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1. DE602004002696 - NEUE 14- UND 15-GLIEDRIGE RINGVERBINDUNGEN

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Patentansprüche
1. Verbindung der Formel (I)
worin bedeuten:
A  ist ein bivalentes Radikal, ausgewählt aus -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N(R 7)-CH 2-, -CH 2-N(R 7)-, -CH(NR 8R 9)- und -C(=NR 10)-;
R ist -O(CH 2) dXR 11;
R ist Wasserstoff oder eine Hydroxyl-Schutzgruppe;
R ist Wasserstoff, C 1-4-Alkyl oder C 3-6-Alkenyl, das gegebenenfalls durch ein 9- bis 10-gliedriges, anneliertes bicyclisches Heteroaryl substituiert ist;
R ist Hydroxy, C 3-6-Alkenyloxy, gegebenenfalls durch ein 9- bis 10-gliedriges, anneliertes bicyclisches Heteroaryl substituiert, oder C 1-6-Alkoxy, gegebenenfalls durch C 1-6-Alkoxy oder -O(CH 2) eNR 7R 12 substituiert, R 5 ist Hydroxy, oder
R und R 5 bilden gemeinsam mit den dazwischenliegenden Atomen eine cyclische Gruppe, die die folgende Struktur aufweist:
worin Y ein bivalentes Radikal ist, ausgewählt aus -CH 2-, -CH(CN)-, -O-, -N(R 13)- und -CH(SR 13)-;
R ist Wasserstoff oder Fluor;
R ist Wasserstoff oder C 1-6-Alkyl;
R und R 9 sind jeweils unabhängig Wasserstoff, C 1-6-Alkyl, -C(=NR 10)NR 14R 15 oder -C(O)R 14, oder
R 8  und R 9 bilden zusammen =CH(CR 14R 15) fAryl, =CH(CR 14R 15) f- Heterocyclyl, =CR 14R 15 oder =C(R 14)C(O)OR 14, worin die Alkyl-, Aryl- und Heterocyclyl-Gruppen gegebenenfalls durch bis zu drei Gruppen, die unabhängig aus R 16 ausgewählt sind, substituiert sind;
R 10 ist -OR 17, C 1-6-Alkyl, -(CH 2) g-Aryl, -(CH 2) g-Heterocyclyl oder -(CH 2) hO(CH 2) iOR 7, worin jede R 10-Gruppe gegebenenfalls durch bis zu drei Gruppen, unabhängig aus R 16 ausgewählt, substituiert ist;
R 11 ist eine heterocyclische Gruppe, die die folgende Struktur aufweist:
oder 
R 12 ist Wasserstoff oder C 1-6-Alkyl;
R 13 ist Wasserstoff oder C 1-4-Alkyl, das gegebenenfalls durch eine Gruppe, ausgewählt aus gegebenenfalls substituiertem Phenyl, gegebenenfalls substituiertem 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl und gegebenenfalls substituiertem 9- bis 10-gliedrigen annelierten bicyclischen Heteroaryl, substituiert ist;
R 14 und R 15 sind jeweils unabhängig Wasserstoff oder C 1-6-Alkyl;
R 16 ist Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R 21, -C(O)OR 21, -OC(O)R 21, -OC(O)OR 21, -NR 22C(O)R 23, -C(O)NR 22R 23, -NR 22R 23, Hydroxy, C 1-6-Alkyl, -S(O) k-C 1-6-Alkyl, C 1-6-Alkoxy, -(CH 2) m-Aryl oder -(CH 2) m-Heteroaryl, worin die Alkoxy-Gruppe gegebenenfalls durch bis zu drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus -NR 14R 15, Halogen und -OR 14 ausgewählt, substituiert ist, und die Aryl- und Heteroaryl-Gruppen sind gegebenenfalls durch bis zu fünf Gruppen, unabhängig aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R 24, -C(O)OR 24, -OC(O)OR 24, -NR 25C(O)R 26, -C(O)NR 25R 26, -NR 25R 26, Hydroxy, C 1-6-Alkyl und C 1-6-Alkoxy ausgewählt, substituiert;
