsmittel abgedampft, um ein grünes Gummi zu erhalten;
1H-NMR δ [(CD 3) 2SO]: 1,54 (3H, t, J = 7,2Hz), 3,20 (2H, q, J = 6,8Hz), 3,38 (2H, t, J = 6,8Hz), 4,56 (2H, q, J = 7,2Hz), 7,98-7,90 (2H, m), 8,40 (1H, d, J = 2,0Hz), 8,94 (1H, s).
Zwischenprodukt 4: 6-(3-Aminopropyl)-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäuretrifluoracetatsalz
a) 1-Ethyl-6-iod-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäureethylester
[0153]  Eine Mischung aus 1,4-Dihydro-6-iod-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure (J. Ellis et al., Aust. J. Chem., 1973, 26, 907) (3,15 g, 10 mmol), Kaliumcarbonat (6,9 g, 50 mmol) und Iodethan (15,6 g, 100 mmol) wurde unter kräftigem Rühren in trockenem DMF bei 70°C erhitzt. Nach 16 h wurde das Gemisch abgekühlt und mit Ethylacetat verdünnt. Das erhaltene Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und die organische Phase abgetrennt, getrocknet und evaporiert, um die Titelverbindung als einen fahlen gelben Feststoff zu ergeben, 1H-NMR δ (CDCl 3): 1,41 (3H, t, J = 7,1Hz), 1,54 (3H, t, J = 7,3Hz), 4,23 (2H, q, J = 7,2Hz), 4,40 (2H, q, J = 7,1Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,9Hz), 7,95 (1H, dd, J = 2,1 & 8,9Hz), 8,48 (1H, s), 8,86 (1H, d, J = 2,1Hz).
b) 6-(3-(t-Butoxycarbonylamino-prop-1-inyl)-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäureethylester
[0154]  Zwischenprodukt 4a (0,371 g, 1 mmol), Kupfer(I)-iodid (26 mg, 0,13 mmol) und Triethylamin (6,16 ml, 44 mmol) wurden in trockenem Acetonitril (22 ml) suspendiert. Die blaßgrüne Suspension wurde auf 50°C erhitzt, währenddessen Argongas hindurchgeleitet wurde. Nach 20 min wurden Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,026 g, 0,0379 mmol) und t-Butoxycarbonylpropargylamin (0,264 g, 1,7 mmol) hinzugegeben und dann die braune Suspension unter Rückfluß erhitzt. Nach 2 h wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, filtriert und aufkonzentriert. Der Rest wurde in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und aufkonzentriert, um ein braunes Öl zu ergeben, welches durch Chromatographie über Silicagel, das mit 0-2,5% (9:1 MeOH/20 M Ammoniak) in Dichlormethan eluiert wurde, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben;
ESMS m/z 399 (M+H +).
c) 6-(3-t-Butoxycarbonylaminopropyl)-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäureethylester
[0155]  Zwischenprodukt 4b (0,366 mg, 0,77 mmol) wurde in Dichlormethan (10 ml) über l0%igem Palladium auf Holzkohle (50 mg) für 16 h hydriert. Das erhaltene Gemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel abgedampft, um die Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben;
ESMS m/z 403 [M+H] +.
d) 6-(3-Aminopropyl)-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäureethylester
[0156]  Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem bei Zwischenprodukt 3d beschriebenen ähnlich war, ergab Zwischenprodukt 4c (355 mg, 0,88 mmol) die Titelverbindung als gelbes Öl;
ESMS m/z 303 [M+H] +.
e) 6-(3-Aminopropyl)-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäurenatriumsalz
[0157]  Unter Verwendung eines Verfahren, das dem bei Zwischenprodukt 3c beschriebenen gleich war, ergab Zwischenprodukt 4d (250 mg, 0,83 mmol) die Titelverbindung als gelben Feststoff;
ESMS m/z 275 [M+H] +.
f) 6-(3-Aminopropyl)-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäuretrifluoracetatsalz
[0158]  Zwischenprodukt 4e (0,06 g, 0,2 mmol) wurde der Reverse-Phase HPLC-Reinigung unterworfen, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben;
1H-NMR δ [(CD 3) 2SO]: 1,54 (3H, t, J = 7,2Hz), 2,0-2,1 (2H, m), 2,9-3,0 (4H, m), 4,58 (2H, q, J = 7,2Hz), 7,85 1H, dd, J = 2,2 & 8,8Hz), 7,96 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,36 (1H, d, J = 1,8Hz), 8,97 (1H, s).
Zwischenprodukt 5: 9-(2-Amino-ethoxy)-1-oxo-6,7-dihydro-1H,5H-pyrido[3,2,1-ij]chinolin-2-carbonsäurehyd-
rochlorid
a) 9-(2-Dibenzylamino-ethoxy)-1-oxo-6,7-dihydro-1H,5H-pyrido[3,2,1-ij]chinolin-2-carbonsäure-2-dibenzyla-
mino-ethylester
[0159]  9-Hydroxy-1-oxo-6,7-dihydro-1H,5H-pyrido[3,2,1-ij]chinolin-2-carbonsäure (GB 14 171 29) (0,905 g, 3,69 mmol) wurde in trockenem DMF (50 ml) suspendiert. Hierzu wurden Kaliumcarbonat (3,06 g, 22 mmol) und Dibenzyl-(2-chlorethyl)aminhydrochlorid (2,37 g, 8 mmol) hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei 60°C für 16 h erhitzt, dann wurden mehr Kaliumcarbonat (0,55 g) und Dibenzyl-(2-chlorethyl)aminhydrochlorid (1,18 g, 4 mmol) hinzugegeben. Nach weiteren 25 Stunden bei 75°C wurde das Gemisch evaporiert. Der Rest wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (x3) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt (4,0 g) wurde durch Chromatographie über Silicagel (100 g), Eluierung mit 0-40%igem Methanol in Dichlormethan gereinigt, um die Titelverbindung (2,25 g, 89%) zu ergeben;
ESMS m/z 692 [M+H] + (100%).
b) 9-(2-Dibenzylamino-ethoxy)-1-oxo-6,7-dihydro-1H,5H-pyrido[3,2,1-ij]chinolin-2-carbonsäurenatriumsalz
[0160]  Zwischenprodukt 5a (2,22 g, 3,21 mmol) wurde in Methanol (30 ml) und 1,4-Dioxan (20 ml) gelöst und mit wäßrigem Natriumhydroxid (0,4N, 8,03 ml, 3,21 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde für 88 Stunden bei 20°C gerührt. Anschließend wurde festes Kohlenstoffdioxid hinzugegeben und das Gemisch unter reduziertem Druck zur Trockene evaporiert. Der Rest wurde mit Diethylether verrieben, um die Titelverbindung als weißes Pulver (1,6 g, 100%) zu ergeben;
ESMS m/z 469 [M+H] + für die freie Säure (100%).
c) 9-(2-Amino-ethoxy)-1-oxo-6,7-dihydro-1H,5H-pyrido[3,2,1-ij]-chinolin-2-carbonsäurehydrochlorid
[0161]  Zwischenprodukt 5b (0,8 g, 1,63 mmol) wurde in 1,4-Dioxan (100 ml), Wasser (15 ml) und Salzsäure (2N, 1,6 ml, 3,2 mmol) gelöst. Diese Lösung wurde über 20%igem Palladium(II)-hydroxid auf Kohle (0,4 g) bei 50 psi für 42 h hydriert. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und dann durch Kieselgur filtriert und gut mit Wasser gewaschen. Anschließend wurde das Filtrat unter reduziertem Druck zur Trockene eingedampft, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (0,54 g, 87%) (ein Äquivalent Natriumchlorid enthaltend) zu ergeben;
ESMS m/z 289 [M+H] + für die freie Säure (100%).
Zwischenprodukt 6: 7-(2-Amino-ethylamino)-1-ethyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8]naphthyridin-3-carbonsäu-
retrifluoracetat
a) 7-(2-tert-Butoxycarbonylamino-ethylamino)-1-ethyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8]naphthyiridin-3-carbon-
säureethylester
[0162]  7-Chlor-1-ethyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8]naphthyridin-3-carbonsäureethylester (2,20 g, 7,37 mmol) in THF (20 ml) und MeCN (20 ml) wurde mit Triethylamin (3,07 ml, 22,0 mmol) behandelt, gefolgt von (2-Amino-ethyl)carbaminsäure-tert-butylester (1,41 g, 8,80 mmol) und das Gemisch auf 70°C erhitzt. Nach 26 h wurde (2-Amino-ethyl)carbaminsäuretert-butylester (300 mg, 1,87 mmol) hinzugegeben. Nach weiteren 15 h wurde das Erhitzen gestoppt und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rest wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser gewaschen, trocken filtriert und im Vakuum auf konzentriert, um einen Rest zu ergeben, der durch Chromatographie (Silicagel, 30-100% Ethylacetat in Petrolether (Siedepunkt 40-60°C)) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (2,89 g) zu ergeben;
ESMS m/z 423 [M+H] +.
b) 7-(2-tert-Butoxycarbonylamino-ethylamino)-1-ethyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-(1,8]naphthyridin-3-carbon-
säure
[0163]  Zu Zwischenprodukt 6a (2,89 g, 6,84 mmol) in THF (30 ml) wurde 2N wäßriges Natriumhydroxid (3,4 ml, 6,8 mmol) hinzugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur gerührt. Nach 24 h wurden 2N wäßriges Natriumhydroxid (0,6 ml, 1,2 mmol) hinzugegeben und fortwährend für weitere 24 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde anschließend im Vakuum abgezogen und der Rest in Wasser (10 ml) aufgenommen. Festes Kohlenstoffdioxid wurde hinzugegeben und der erhaltene Niederschlag abfiltriert und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (2,65 g) zu ergeben;
ESMS m/z 395 [M+H] +.
c) 7-(2-Amino-ethylamino)-1-ethyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8]naphthyridin-3-carbonsäuretrifluoracetat
[0164]  Zwischenprodukt 6b (2,65 g, 6,72 mmol) wurde in Dichlormethan (30 ml) suspendiert, Trifluoressigsäure (15 ml) wurde zugegeben und die Lösung für 35 min gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert und wieder aus Toluol und wieder aus Hexan aufkonzentriert, um die Titelverbindung als lohfarbenes Pulver zu ergeben (2,92 g);
ESMS m/z 295 [M+H] +.
Zwischenprodukt 7: 2'-O-Acetyl-6-O-methyl-11-desoxy-11-(R)-methylamino-erythromycin A-11,12-carbamat
[0165]  6-O-Methyl-11-desoxy-11-(R)-methylamino-erythromycin A-11,12-carbmat (W.R. Baker et al., J. Org. Chem., 1988, 53(10), 2340-5) (0,87 g) wurde in DCM (20 ml) und Aceton (3 ml) gelöst. Festes NaHCO 3 (0,6 g) und Ac 2O (0,6 ml) wurden hinzugegeben und das Reaktionsgemisch für 1 h gerührt, anschließend wurden DCM (50 ml) und Wasser (50 ml) hinzugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Salzlösung (20 ml) gewaschen, über K 2CO 3 getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um die Titelverbindung (0,875 g) anfallen zu lassen;
ESMS m/z 829 [M+H] +.
Zwischenprodukt 8: 6-((Z)-3-tert-Butoxycarbonyloxyprop-1-enyl)-1,4-dihydro-1-ethyl-4-oxo-chinolin-3-carbon-
säureethylester
a) 1,4-Dihydro-1-ethyl-6-iod-4-oxo-chinolin-3-carbonsäureethylester
[0166]  Ein Gemisch aus 1,4-Dihydro-6-iod-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure (J. Ellis, E. Gellert, J. Robson, Aust. J. Chem., 1973, 26, 907) (3,15 g, 10 mmol), Kaliumcarbonat (6,9 g, 50 mmol) und Iodethan (15,6 g, 100 mmol) wurde bei 70°C unter kräftigem Rühren erhitzt. Nach 16 h wurde das Gemisch abgekühlt und mit Ethylacetat verdünnt. Das erhaltene Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft, um die Titelverbindung als fahlgelben Feststoff zu ergeben,
1H-NMR δ (CDCl 3): 1,41 (3H, t, J = 7,1Hz), 1,54 (3H, t, J = 7,3Hz), 4,23 (2H, q, J = 7,2Hz), 4,40 (2H, q, J = 7,1Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,9Hz), 7,95 (1H, dd, J = 2,1&8,9Hz), 8,48 (1H, s), 8,86 (1H, d, J = 2,1Hz).
b) 6-(3-Hydroxyprop-1-inyl)-1,4-dihydro-1-ethyl-4-oxo-chinolin-3-carbonsäureethylester
[0167]  Zwischenprodukt 8a (3,71 g, 10 mmol), Kupfer(I)-iodid (0,209 g, 1,1 mmol) wurden in trockenem Acetonitril (100 ml) und Triethylamin (49 ml) suspendiert. Die leicht grüne Suspension wurde auf 50°C erhitzt, während Argongas hindurchgeführt wurde. Nach 20 min wurden Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,21 g, 0,3 mmol) und Propargylalkohol (0,92 ml, 17 mmol) hinzugegeben und die braune Suspension wurde unter Argon auf 50°C für eine Dauer von 3,5 h erhitzt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie über Silicagel gereinigt unter Eluierung mit einem Gradienten von Dichlormethan in Hexan, gefolgt von einem Gradienten von Methanol in Dichlormethan. Das die Fraktionen enthaltende Produkt wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Chloroform gelöst und filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben (1,62 g, 54%);
ESMS m/z 300 [M+H] +.
c) 6-((Z)-3-Hydroxyprop-1-enyl)-1,4-dihydro-1-ethyl-4-oxo-chinolin-3-carbonsäureethylester
[0168]  Zwischenprodukt 8a (0,39 g, 1,3 mmol) wurde in Ethanol (10 ml) und 1,4-Dioxan (5 ml) bei 20°C und einer (1) Atmosphäre über einem Lindlar-Katalysator (0,05 g) hydriert. Nach 5 h wurde Dichlormethan (10 ml) hinzugegeben und die Hydrierung wurde für weitere 18 h fortgeführt. Der Katalysator wurde abfiltriert und gut mit Ethanol/Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden zur Trockene eingedampft und der Rest in Ethanol (4 ml) und Dichlormethan (12 ml) aufgenommen und bei 20°C und 1 atm über einem Lindlar-Katalysator (0,2 g) für 3 h erneut hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und gut mit Ethanol/Dichlormethan gewaschen.