R 17 ist Wasserstoff, C 1-6-Alkyl, C 3-7-Cycloalkyl, C 3-6-Alkenyl oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, worin die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- und heterocyclischen Gruppen gegebenenfalls durch bis zu drei Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus einer gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, gegebenenfalls substituiertem 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl, -OR 27, -S(O)NR 27, -NR 27R 28, -CONR 27R 28, Halogen und Cyano;
R 18 ist Wasserstoff, -C(O)OR 29, -C(O)NHR 29, -C(O)CH 2NO 2 oder -C(O)CH 2SO 2R 7;
R 19 ist Wasserstoff, C 1-4-Alkyl, gegebenenfalls durch Hydroxy oder C 1-4-Alkoxy substituiert, C 3-7-Cycloalkyl, oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Benzyl;
R 20 ist Halogen, C 1-4-Alkyl, C 1-4-Thioalkyl, C 1-4-Alkoxy, -NH 2, -NH(C 1-4-Alkyl) oder -N(C 1-4-Alkyl) 2;
R 21 ist Wasserstoff, C 1-10-Alkyl, -(CH 2) p-Aryl oder -(CH 2) p-Heteroaryl;
R 22 und R 23 sind jeweils unabhängig Wasserstoff, -OR 14, C 1-6-Alkyl, -(CH 2) q-Aryl oder -(CH 2) q-Heterocyclyl; R 24 ist Wasserstoff, C 1-10-Alkyl, -(CH 2) r-Aryl oder -(CH 2) r-Heteroaryl;
R 25 und R 26 sind jeweils unabhängig Wasserstoff, -OR 14, C 1-6-Alkyl, -(CH 2) s-Aryl oder -(CH 2) s-Heterocyclyl; R 27 und R 28 sind jeweils unabhängig Wasserstoff, C 1-4-Alkyl oder C 1-4-Alkoxy-C 1-4-alkyl;
R 29 ist Wasserstoff,
C 1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch bis zu drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Cyano, C 1-4-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert durch Phenyl oder C 1-4-Alkoxy, -C(O)C 1-6-Alkyl, -C(O)OC 1-6-Alkyl, -OC(O)C 1-6-Alkyl, -OC(O)OC 1-6-Alkyl, -C(O)NR 32R 33, -NR 32R 33 und Phenyl, das gegebenenfalls durch Nitro oder -C(O)OC 1-6-Alkyl substituiert ist;
-(CH 2) wC 3-7-Cycloalkyl,
-(CH 2) w-Heterocyclyl,
-(CH 2) w-Heteroaryl,
-(CH 2) w-Aryl,
C 3-6-Alkenyl oder
C 3-6-Alkinyl;
R 30 ist Wasserstoff, C 1-4-Alkyl, C 3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Benzyl, Acetyl oder Benzoyl;
R 31 ist Wasserstoff oder R 20, oder R 31 und R 19 sind verbunden, um den bivalenten Rest -O(CH 2) 2- oder -(CH 2) t-zu bilden;
R 32 und R 33 sind jeweils unabhängig Wasserstoff oder C 1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Phenyl oder -C(O)OC 1-6-Alkyl, oder
R 32 und R 33 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthält;
X  ist -U(CH 2) vB-, -U(CH 2) v- oder eine Gruppe, ausgewählt aus: 
U  und B sind unabhängig ein zweiwertiger Rest, ausgewählt aus -N(R 30)-, -O-, -S(O) z-, -N(R 30)C(O)-, -C(O)N(R 30)- und -N[C(O)R 30]-;
W ist -C(R 31)- oder ein Stickstoffatom;
d  ist eine ganze Zahl von 2 bis 6;
e  ist eine ganze Zahl von 2 bis 4;
f,  g, h, m, p, q, r, s und w sind jeweils unabhängig ganze Zahlen von 0 bis 4;
i  ist eine ganze Zahl von 1 bis 6;
j,  k, n und z sind jeweils unabhängig ganze Zahlen von 0 bis 2;
t  ist 2 oder 3;
v  ist eine ganze Zahl von 1 bis 8;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivat davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin A gleich -C(O)- oder -N(R 7)-CH 2- ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin x -U(CH 2) vB- oder -U(CH 2) v ist.
4. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin d gleich 2 oder 3 ist.
5. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R 11 eine heterocyclische Gruppe der folgenden Formel ist:
worin der Heterocyclus in der 6. oder 7. Position gebunden ist, und j, R 18, R 19 und R 20 die Bedeutungen haben, wie sie in Anspruch 1 definiert wurden;
eine heterocyclische Gruppe der folgenden Formel:
worin der Heterocyclus in der (ii)- oder (iii)-Position gebunden ist, W ist -C(R 31)- und R 31 und R 19 sind verknüpft, um den bivalenten Rest -(CH 2) t-, wie in Anspruch 1 definiert, zu bilden, und j, R 18, R 19 und R 20 haben die Bedeutungen, wie sie in Anspruch 1 definiert wurden; oder
eine heterocyclische Gruppe der folgenden Formel:
worin der Heterocyclus in der 7. oder 8. Position gebunden ist und j, R 18, R 19 und R 20 die Bedeutungen haben, wie sie in Anspruch 1 definiert wurden.
6. Verbindung nach Anspruch 1, wie in einem der Beispiele 1 bis 42 definiert, oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivat davon.
7. Verbindung, ausgewählt aus:
4''-O-(2-{[2-(3-Carboxy-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-7-ylamino)-ethyl]-methylamino}-ethyl) -6-O-methyl-erythromycin A-11,12-carbonat;
4''-O-(3-{[2-(3-Carboxy-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-7-ylamino)-ethyl]-methylamino}-prop yl)-6-O-methyl-erythromycin A-11,12-carbonat;
4''-O-{3-[2-(2-Carboxy-1-oxo-6,7-dihydro-1H,5H-pyrido[3,2,1-ij]-chinolin-9-yloxy)-ethylamino]-propyl}-6-O-methyl-erythromycin A-11,12-carbonat;
4''-O-(3-{[3-(3-Carboxy-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-yl)-propyl]-methylamino}-propyl)-6-O-methyl-erythromycin A-11,12-carbonat;
4''-O-(3-{[2-(3-Carboxy-1-ethyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8]-naphthyridin-7-ylamino)ethyl]-methylamino}-pr opyl)-6-O-methyl-erythromycin A-11,12-carbonat;
4''-O-{2-[2-(3-Carboxy-1-ethyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8]-naphthyridin-7-ylamino)ethyl]-methylamino)-eth yl}-6-O-methyl-erythromycin A;
4''-O-{3-[[3-(3-Carboxy-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-yl)-propyl]-methylamino]-propyl}-6-O-methyl-11-d esoxy-11-(R)-amino-erythromycin A-11,12-carbamat;
4''-O-{3-[[2-(3-Carboxy-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-ylsulfanyl)-ethyl]-methylamino]-propyl}-6-O-meth yl-11-desoxy-11-(R)-amino-erythromycin A-11,12-carbamat;
4''-O-{3-[2-(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-ylamino)-ethylcarbamoyl]-propyl}-azithromycin;
4''-O-{2-[2-(3-Carboxy-6-fluor-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-7-ylamino)-ethylamino]-ethyl}-azithro mycin-11,12-cyclisches Carbonat;
4''-O-{2-[2-(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-ylamino)-ethylamino]-ethyl}-azithromycin; und
4''-O-{2-(2-(3-Carboxy-6-fluor-1-cyclopropyl-4-oxo-l,4-dihydro-chinolin-7-ylamino)-ethylamino]-ethyl}-azithromycin;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivat davon.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, das umfaßt:
a)  Reaktion einer Verbindung der Formel (II) 
mit einem geeigneten Amin (IIIa) oder (IIIb), worin B a und R 11a gleich B und R 11 sind, wie in Anspruch 1 definiert, oder Gruppen, die in B und R 11 konvertierbar sind;
b)  Reaktion einer Verbindung der Formel (V)
mit  einer Verbindung der Formel X aR 11a (IV), worin R 11a gleich R 11, wie in Anspruch 1 definiert ist, oder eine Gruppe, die in R 11 konvertierbar ist, und X a ist gleich -U(CH 2) v- oder -U(CH 2) vB-, oder eine Gruppe, die in -U(CH 2) v- oder -U(CH 2) vB- konvertierbar ist, in welchen U eine Gruppe ist, die aus -N(R 30)- und -S- ausgewählt ist, und L eine geeignete Abgangsgruppe ist, um eine Verbindung der Formel (I), worin U eine Gruppe ist, die aus -N(R 30)- und -S- ausgewählt ist, herzustellen;
c)  Konvertieren einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I);
d)  wo U gleich -O- ist, Umsetzen einer Verbindung der Formel (VII) 
mit einer geeigneten Verbindung der Formel X aR 11a in Anwesenheit eines Katalysators; oder
e)  wo U gleich -C(O)N(R 30)- ist, Umsetzung einer Verbindung der Formel (VIII)
mit einer geeigneten Amin-Verbindung,
und anschließend, soweit erforderlich, Unterwerfen der erhaltenen Verbindung einer oder mehrerer der folgenden Maßnahmen:
i)  Entfernen der Schutzgruppe R 2,
ii)  Konversion von X aR 11a in XR 11,
iii)  Konversion von B aR 11a in R 11,
iv)  Konversion von R 11a in R 11, und
v)  Konversion der erhaltenen Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch akzeptables Derivat davon.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung in der Therapie.
10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung zur Behandlung oder Prophylaxe systemischer oder topischer mikrobieller Infektionen in einem menschlichen oder tierischen Körper.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung, die wenigstens eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 beansprucht, umfaßt, zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel und/oder Trägerstoff.
12.  Verbindung der Formel (IA) 
worin
A  ein bivalenter Rest ist, der ausgewählt ist aus -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N(R 7)-CH 2-, -CH 2-N(R 7)-, -CH(NR 8R 9)- und -C(=NR 10)-;
R ist -O(CH 2) dXR 11;
R ist Wasserstoff oder eine Hydroxyl-Schutzgruppe;
R ist Wasserstoff, C 1-4-Alkyl oder C 3-6-Alkenyl, das gegebenenfalls durch ein 9- bis 10-gliedriges, anneliertes bicyclisches Heteroaryl substituiert ist;
R ist Hydroxy, C 3-6-Alkenyloxy, das gegebenenfalls durch ein 9- bis 10-gliedriges anneliertes bicyclisches Heteroaryl substituiert ist, oder C 1-6-Alkoxy, das gegebenenfalls durch C 1-6-Alkoxy oder -O(CH 2) eNR 7R 12 substituiert ist,
R ist Hydroxy, oder
R und R 5 bilden zusammengenommen mit den dazwischengeschalteten Atomen eine cyclische Gruppe, die die folgende Struktur aufweist:
worin Y ein bivalenter Rest ist, der aus -CH 2-, -CH(CN)-, -O-, -N(R 13)- und -CH(SR 13)- ausgewählt ist; R 6 ist Wasserstoff oder Fluor;
R ist Wasserstoff oder C 1-6-Alkyl;
R und R 9 sind jeweils unabhängig Wasserstoff, C 1-6-Alkyl, -C(=NR 10)NR 14R 15 oder -C(O)R 14, oder
R 8  und R 9 bilden zusammen =CH(CR 14R 15) f-Aryl, =CH(CR 14R 15) f- Heterocyclyl, =CR 14R 15 oder =C(R 14)C(O)OR 14, worin die Alkyl-, Aryl- und Heterocyclyl-Gruppen gegebenenfalls durch bis zu drei Gruppen, die unabhängig aus R 16 ausgewählt sind, substituiert sind;
R 10 ist -OR 17, C 1-6-Alkyl, -(CH 2) g-Aryl, -(CH 2) g-Heterocyclyl oder -(CH 2) hO(CH 2) iOR 7, worin jede R 10-Gruppe gegebenenfalls durch bis zu drei Gruppen, die unabhängig aus R 16 ausgewählt sind, substituiert sind; R 11 ist eine heterocyclische Gruppe, die die folgende Struktur hat:
oder 
R 12 ist Wasserstoff oder C 1-6-Alkyl;
R 13 ist Wasserstoff oder C 1-4-Alkyl, durch eine Gruppe substituiert, die ausgewählt ist aus gegebenenfalls substituiertem Phenyl, gegebenenfalls substituiertem 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl und gegebenenfalls substituiertem 9- bis 10-gliedrigem anneliertem bicyclischem Heteroaryl;
R 14 und R 15 sind jeweils unabhängig Wasserstoff oder C 1-6-Alkyl;