[0169]  Die vereinigten Filtrate wurden zur Trockene eingedampft, um das Titelprodukt als weißen Feststoff (0,394 g) zu ergeben;
ESMS m/z 302 [M+H] +.
d) 6-((Z)-3-tert-Butoxycarbonyloxyprop-1-enyl)-1,4-dihydro-1-ethyl-4-oxo-chinolin-3-carbonsäureethylester
[0170]  Zwischenprodukt 8a (0,393 g, 1,3 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit Di-tert-butyldicarbonat (0,327 g, 1,5 mmol) und N-Methylimidazol (0,01 g) behandelt. Nach 4 Tagen bei 20°C wurde das Rohprodukt durch Chromatographie über Silicagel unter Eluierung mit einem Gradienten aus Ethylacetat in Hexan eluiert, um das Titelprodukt (0,40 g, 77%) zu ergeben.
1H-NMR δ (CDCl 3): 1,42 (3H, t, J = 7,1Hz), 1,49 (9H, s), 1,51 (3H, t, J = 7,2Hz), 4,26 (2H, q, J = 7,2Hz), 4,41 (2H, q, J = 7,1Hz), 4,89 (2H, q, J = 7,1Hz), 4,89 (2H, dd, J = 6,4, 2,0Hz), 5,93 (1H, dt, J = 11,8,6,4Hz), 6,73 (1H, bd, J = 11,8Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,58 (1H, dd, J = 8,8, 2,2Hz), 8,35 (1H, d, J = 2,2Hz), 8,49 (1H, s).
Zwischenprodukt 9: 6-(3-Aminopropyl)-1-ethyl-5-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonsäuretrifluoracetat
a)  Diethyl-{[(4-iod-3-methylphenyl)amino]methyliden}propaniodat 4-Iod-3-methylanilin (5,75 g) wurden in Diet-
hylethoxymethylenmalonat
[0171]  (5,5 ml) suspendiert. Das Gemisch wurde bei 130°C für 2,5 h erhitzt. Nach Abkühlen auf–90°C wurde Hexan hinzugegeben und das Gemisch unter Abkühlung auf Raumtemperatur gerührt. Das Produkt kristallisierte aus und wurde abfiltriert, gut mit reichlich Hexan gewaschen. Der Feststoff wurde im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als ein fahlgraues Pulver (7,947 g zu ergeben;
1H-NMR δ (CDCl 3): 1,33 (3H, t), 1,38 (3H, t), 2,43 (3H, s), 4,25 (2H, q), 4,3 (2H, q), 6,69 (1H, dd), 7,01 (1H, d), 7,75 (1H, d), 8,46 (1H, d) und 10,95 (1H, br d).
b) Ethyl-6-iod-5-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxylat
[0172]  Zwischenprodukt 9a (8,73 g) wurde in Dowtherm (30 ml) suspendiert, anschließend bei 250°C für 1 h erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, Petrolether hinzugegeben und der Feststoff abfiltriert, gut mit reichlich Petrolether gewaschen. Der Feststoff wurde im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung, und als fahlgraues Pulver (7,8 g) das 7-Methyl-Isomer zu ergeben.
c) Ethyl-1-ethyl-6-iod-5-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxylat
[0173]  Zwischenprodukt 9b (3,57 g) wurde in DMF (25 ml) suspendiert, Kaliumcarbonat (1,66 g) und Iodethan (3,2 ml) wurden hinzugegeben und das Gemisch bei 55°C bis 60°C für 89 h erhitzt. Weiteres Iodethan (2 × 2 ml) wurden nach 64 und 69 h hinzugegeben. Das Gemisch wurde eingedampft, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (x7) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit wäßriger Natriumthiosulfat-Lösung, anschließend mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie (100 g) gereinigt, mit 40-100% Ethylacetat in Petrolether, gefolgt von 5% Methanol in Dichlormethan, eluiert, um die Titelverbindung als einen schwachbraunen Feststoff (0,492 g) zu ergeben; ESMS m/z 386 [M+H] +.
d) Ethyl-6-(3-({[(1,1-dimethylethyl)oxy]carbonyl}amino)-1-propin-1-yl]-1-ethyl-5-methyl-4-oxo-1,4-dihy-
dro-3-chinolincarboxylat.
[0174]  Unter Anwendung eines Verfahrens, das gleich dem des bei Zwischenprodukt 4b beschriebenen war, ergaben Zwischenprodukt 9c (0,485 g) und t-Butoxycarbonylpropargylamin (0,332 g) die Titelverbindung als gelben Feststoff (0,62 g);
ESMS m/z 413 [M+H] +.
e) Ethyl-6-[3-({[(1,1-dimethylethyl)oxy]carbonyl}amino)propyl]-1-ethyl-5-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolin-
carboxylat
[0175]  Zwischenprodukt 9d (0,52 g) wurde in DCM (30 ml) mit 10% Pd/C (0,4 g) behandelt. Das Gemisch wurde filtriert, anschließend über 10% Pd/C (0,4 g) für 1 h hydriert. Das erhaltene Gemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel abgedampft, um die Titelverbindung als gelben Schaum (0,58 g) zu ergeben;
ESMS m/z 417 [M+H] +.
f)  6-[3-({[(1,1-Dimethylethyl)oxy]carbonyl}amino)propyl]-1-ethyl-5-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbon-
säure
[0176]  Unter Verwendung eines Verfahrens, das gleich dem des bei Zwischenprodukt 6b beschriebenen war, wurde Zwischenprodukt 9e (0,524 g) einer Reaktion unterzogen, um die Titelverbindung als cremiges Pulver (0,457 g) zu ergeben;
ESMS m/z 389 [M+H] +.
g) 6-(3-Aminopropyl)-1-ethyl-5-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonsäuretrifluoracetat
[0177]  Unter Verwendung eines Verfahrens, das gleich dem bei Zwischenprodukt 6c beschriebenen war, wurde Zwischenprodukt 9f (0,453 g) einer Reaktion unterworfen, um die Titelverbindung als schwachbraunes Pulver (0,505 g) zu ergeben;
ESMS m/z 289 [M+H] +.
Zwischenprodukt 10: 7-(2-Amino-ethylamino)-1-ethyl-4-oxo-4H-chinolizin-3-carbonsäure
a) 4-Chlor-2-propylpyridin
[0178]  Zu einer Lösung aus LDA (0,13 mol) in THF/Hexan (40 ml/40 ml) bei–60°C unter Argonatmosphäre wurde eine Lösung aus 4-Chlor-2-picolin (15 g) in THF (250 ml) über 20 min hinzugegeben. Nach weiteren 30 min bei–60°C wurde über 20 min Iodethan (10,4 ml) in THF (60 ml) hinzugegeben, die Reaktion bei–60°C für 1,5 h gerührt und anschließend langsam auf–30°C erwärmt. Das Gemisch wurde in Salzlösung gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Nach Trocknung (MgSO 4) und Reinigung durch Chromatographie, durch Eluierung mit Dichlormethan in Petrolether (70-100%), gefolgt von Dichlormethan, das Methanol (0 bis 5%) enthielt, wurde die Titelverbindung als ein braunes Öl (12,35 g) erhalten.
1H-NMR δ (CDCl 3): 0,97 (3H, t), 1,75 (2H, m), 2,75 (2H, t), 7,12 (1H, m), 7,16 (1H, d), 8,42 (1H, d).
b) [2-(4-Chlor-pyridin-2-yl)-1-ethoxy-butyl]malonsäurediethylester
[0179]  Zu einer Lösung aus LDA (87,5 mmol) und THF/Hexan (40 ml/40 ml) bei–60°C unter Argonatmosphäre wurde eine Lösung aus Beispiel 10a (12,31 g) in trockenem THF (150 ml) über 20 min hinzugegeben. Nach weiteren 30 min bei–60°C wurde Diethylethoxymethylenmalonat (18,81 g) in THF (40 ml) über 20 min hinzuढgegeben, die Reaktion für 1,5 h bei–60°C gerührt und dann langsam auf–30°C erwärmt. Das Gemisch wurde in Salzlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknung (MgSO 4) und Reinigung durch Chromatographie, indem mit Dichlormethan und Petrolether (70-100%), gefolgt durch Dichlormethan, enthaltend Methanol (0 bis 5%), ergab die Titelverbindung als ein Öl (27,38 g).
ESMS m/z 372 [M+H].
c) 7-Chlor-1-ethyl-4-oxo-4H-chinolizin-3-carbonsäureethylester
[0180]  Eine Lösung aus Zwischenprodukt 10b (27,38 g) und DBU (10 Tropfen) in Xylen wurde unter Rückfluß erhitzt. Nach 16 h wurde das Gemisch abgekühlt und durch Chromatographie durch Eluierung mit Dichlormethan, enthaltend Methanol (0 bis 10%) gereinigt. Der erhaltene gelbe/braune Feststoff wurde mit Diethylether verrieben und filtriert, um die Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben.
ESMS m/z 280 [M+H].
d) 7-(2-t-Butoxycarbonylaminoethylamino)-1-ethyl-4-oxo-4-H-chinolizin-3-carbonsäureethylester
[0181]  Eine Lösung aus Zwischenprodukt 10c (0,63 g), mono-Boc-Ethylendiamin (0,45 g) und Triethylamin (0,9 ml) in Pyridin (15 ml) wurde bei 60°C für 16 h erhitzt. Nach Eindampfen des Rohproduktes wurde mit Chromatographie gereinigt, indem mit Dichlormethan, enthaltend Methanol (0 bis 5%) eluiert wurde, um die Titelverbindung als gelben Feststoff (0,37 g) zu ergeben. ESMS m/z 404 [M+H].
e) 7-(2-t-Butoxycarbonylaminoethylamino)-1-ethyl-4-oxo-4-H-chinolin-3-carbonsäure
[0182]  Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem zur Herstellung des Zwischenproduktes 6b beschriebenen gleich war, ergab Zwischenprodukt 10d (0,334 g) die Titelverbindung als gelben Feststoff.
ESMS m/z 376 [M+H].
f) 7-(2-Aminoethylamino)-1-ethyl-4-oxo-4-H-chinolizin-3-carbonsäure
[0183]  Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem zur Herstellung des Zwischenproduktes 6c beschriebenen gleich war, ergab Zwischenprodukt 10e (0,172 g) die Titelverbindung als gelben Feststoff.
ESMS m/z 276 [M+H].
Zwischenprodukt 11: 6-(3-Aminoproply)-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuretrifluorace-
tatsalz
a) Ethyl-2-[(2-chlor-5-iod-3-pyridinyl)carbonyl]-3-(ethylamino)-2-propenat
[0184]  5-Iod-2-hydroxypyridin-3-carbonsäure (T.R. Elworthy et al., J. Med. Chem., 40, 17, 1997, 2674-2687) (7,95 g) wurde in Thionylchlorid (40 ml) suspendiert. DMF (4 Tropfen) wurde hinzugegeben und das Gemisch für 4 h am Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde zur Trockene eingedampft. Das saure Chlorid wurde dann in 1,4-Dioxan (40 ml) gelöst und tropfenweise zu einer Lösung aus Ethyl-3(ethylamino)-2-propenoat (5,15 g) und Triethylamin (10,5 ml) in 1,4-Dioxan bei 0°C hinzugegeben. Nach 1 h wurde das Kühlbad entfernt und die Reaktion bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Das Gemisch wurde dann eingedampft, gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung hinzugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, um ein dunkles Öl zu ergeben. Dieses wurde mittels Chromatographie auf Silicagel gereinigt, indem mit 33-45% Diethylether in Petrolether eluiert wurde, um die Titelverbindung (5,35 g) zu ergeben;
ESMS m/z 409 [M+H] +.
b) Ethyl-1-ethyl-6-iod-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carboxylat
[0185]  Zwischenprodukt 11a (4,92g) wurde in DMF (50 ml) gelöst, Kaliumcarbonat (1,662 g) hinzugegeben und die Mischung bei 50°C für 16 h und bei 60°C für 2 h erhitzt. Nach Eindampfen des Gemisches wurde mit Wasser verdünnt und mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, um ein Öl zu ergeben. Dieses wurde durch Chromatographie über Silicagel gereinigt, indem mit 0-20% Diethylether in DCM eluiert wurde, um die Titelverbindung als einen schwachgelben Feststoff (4,33 g) zu ergeben;
ESMS m/z 373 [M+H] +
c) Ethyl-6-[3-(t-Butoxycarbonylamino)-1-propin-1-yl]-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carboxylat
[0186]  Eine Mischung aus Zwischenprodukt 11b (2,176 g), Kupfer(I)-iodid (115 mg, 0,6 mmol) und Triethylamin (27,9 ml, 200 mmol) wurde in trockenem Acetonitril (40 ml) suspendiert. Die leichtgrüne Suspension wurde auf 43°C erhitzt, währenddessen Argongas hindurchgeleitet wurde. Nach 30 min wurden Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,127 g, 0,018 mmol) und N-t-Butoxycarbonylpropargylamin (1,542 g) hinzugegeben und das Gemisch für 25 Minuten bei 43°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, filtriert und auf konzentriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser gewaschen, Die organische Phase wurde getrocknet und konzentriert, um einen dunklen Feststoff zu ergeben, der durch Chromatographie über Silicagel gereinigt wurde, indem mit 0-25% (Methanol/Diethylether [1:24]) in Dichlormethan eluiert wurde, um die Titelverbindung als einen schwachgelben Feststoff (1,8 g) zu ergeben;
ESMS m/z 400 [M+H] +.
d) Ethyl-6-[3-(t-Butoxycarbonylamino)-1-propyl]-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carboxylat
[0187]  Zwischenprodukt 11c (0,91 g) wurde in Dichlormethan (50 ml) mit 10% Palladium auf Kohle (60 mg) behandelt und bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck für 75 min hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und aufkonzentriert und der Rest wurde durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt, indem mit 0-4% Methanol in Dichlormethan eluiert wurde, um die Titelverbindung als einen fast weißen Feststoff (0,83 g) zu ergeben;
ESMS m/z 404 [M+H] +.
e) 6-[3-(t-Butoxycarbonylamino)-1-propyl]-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
[0188]  Zwischenprodukt 11d (0,825 g) wurde in THF (15 ml) gelöst, 0,2N Natriumhydroxid (15 ml) wurde hinzugegeben und die Reaktion für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde auf ein schmales Volumen eingedampft und anschließend wurde festes Kohlendioxid hinzugegeben. Der Niederschlag, der sich bildete, wurde abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet, um die Titelverbindung als ein fast weißes Pulver (0,709 g) zu ergeben;
ESMS m/z 376 [M+H] +.
f) 6-(3-Aminopropyl)-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuretrifluoracetatsalz
[0189]  Zwischenprodukt 11e (0,72 g) wurde in DCM (12 ml) gelöst, Trifluoressigsäure (4 ml) wurde hinzugegeben und die Reaktion bei Raumtemperatur für 0,75 h unter Argonatmosphäre gerührt. Die Lösung wurde zur Trockene eingedampft, und der Rest mit Diethylether verrieben, um nach Trocknung, die Titelverbindung als ein fast weißes Pulver (0,859 g) zu ergeben.
NMR-Daten:  1H-NMR (DMSO-d 6): 1,43 (3H, t), 1,95 (2H, m), 2,95 (2H, t), 4,68 (2H, q), 7,78 (3H, br s), 8,63 (1H, d), 8,95 (1H, d), 9,24 (1H, s) und 14,8 (1H, br s).
Zwischenprodukt 12: 9-(3-Amino-propyl)-1-oxo-6,7-dihydro-1H,5H-pyrido[3,2,1-ij]chinolin-2-carbonsäuretriflu-
oracetatsalz
a) Diethyl-2-((3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)methylen)malonat
[0190]  Eine eine Mischung aus Tetrahydrochinolin (13,32 g, 100 mmol) und Diethylethoxymethylenmalonat (21,62 g, 100 mmol) wird bei 130°C unter Verwendung eines Dean-Stark-Apparates erhitzt. Nach einer Stunde wurde das Reaktionsgemisch auf konzentriert, um die Titelverbindung als ein braunes Öl zu ergeben. ESMS m/z 304 [M+H] +.
b) Ethyl-1-oxo-6,7-dihydro-1H,5H-pyrido[3,2,1-ij]chinolin-2-carboxylat
[0191]  Diethyl-2((3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)methylen)malonat (2,5 g, 8,24 mmol) wurde in Polyphosphorsäure gelöst und das viskose Gemisch für 4 h bei 110°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde heruntergekühlt, bevor Eis hinzugegeben wurde. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann in einem Trockengefäß (Exsikkator) in Anwesenheit von Phosphorpentoxid getrocknet, um die Titelverbindung als einen beigen Feststoff zu ergeben.
ESMS m/z 258 (MH +).
1H-NMR (DMSO-d 6) δ: 8,55 (s, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,36 (dd, 1H), 4,27 (q, 2H), 4,22 (q, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,10 (tt, 2H), 1,28 (t, 3H).
c) Ethyl-9-Brom-1-oxo-6,7-dihydro-1H,5H-pyrido[3,2,1-ij]chinolin-2-carboxylat
[0192]  Ethyl-1-oxo-6,7-dihydro-1H,5H-pyrido[3,2,1-ij]chinolin-2-carboxylat (290 mg, 1,13 mmol) wurde in Essigsäure (3 ml) gelöst und Brom (197 mg, 1,23 mmol) wurde tropfenweise hinzugefügt. Auf die Reaktion folgte LC/MS, zusätzlich wurde Brom (2 × 197 mg) hinzugegeben. Nach 24 Stunden wurde Wasser hinzugefügt, und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen, anschließend in einem Exsikkator in Anwesenheit von Phosphorpentoxid getrocknet, um einen orangefarbenen Feststoff zu ergeben, der durch Chromatographie über Silicagel gereinigt wurde, indem mit 0-1,5% (9:1 MeOH/20M NH 3) in Dichlormethan eluiert wurde, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
ESMS m/z 336/338 (MH +).
1H-NMR (CDCl 3) δ: 8,34 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 4,37 (q, 2H), 4,17 (t, 2H), 3,03 (t, 2H), 2,23 (tt, 2H), 1,40 (t, 3H).
d)  Ethyl-9-(3-tert-butoxycarbonylamino-prop-1-inyl)-1-oxo-6,7-dihydro-1H,5H-pyrido-[3,2,1-ij]chinolin-2-carbo-
xylat
[0193]  Eine gelbe Suspension aus Palladiumacetat (73 mg, 0,32 mmol) und Triphenylphosphin (191 mg, 0,72 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (6 ml) wurde auf 0°C unter Argonatmosphäre gekühlt. Eine Lösung aus n-Butyllithium (2,5M in Hexan, 284 μl) wurde tropfenweise hinzugegeben und nach 15 Minuten wurde die dunkelgrüne Suspension für 15 Minuten auf Raumtemperatur erwärmt. Diese Suspension wurde dann unter Argonatmosphäre in eine weiße Suspension aus Ethyl-9-brom-1-oxo-6,7-dihydro-1H,5H-pyrido[3,2,1-ij]chinolin-2-carboxylat (337 mg, 1 mmol), Kupferiodid (84 mg, 0,44 mmol) und t-Butoxycarbonylpropargylamin (198 mg, 1,28 mmol) in Diethylamin (6 ml) überführt. Die braune Suspension wird für 2 Stunden auf 45°C erwärmt, dann abfiltriert und auf Silicagel präabsorbiert. Chromatographie über Silicagel, indem mit 0-5% (9:1 Me-OH/20M NH 3) in Dichlormethan eluiert wurde, erbrachte die Titelverbindung als ein braunes Öl.
ESMS m/z 411 (MH +).
1H-NMR (CDCl 3) δ: 8,23 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 5,1 (m, 1H), 4,35 (q, 2H), 4,15 (m, 2x2H), 2,97 (t, 2H), 2,19 (tt, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,38 (t, 3H).
e) Ethyl-9-(3-tert-butoxycarbonylamino-propyl)-1-oxo-6,7-dihydro-1H,5H-pyrido[3,2,1-ij]chinolin-2-carboxylat
[0194]  Ethyl-9-(3-tert-butoxycarbonylamin-prop-1-inyl)-1-oxo-6,7-dihydro-1H,5H-pyrido[3,2,1-ij]chinolin-2-carboxylat (318 mg, 0,77 mmol) wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst, mit 10% Palladium auf Kohlenstoff (200 mg) behandelt und bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck über Nacht hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und aufkonzentriert, um ein braunes Öl zu ergeben, das mittels Chromatographie über Silicagel gereinigt wurde, indem mit 0-1% (9:1 MeOH/20M NH 3) in Dichlormethan eluiert wurde, um die Titelverbindung als ein braunes Öl zu ergeben.
ESMS m/z 415 (MH +).
1H-NMR (CDCl 3) δ: 8,34 (s, 1H), 8,11 (bs, 1H), 7,25 (bs, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,37 (q, 2H), 4,17 (t, 2H), 3,13 (q, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,71 (t, 2H), 2,20 (tt, 2H), 1,85 (tt, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,40 (t, 3H).
f)  9-(3-tert-Butoxycarbonylamino-propyl)-1-oxo-6,7-dihydro-1H,5H-pyrido[3,2,1-ij]chinolin-2-carbonsäurenatri-
umsalz
[0195]  Ethyl-9-(3-tert-butoxycarbonylamino-propyl)-1-oxo-6,7-dihydro-1H,5H-pyrido[3,2,1-ij]chinolin-2-carboxylat (240 mg, 0,59 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (3 ml) gelöst und mit 2N wäßrigem Natriumhydroxid (0,32 ml) behandelt. Die Lösung wurde über Nacht auf 50°C erhitzt und dann mit einem Überschuß festen Kohlenstoffdioxids behandelt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels ergab sich die Titelverbindung als ein beiger Feststoff.
ESMS m/z 387 (MH +).
1H-NMR (DMSO-d 6) δ: 8,83 (s, 1H), 8,11 (bs, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 6,89 (bt, 1H), 4,41 (bt, 2H), 3,04 (t, 2H), 2,94 (q, 2H), 2,71 (t, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,37 (s, 9H).
g) 9-(3-Amino-propyl)-1-oxo-6,7-dihydro-1H,5H-pyrido(3,2,1-ij]chinolin-2-carbonsäuretrifluoracetatsalz
[0196]  9-(3-tert-Butoxycarbonylamino-propyl)-1-oxo-6,7-dihydro-1H,5H-pyrido[3,2,1-ij]chinolin-2-carbonsäurenatriumsalz (224 mg, 0,58 mmol) wurde in Trifluoressigsäure (3 ml) gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde nach 0,5 h bei Raumtemperatur aufkonzentriert, um die Titelverbindung als einen beigen Feststoff zu ergeben. ESMS m/z 287 (MH +).
NMR (MeOD-d 4) δ: 8,83 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 4,43 (t, 2H), 3,14 (t, 2H), 2,98 (t, 2H), 2,89 (t, 2H), 2,66 (tt, 2H), 2,05 (tt, 2H).
Zwischenprodukt 13:
4''-O-{3-[2-(3-Carboxy-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-ylsulfanyl)-ethylamino]-propyl}-6-O-methyl-11-des
oxy-11-(R)-amino-erythromycin A-11,12-carbamatformiat
[0197]  Die Titelverbindung wurde aus Zwischenprodukt 3 durch das nachfolgend beschriebene Verfahren (siehe Tabelle, die auf Beispiel 26 folgt), hergestellt.
Zwischenprodukt 14: 4''-O-Allyl-2'-O-acetylazithromycin-11,12-cyclisches Carbonat
[0198]  Zu einer Lösung aus 2'-O-Acetylazithromycin-11,12-carbonat (0,408 g, 0,5 mmol) in trockenem THF (4 ml) unter Stickstoffatmosphäre, wurde Tetrakistriphenylphosphinpalladium (0,057 g, 0,05 mmol) und Allyl-t-butylcarbonat (0,30 g, 1,9 mmol) hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde unter Rückfluß gerührt. Nach 16 Stunden am Rückfluß zeigte die DSC 50% Umwandlung des gewünschten Produktes an. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und das Rohprodukt in 4 ml Methanol gelöst. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann unter reduziertem Druck auf konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie über Silicagel gereinigt, indem mit 90:9:0,5; Dichlormethan/MeOH/äq. NH 3 eluiert wurde, um 0,24 g (56%) schwachgelbe Kristalle zu ergeben.
MS (m/z) 815 (MH +).
Zwischenprodukt 15: 4''-(2-Oxo-ethoxy)-azithromycin 11,12-cyclisches Carbonat
[0199]  Zu einer Lösung aus Zwischenprodukt 14 (0,20 g, 0,23 mmol) in THF (1 ml) und Wasser (1 ml) wurde Osmiumtetroxid (2,0 ml einer 2,5%igen Lösung in THF) hinzugegeben. Nach Rühren für 5 Minuten wurde Natriumperiodat (0,213 g, 1 mmol) in einer Portion hinzugegeben. Das Gemisch wurde kräftig für 12 h bei 25°C gerührt, bevor mit gesättigtem wäßrigem Na 2SO 3 (10 ml) abgeschreckt wurde. Die erhaltene Lösung wurde bei 25°C für 2 h gerührt und anschließend zwischen EtOAc (22 ml) und Wasser (5,0 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wurde separiert und die wäßrige Phase wurde mit EtOAC (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (K 2CO 3) und die Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck entfernt. Flash-Kolonnenchromatographie (Silicagel, 90:9:0,5; Dichlormethan/MeOH/äq. NH 3) ergab das entsprechende Aldehyd als einen leuchtend gelben Feststoff (ca.160 mg; 81% Ausbeute).
MS (m/z) 817 (MH +).
Zwischenprodukt 16: 4''-(3-Carboxy-propoxy)-azithromycin
a) 4''-(3-Methoxycarbonyl-allyloxy)-azithromycin 11,12-cyclisches Carbonat.
[0200]  Eine Mischung aus Zwischenprodukt 15 (587,6 mg, 0,719 mmol) und Methoxycarbonylmethylentriphenylphosphoran (360 mg, 1,08 mmol, 1,5 mol-Äquivalente) in Benzol (7,2 ml) wurde am Rückfluß für 18 h erhitzt. Nach Abkühlung auf 25°C wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Flash-Kolonnenchromatographie (Silicagel, 90:9:0,5, CH 2Cl 2:MeOH: äq. NH 3) ausgestattet mit ungesättigtem Methylester (313,8 mg, 50%) ergab ein Gemisch aus Z- und E-Isomeren in einem 1:1-Verhältnis, entsprechend der LC/MS-Analyse. MS (m/z) 873 (MH +).
b) 4''-(3-Methoxycarbonyl-propoxy)-azithoromycin 11,12-cyclisches Carbonat
[0201]  Die Mischung aus Zwischenprodukt 16a von oben (200 mg, 0,213 mmol) wurde in MeOH (5 ml) gelöst, mit Pd/C (50 mg, 10 Gew.% Pd) behandelt und katalytisch in einer Parr-Apparatur für 5 h hydriert. Nach Filtration durch ein Celite-Kissen wurde das Filtrat im Vakuum auf konzentriert und der Rückstand mittels Kolonnenchromatographie (Eluierung mit 90:9:0,5; Dichlormethan/MeOH/äq. NH 3) gereinigt, um 125 mg (62%) des reinen Esters als einen farblosen kristallinen Feststoff zu ergeben.
MS (m/z) 875 (MH +).
c) 4''-(3-Carboxy-propoxy)-azitrhromycin
[0202]  Zu einer Lösung aus Zwischenprodukt 16b (875 mg, 1,0 mmol) in 1:1 THF-Wasser (10,0 ml) wurde LiOH (192 mg, 4,57 mmol) bei Raumtemperatur hinzugegeben, und das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei gleicher Temperatur für 12 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Feststoff wurde azeotrop mit Benzol (5 ml × 5) abgedampft und endlich unter Vakuum getrocknet. Das Säuढresalz wurde in Wasser gelöst und die resultierende Lösung wurde durch tropfenweise Zugabe von 2M wäßriger Salzsäure sauer gemacht. Der Niederschlag wurde abfiltriert, um 787 mg (90%) der reinen Titelverbindung zu ergeben.
MS (m/z) 835 (MH +).
Zwischenprodukt 17: 1-Ethyl-4-oxo-6-piperazin-1-yl-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäure
a) 6-(4-tert-Butoxycarbonyl-piperazin-1-yl)-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäureethylester
[0203]  Ein im Trockenschrank vorgetrockneter Pyrex-Kolben wurde mit Natrium-tert-butoxid (134,5 mg, 1,4 mmol), Pd 2(dba) 3 (2,3-9,2 mg, 0,0025-0,01 mmol) und BINAP (4,7-18,7 mg, 0,0075-0,03 mmol) befüllt. Der Pyrex-Kolbenhals wurde mit einem Septum ausgestattet und die Luftatmosphäre wurde durch Argongas ersetzt, trockenes THF (2-9 ml), 6-Iod-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäureethylester (371,2 mg, 1,0 mmol) und N-Boc-Piperazin (223,5 mg, 1,2 mmol) wurden durch eine Spritze hinzugegeben. Die Reaktion wurde auf 80°C unter Rühren erhitzt, bis das Startmaterial verbraucht war, wie durch LC-MS-Analyse festgestellt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ether (15 ml) verdünnt, filtriert und aufkonzentriert. Das rohe Reaktionsgemisch wurde anschließend weiterhin durch Flash-Chromatographie über Silicagel gereinigt, um 356,5 mg (83%) der Titelverbindung als einen fahlgehlben Feststoff zu ergeben. MS (m/z) 430 (MH +).
b) 1-Ethyl-4-oxo-6-piperazin-1-yl-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäureethylester
[0204]  Eine Lösung aus Zwischenprodukt 17a (429,5 mg, 1,0 mmol) in 10 ml CH 2Cl 2 und Trifluoressigsäure (1:1) wurde bei 0°C für 5 Stunden gerührt. Die flüchtigen Materialien wurden unter reduziertem Druck abgedampft, und der Rest wurde mit Diethylether verrieben und filtriert. Das erhaltene Produkt (354,7 mg, 80%) wurde ohne weitere Reinigung im nachfolgenden Reaktionsschritt verwendet.
MS (m/z) 330 (MH +).
c) 1-Ethyl-4-oxo-6-piperazin-1-yl-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäure
[0205]  Zwischenprodukt 17b wurde in einem Gemisch aus THF, Wasser und 5 äq. NaOH gelöst und bei 80°C solange gerührt, bis die DSC eine vollständige Umsetzung zur Titelverbindung zeigte.
MS (m/z) 302 (MH +).
Beispiel 1:
4''-O-(2-{[2-(3-Carboxy-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-7-ylamino)-ethyl]-methylamino}-ethyl)
-6-O-methyl-erythromycin A-11,12-carbonatbistrifluoracetat
a) 2'-0,3'-N-Bis(benzyloxycarbonyl)-3'-N-desmethyl-6-O-methyl-erythromycin A
[0206]  Zu einer gerührten Mischung aus 6-O-Methyl-erythromycin A (20 g, 26,8 mmol) und Natriumhydrogencarbonat (30 g), die auf dem Eisbad gekühlt wurde, wurde portionsweise Benzylchlorformiat (60 ml) hinzugegeben. Nach 10 min wurde das Eisbad entfernt und das Gemisch wurde für 15 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde dann bei 60-70°C für 1 h erhitzt. Nach Abkühlung wurde das Reaktionsgemisch auf eine Silicagelkolonne (150 g) verbracht und mit einem Eluierungsgradienten aus 10-50% Ethylacetat in Hexan eluiert. Eindampfen der das Produkt enthaltenden Fraktionen ergab die Titelverbindung als einen weißen festen Schaum (20,22 g);
ESMS m/z 1024 [M+Na] +, 1060 [M+NH4+Acetonitril] +.
b) 4''-O-Allyloxycarbonyl-2'-0,3'-N-bis(benzyloxycarbonyl)-3'-N-desmethyl-6-O-methyl-erythromycin
A-11,12-carbonat
[0207]  Zu Beispiel 1a (13 g, 12,97 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wurde bei 0°C unter Argonatmosphäre Pyridin (11,5 ml) und eine Lösung aus Phosgen in Toluol (20%, 30 ml) hinzugegeben. Nach 30 min wurde das Gemisch auf 20°C langsam erwärmt. Nach 2,5 h wurde die Reaktion wieder auf 0°C zurückgekühlt und Allylakohol (5 ml) wurde tropfenweise hinzugegeben. Nach Rühren über 15 min bei 0°C und 30 min bei 20°C wurde das Gemisch auf Eis gegossen. Extraktion mit Diethylether und Waschen mit Wasser, 5% äq. Zitronensäure und gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat ergab eine rohe Produktlösung, welche getrocknet wurde, abgedampft wurde und durch Chromatographie (Silicagel, 20-50% Ethylacetat in Hexan) gereinigt wurde, um die Titelverbindung als einen weißen festen Schaum (12,5 g) zu ergeben;
ESMS m/z 1129 [M+NH4] +, 1134 [M+Na] +, 1170 [M+NH4+Acetonitril] +.
c) 4''-O-Allyl-2'-0,3'-N-bis(benzyloxycarbonyl)-3'-N-desmethyl-6-O-methyl-erythromycin A-11,12-carbonat
[0208]  Beispiel 1b (7,9 g, 7,1 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,16 g) behandelt. Die Reaktion wurde am Rückfluß für 30 Minuten erhitzt, danach wurde Methylallylcarbonat (1,7 ml) hinzugegeben. Nach weiteren 1,75 Stunden am Rückfluß wurde die Reaktion abgekühlt und zur Trockene eingedampft. Der Rest wurde durch Chromatographie (Silicagel, 0-30% Ethylacetat in Dichlormethan) gereinigt, um das Titelprodukt als einen weißen festen Schaum (3,93 g) zu ergeben;
ESMS m/z 1085 [M+NH4] +, 1090 [M+Na] +, 1126 [M+NH4+Acetonitril] +.
d)
2'-0,3'-N-Bis(benzyloxycarbonyl)-4''-O-{2-[2-(3-carboxy-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-7-yla
mino)-ethylamino]-ethyl}-6-O-methyl-3'-N-desmethyl-erythromycin A-11,12-carbonat
[0209]  Zu Beispiel 1c (0,256 g, 0,25 mmol) in Tetrahydrofuran (1 ml) und Wasser (1 ml) wurde Osmiumtetroxid (4% in Wasser, 0,015 ml) unter Argonatmosphäre zugegeben. Nach 5 min wurde Natriumperiodat (0,213 g, 1 mmol) hinzugegeben. Nach 2,5 h wurde die Mischung mit Diethylether und Wasser verdünnt. Die organische Phase wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumthiosulfat gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, um das rohe Aldehyd als einen weißen festen Schaum (0,255 g) zu ergeben. Dieses in Methanol (1,5 ml) und Dimethylformamid (1,5 ml) aufgenommene Material (0,094 g) wurde mit Essigsäure (0,15 ml), 7-(2-aminoethylamino)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure (Yoshida et al., J. Pharm. Soc. Japan, 1990, 110, 258) (0,031 g, 0,1 mmol) und Natriumcyanoborhydrid (0,013 g, 0,2 mmol) behandelt. Nach 3 Stunden wurde die Reaktion zur Trockene eingedampft und der Rest durch Chromatographie (Silicagel, 0-10% 2M methanolisches Ammoniak in Dichlormethan) gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen festen Schaum (0,066 g) zu ergeben;
ESMS m/z 1359 [M+H] +.
e)
4''-O-(2-{[2-(3-Carboxy-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-7-ylamino)-ethyl]-methylamino}-ethyl)
-6-O-methyl-erythromycin A-11,12-carbonatbistrifluoracetat
[0210]  Beispiel 1d (0,066 g) in Ethanol (20 ml) und Dioxan (10 ml) wurde bei 50 psi über Palladiumhydroxid (20% auf Kohlenstoff, 0,080 g) über 72 h hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, gut mit Dioxan und Ethanol gewaschen und die vereinigten Filtrate zur Trockene eingedampft. Der Rest wurde in Ethanol (20 ml) und Dioxan (10 ml) aufgenommen und 28% äq. Formaldehyd (2 ml) 0,7 min, auf pH 4,5 eingestellter Acetatpuffer (2 ml) und Palladiumhydroxid (20%) auf Kohlenstoff, 0,080 g) wurden hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei 50 psi für weitere 5 Tage hydriert, anschließend wurde durch Filtration der Katalysator entfernt, gut mit Dioxan und Ethanol gewaschen und die vereinigten Filtrate wurden zur Trockene eingedampft. Der Rest wurde durch Chromatographie gereinigt (Silicagel, 5-10% Methanol in Dichlormethan, dann 10-20% 2M methanolisches Ammoniak in Dichlormethan). Spätere Fraktionen enthielten das unreine Titelprodukt. Frühere eluierte Fraktionen enthielten 3'-N-Benzyloxycarbonyl-4''-O-(2-{[2-(3-carboxy-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-7-ylamino)-et hyl]-methylamino}-ethyl)-6-O-methyl-3'-N-desmethyl-erythromycin A-11,12-carbonat (0,01 g), welches in Ethanol (10 ml) und Dioxan (5 ml) gelöst wurde und bei 50 psi über Palladium (10% auf Kohlenstoff, 0,1 g) hydriert wurde. Nach 3 h wurde 28% wäßriges Formaldehyd (1,5 ml), 0,7M auf pH 4,5 eingestellter Acetatpuffer (2,5 ml) hinzugegeben und die Hydrierung für 24 h fortgesetzt. Nach Filtration und Abdampfen, wurde der Rest durch Chromatographie (Silicagel, 2-15%, 2M methanolisches Ammoniak in Dichlormethan) gereinigt, um das ungereinigte Produkt zu ergeben. Beide Chargen des ungereinigten Titelproduktes wurden durch präparative HPLC (Acetonitril/Wasser/0,1% Trifluoressigsäure-Eluens) gereinigt, um die Titelverbindung als ein Gummi (0,004 g) zu ergeben;
ESMS m/z 1119 [M+H] +.
Beispiel 2:
4''-O-(3-{[2-(3-Carboxy-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-7-ylamino)-ethyl]-methylamino}-prop
yl)-6-O-methyl-erythromycin A-11,12-carbonat
a) 2'-0,3'-N-Bis(benzyloxycarbonyl)-4''-O-(3-hydroxypropyl)-3'-N-desmethyl-6-O-methyl-erythromycin
A-11,12-carbonat
[0211]  Beispiel 1c (0,97 g, 0,908 mmol) in Tetrahydrofuran (6 ml) wurde mit 9-BBN (0,5 M in Tetrahydrofuran, 3,6 ml) behandelt. Nach 1,5 h wurde die Reaktion auf 0°C gekühlt und Natriumhydroxid (2M, 1,5 ml) und Wasserstoffperoxid (27% in Wasser, 2,1 ml) wurden hinzugegeben. Nach 5 min wurde das Kühlbad entfernt und die Reaktion für 15 min gerührt, anschließend mit Diethylether und Wasser verdünnt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO 4) und zur Trockene eingedampft. Der Rest wurde durch Chromatographie (Silicagel, 0-50% Ethylacetat in Dichlormethan) gereinigt, um das Titelprodukt als einen weißen festen Schaum (0,80 g, 76%) zu ergeben;
ESMS m/z 1103 [M+NH4] +, 1108 (M+Na] +.
b)
2'-0,3'-N-Bis(benzyloxycarbonyl)-4''-O-{3-[2-(3-carboxy-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-7-yla mino)-ethylamino]-propyl}]-6-O-methyl-3'-N-desmethyl-erythromycin A-11,12-carbonattrifluor-acetat
[0212]  Zu Beispiel 2a (0,411 g, 0,378 mmol) in Dichlormethan (6 ml) wurde unter Argonatmosphäre bei 0°C Dess-Martin-Periodinan (0,176 g, 0,41 mmol) hinzugefügt. Nach 1,5 Stunden wurde das Kühlbad entfernt und die Reaktion für weitere 30 min gerührt, anschließend mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, getrocknet (MgSO 4) und zur Trockene eingedampft, um das Titelprodukt als einen weißen festen Schaum (0,42 g) zu ergeben. Dieses Material (0,169 g) in Methanol (2 ml) und Dimethylformamid (2 ml) wurde mit Essigsäure (0,2 ml), 7-(2-Aminoethylamino)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäure (0,048 g, 0,16 mmol) und Natriumcyanoborhydrid (0,02 g, 0,32 mmol) behandelt. Nach 1,5 h wurde die Reaktion zur Trockene eingedampft und der Rückstand durch präparative HPLC (Acetonitril/Wasser/0,1% Trifluoressigsäure-Eluens) gereinigt, um das Titelverbindung (0,10 g) zu ergeben;
ESMS m/z 1373 [M+H] +.
c)
4''-O-(3-{[2-(3-Carboxy-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-7-ylamino)-ethyl]-methylamino}-prop
yl)-6-O-methyl-erythromycin A-11,12-carbonat
[0213]  Beispiel 2b (0,1 g) in Ethanol (20 ml) und Dioxan (10 ml) wurde bei 50 psi über Palladium (10% Kohlenstoff, 0,050 g) für 7 h hydriert.28%iges wäßriges Formaldehyd (2,5 ml) 0,7M auf pH 4,5 eingestellter Acetatpuffer (5 ml) wurde hinzugegeben und die Hydrierung für weitere 24 Stunden fortgesetzt. Nach Filtration und Eindampfen, wurden Dichlormethan (10 ml) und Methanol (2 ml) zu dem Rest hinzugegeben und unlösliches Material wurde durch Filtration entfernt. Das lösliche Material wurde durch eine Silicagelkolonne durchpassiert, indem mit 2-15%iger 2M methanolischem Ammoniak in Dichlormethan eluiert wurde. Die Fraktionen, die das Titelmaterial enthielten, wurden in Ethanol (10 ml), 28%igem wäßrigem Formaldehyd (1 ml) und 0,7M auf pH 4,5 eingestelltem Acetatpuffer (2 ml) gelöst und das Gemisch bei 50 psi über Palladium (10% auf Aktivkohle, 0,1 g) für 30 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und der Rest zur Trockene eingedampft. Dichlormethan (10 ml) und Methanol (2 ml) wurden dem Rest hinzugefügt und unlösliches Material durch Filtration entfernt. Das lösliche Material wurde durch eine Silicagelkolonne passiert, indem mit 2-15% 2M methanolischem Ammoniak in Dichlormethan eluiert wurde, um das Titelprodukt als ein Gummi (0,012 g) zu ergeben;
1H-NMR (CD 3OD) (inter alia): 1,8 (2H, m), 2,4 (3H, s), 2,6 (2H, m), 2,8 (2H, m), 3,5 (2H, m), 3,7 (2H, m), 4,55 (1H, d), 4,65 (1H, s), 4,85 (1H, d), 5,0 (1H, dd), 7,2 (1H, d), 7,8 (1H, d), 8,7 (1H, s);
ESMS m/z 1133 [M+H] +.
Beispiel 3: 4''-O-{3-[2-(3-Carboxy-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-yloxy)-ethylamino]-propyl}-6-O-me-
thyl-erythromycin A-11,12-carbonatbistrifluoracetat
a) 4''-O-(3-Hydroxypropyl)-6-O-methyl-erythromycin A-11,12-carbonat
[0214]  Beispiel 2a (2,57 g, 2,37 mmol) in Ethanol (25 ml) und Dioxan (25 ml) wurde bei 50 psi über Palladium (10% auf Kohlenstoff, 0,2 g) für 26 h hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das lösliche Material in Ethanol (50 ml) aufgenommen, pH 4,5-Puffer (4 ml) und 37%ige wäßrige Formaldehyd-Lösung (4 ml) wurden hinzugegeben und das Gemisch bei 50 psi über Palladium (10% auf Kohlenstoff, 0,5 g) hydriert. Nach 18 h wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert und der Katalysator gut mit Ethanol und Dioxan gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt, indem mit 0-10% 2M methanolischem Ammoniak in Dichlormethan eluiert wurde, um das Titelprodukt als einen weißen Schaum (1,21 g) zu ergeben;
ESMS m/z 832 [M+H] +.
b) 4''-O-{3-[2-(3-Carboxy-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-yloxy)-ethylamino]-propyl}-6-O-methyl-erythro-
mycin A-11,12-carbonatbistrifluoracetat
[0215]  Zu Beispiel 3a (0,099 g, 0,119 mmol) in Dichlormethan (2 ml) wurde Dess-Martin Periodierungsreagens (0,176 g, 0,41 mmol) unter Argonatmosphäre bei 0°C hinzugegeben. Nach 15 min wurde die Reaktion langsam auf 20°C erwärmt. Nach einer Gesamtreaktionszeit von 100 min wurde das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, um das rohe Aldehyd als einen weißen festen Schaum zu ergeben. Dieses Material in DMF (1 ml) und Methanol (1 ml) wurde mit Essigsäure (0,1 ml), Zwischenprodukt 2 (0,038 g, 0,12 mmol), Natriumacetat (0,01 g, und Natriumcyanoborhydrid (0,015 g, 0,24 mmol) behandelt. Nach 14 h wurde die Reaktion zur Trockene eingedampft und der Rest teilweise durch Silicagel-Chromatographie gereinigt, indem mit 5-20%igem, 2M methanolischem Ammoniak in Dichlormethan, gefolgt durch präparative HPLC (Acetonitril/Wasser/0,1% Trifluoressigsäure-Eluens) eluiert wurde, um das Titelprodukt (0,013 g) zu ergeben; ESMS m/z 1090 [M+H] +.
Beispiel 4: 4''-O-{3-[2-(3-Carboxy-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-ylsulfanyl)-ethylamino]-pro-
pyl}-6-O-methyl-erythromycin A-11,12-carbonatbisformiat
[0216]  Zu Beispiel 3a (0,125 g, 0,119 mmol) in Dichlormethan (2,5 ml) wurde unter Argonatmosphäre Dess-Martin-Periodierungsreagens (0,095 g, 0,22 mmol) hinzugegeben. Nach 3,5 h wurde das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, um das rohe Aldehyd als einen weißen festen Schaum zu ergeben. Dieses Material wurde in Dimethylformamid (1,5 ml) und Methanol (1,5 ml) gelöst und mit Essigsäure (0,3 ml), Zwischenprodukt 3 (0,081 g, 0,2 mmol), Natriumacetat (0,024 g) und Natriumcyanoborhydrid (0,015 g) behandelt. Nach 3 h wurde die Reaktion zur Trockene eingedampft und der Rückstand durch präparative HPLC (Acetonitril/Wasser/0,1%ige Ameisensäure als Eluens) gereinigt, um das Titelprodukt (0,024 g) zu ergeben;
1H-NMR δ (CDCl 3) (inter alia): 1,6 (3H, t), 2,0 (2H, m), 3,05 (2H, m), 3,65 (1H, m), 3,85 (1H, m), 4,4 (2H, q), 4,55 (1H, d), 4,6 (1H, s), 4,85 (1H, d), 5,0 (1H, dd), 7,65 (1H, d), 7,85 (1H, d), 8,35 (2H, s), 8,4 (1H, s); ESMS m/z 1106 [M+H] +.
Beispiel 5: 4''-O-{3-[3-(3-Carboxy-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-yl)propylamino]-propyl}-6-O-me-
thyl-erythromycin A-bisformiat
a) 4''-O-(1-Imidazol-1-yl-carbonyl)-6-O-methyl-erythromycin A
[0217]  6-O-Methyl-erythromycin A (30 g, 40,1 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde unter Eisbadkühlung portionsweise mit Carbonyldiimidazol (16 g, 97 mmol) behandelt. Nach 1 h wurde das Eisbad entfernt. Nach weiteren 48 h wurden Tetrahydrofuran (100 ml) und Wasser (200 ml) hinzugegeben, wobei langsam die Titelverbindung ausfiel, welche durch Filtration gesammelt und getrocknet wurde, um die Titelverbindung (24,7 g) zu ergeben. Extraktion der Mutterlaugen mit Diethylether ergab weiteres Material (8,5 g), das aus einer Tetrahydrofuran-Lösung mit Wasser ausgefällt wurde, um einen weiteren Teil der Titelverbindung (3,92 g, Gesamtausbeute 28,64 g) zu ergeben; ESMS m/z 842 [M+H] +.
b) 4''-O-(Allyloxycarbonyl)-6-O-methyl-erythromycin A
[0218]  Beispiel 5a (28,64 g, 34 mmol) in Dichlormethan (100 ml) wurde auf 0°C gekühlt und mit Allylalkohol (13,6 ml) und DBU (5,23 ml) behandelt. Die Reaktion wurde bei 0°C über 2,5 h und bei 20°C für 1,75 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 3%iger wäßriger Zitronensäure (100 ml) abgeschreckt, die Phasen separiert, und die organische Phase mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen. Nach Trocknung und Eindampfen zur Trockne, wurde der Rückstand mit Petrolether (Siedepunkt 40-60°C) verrieben, um die Titelverbindung als einen Feststoff (25,08 g) zu ergeben;
ESMS m/z 832 [M+H] +.
c) 4''-O-(Allyloxycarbonyl)-9-dihydro-9-methoxy-2',11-bis-O-trimethylsilyl-6-O-methyl-9,12-anhydro-erythro-
mycin A
[0219]  Beispiel 5b (22,29 g, 25,6 mmol) in Pyridin (100 ml) wurde mit Chlortrimethylsilan (26 ml) behandelt. Die Reaktion wurde bei 20°C über 6 h gerührt und über 16 h bei 4°C stehengelassen. Aas Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde in Methanol (100 ml) aufgenommen. Nach 80 min bei 20°C wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck durch Eindampfen entfernt und der Rest in Ethylacetat und Wasser aufgenommen. Die Phasen wurden separiert, die organische Schicht wurde getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockene eingedampft. Toluol (zwei 500 ml-Portionen) wurden hinzugegeben und unter reduziertem Druck eingedampft, um die rohe Titelverbindung als weißen Schaum (26,27 g) zu ergeben. Dieses Material (5,8 g) wurde durch Silicagel-Chromatographie gereinigt, indem mit 0-3% 2M methanolischem Ammoniak in Dichlormethan eluiert wurde, um die Titelverbindung als einen weißen Schaum (3,0 g), zu ergeben.
ESMS m/z 990 [M+H] +.
d) 4''-O-Allyl-9-dihydro-9-methoxy-2',11-bis-O-trimethylsilyl-6-O-methyl-9,12-anhydro-erythromycin A
[0220]  Beispiel 5c (3,0 g, 3,03 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde mit Tetrakistriphenylphosphinpalladium (0,1 g) unter Argonatmosphäre am Rückfluß behandelt. Nach 35 min wurden t-Butylallylearbonat (F. Houlihan et al., Can. J. Chem. 1985, 63, 153; 1,2 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,1 g) hinzugegeben und das Erhitzen am Rückfluß über eine weitere Stunde fortgesetzt. Die Reaktion wurde abgekühlt und unter reduziertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rest wurde durch Silicagel-Chromatographie gereinigt, indem mit 0-5% 2M methanolischem Ammoniak in Dichlormethan eluiert wurde, um das Titelprodukt (1,07 g) als einen weißen Schaum zu ergeben;
ESMS m/z 946 [M+H] +.
e) 9-Didhydro-4''-O-(3-hydroxypropyl)-9-methoxy-2',11-bis-O-trimethylsilyl-6-O-methyl-9,12-anhydro-erythro-
mycin A
[0221]  Beispiel 5d (0,255 g, 0,27 mmol) in Tetrahydrofuran (4 ml) wurde unter Argonatmosphäre mit 9-BBN (0,5 M in Tetrahydrofuran, 1,6 ml) behandelt. Nach 30 min wurde die Reaktion auf 0°C abgekühlt und eine vorgekühlte Mischung aus Natriumhydroxid (2 M, 0,5 ml) und Wasserstoffperoxid (27% in Wasser, 0,68 ml) wurde hinzugegeben. Es wurde über 10 min bei 0°C gerührt, bevor Zugabe kalten Diethylethers und Wassers erfolgte. Die Phasen wurden separiert und die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Nach Trocknung und Eindampfen unter reduziertem Druck wurde der Rest durch Silicagel-Chromatographie gereinigt, indem mit 0-10% 2 M methanolischem Ammoniak in Dichlormethan eluiert wurde, um das Titelprodukt als einen weißen Schaum (0,16 g) zu ergeben.
ESMS m/z 964 [M+H] +
f) 4''-O-{3-[3-(3-Carboxy-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-yl)propylamino]-propyl}-6-O-methyl-erythromy-
cin A-bisformiat
[0222]  Zu Beispiel 5e (0,16 g, 0,166 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde unter Argonatmosphäre Dess-Martin-Periodierungsreagens (0,085 g, 0,2 mmol) hinzugegeben. Nach einer Stunde wurde das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, um das rohe Aldehyd als Gummi zu ergeben. Dieses Material wurde in Methanol (2,5 ml) und Dichlormethan (2,5 ml) gelöst und mit Essigsäure (0,25 ml), Natriumacetat (0,028 g), 3 Å Molekularsieben (0,3 g), Zwischenprodukt 4 (0,0625 g, 0,16 mmol) und Natriumcyanoborhydrid (0,030 g) behandelt. Nach 2 h wurde die Reaktion zur Trockene eingedampft und Toluol (5 ml) hinzugegeben und eingedampft. Der Rest wurde durch präparative HPLC (Acetonitril/Wasser/0,1% Ameisensäure-Eluens) gereinigt und die Fraktionen bei 20°C über eine Stunde stehengelassen, was zu einem Schutzverlust führte. Eine weitere präparative HPLC-Reinigung (Acetonitril/Wasser/0,1% Ameisensäure-Eluens) ergab das Titelprodukt (0,034 g); ESMS m/z 1062 [M+H] +.
Beispiel 6: 4''-O-{3-[2-(2-Carboxy-1-oxo-6,7-dihydro-1H,5H-pyrido[3,2,1-ij]chinolin-9-yloxy)-ethylamino]-pro-
pyl}-6-O-methyl-erythromycin A-11,12-carbonatbisformiat
[0223]  Zu Beispiel 3a (0,25 g, 0,33 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde unter Argonatmosphäre Dess-Martin-Periodierungsreagens (0,14 g, 0,33 mmol) hinzugegeben. Nach 2 h wurde weiteres Dess-Martin-Periodierungsreagens (0,03 g) hinzugegeben und die Reaktion für weitere 1,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, um das rohe Aldehyd als weißen festen Schaum zu ergeben. Dieses Material (0,042 g, 0,05 mmol) in Methanol/DCM (1:1, 2 ml) wurde zu Natriumacetat (0,008 g, 0,1 mmol), Essigsäure (0,1 ml), Zwischenprodukt 5 (0,02 g, 80% rein, 0,05 mmol) und 3 Å Molekularsieben (0,1 g) gegeben. Das Gemisch wurde für 15 min gerührt und dann eine Lösung aus Natriumcyanoborhydrid (0,0063 g, 0,1 mmol) in Methanol (0,2 ml) hinzugegeben und für weitere 3 h gerührt. Die Reaktion wurde dann filtriert, gut mit Methanol gewaschen und das Filtrat eingedampft. Der Rest wurde durch präparative Reverse-Phase-HPLC (MeCN/H 2O/0,1% HCO 2H-Eluens) gereinigt, um die Titelverbindung als schwachgelben Feststoff (0,031 g) zu ergeben;
ESMS m/z 1102 [M+H] +.
Beispiel 7:
4''-O-{3-[2-(3-Carboxy-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-yl)-propylamino]-propyl}-6-O-methyl-11-desoxy-11
-(R)-methylamino-erythromycin A-11,12-carbamatformiat
a) 2'-O-Acetyl-4''-O-allyl-6-O-methyl-11-desoxy-11-(R)-methylamino-erythromycin A-11,12-carbamat
[0224]  Zwischenprodukt 7 (0,315 g, 0,38 mmol), t-Butylallylcarbonat (0,079 g, 0,5 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,035 g, 0,03 mmol) in THF (10 ml) wurden am Rückfluß über 4 Stunden erhitzt. Weiteres t-Butylallylcarbonat (0,079 g, 0,5 mmol) wurde hinzugegeben und für weitere 2 h fortgesetzt unter Rückfluß erhitzt. Weiteres t-Butylallylcarbonat (0,04 g, 0,25 mmol) wurde hinzugegeben und für weitere 1,5 h fortgesetzt am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann zur Trockene eingedampft und der Rückstand durch Silicagel-Chromatographie (40 g) gereinigt. Elution mit 0-4,5% 2 M methanolischem Ammoniak in Dichlormethan ergab die Titelverbindung (0,294 g);
ESMS m/z 869 [M+H] +.
b) 4''-O-A11yl-6-O-methyl-11-desoxy-11-(R)-methylamino-erythromycin A-11,12-carbamat
[0225]  Beispiel 7a (0,27 g, 0,31 mmol) in Methanol (10 ml) wurde über 8,5 h bei 60°C erhitzt, über 15 h bei 45°C und über 3 h bei 60°C. Das Gemisch wurde dann zur Trockene eingedampft, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (0,244 g) zu ergeben;
ESMS m/z 827 [M+H] +.
c)  2'-0,3'-N-Bis(benzyloxycarbonyl)-3'-N-desmethyl-4''-O-allyl-6-O-methyl-11-desoxy-11-(R)-methylamino-ery-
thromycin A-11,12-carbamat
[0226]  Beispiel 7b (0,24 g, 0,29 mmol) und Natriumhydrogencarbonat (0,4 g) in Benzylchlorformiat (2 ml) wurden über 3 h bei 60°C erhitzt. Nach Abkühlung wurde das Gemisch durch Silicagel-Chromatographie (50 g) gereinigt. Eluierung mit 0-50% Ethylacetat in Petrolether ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (0,272 g);
ESMS m/z 1098 [M+NH 4] +.
d) 2'-0,3'-N-Bis(benzyloxycarbonyl)-3'-N-desmethyl-4''-O-(3-hydroxypropyl)-6-O-methyl-11-deso-
xy-11-(R)-methylamino-erythromycin A-11,12-carbamat
[0227]  Beispiel 7c (0,27 g, 0,25 mmol) in THF (8 ml) wurde mit 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan (0,5 M in THF, 1,5 ml, 0,75 mmol) behandelt. Nach 4 h wurde weiteres 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan (0,5 M in THF, 0,5 ml, 0,25 mmol) hinzugegeben. Nach einer weiteren Stunde wurde anschließend weiteres 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan (0,5 M in THF, 1 ml, 0,5 mmol) hinzugegeben. Nach einer weiteren Stunde wurde die Lösung in einem Eisbad gekühlt und dann das vorgemischte Wasserstoffperoxid (30% äq., 1,7 ml, 15 mmol) in Natriumhydroxid (2N, 2,5 ml, 5 mmol) hinzugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und das Gemisch über 0,5 h gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (x3) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, um das Rohprodukt zu ergeben. Dieses wurde durch Silicagel-Chromatographie (40 g) gereinigt, indem mit 30-80% Ethylacetat in Petrolether eluiert wurde, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (0,139 g) zu ergeben;
ESMS m/z 1116 [M+NH 4] +.
e) 4''-O-(3-Hydroxypropyl)-6-O-methyl-11-desoxy-11-(R)-methylaminoerythromycin A-11,12-carbamat
[0228]  Beispiel 7d (0,137 g, 0,125 mmol) wurde in Ethanol (4 ml) und 1,4-Dioxan (6 ml) gelöst und über 10% Palladium auf Holzkohle (50% äq. Paste, 0,06 g) über 6,5 h hydriert. Formaldehyd (37% äq., 0,3 ml), pH 4,5 Acetatpuffer (0,3 ml) und weiterer Katalysator (0,05 g) wurden dann hinzugegeben und das Gemisch über 16 h hydriert. Das Gemisch wurde anschließend filtriert, gut mit Ethanol und 1,4-Dioxan gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rest durch Silicagel-Chromatographie (5 g) gereinigt. Eluierung mit 0-6% 2M methanolischem Ammoniak in Dichlormethan ergab die Titelverbindung als einen weißen Schaum (0,083 g); ESMS m/z 845 [M+H] +.
f) 4''-O-(3-Oxopropyl)-6-O-methyl-11-desoxy-11-(R)-methylaminoerythromycin A-11,12-carbamat
[0229]  Zu Beispiel 7e (0,082 g, 0,097 mmol) in DCM (3 ml) wurde Dess-Martin-Periodierungsreagens (0,47 g, 0,11 mmol) hinzugegeben. Die Reaktion wurde über 1,75 h gerührt, dann weiteres Oxidierungsmittel (0,018 g) hinzugegeben. Nach weiteren 1,5 h wurde die Reaktion mit DCM verdünnt, mit äq. Natriumhydrogencarbonat gewaschen, getrocknet und eingedampft, um die rohe Titelverbindung als einen weißen Schaum (0,086 g), welcher ohne Reinigung weiter verwendet wurde, zu ergeben;
ESMS m/z 843 [M+H] +
g)
4''-O-{3-[2-(3-Carboxy-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-yl)-propylamino]-propyl}-6-O-methyl-11-desoxy-11
-(R)-methylamino-erythromycin A-11,12-carbamatformiat
[0230]  Beispiel 7f (0,082 g, 0,097 mmol) in Methanol/DCM (1:1, 4 ml) wurde zu Natriumacetat (0,0164 g, 0,2 mmol), Essigsäure (0,2 ml), Zwischenprodukt 4 (0,0274 g, 0,1 mmol), und 3% Molekularsieben (0,2 g) hinzugegeben. Das Gemisch wurde über 20 min gerührt und dann eine Lösung von Natriumcyanoborhydrid (0,0126 g, 0,2 mmol) in Methanol (0,30 ml) hinzugegeben und für weitere 16 h gerührt. Die Reaktion wurde anschließend filtriert, gut mit Methanol und DCM gewaschen, und das Filtrat eingedampft. Der Rest wurde durch präparative Reverse Phase HPLC (MeCN/H 2O/0,1% HCO 2H-Eluens) gereinigt, um die Titelverbindung als ein fast weißes Pulver (0,038 g, 35%) zu ergeben;
ESMS m/z 1101 [M+H] +.
Beispiel 8:
4''-O-{3-[3-(3-Carboxy-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-yl)-propylamino]-propyl}-6-O-methyl-11-desoxy-11
-(R)-amino-erythromycin A-11,12-carbamatformiat
a)  2'-0,3'-N-Bis(benzyloxycarbonyl)-3'-N-desmethyl-4''-O-[3-(tert-butyldimethylsilyloxy)propyl]-6-O-methyl-ery-
thromycin A-11,12-carbonat
[0231]  Beispiel 2a (1,85 g, 1,71 mmol) in DMF (10 ml) wurden nacheinander mit Imidazol (0,128 g, 1,88 mmol) und tert-Butyldimethylsilylchlorid (0,283 g, 1,88 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde über 20 Stunden gerührt und anschließend eingedampft. Es wurde Wasser hinzugegeben und das Gemisch mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rest wurde durch Silicagel-Chromatographie (100 g) gereinigt, indem mit 12-42% Ethylacetat in Petrolether eluiert wurde, um die Titelverbindung als einen weißen Schaum (1,923 g) zu ergeben;
ESMS m/z 1217 [M+NH 4] +.
b)
2'-0,3'-N-Bis(benzyloxycarbonyl)-3'-N-desmethyl-4''-O-[3-(tert-butyldimethylsilyloxy)propyl]-6-O-methyl-11-de
soxy-11-(R)-amino-erythromycin A-11,12-carbamat
[0232]  Beispiel 8a (1,9 g, 1,58 mmol), Carbonyldiimidazol (1,28 g, 7,2 mmol), Imidazol (0,01 g) und DBU (0,08 g, 0,52 mmol) wurden in THF (10 ml) gelöst, auf 40°C erhitzt und über 17 h gerührt. Weitere Portionen von Carbonyldiimidazol und DBU wurden hinzugegeben und die Reaktion bei 60°C über 6 h, anschließend über 16 h bei 50°C erhitzt. Das Gemisch wurde dann in einem Eisbad abgekühlt und für 8 h Ammoniakgas hindurchgeleitet. Die Reaktion wurde dann im Kühlschrank für 14 Stunden gelagert. Anschließend wurde Argongas durch das Gemisch geleitet, bevor Zugabe von Kalium-tert-butoxid (1 M in THF, 1,74 ml, 1,74 mmol) erfolgte. Nach 5 h wurde bei Raumtemperatur weiteres Kalium-tert-butoxid (1 M in THF, 1 ml, 1 mmol) hinzugegeben. Nach weiteren 2 h wurde dann weiteres Kalium-tert-butoxid (1 M in THF, 0,5 ml, 0,5 mmol) hinzugegeben. Das Gemisch wurde anschließend über 64 h gerührt. Dann wurde wäßriges Natriumhydrogencarbonat hinzugegeben und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rest wurde durch Silicagel-Chromatographie (100 g) gereinigt, mit 20-52% Ethylacetat in Petrolether eluiert, um die Titelverbindung als einen weißen Schaum (1,3 g) zu ergeben;
ESMS m/z 1216 [M+NH 4] +
c) 4''-O-[3-(tert-Butyldimethylsilyl-oxy)propyl]-6-O-methyl-11-desoxy-11-(R)-amino-erythromycin A-11,12-carb-
amat
[0233]  Beispiel 8b (1,4 g, 1,17 mmol) wurde in Methanol (10 ml) und 1,4-Dioxan (15 ml) gelöst und über l0%igem Palladium auf Holzkohle (50% äq. Paste, 0,4 g) über 6 h hydriert. Formaldehyd (37% äq, 4 ml), pH 4,5 Acetatpuffer (4 ml) und weiterer Katalysator (0,2 g) wurden anschließend hinzugegeben und das Gemisch über 24 h hydriert. Das Gemisch wurde anschließend filtriert, gut mit Methanol und 1,4-Dioxan gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rest durch Silicagel-Chromatographie (100 g) gereinigt. Eluierung mit 0-7% 2 M methanolischem Ammoniak in Dichlormethan ergab die Titelverbindung als einen weißen Schaum (0,969 g);
ESMS m/z 945 [M+H] +.
d) 4''-O-(3-Hydroxypropyl)-6-O-methyl-11-desoxy-11-(R)-amminoerythromycin A-11,12-carbamat
[0234]  Beispiel 8c (0,17 g, 0,18 mmol) in THF (4 ml) und Essigsäure (0,023 ml, 0,4 mmol) wurde mit Tetrabutylammoniumfluorid (1 M in THF, 0,4 ml, 0,4 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde über 72 Stunden bei 35°C gerührt, dann zur Trockene eingedampft und der Rest durch Silicagel-Chromatographie (40 g) gereinigt. Eluierung mit 0-11% 2 M methanolischem Ammoniak in Dichlormethan ergab die Titelverbindung als einen weißen Schaum (0,15 g);
ESMS m/z 831 [M+H] +.
e) 4''-O-(3-Oxopropyl)-6-O-methyl-11-desoxy-11-(R)-amino-erythromycin A-11,12-carbamat
[0235]  Zu Beispiel 8d (0,085 g, 0,1 mmol) in DCM (2 ml) wurde Dess-Martin-Periodierungsmittel (0,051 g, 0,12 mmol) in DCM (1 ml) hinzugegeben. Es wurde über 1,3 h gerührt, dann mit DCM verdünnt, mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, getrocknet und eingedampft, um die rohe Titelverbindung als weißen Schaum (0,097 g), der ohne Reinigung weiter verwendet wurde, zu ergeben.
ESMS m/z 829 [M+H] +.
f)
4''-O-{3-[3-(3-Carboxy-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-yl)-propylamino]-propyl}-6-O-methyl-11-desoxy-11
-(R)-amino-erythromycin A-11,12-carbamatformiat
[0236]  Beispiel 8e (0,082 g, 0,1 mmol) in Methanol/DCM (1:1, 4 ml) wurde zu Natriumacetat (0,025 g, 0,3 mmol), Essigsäure (0,2 ml), Zwischenprodukt 4 (0,043 g, 0,11 mmol) und 3 Å Molekularsieben (0,2 g) hinzugegeben. Das Gemisch wurde für 30 min gerührt, dann eine Lösung aus Natriumcyanoborhydrid (0,0126 g, 0,2 mmol) in Methanol (0,3 ml) hinzugegeben und für weitere 2,5 h gerührt. Die Reaktion wurde dann filtriert, gut mit Methanol und DCM gewaschen und das Filtrat eingedampft. Der Rest wurde durch präparative Reverse-Phase-HPLC (MeCN/H 2O/0,1%iges HCO 2H-Eluens) gereinigt, um die Titelverbindung als einen fahlgelben Feststoff (0,054 g, 46%) zu ergeben;
ESMS m/z 1087 [M+H] +.
Beispiel 9: 4''-O-{3-[3-(3-Carboxy-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-yl)-propylamino]-propyl}-6-O-me-
thyl-erythromycin A-11,12-carbonatformiat
Beispiel 10: 4''-O-{3-[2-(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-ylamino)-ethylami-
no]-propyl}-6-O-methyl-erythromycin A-11,12-carbonatformiat
Beispiel 11: 4''-O-{3-[2-(3-Carboxy-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-7-ylamino)ethylami-
no]-propyl}-6-O-methyl-erythromycin A-11,12-carbonatformiat
Beispiel 12:
4''-O-{3-[2-(3-Carboxy-1-ethyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8]naphthyridin-7-ylamino)ethylamino]-propyl}-6-O-
methyl-erythromycin A-11,12-carbonatformiat
[0237]  Zu 4''-O-(3-Hydroxypropyl)-6-O-methylerythromycin A-11,12-carbonat (0,883 g, 1,06 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde unter Argonatmosphäre Dess-Martin-Periodierungsmittel (0,495 g, 1,17 mmol) hinzugegeben. Nach 3 h wurde weiteres Dess-Martin-Periodierungsmittel (0,1 g, 0,24 mmol) hinzugegeben und nach 1,5 h wurde weiteres Dess-Martin-Periodierungsmittel (0,11 g, 0,26 mmol) hinzugegeben. Das Gemisch wurde für weitere 35 min gerührt und anschließend mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, um das rohe Aldehyd als einen weißen festen Schaum zu ergeben. Dieses Material wurde in Methanol (20 ml) und Dichlormethan (20 ml) gelöst, dann in vier gleiche Portionen aufgeteilt, die im allgemeinen Verfahren zur reduktiven Aminierung verwendet wurden.
Allgemeines Verfahren zur reduktiven Aminierung
[0238]  Zu der Lösung des Aldehyds in Methanol (5 ml) und Dichlormethan (5 ml) wurde Natriumacetat (0,044 g, 0,54 mmol), Essigsäure (0,5 ml), 3 Å Molekularsiebe (0,5 g) und das Amin (0,26 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde für 10 min gerührt und anschließend eine Lösung aus Natriumcyanoborhydrid (0,033 g, 0,5 mmol) in Methanol (0,5 ml) hinzugegeben und weiterhin für 20 h gerührt. Die Reaktion wurde dann durch Celite filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, um einen Rückstand zu ergeben, der durch präparative Reverse-Phase-HPLC (MeCN/H 2O/0,1% HCO 2H-Eluens) gereinigt wurde, dann weiter durch Chromatographie (Silicagel, 0-20% methanolischer Ammoniak in Dichlormethan) gereinigt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
Beispiel 13: 4''-O-(3-{[3-(3-Carboxy-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-yl)-propyl]-methylamino}-pro-
pyl)-6-O-methyl-erythromycin A-11,12-carbonatformiat
Beispiel 14:
4''-O-(3-{[3-(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-ylamino)-ethyl]-methylamino}-prop
yl)-6-O-methyl-erythromycin A-11,12-carbonat
Beispiel 15:
4''-O-(3-{(2-(3-Carboxy-1-ethyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8]naphthyridin-7-ylamino)ethyl]-methylamino}-pro
pyl)-6-O-methyl-erythromycin A-11,12-carbonat
Allgemeinem verfahren zur N-Methylierung
[0239]  Zu einer Lösung aus Amin-Startmaterial (0,072 mmol), wie unten in der Tabelle angegeben, in Chloroform (2 ml) wurde Ameisensäure (0,005 ml, 0,144 mmol) und Formaldehyd (37 Gew.% in Wasser) (0,011 ml, 0,144 mmol) hinzugegeben. Das Gemisch wurde über 3 h auf 60°C erhitzt, anschließend im Vakuum aufkonzentriert, um einen Rest zu ergeben, der durch Chromatographie (Silicagel, 0-20% 2 M methanolisches Ammoniak in Dichlormethan) oder durch präparative Reverse-Phase-HPLC (MeCN/H 2O/0,1% HCO 2H-Eluens) gereinigt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
Beispiel 16: 4''-O-{2-[3-(3-Carboxy-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-yl)propylamino]ethyl}azithromy-
cin-11,12-carbonat
a) 2'-O-Acetyl-azithromycin-11,12-carbonat
[0240]  Zu einer Suspension aus Azithromycin-11,12-carbonat (B.A. Jones et al., Tet. Lett., 1993, 34, 4913; 100 g, 0,13 mol) und Natriumhydrogencarbonat (44 g, 0,52 mol) in Dichlormethan (400 ml) wurde tropfenweise Essigsäureanhydrid (20,4 ml, 0,2 mol) hinzugegeben. Nach Rühren über Nacht wurde das Gemisch mit Wasser (400 ml) verdünnt und die organische Schicht separiert, getrocknet und eingedampft, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben;
ESMS m/z 818 (MH +).
b) 2'-O-Acetyl-4''-O-allyl-azithromycin-11,12-carbonat
[0241]  Zu einer Lösung aus Beispiel 16a (0,408 g, 0,5 mmol) in trockenem THF (4 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,057 mg, 0,05 mmol) wurde Allyl-t-butylcarbonat (0,300 g, 1,89 mmol) hinzugegeben. Nach Erhitzen am Rückfluß unter Argonatmosphäre über 8 h wurde die Mischung abgekühlt und das Lösungsmittel abgezogen. Chromatographie des Rückstandes über Silicagel, Eluierung mit Dichlormethan, das eine steigende Konzentration von Methanol (0-1%) enthielt, ergab die Titelverbindung als einen schwachgelben Gummi;
ESMS m/z 875 (MH +).
c) 2'-O-Acetyl-4''-O-(2-oxoethoxy)azithromycin-11,12-carbonat
[0242]  Zu einer gekühlten Lösung aus Beispiel 16b (0,20 g, 0,23 mmol) in THF (1 ml) und Wasser (1 ml) wurde Osmiumtetraoxid (15 μl einer 4%igen Lösung in Wasser) hinzugegeben. Nach 5 min wurde festes Natriumperiodat (0,21 g, 1 mmol) in einer Portion hinzugegeben und das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur über 4 h gerührt. Natriumhydrogensulfit (0,19 g, 1 mmol) wurde hinzugegeben und das organische Material mit Ethylacetat (2 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden getrocknet und eingedampft, um die Titelverbindung als einen braunen Gummi zu ergeben;
ESMS m/z 877 (MNH  +
4 ).
d)  4''-O-{2-(3-(3-Carboxy-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-yl)propylamino]ethyl}azithromycin-11,12-carbo-
nat
[0243]  Eine Lösung aus Beispiel 16c (0,054 g, 0,063 mmol), Zwischenprodukt 4 (0,05 g, 0,127 mmol) und Natriumacetat (0,011 g, 0,127 mmol) in 1% Essigsäure/Methanol (2 ml) wurde für 0,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Natriumcyanoborhydrid (0,016 mg, 0,25 mmol) wurde hinzugegeben. Nach 16 h wurde das Gemisch aufkonzentriert und durch Reverse-Phase-Flüssigchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben;
ESMS m/z 1076 (MH +). 
Beispiel 17: 4''-O-{2-[2-(3-Carboxy-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-ylsulfanyl)ethylamino]ethyl}azithromy-
cin-tris-trifluoracetat
a) 2'-O-Acetyl-4''-O-{2-[2-(3-carboxy-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-ylsulfanyl)ethylamino]ethyl}azithro-
mycin-11,12-carbonat
[0244]  Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 16d beschriebenen gleich ist, ergaben Beispiel 16c (0,055 g, 0,063 mmol) und Zwischenprodukt 3 (0,030 g, 0,95 mmol) die Titelverbindung als einen weißen Feststoff;
ESMS m/z 1136 (MH +).
b) 4''-O-{2-[2-(3-Carboxy-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-ylsulfanyl)ethylamino]ethyl}azithromy-
cin-tris-trifluoracetat
[0245]  Eine Lösung aus Beispiel 17a in Methanol (2 ml), die Natriumhydrogencarbonat (0,010 g, 0,12 mmol) enthielt, wurde bei 50°C gerührt. Nach 4 h wurde das Gemisch abgekühlt, filtriert und das Lösungsmittel abgezogen, um das Rohprodukt zu ergeben. Reinigung durch Reverse-Phase-Flüssigchromatographie ergab die Titelverbindung als einen farblosen Gummi;
ESMS m/z 1094 (MH +).
Beispiel 18:
4''-O-{2-[2-(3-Carboxy-1-ethyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8]naphthyridin-7-ylamino)ethyl]-amino)-ethyl}-6-O-
methyl-erythromycin-A-
a) 9-Dihydro-9-methoxy-4''-O-2-oxoethyl-2',11-bis-O-trimethylsilyl-6-O-methyl-9,12-anhydro-erythromycin A
[0246]  Zu Beispiel 5d (0,6 g, 0,64 mmol) in THF (2,5 ml) und Wasser (2,5 ml) wurde unter Argonatmosphäre Osmiumtetroxid (4%ige Lösung in Wasser, 0,04 ml) hinzugegeben. Nach 5 min wurde Natriumperiodat (0,535 g, 2,5 mmol) hinzugegeben. Nach Rühren über 4,5 h wurde die Reaktion mit Ethylacetat (20 ml) verdünnt und mit gesättigtem wäßrigem Natriumthiosulfat (5 ml) und Salzlösung (5 ml) gewaschen. Nach Trocknung mit Magnesiumsulfat, wurde die Lösung eingedampft, um das Titelmaterial als einen weißen Schaum (0,62 g) zu ergeben;
ESMS m/z 966 [M+H 2O-H] +.
b)
4''-O-{2-[2-(3-Carboxy-1-ethyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8]naphthyridin-7-ylamino)ethyl]-amino)-ethyl}-6-O-
methyl-erythromycin A-monoformiat
[0247]  Zu Beispiel 18a (0,1 g, 0,1 mmol) in Methanol/DCM (1:1, 3 ml) wurde Natriumacetat (0,025 g, 0,3 mmol), Essigsäure (0,15 ml), Zwischenprodukt 6 (0,041 g, 0,01 mmol) und 3% Molekularsiebe (0,2 g) hinzugegeben. Das Gemisch wurde für 45 min gerührt und anschließend eine Lösung aus Natriumcyanoborhydrid (0,0128 g, 0,2 mmol) in Methanol (0,8 ml) hinzugegeben und für weitere 3 h gerührt. Die Reaktion wurde anschließend filtriert, gut mit Methanol gewaschen und die vereinigten Filtrate eingedampft. Der Rest wurde in Acetonitril (20 ml) und 1%iger wäßriger Ameisensäure (15 ml) für 10 min bei 20°C, bevor Eindampfung zur Trockene erfolgte, gelöst. Das Rohprodukt wurde durch präparative Reverse-Phase-HPLC (MeCN/H 2O/0,1%iges HCO 2H-Eluens) gereinigt, um die Titelverbindung als einen gelben Schaum (0,037 g) zu ergeben; ESMS m/z 1068 [M+H] +.
Beispiel 19:
4''-O-{2-[2-(3-Carboxy-1-ethyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8]naphthyridin-7-ylamino)ethyl]-methylamino)-ethy
l}-6-O-methyl-erythromycin A
[0248]  Zu einer Lösung aus Beispiel 18 (0,033 g) in Chloroform (1 ml) wurden Ameisensäure (0,005 ml, 0,144 mmol) und Formaldehyd (37 Gew.% in Wasser) (0,005 ml, 0,144 mmol) hinzugegeben. Das Gemisch wurde auf 60°C über 3 h erhitzt, als weitere 0,005 ml-Portionen des Reaktionsmittels hinzugegeben wurden. Nach einem weiteren 1,5-stündigem Erhitzen wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum auf konzentriert, um einen Rest zu ergeben, der durch präparative Reverse-Phase-HPLC (MeCN/H 2O/0,1%iges HCO 2H-Eluens) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (0,016 g) zu ergeben.
ESMS m/z 1082 [M+H] +
Beispiel 20: 4''-O-{3-[3-(3-Carboxy-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-yl}-propoxy]-propyl}-6-O-methyl-ery-
thromycin A-monoformiat
a) 4''-O-{3-[3-(3-Carboxy-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-yl)-propoxy]-prop-1-enyl)-6-O-methyl-erythro-
mycin-A-ethylester
[0249]  Zu Beispiel 5e (0,12 g, 0,125 mmol) und Zwischenprodukt 8 (0,1 g) in THF (2 ml) wurde unter Argonatmosphäre Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,007 g) hinzugegeben. Die Reaktion wurde am Rückfluß für 15 min erhitzt, danach wurden weiteres Zwischenprodukt 8 (0,1 g) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,007 g) hinzugegeben. Nach weiteren 40 min am Rückfluß wurden weiteres Zwischenprodukt 8 (0,075 g) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,007 g) hinzugegeben. Die Reaktion wurde für weitere 35 min am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und zur Trockene eingedampft. Der Rest wurde in Acetonitril/0,2 M wäßrige Ameisensäure (50 ml, 50:50) aufgenommen und für 20 h bei 20°C stehengelassen. Nach Eindampfen zur Trockene, wurde der Rest durch Chromatographie über Silicagel gereinigt, indem mit 0-10%igem 2M methanolischem Ammoniak in Dichlormethan eluiert wurde, um die Titelverbindung als einen Gummi (0,175 g) zu ergeben;
ESMS m/z 1089 [M+H] +.
b) 4''-O-{3-[3-(3-Carboxy-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-yl)-propoxy]-propyl}-6-O-methyl-erythromycin
A-ethylester
[0250]  Beispiel 20a (0,175 g) in Ethanol wurde bei 20°C und 1 atm über l0%igem Pd/C (0,05 g) über 3 h hydriert. Die Reaktion wurde filtriert und das Filtrat eingedampft, um das Titelprodukt (0,175 g) als einen Gummi zu ergeben.
ESMS m/z 1091 [M+H] +.
c)  4''-O-{3-[3-(3-Carboxy-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-yl)-propoxy]-propyl}-6-O-methyl-erythromycin A
[0251]  Beispiel 20b (0,175 g) in 1,4-Dioxan (5 ml) wurde unter Argonatmosphäre mit Wasser (1 ml), das Lithiumhydroxid (0,012 g) enthielt, behandelt. Nach 75-minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch auf ein geringes Volumen eingedampft und der Rest in Wasser aufgenommen und festes CO 2 hinzugefügt. Nach Eindampfen zur Trockene, wurde der Rest durch präparative Reverse-Phase-HPLC (MeCN/H 2O/0,1%ige HCO 2H-Eluens) gereinigt, um die Titelverbindung (0,036 g) zu ergeben.
ESMS m/z 1063 [M+H] +
Beispiel 21:
4''-O-{3-[2-(3-Carboxy-1-ethyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8]naphthyridin-7-ylamino)-ethylamino]propyl}-6-O-
methyl-11-desoxy-11-(R)-amino-erythromycin A-11,12-carbamatformiat
Beispiel 22:
4''-O-{3-[2-(2-Carboxy-1-oxo-6,7-dihydro-1H,5H-pyrido-[3,2,1-ij]chinolin-9-yloxy)-ethylaminoJ-propyl}-6-O-me
thyl-11-desoxy-11-(R)-amino-erythromycin A
Beispiel 23:
4''-O-{3-[3-(3-Carboxy-1-ethyl-5-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-yl)-propylamino]-propyl}-6-O-methyl-11-
desoxy-11-(R)-amino-erythromycin A-11,12-carbamatformiat
Beispiel 24:
4''-O-{3-[3-(3-Carboxy-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-[1,8]naphthyridinyl)-propylamino]-propyl}-6-O-met
hyl-11-desoxy-11-(R)-amino-erythromycin A-11,12-carbamatformiat
Beispiel 25:
4''-O-{3-[3-(2-Carboxy-1-oxo-6,7-dihydro-1H,5H-pyrido-[3,2,1-ij]chinolin-9-yl)-propylamino]-propyl}-6-O-methy
l-11-desoxy-11-(R)-amino-erythromycin A-11,12-carbamatformiat
Beispiel 26: 4''-O-{3-[2-(3-Carboxy-1-ethyl-4-oxo-4H-chinolizin-7-ylamino)ethylamino]-propyl}-6-O-me-
thyl-11-desoxy-11-(R)-amino-erythromycin A-11,12-carbamatformiat
[0252]  Unter Verwendung des Verfahrens des Beispieles 8f wurden die Aminosäuren, die unten in der Tabelle angegeben sind, in die Titelverbindungen umgesetzt. Eine Reinigung erfolgte durch Chromatographie (Silicagel, 0-20% 2 M methanolicher Ammoniak in Dichlormethan) und/oder durch präparative Reverse-Phase-HPLC (MeCN/H 2O/0,1%ige HCO 2H-Eluens), wie erforderlich.
Beispiel 27:
4''-O-{3-[[2-(3-Carboxy-1-ethyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8]naphthyridin-7-ylamino)-ethyl]-methylamino]-pro
pyl}-6-O-methyl-11-desoxy-11-(R)-amino-erythromycin A-11,12-carbamatformiat
Beispiel 28:
4''-O-[3-[[2-(2-Carboxy-1-oxo-6,7-dihydro-1H,5H-pyrido-[3,2,1-ij]chinolin-9-yloxy)-ethyl]-methylamino]-propyl}-
6-O-methyl-11-desoxy-11-(R)-amino-erythromycin A-11,12-carbamatformiat
Beispiel 29:
4''-O-{3-[[3-(3-Carboxy-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-yl)-propyl]-methylamino]-propyl}-6-O-methyl-11-d
esoxy-11-(R)-amino-erythromycin A-11,12-carbamatformiat
Beispiel 30:
4''-O-{3-[[3-(3-Carboxy-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-6-[1,8]naphthyridinyl)-propyl]-methylamino]-propyl}-6-O-met
hyl-11-desoxy-11-(R)-amino-erythromycin A-11,12-carbamat
Beispiel 31:
4''-O-{3-[[3-(2-Carboxy-1-oxo-6,7-dihydro-1H,5H-pyrido-[3,2,1-ij]chinolin-9-yl)-propyl]-methylamino]-propyl}-6-
O-methyl-11-desoxy-11-(R)-amino-erythromycin A-11,12-carbamat
Beispiel 32:
4''-O-{3-[[2-(3-Carboxy-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-ylsulfanyl)-ethyl]-methylamino]-propyl}-6-O-meth
yl-11-desoxy-11-(R)-amino-erythromycin A-11,12-carbamat
[0253]  Zu einer Lösung des Startmaterials in Chloroform (30 ml/mmol), wie unten in der Tabelle angegeben, wurden Ameisensäure (4 Äquivalente) und Formaldehyd (37 Gew.% in Wasser) (2 Äquivalente) hinzugefügt. Das Gemisch wurde über 3 Stunden auf 60°C erhitzt und anschließend im Vakuum aufkonzentriert, um einen Rückstand zu ergeben, der durch Chromatographie (Silicagel, 0-20% M methanolischer Ammoniak in Dichlormethan) und/oder präparative Reverse-Phase-HPLC (MeCN/H 2O/0,1%ige HCO 2H-Eluens) gereinigt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
Beispiel 33: 4''-O-{3-[2-(3-Carboxy-6-fluor-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-7-ylamino)-ethylcarbamo-
yl]-propyl}-azithromycin
[0254]  DIPEA (201,4 μl, 1,4 Moläquivalente) wurde tropfenweise mittels einer Spritze bei 0°C zu einer Lösung aus Zwischenprodukt 16c (181,7 mg, 0,22 mmol) und HBTU (81,7 mg, 0,22 mmol) in trockenem DMF (2,6 ml) hinzugegeben. Das Gemisch wurde über 15 Minuten gerührt, bevor 7-(2-Amino-ethylamino)-6-fluor-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäure (48,7 mg, 0,16 mmol) über einen Zeitraum von 30 Minuten hinzugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nach gerührt und anschließend mit Wasser (30 ml) verdünnt. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit gesättigtem wäßrigen NaHCO 3 (30 ml) und Salzlösung (30 ml) gewaschen. Trocknung mit Na2SO 4 und Abdampfen ergaben 127,5 mg (71%) Titelverbindung als farblosen Feststoff.
MS (m/z) 1122 (MH +).
Beispiel 34: 4''-O-{3-[2-(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-ylamino)-ethylcarbamo-
yl]-propyl}-azithromycin
[0255]  Ausgehend von Zwischenprodukt 16c (834 mg, 1,0 mmol) und Zwischenprodukt 1 (234,9 mg, 0,73 mmol) als Ausgangsverbindungen, wurde unter Anwendung eines Verfahrens, das gleich dem in Beispiel 33 beschriebenen ist, die Titelverbindung (620,5 mg) erhalten.
MS (m/z) 1138 (MH +).
Beispiel 35: 4''-O-{4-[4-(3-Carboxy-6-fluor-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-7-yl)-pipera-
zin-1-yl]-4-oxo-butyl}-azithromycin
[0256]  Ausgehend von Zwischenprodukt 16c (667,2 mg, 0,8 mmol) und 1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-7-piperazin-1-yl-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäure (192,7 mg, 0,58 mmol) wurde unter Verwendung des Verfahrens, das gleich dem in Beispiel 33 beschriebenen ist, die Titelverbindung (460,3 mg) erhalten.
MS (m/z) 1148 (MH +).
Beispiel 36: 4''-O-{2-[4-(3-Carboxy-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-yl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-azithromy-
cin-11,12-cyclisches Carbonat
[0257]  Zwischenprodukt 15 (114,4 mg, 0,14 mmol) wurde in 0,9 ml Methanol gelöst. Drei Äquivalente des Zwiढschenproduktes 17c (126,6 mg, 0,42 mmol) wurden als eine 1M-Lösung in Methanol (0,42 ml) hinzugegeben, gefolgt von 0,43 ml einer 1M-Lösung von Essigsäure in Methanol. Der pH wurde geprüft und auf etwa den Wert 6 mit Essigsäure, sofern erforderlich, eingestellt. NaCNBH 3 wurde als in Methanol frisch zubereitete 0,3M-Lösung hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 2 h gerührt. Die Reaktion wurde mit einigen Tropfen Wasser gestoppt und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der Rest wurde mittels Silicagel-Chromatographie (1-5% MeOH/0,5-1% Triethylamin/Dichlormethan) gereinigt, um 100,3 mg (75%) der Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben.
MS (m/z) 1102 (MH +).
Beispiel 37:
4''-O-{2-[2-(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-ylamino)-ethylamino]-ethyl}-azithro
mycin-11,12-cyclisches Carbonat
[0258]  Dieses Verfahren war der Arbeit von Debono et al. (J. Antibiot.1989, 42, 1253-1267) angeglichen. Eine Lösung aus Zwischenprodukt 15 (955,9 mg, 1,17 mmol), Zwischenprodukt 1 (563,1 mg, 1,75 mmol) und 22,5 ml EtOAc wurde unter Rühren auf 70°C erhitzt. Ameisensäure (58,9 mg, 1,28 mmol) wurde der Lösung tropfenweise hinzugegeben und die Temperatur wurde auf 65°C abgesenkt. Rühren und Erhitzen wurde über 5 h fortgesetzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur, wurde die Reaktionslösung zweimal mit 25 ml-Portionen von gesättigtem wäßrigem NaHCO 3 gewaschen und anschließend einmal mit 20 ml von gesättigtem wäßrigen NaCl. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem MgSO 4 getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingedampft, um das Rohprodukt als gelben Schaum zu ergeben. Dieses Material wurde in 100 ml heißen Ethylethers aufgenommen; ungelöste Teile wurden abfiltriert und aufbewahrt. Das Filtrat wurde mit 30 ml heißen Hexans behandelt, und das erhaltene unlösliche Material wurde wieder filtriert und aufbewahrt. Das Filtrat wurde auf etwa 7,5 ml durch Abkochen des Lösungsmittelüberschusses aufkonzentriert. Die erhaltene Lösung wurde langsam auf Raumtemperatur abgekühlt und dann für mehrere Stunden auf 5°C gekühlt. Ein farbloser Niederschlag (630,6 mg) bildete sich. Das Filtrat wurde mit den ungelösten Teilen, die beiseitegestellt waren, vereinigt und das Gemisch wurde dann über Silicagel chromatographiert. Elution mit 9:1 CH 2Cl 2-MeOH enthaltener 1%igem NH 4OH, erbrachte eine zusätzliche Menge des Titelproduktes (420,3 mg, 80% Gesamtausbeute).
MS (m/z) 1122 (MH +).
Beispiel 38:
4''-O-{2-[2-(3-Carboxy-6-fluor-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-7-ylamino)-ethylamino]-ethyl}-azithro
mycin-11,12-cyclisches Carbonat
[0259]  Zu einer mit einem magnetischen Rührer gerührten Lösung des Zwischenprodukts 15 (2,17 g, 2,65 mmol) in 8 ml Methanol wurde 7-(2-Aminoethylamino)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure (1,62 g, 5,3 mmol) hinzugegeben. Nachdem über 30 min bei Raumtemperatur gerührt war, wurde die Lösung mit 0,15 ml (2,65 mmol) HOAc behandelt und auf 0°C abgekühlt. In 2 ml MeOH wurden 563,4 mg (2,66 mmol) NaBH(OAc) 3 anschließend über eine Zeitspanne von 10 min hinzugegeben. Rühren und Kühlen wurde für 10 min fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde aufgearbeitet, und das Rohprodukt wurde über Silicagel chromatographiert, um 1,99 g (68%) des Titelproduktes zu ergeben.
MS (m/z) 1108 (MH +).
Beispiel 39:
4''-O-{2-[4-(3-Carboxy-6-fluor-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-7-yl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-azithromyci
n-11,12-cyclisches Carbonat
[0260]  Ausgehend von Zwischenprodukt 14 (817 mg, 1,0 mmol) und 1-Cyclo-propyl-6-fluor-4-oxo-7-piperazin-1-yl-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäure (994,1 mg, 3,0 mmol) als Ausgangsverbindungen, wurde unter Verwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 36 beschriebenen gleich war, die Titelverbindung (702,1 mg) erhalten.
MS (m/z) 1132 (MH +).
Beispiel 40: 4''-O-{2-[4-(3-Carboxy-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-yl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-azithromycin
[0261]  Zu einer Lösung aus Beispiel 36 (1,101 g, 1,0 mmol) in einem THF-Wasser-Gemisch (1:1, 10,0 ml) wurde LiOH (192 mg, 4,6 mmol) bei Raumtemperatur hinzugegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei der gleichen Temperatur für 12 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Feststoff wurde mit Toluol (5 × 5 ml) azeotrop erhalten und endlich unter Vakuum getrocknet. Das Säuresalz wurde in Wasser gelöst und die erhaltene Lösung wurde durch tropfenweise Zugabe von wäßrigem HCl (2 M) sauer gemacht. Der Niederschlag wurde abfiltriert, um 688,9 mg (64%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff zu ergeben.
MS (m/z) 1076 (MH +). 
Beispiel 41: 4''-O-{2-[2-(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-ylamino)-ethylami-
no]-ethyl}azithromycin
[0262]  Ausgehend von Beispiel 37 (504,9 mg, 0,45 mmol), entsprechend dem Verfahren von Beispiel 40, wurde die Titelverbindung (399,8 mg) erhalten.
MS (m/z) 1096 (MH +).
Beispiel 42: 4''-O-{2-[2-(3-Carboxy-6-fluor-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-7-ylamino)-ethylami-
no]-ethyl}-azithromycin;
[0263]  Ausgehend von Beispiel 38 (686,3 mg, 0,62 mmol), entsprechend dem Verfahren des Beispiels 40, wurde die Titelverbindung (671,1 mg) erhalten.
MS (m/z) 1082 (MH +).
Biologische Daten
[0264]  Unter Verwendung eines standardisierten Nährbouillon-Verdünnungs-Verfahren in Mikrotitern, wurden die Verbindungen auf ihre antibakterielle Aktivität getestet. Die Verbindungen der oben angegebenen Beispiele ergaben kleinste inhibitorische Konzentrationen (MIC-Werte) von weniger als 1 μg/ml gegenüber Erythromycin-sensitiven und Erythromycin-resistenten Stämmen des Streptococcus pneumoniae und Streptococcus pyogenes.
[0265]  Zusätzlich wurde der MIC-Wert (μg/ml) der Testverbindungen gegen verschiedene Organismen bestimmt, einschließlich:
S.  aureus Smith ATCC 13709, S. pneumoniae SP030, S. pyogenes 3565, E. 9212, H. influenzae ATCC 49247,faecalis ATCC 2 M. catarrhalis ATCC 23246.
[0266]  Beispiele 1, 2, 5-7, 13, 15, 18-23, 25 und 27-32 haben einen MIC-Wert von < 1 μg/ml gegen S. aureus Smith ATCC 13709, S. pneumoniae SP030, S. pyogenes 3565 und E. faecalis ATCC 29212.
[0267]  Beispiele 1, 2, 4, 6, 13-16, 18-21, 23 und 27-32 haben einen MIC-Wert von < 4 μg/ml gegen H. influenzae ATCC 49247, M. catarrhalis ATCC 23246.
[0268]  Beispiele 1-4, 6, 7, 9-15 und 18-32 haben einen MIC-Wert von≤ 1 μg/ml gegen Erythromycin-resistente Stämme von Streptococcus pneumonieae und Streptococcus pyogenes.