R 16 ist Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R 21, -C(O)OR 21, -OC(O)R 21, -OC(O)OR 21, -NR 22C(O)R 23, -C(O)NR 22R 23, -NR 22R 23, Hydroxy, C 1-6-Alkyl, -S(O) k-C 1-6-Alkyl, C 1-6-Alkoxy, -(CH 2) m-Aryl oder -(CH 2) m-Heteroaryl, worin die Alkoxy-Gruppe gegebenenfalls durch bis zu drei Gruppen substituiert ist, die unabhängig aus -NR 14R 15, Halogen und -OR 14 ausgewählt sind, und die Aryl- und Heteroaryl-Gruppen sind gegebenenfalls durch bis zu fünf Gruppen substituiert, die unabhängig aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Azido, -C(O)R 24, -C(O)OR 24, -OC(O)OR 24, -NR 25C(O)R 26, -C(O)NR 25R 26, -NR 25R 26, Hydroxy, C 1-6-Alkyl und C 1-6-Alkoxy ausgewählt sind;
R 17 ist Wasserstoff, C 1-6-Alkyl, C 3-7-Cycloalkyl, C 3-6-Alkenyl oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, worin die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- und heterocyclischen Gruppen gegebenenfalls durch bis zu drei Substituenten substituiert sind, die unabhängig aus einer gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, einem gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl, -OR 27, -S(O) nR 27, -NR 27R 28, -CONR 27R 28, Halogen und Cyano ausgewählt sind;
R 18 ist Wasserstoff, -C(O)OR 29, -C(O)NHR 29 oder -C(O)CH 2NO 2;
R 19 ist Wasserstoff, C 1-4-Alkyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder C 1-4-Alkoxy substituiert ist, C 3-7-Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Benzyl;
R 20 ist Halogen, C 1-4-Alkyl, C 1-4-Thioalkyl, C 1-4-Alkoxy, -NH 2, -NH(C 1-4-Alkyl) oder -N(C 1-4-Alkyl) 2;
R 21 ist Wasserstoff, C 1-10-Alkyl, -(CH 2) p-Aryl oder -(CH 2) p-Heteroaryl;
R 22 und R 23 sind jeweils unabhängig Wasserstoff, -OR 14, C 1-6-Alkyl, -(CH 2) q-Aryl oder -(CH 2) q-Heterocyclyl; R 24 ist Wasserstoff, C 1-10-Alkyl, -(CH 2) r-Aryl oder -(CH 2) r-Heteroaryl;
R 25 und R 26 sind jeweils unabhängig Wasserstoff, -OR 14, C 1-6-Alkyl, -(CH 2) s-Aryl oder -(CH 2) s-Heterocyclyl; R 27 und R 28 sind jeweils unabhängig Wasserstoff, C 1-4-Alkyl oder C 1-4-Alkoxy-C 1-4-alkyl;
R 29 ist Wasserstoff oder C 1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch bis zu drei Gruppen substituiert ist, die unabhängig aus Halogen, C 1-4-Alkoxy, -OC(O)C 1-6-Alkyl, und -OC(O)OC 1-6-Alkyl ausgewählt sind;
R 30 ist Wasserstoff, C 1-4-Alkyl, C 3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Benzyl, Acetyl oder Benzoyl;
R 31 ist Wasserstoff oder R 20, oder R 31 und R 19 sind verknüpft, um den bivalenten Rest -O(CH 2) 2- oder -(CH 2) t-zu bilden;
X  ist -U(CH 2) vB-, -U(CH 2) v- oder eine Gruppe, die ausgewählt ist aus:
U  und B sind unabhängig ein zweiwertiger Rest, der aus -N(R 30)-, -O-, -S(O) 2-, -N(R 30)C(O)-, -C(O)N(R 30)- und -N[C(O)R 30]- ausgewählt ist;
W ist -C(R 31)- oder ein Stickstoffatom;
d  ist eine ganze Zahl von 2 bis 6;
e  ist eine ganze Zahl von 2 bis 4;
f,  g, h, m, p, q, r und s sind jeweils unabhängig ganze Zahlen von 0 bis 4; 
i ist eine ganze Zahl von 1 bis 6;
j,  k, n und z sind jeweils unabhängig ganze Zahlen von 0 bis 2;
t  ist 2 oder 3;
v  ist eine ganze Zahl von 2 bis 8;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivat.