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1. (WO2016039408) 複素環化合物

明 細 書

発明の名称

技術分野

0001   0002   0003   0004   0005   0006   0007   0008   0009   0010   0011   0012   0013   0014  

先行技術文献

特許文献

0015  

発明の概要

発明が解決しようとする課題

0016  

課題を解決するための手段

0017   0018   0019   0020  

発明の効果

0021   0022   0023   0024   0025   0026   0027   0028   0029   0030   0031   0032   0033   0034   0035   0036   0037   0038   0039   0040   0041   0042   0043   0044   0045   0046   0047   0048   0049   0050   0051   0052   0053   0054   0055   0056   0057   0058   0059   0060   0061   0062   0063   0064   0065   0066   0067   0068   0069   0070   0071   0072   0073   0074   0075   0076   0077   0078   0079   0080   0081   0082   0083   0084   0085   0086   0087   0088   0089   0090   0091   0092   0093   0094   0095   0096   0097   0098   0099   0100   0101   0102   0103   0104   0105   0106   0107   0108   0109   0110   0111   0112   0113   0114   0115   0116   0117   0118   0119   0120   0121   0122   0123   0124   0125   0126   0127   0128   0129   0130   0131   0132   0133   0134   0135   0136   0137   0138   0139   0140   0141   0142   0143   0144   0145   0146   0147   0148   0149   0150   0151   0152   0153   0154   0155   0156   0157   0158   0159   0160   0161   0162   0163   0164   0165   0166   0167   0168   0169   0170   0171   0172   0173   0174   0175   0176   0177   0178   0179   0180   0181   0182   0183   0184   0185   0186   0187   0188   0189   0190   0191   0192   0193   0194   0195   0196   0197   0198   0199   0200   0201   0202   0203   0204   0205   0206   0207   0208   0209   0210   0211   0212   0213   0214   0215   0216   0217   0218   0219   0220   0221   0222   0223   0224   0225   0226   0227   0228   0229   0230   0231   0232   0233   0234   0235   0236  

実施例

0237   0238   0239   0240   0241   0242   0243   0244   0245   0246   0247   0248   0249   0250   0251   0252   0253   0254   0255   0256   0257   0258   0259   0260   0261   0262   0263   0264   0265   0266   0267   0268   0269   0270   0271   0272   0273   0274   0275   0276   0277   0278   0279   0280   0281   0282   0283   0284   0285   0286   0287   0288   0289   0290   0291   0292   0293   0294   0295   0296   0297   0298   0299   0300   0301   0302   0303   0304   0305   0306   0307   0308   0309   0310   0311   0312   0313   0314   0315   0316   0317   0318   0319   0320   0321   0322   0323   0324   0325   0326   0327   0328   0329   0330   0331   0332   0333   0334   0335   0336   0337   0338   0339   0340   0341   0342   0343   0344   0345   0346   0347   0348   0349   0350   0351   0352   0353   0354   0355   0356   0357   0358   0359   0360   0361   0362   0363   0364   0365   0366   0367   0368   0369   0370   0371   0372   0373   0374   0375   0376   0377   0378   0379   0380   0381   0382   0383   0384   0385   0386   0387   0388   0389   0390   0391   0392   0393   0394   0395   0396   0397   0398   0399   0400   0401   0402   0403   0404   0405   0406   0407   0408   0409   0410   0411   0412   0413   0414   0415   0416   0417   0418   0419   0420   0421   0422   0423   0424   0425   0426   0427   0428   0429   0430   0431   0432   0433   0434   0435   0436   0437   0438   0439   0440   0441   0442   0443   0444   0445   0446   0447   0448   0449   0450   0451   0452   0453   0454   0455   0456   0457   0458   0459   0460   0461   0462   0463   0464   0465   0466   0467   0468   0469   0470   0471   0472   0473   0474   0475   0476   0477   0478   0479   0480   0481   0482   0483   0484   0485   0486   0487   0488   0489   0490   0491   0492   0493   0494   0495   0496   0497   0498   0499  

産業上の利用可能性

0500   0501  

請求の範囲

1   2   3   4   5   6   7   8   9   10   11   12   13   14  

明 細 書

発明の名称 : 複素環化合物

技術分野

[0001]
 本発明は、RORγt阻害作用を有する複素環化合物および当該化合物を含む医薬等に関する。
[0002]
(発明の背景)
 Th17細胞およびそれが産生する炎症性サイトカイン(IL-17AやIL-17Fなど)は、炎症性腸疾患(IBD)、リウマチ性関節炎、多発性硬化症または乾癬をはじめとする各種自己免疫疾患において、全身性の新たな免疫反応の亢進に伴う深刻な病因細胞および因子としてQOL低下を引き起こす。しかしながら、既存の治療薬では効果が限定的であるため、一日も早い新規治療薬の開発が切望されている。
 これら免疫疾患の病態には、T細胞、なかでも近年Th17細胞とそれが産生する炎症性サイトカイン(IL-17AやIL-17Fなど)の関与が注目されている。
 また最近、Th17細胞の分化やIL-17A/IL-17Fの産生には、orphan核内受容体の一つであるRetinoid-related Orphan Receptor(ROR)γtが重要な役割を担っていることが明らかにされた。すなわち、RORγtは主にTh17細胞に発現し、IL-17AやIL-17Fの転写因子ならびにTh17細胞分化のマスターレギュレータとして働くことが報告されている。
 従って、RORγtの作用を阻害する薬剤は、Th17細胞の分化ならびに活性化を抑制することにより、各種免疫疾患において治療効果を発揮することが期待される。
[0003]
 WO2002/064572A1(特許文献1)には、MMP-13阻害活性を有し、過敏性腸症候群(IBS)、乾癬、多発性硬化症等に有効な化合物として、下記化合物が開示されている。
[0004]
[化1]


[0005]
[式中、各記号は当該文献で定義されている通り。]
[0006]
 WO2013/042782A1(特許文献2)には、RORγt阻害活性を有し、炎症性腸疾患(IBD)等に有効な化合物として、下記化合物が開示されている。
[0007]
[化2]


[0008]
[式中、各記号は当該文献で定義されている通り。]
[0009]
 WO2013/018695A1(特許文献3)には、RORγt阻害活性を有し、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎(UC)、クローン病(CD)、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、乾癬等に有効な化合物として、下記化合物が開示されている。
[0010]
[化3]


[0011]
[式中、各記号は当該文献で定義されている通り。]
[0012]
 WO2013/100027A1(特許文献4)には、RORγt阻害活性を有し、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎(UC)、クローン病(CD)、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、乾癬等に有効な化合物として、下記化合物が開示されている。
[0013]
[化4]


[0014]
[式中、各記号は当該文献で定義されている通り。]

先行技術文献

特許文献

[0015]
特許文献1 : WO2002/064572A1
特許文献2 : WO2013/042782A1
特許文献3 : WO2013/018695A1
特許文献4 : WO2013/100027A1

発明の概要

発明が解決しようとする課題

[0016]
 本発明は、優れたRORγtの阻害作用を有し、乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、ぶどう膜炎、喘息、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患等の予防または治療剤として有用な化合物を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

[0017]
 本発明者らは、以下の式(I)で表される化合物またはその塩が、その特異な化学構造に基づいて優れたRORγtの阻害作用を有し、乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、ぶどう膜炎、喘息、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患等の予防または治療剤として優れた薬効を有することを見出した。この知見に基づいて、本発明者らは、鋭意研究を行い、本発明を完成するに至った。
[0018]
 即ち、本発明は、以下に関する。
[1]下記式(I):
[0019]
[化5]


[0020]
[式中、
 RおよびRは、独立して、(1)(a)置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基および(b)置換されていてもよい5または6員の非芳香族複素環基から選ばれる1個の置換基で置換されたメチル基、(2)置換されていてもよいC2-6アルキル基、または(3)置換されていてもよいC2-6アルケニル基を示し;
 環Aは、さらに置換されていてもよい6員芳香環を示し;
 Lは、結合手、または主鎖の原子数が1~3個のスペーサーを示し;
 環Bは、以下から選ばれる1~3個の置換基でさらに置換されていてもよい非芳香環:(a)アシル基、(b)置換されていてもよいC1-6アルキル基、(c)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、(d)ヒドロキシ基、(e)ハロゲン原子および(f)オキソ基
を示し;
 Lは、結合手、または主鎖の原子数が1~4個のスペーサーを示し;
 環Cは、さらに置換されていてもよい環を示す。]
で表される化合物またはその塩(以下、化合物(I)と称する場合がある);
[1A]RおよびRが、独立して、(1)(a)1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基および(b)5または6員の非芳香族複素環基から選ばれる1個の置換基で置換されたメチル基、(2)ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基およびアシル基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC2-6アルキル基、または(3)C2-6アルケニル基である、[1]記載の化合物またはその塩;
[2]Lが、結合手、または主鎖の原子数が1~2個のスペーサーである、上記[1]記載の化合物またはその塩;
[3]Rが、それぞれ、窒素原子に結合する炭素原子で分岐している、置換されていてもよいC3-6アルキル基または置換されていてもよいC3-6アルケニル基である、上記[1]または[2]に記載の化合物またはその塩;
[4]Rが、(1)(a)1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基および(b)5または6員の非芳香族複素環基から選ばれる1個の置換基で置換されたメチル基、または(2)ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基およびC1-6アルコキシ-カルボニル基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC2-6アルキル基であり;
 Rが、(1)C3-6シクロアルキル基で置換されたメチル基、(2)1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC2-6アルキル基、または(3)C2-6アルケニル基であり;
 環Aが、(1)1~3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または(2)6員芳香族複素環であり;
 Lが、結合手、-C(=O)-、-O-C(=O)-、-CH-C(=O)-、-C(=O)-NH-、または、-NH-C(=O)-であり;
 環Bが、(a)(i)カルボキシ基、(ii)カルボキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、(iii)カルボキシ基またはC7-16アラルキルオキシ-カルボニル基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基、(iv)C7-16アラルキルオキシ-カルボニル基、(v)カルバモイル基および(vi)C1-6アルキル-スルホニル基から選ばれるアシル基、(b)ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(c)ヒドロキシ基および(d)オキソ基から選ばれる1~3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、C3-10シクロアルカンまたは非芳香族複素環であり;
 Lが、結合手、-O-、-C(=O)-、-CH-O-、-C(=O)-CH-、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基で置換されていてもよい-C(=O)-NH-、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基で置換されていてもよい-NH-C(=O)-、-NH-S(=O)-、-CH-C(=O)-NH-、-CH-NH-C(=O)-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-NH-、ヒドロキシ基で置換されていてもよい-NH-C(=O)-CH-、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基で置換されていてもよい-CH-NH-CH-、-NH-C(=O)-CH-CH-または-CH-NH-C(=O)-NH-であり;かつ
 環Cが、(1)シアノ基、(2)ヒドロキシ基、(3)オキソ基、(4)ハロゲン原子、(5)シアノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基、アミノ基、C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニルアミノ基、C2-6アルケニル-カルボニルアミノ基およびC1-6アルキル-アミノカルボニルオキシ基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(6)C1-6アルキル-カルボニル基で置換されていてもよいC2-6アルケニル基、(7)C3-6シクロアルキル基、(8)C6-14アリール基、(9)ハロゲン原子およびC1-6アルコキシ基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、(10)C1-6アルキル-カルボニル基、(11)カルボキシ基、(12)C2-6アルケニル-カルボニル基、(13)C1-6アルコキシ-カルボニル基、(14)カルバモイル基、(15)アミノ基、(16)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニルアミノ基、(17)C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基、(18)C1-6アルキル-スルホニル基、(19)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基で置換されていてもよいC2-6アルケニル-カルボニルアミノ基、(20)C2-6アルケニル-スルホニルアミノ基および(21)3ないし8員単環式非芳香族複素環から選ばれる1~3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、C6-14芳香族炭化水素環、5ないし6員単環式芳香族複素環、8ないし14員縮合多環式芳香族複素環、3ないし8員単環式非芳香族複素環または9ないし14員縮合多環式非芳香族複素環である;
上記[1]または[2]に記載の化合物またはその塩;
[5]Rが、(a)1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基および(b)5または6員の非芳香族複素環基から選ばれる1個の置換基で置換されたメチル基であり;
 Rが、C2-6アルキル基であり;
 環Aが、1~3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり;
 Lが、-NH-C(=O)-であり;
 環Bが、C3-10シクロアルカンまたは3ないし8員単環式非芳香族複素環であり;
 Lが、結合手、-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-または-NH-C(=O)-NH-であり;かつ
 環Cが、(1)シアノ基、(2)オキソ基、(3)ハロゲン原子、(4)C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基およびC1-6アルキル-アミノカルボニルオキシ基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(5)C1-6アルコキシ基および(6)C1-6アルコキシ-カルボニル基から選ばれる1~3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、C6-14芳香族炭化水素環、5ないし6員単環式芳香族複素環、8ないし14員縮合多環式芳香族複素環または9ないし14員縮合多環式非芳香族複素環である;
上記[1]または[2]に記載の化合物またはその塩;
[6](2R)-N2-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-N4-(3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)モルホリン-2,4-ジカルボキサミドまたはその塩。
[7](3R)-3-(7-シアノ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-N-(3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミドまたはその塩。
[8]4-シアノ-N-((1S,2R)-2-((3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバモイル)シクロペンチル)ベンズアミドまたはその塩。
[9]上記[1]または[2]に記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬;
[10]RORγt阻害薬である上記[9]記載の医薬;
[11]乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、ぶどう膜炎、喘息、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデスまたは慢性閉塞性肺疾患の予防又は治療薬である上記[9]記載の医薬;
[12]哺乳動物に対して上記[1]または[2]に記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とするRORγtの阻害方法;
[13]哺乳動物に対して上記[1]または[2]に記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、ぶどう膜炎、喘息、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデスまたは慢性閉塞性肺疾患の予防又は治療方法;
[14]乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、ぶどう膜炎、喘息、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデスまたは慢性閉塞性肺疾患の予防又は治療剤を製造するための上記[1]または[2]に記載の化合物またはその塩の使用。
[15]乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、ぶどう膜炎、喘息、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデスまたは慢性閉塞性肺疾患の予防又は治療に使用するための上記[1]または[2]に記載の化合物またはその塩。

発明の効果

[0021]
 本発明の化合物は、優れたRORγtの阻害作用を有し、乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、ぶどう膜炎、喘息、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患等の予防・治療剤として有用である。
[0022]
(発明の詳細な説明)
 以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
 本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
 本明細書中、「C1-6アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2-エチルブチルが挙げられる。
 本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2-ブロモエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、2,2―ジフルオロプロピル、3,3,3-トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、4,4,4-トリフルオロブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、5,5,5-トリフルオロペンチル、ヘキシル、6,6,6-トリフルオロヘキシルが挙げられる。
 本明細書中、「C2-6アルケニル基」としては、例えば、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-ヘキセニル、3-ヘキセニル、5-ヘキセニルが挙げられる。
 本明細書中、「C2-6アルキニル基」としては、例えば、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル、4-メチル-2-ペンチニルが挙げられる。
 本明細書中、「C3-10シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、アダマンチルが挙げられる。
 本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC3-10シクロアルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC3-10シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、2,2-ジフルオロシクロプロピル、2,3-ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
 本明細書中、「C3-10シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
 本明細書中、「C6-14アリール基」としては、例えば、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、1-アントリル、2-アントリル、9-アントリルが挙げられる。
 本明細書中、「C7-16アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
[0023]
 本明細書中、「C1-6アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
 本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、4,4,4-トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
 本明細書中、「C3-10シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
 本明細書中、「C1-6アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
 本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルチオ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、4,4,4-トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
 本明細書中、「C1-6アルキル-カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、2-メチルプロパノイル、ペンタノイル、3-メチルブタノイル、2-メチルブタノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
 本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキル-カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
 本明細書中、「C1-6アルコキシ-カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
 本明細書中、「C6-14アリール-カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、1-ナフトイル、2-ナフトイルが挙げられる。
 本明細書中、「C7-16アラルキル-カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
 本明細書中、「5ないし14員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
 本明細書中、「3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
[0024]
 本明細書中、「モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、N-エチル-N-メチルカルバモイルが挙げられる。
 本明細書中、「モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
 本明細書中、「C1-6アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニルが挙げられる。
 本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、4,4,4-トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
 本明細書中、「C6-14アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、1-ナフチルスルホニル、2-ナフチルスルホニルが挙げられる。
[0025]
 本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル(SH)基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
 本明細書中、「炭化水素基」(「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む)としては、例えば、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルケニル基、C6-14アリール基、C7-16アラルキル基が挙げられる。
[0026]
 本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Aから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
[置換基群A]
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)オキソ基、
(5)ヒドロキシ基、
(6)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基、
(7)C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフトキシ)、
(8)C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(9)5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、
(10)3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ)、
(11)C1-6アルキル-カルボニルオキシ基(例、アセトキシ、プロパノイルオキシ)、
(12)C6-14アリール-カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ、1-ナフトイルオキシ、2-ナフトイルオキシ)、
(13)C1-6アルコキシ-カルボニルオキシ基(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ)、
(14)モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ)、
(15)C6-14アリール-カルバモイルオキシ基(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ)、
(16)5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、
(17)3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ)、
(18)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ)、
(19)C1-6アルキル基で置換されていてもよいC6-14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ)、
(20)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルチオ基、
(21)5ないし14員芳香族複素環基、
(22)3ないし14員非芳香族複素環基、
(23)ホルミル基、
(24)カルボキシ基、
(25)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、
(26)C6-14アリール-カルボニル基、
(27)5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、
(28)3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、
(29)C1-6アルコキシ-カルボニル基、
(30)C6-14アリールオキシ-カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、1-ナフチルオキシカルボニル、2-ナフチルオキシカルボニル)、
(31)C7-16アラルキルオキシ-カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、
(32)カルバモイル基、
(33)チオカルバモイル基、
(34)モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、
(35)C6-14アリール-カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、
(36)5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル)、
(37)3ないし14員非芳香族複素環カルバモイル基(例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル)、
(38)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基、
(39)C6-14アリールスルホニル基、
(40)5ないし14員芳香族複素環スルホニル基(例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル)、
(41)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、
(42)C6-14アリールスルフィニル基(例、フェニルスルフィニル、1-ナフチルスルフィニル、2-ナフチルスルフィニル)、
(43)5ないし14員芳香族複素環スルフィニル基(例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル)、
(44)アミノ基、
(45)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ)、
(46)モノ-またはジ-C6-14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、
(47)5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、
(48)C7-16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ)、
(49)ホルミルアミノ基、
(50)C1-6アルキル-カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ)、
(51)(C1-6アルキル)(C1-6アルキル-カルボニル)アミノ基(例、N-アセチル-N-メチルアミノ)、
(52)C6-14アリール-カルボニルアミノ基(例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ)、
(53)C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、
(54)C7-16アラルキルオキシ-カルボニルアミノ基(例、ベンジルオキシカルボニルアミノ)、
(55)C1-6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、
(56)C1-6アルキル基で置換されていてもよいC6-14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ)、
(57)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、
(58)C2-6アルケニル基、
(59)C2-6アルキニル基、
(60)C3-10シクロアルキル基、
(61)C3-10シクロアルケニル基、及び
(62)C6-14アリール基。
[0027]
 「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、1ないし5個、好ましくは1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
 本明細書中、「複素環基」(「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む)としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)7ないし10員複素架橋環基が挙げられる。
[0028]
 本明細書中、「芳香族複素環基」(「5ないし14員芳香族複素環基」を含む)としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する5ないし14員(好ましくは5ないし10員)の芳香族複素環基が挙げられる。
 該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの5ないし6員単環式芳香族複素環基;
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト[2,3-b]チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、1H-インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基が挙げられる。
[0029]
 本明細書中、「非芳香族複素環基」(「3ないし14員非芳香族複素環基」を含む)としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する3ないし14員(好ましくは4ないし10員)の非芳香族複素環基が挙げられる。
 該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの3ないし8員単環式非芳香族複素環基;
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト[2,3-b]チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、4H-キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ-β-カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基が挙げられる。
[0030]
 本明細書中、「7ないし10員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニルが挙げられる。
 本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
 本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Aから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
 「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
[0031]
 本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルケニル基、C6-14アリール基、C7-16アラルキル基、5ないし14員芳香族複素環基および3ないし14員非芳香族複素環基から選ばれる1または2個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
 また、「アシル基」としては、炭化水素-スルホニル基、複素環-スルホニル基、炭化水素-スルフィニル基、複素環-スルフィニル基も挙げられる。
 ここで、炭化水素-スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環-スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素-スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環-スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
 「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、C1-6アルキル-カルボニル基、C2-6アルケニル-カルボニル基(例、クロトノイル)、C3-10シクロアルキル-カルボニル基(例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル)、C3-10シクロアルケニル-カルボニル基(例、2-シクロヘキセンカルボニル)、C6-14アリール-カルボニル基、C7-16アラルキル-カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1-6アルコキシ-カルボニル基、C6-14アリールオキシ-カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル)、C7-16アラルキルオキシ-カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、カルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル基、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)、チオカルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、N-エチル-N-メチルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)、スルフィノ基、C1-6アルキルスルフィニル基(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル)、スルホ基、C1-6アルキルスルホニル基、C6-14アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ-またはジ-C1-6アルキルホスホノ基(例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ)が挙げられる。
[0032]
 本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C3-10シクロアルキル基、C6-14アリール基、C7-16アラルキル基、C1-6アルキル-カルボニル基、C6-14アリール-カルボニル基、C7-16アラルキル-カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1-6アルコキシ-カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル基、C1-6アルキルスルホニル基およびC6-14アリールスルホニル基から選ばれる1または2個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
 置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ-またはジ-(ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル)アミノ基(例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ)、モノ-またはジ-C2-6アルケニルアミノ基(例、ジアリルアミノ)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキルアミノ基(例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ)、モノ-またはジ-C6-14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、モノ-またはジ-C7-16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ)、モノ-またはジ-(ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル)-カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルボニルアミノ基(例、ベンゾイルアミノ)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルボニルアミノ基(例、ベンジルカルボニルアミノ)、モノ-またはジ-5ないし14員芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ)、モノ-またはジ-3ないし14員非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ピペリジニルカルボニルアミノ)、モノ-またはジ-C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、カルバモイルアミノ基、(モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル)アミノ基(例、メチルカルバモイルアミノ)、(モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル)アミノ基(例、ベンジルカルバモイルアミノ)、C1-6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、C6-14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ)、(C1-6アルキル)(C1-6アルキル-カルボニル)アミノ基(例、N-アセチル-N-メチルアミノ)、(C1-6アルキル)(C6-14アリール-カルボニル)アミノ基(例、N-ベンゾイル-N-メチルアミノ)が挙げられる。
[0033]
 本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C3-10シクロアルキル基、C6-14アリール基、C7-16アラルキル基、C1-6アルキル-カルボニル基、C6-14アリール-カルボニル基、C7-16アラルキル-カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1-6アルコキシ-カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基およびモノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル基から選ばれる1または2個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
 置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルボニル-カルバモイル基(例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルボニル-カルバモイル基(例、ベンゾイルカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)が挙げられる。
[0034]
 本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C3-10シクロアルキル基、C6-14アリール基、C7-16アラルキル基、C1-6アルキル-カルボニル基、C6-14アリール-カルボニル基、C7-16アラルキル-カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1-6アルコキシ-カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基およびモノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル基から選ばれる1または2個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
 置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、N-エチル-N-メチルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルボニル-チオカルバモイル基(例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルボニル-チオカルバモイル基(例、ベンゾイルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)が挙げられる。
[0035]
 本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C3-10シクロアルキル基、C6-14アリール基、C7-16アラルキル基、C1-6アルキル-カルボニル基、C6-14アリール-カルボニル基、C7-16アラルキル-カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1-6アルコキシ-カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基およびモノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル基から選ばれる1または2個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
 置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-スルファモイル基(例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、N-エチル-N-メチルスルファモイル)、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-スルファモイル基(例、ジアリルスルファモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-スルファモイル基(例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-スルファモイル基(例、フェニルスルファモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-スルファモイル基(例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル)、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルボニル-スルファモイル基(例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルボニル-スルファモイル基(例、ベンゾイルスルファモイル)、5ないし14員芳香族複素環スルファモイル基(例、ピリジルスルファモイル)が挙げられる。
[0036]
 本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C3-10シクロアルキル基、C6-14アリール基、C7-16アラルキル基、C1-6アルキル-カルボニル基、C6-14アリール-カルボニル基、C7-16アラルキル-カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1-6アルコキシ-カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル基、C1-6アルキルスルホニル基およびC6-14アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
 置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、C2-6アルケニルオキシ基(例、アリルオキシ、2-ブテニルオキシ、2-ペンテニルオキシ、3-ヘキセニルオキシ)、C3-10シクロアルキルオキシ基(例、シクロヘキシルオキシ)、C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフチルオキシ)、C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ)、C1-6アルキル-カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ)、C6-14アリール-カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ)、C7-16アラルキル-カルボニルオキシ基(例、ベンジルカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ピペリジニルカルボニルオキシ)、C1-6アルコキシ-カルボニルオキシ基(例、tert-ブトキシカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、カルバモイルオキシ基、C1-6アルキル-カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ)、C7-16アラルキル-カルバモイルオキシ基(例、ベンジルカルバモイルオキシ)、C1-6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ)、C6-14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ)が挙げられる。
[0037]
 本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C3-10シクロアルキル基、C6-14アリール基、C7-16アラルキル基、C1-6アルキル-カルボニル基、C6-14アリール-カルボニル基および5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
 置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル(-SH)基、C1-6アルキルチオ基、C2-6アルケニルチオ基(例、アリルチオ、2-ブテニルチオ、2-ペンテニルチオ、3-ヘキセニルチオ)、C3-10シクロアルキルチオ基(例、シクロヘキシルチオ)、C6-14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ)、C7-16アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ、フェネチルチオ)、C1-6アルキル-カルボニルチオ基(例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ)、C6-14アリール-カルボニルチオ基(例、ベンゾイルチオ)、5ないし14員芳香族複素環チオ基(例、ピリジルチオ)、ハロゲン化チオ基(例、ペンタフルオロチオ)が挙げられる。
[0038]
 本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C3-10シクロアルキル基、C6-14アリール基およびC7-16アラルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
 置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ-C1-6アルキルシリル基(例、トリメチルシリル、tert-ブチル(ジメチル)シリル)が挙げられる。
[0039]
 本明細書中、「炭化水素環」としては、例えば、C6-14芳香族炭化水素環、C3-10シクロアルカン、C3-10シクロアルケンが挙げられる。
 本明細書中、「C6-14芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
 本明細書中、「C3-10シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
 本明細書中、「C3-10シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
 本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。
[0040]
 本明細書中、「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する5ないし14員(好ましくは5ないし10員)の芳香族複素環が挙げられる。該「芳香族複素環」の好適な例としては、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-チアジアゾール、1,3,4-チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンなどの5ないし6員単環式芳香族複素環;
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト[2,3-b]チオフェン、フェノキサチイン、インド-ル、イソインドール、1H-インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β-カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環が挙げられる。
[0041]
 本明細書中、「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する3ないし14員(好ましくは4ないし10員)の非芳香族複素環が挙げられる。該「非芳香族複素環」の好適な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパニン、ジアゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、オキセパンなどの3ないし8員単環式非芳香族複素環;
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト[2,3-b]チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、4H-キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ-β-カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環が挙げられる。
 本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
[0042]
 本明細書中、「さらに置換されていてもよい環」の「環」としては、上記「炭化水素環」および「複素環」が挙げられ、その置換基としては、上記「置換基」が挙げられる。
 本明細書中、「さらに置換されていてもよい6員芳香環」の「6員芳香環」としては、ベンゼン環および上記「芳香族複素環」のうち6員のものが挙げられ、その置換基としては、上記「置換基」が挙げられる。
 本明細書中、「非芳香環」としては、上記「C3-10シクロアルカン」、「C3-10シクロアルケン」および「非芳香族複素環」が挙げられる。
[0043]
 以下に、式(I)中の各記号の定義について詳述する。
 Rは、(1)(a)置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基および(b)置換されていてもよい5または6員の非芳香族複素環基から選ばれる1個の置換基で置換されたメチル基、(2)置換されていてもよいC2-6アルキル基、または(3)置換されていてもよいC2-6アルケニル基を示す。
[0044]
 上記「(1)(a)置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基」の「置換基」としては、ハロゲン原子(例、フッ素原子)が挙げられる。
 上記「(2)置換されていてもよいC2-6アルキル基」の「置換基」としては、ハロゲン原子(例、フッ素原子)、C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)が挙げられる。
[0045]
 Rは、好ましくは、(1)(a)置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)および(b)置換されていてもよい5または6員の非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル)から選ばれる1個の置換基で置換されたメチル基または(2)置換されていてもよいC2-6アルキル基(例、エチル)であり、より好ましくは、(1)(a)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)および(b)5または6員の非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル)から選ばれる1個の置換基で置換されたメチル基または(2)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)およびC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC2-6アルキル基(例、エチル)である。
[0046]
 Rは、特に好ましくは、(a)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)および(b)5または6員の非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル)から選ばれる1個の置換基で置換されたメチル基である。
[0047]
 Rは、(1)(a)置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基および(b)置換されていてもよい5または6員の非芳香族複素環基から選ばれる1個の置換基で置換されたメチル基、(2)置換されていてもよいC2-6アルキル基、または(3)置換されていてもよいC2-6アルケニル基を示す。
[0048]
 上記「(2)置換されていてもよいC2-6アルキル基」の「置換基」としては、ハロゲン原子(例、フッ素原子)が挙げられる。
[0049]
 Rは、好ましくは、(1)置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)で置換されたメチル基、(2)置換されていてもよいC2-6アルキル基(例、エチル、イソプロピル、イソブチル、1-メチルプロピル、イソペンチル、ネオペンチル)、または(3)置換されていてもよいC2-6アルケニル基(例、3-メチルブタ-2-エン-1-イル)であり、より好ましくは、(1)C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)で置換されたメチル基、(2)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC2-6アルキル基(例、エチル、イソプロピル、イソブチル、1-メチルプロピル、イソペンチル、ネオペンチル)、または(3)C2-6アルケニル基(例、3-メチルブタ-2-エン-1-イル)である。
[0050]
 Rは、特に好ましくは、C2-6アルキル基(例、イソプロピル)である。
[0051]
 別の好ましい実施形態では、Rは、それぞれ、窒素原子に結合する炭素原子で分岐している、置換されていてもよいC3-6アルキル基(例、イソプロピル、1-メチルプロピル)または置換されていてもよいC3-6アルケニル基であり、特に好ましくは、Rは、1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3-6アルキル基(例、イソプロピル)である。
[0052]
 環Aは、さらに置換されていてもよい6員芳香環を示す。
[0053]
 環Aで示される「さらに置換されていてもよい6員芳香環」の「6員芳香環」としては、ベンゼン環、6員芳香族複素環(例、ピリジン環)が挙げられる。
 環Aで示される「さらに置換されていてもよい6員芳香環」は、置換可能な位置において、基:-L-環B-L-環C以外の1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよい。このような「置換基」としては、ハロゲン原子(例、フッ素原子)が挙げられる。
[0054]
 環Aは、好ましくは、それぞれ1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいベンゼン環または6員芳香族複素環(例、ピリジン環)であり、より好ましくは、(1)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または(2)6員芳香族複素環(例、ピリジン環)である。
[0055]
 環Aは、特に好ましくは、1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいベンゼン環である。
[0056]
 Lは、結合手、または主鎖の原子数が1~3個のスペーサーを示す。
 Lで示される「主鎖の原子数が1~3個のスペーサー」とは、-X-X-X-で示される2価の基であり、X、XおよびXは、独立して、結合手、-CH-、-O-、-C(=O)-および-NH-から選ばれる(但し、X、XおよびXが全て結合手であることはない)。
 X、XまたはXで示される-CH-および-NH-は、置換されていてもよい。このような置換基としては、ヒドロキシ基、1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)が挙げられる。
 Lは、好ましくは、結合手、-C(=O)-、-O-C(=O)-、置換されていてもよい-CH-C(=O)-、置換されていてもよい-C(=O)-NH-、置換されていてもよい-NH-C(=O)-、置換されていてもよい-NH-C(=O)-CH-または置換されていてもよい-C(=O)-NH-CH-であり、より好ましくは、結合手、-C(=O)-、-O-C(=O)-、-CH-C(=O)-、-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-NH-C(=O)-CH-または-C(=O)-NH-CH-である。
[0057]
 Lは、特に好ましくは、-NH-C(=O)-である。
[0058]
 別の好ましい実施形態では、Lは、主鎖の原子数が1~2個のスペーサーであり、より好ましくは、主鎖の原子数が2個のスペーサーであり、特に好ましくは、-NH-C(=O)-である。
[0059]
 さらに別の好ましい実施形態では、Lは、結合手、または主鎖の原子数が1~2個のスペーサーであり、より好ましくは、結合手、または-C(=O)-、-O-C(=O)-、-CH-C(=O)-、-C(=O)-NH-、または、-NH-C(=O)-であり、特に好ましくは、-NH-C(=O)-である。
[0060]
 環Bは、以下から選ばれる1~3個の置換基でさらに置換されていてもよい非芳香環:(a)アシル基、(b)置換されていてもよいC1-6アルキル基、(c)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、(d)ヒドロキシ基、(e)ハロゲン原子および(f)オキソ基を示す。
 環Bで示される「以下から選ばれる1~3個の置換基でさらに置換されていてもよい非芳香環」の「非芳香環」としては、C3-10シクロアルカン(例、シクロプロパン、シクロペンタン、シクロヘキサン)、非芳香族複素環(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環、例、ピロリジン環、テトラヒドロフラン環、ピぺリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、テトラヒドロピラン環、アゼパン環、1,4-ジアゼパン環)が挙げられる。
 環Bは、置換可能な位置において、基:-L-環Aおよび-L-環C以外の上記(a)~(f)から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよい。
 上記「(a)アシル基」としては、カルボキシ基、置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基、置換されていてもよいC7-16アラルキルオキシ-カルボニル基、カルバモイル基、C1-6アルキル-スルホニル基が挙げられる。
[0061]
 環Bは、好ましくは、(a)(i)カルボキシ基、(ii)置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基(例、メチルカルボニル、プロピルカルボニル)、(iii)置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル)、(iv)置換されていてもよいC7-16アラルキルオキシ-カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル)、(v)カルバモイル基および(vi)C1-6アルキル-スルホニル基(例、メチルスルホニル)から選ばれるアシル基、(b)置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、(c)ヒドロキシ基および(d)オキソ基から選ばれる1~3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、C3-10シクロアルカン(例、シクロプロパン、シクロペンタン、シクロヘキサン)または非芳香族複素環(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環、例、ピロリジン環、テトラヒドロフラン環、ピぺリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、テトラヒドロピラン環、アゼパン環、1,4-ジアゼパン環)であり、より好ましくは、それぞれ(a)(i)カルボキシ基、(ii)カルボキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基(例、メチルカルボニル、プロピルカルボニル)、(iii)カルボキシ基またはC7-16アラルキルオキシ-カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル)、(iv)C7-16アラルキルオキシ-カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル)、(v)カルバモイル基または(vi)C1-6アルキル-スルホニル基(例、メチルスルホニル)、(b)ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、(c)ヒドロキシ基および(e)オキソ基から選ばれる1~3個の置換基でさらに置換されていてもよい、C3-10シクロアルカン(例、シクロプロパン、シクロペンタン、シクロヘキサン)または非芳香族複素環(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環、例、ピロリジン環、テトラヒドロフラン環、ピぺリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、テトラヒドロピラン環、アゼパン環、1,4-ジアゼパン環)である。
[0062]
 環Bは、特に好ましくは、C3-10シクロアルカン(例、シクロペンタン)または非芳香族複素環(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環、例、ピぺリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環)である。
[0063]
 Lは、結合手、または主鎖の原子数が1~4個のスペーサーを示す。
 Lで示される「主鎖の原子数が1~4個のスペーサー」とは、-Y-Y-Y-Y-で示される2価の基であり、Y、Y、YおよびYは、独立して、結合手、-CH-、-O-、-C(=O)-、-NH-および-S(=O)-から選ばれる(但し、Y、Y、YおよびYが全て結合手であることはない)。
 Y、Y、YまたはYで示される-CH-および-NH-は、置換されていてもよい。このような置換基としては、ヒドロキシ基、1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)が挙げられる。
[0064]
 Lは、好ましくは、結合手、-O-、-C(=O)-、置換されていてもよい-CH-O-、置換されていてもよい-C(=O)-CH-、置換されていてもよい-C(=O)-NH-、置換されていてもよい-NH-C(=O)-、置換されていてもよい-NH-S(=O)-、置換されていてもよい-CH-C(=O)-NH-、置換されていてもよい-CH-NH-C(=O)-、置換されていてもよい-O-C(=O)-NH-、置換されていてもよい-NH-C(=O)-NH-、置換されていてもよい-NH-C(=O)-CH-、置換されていてもよい-CH-NH-CH-、置換されていてもよい-NH-C(=O)-CH-CH-または置換されていてもよい-CH-NH-C(=O)-NH-であり、より好ましくは、結合手、-O-、-C(=O)-、-CH-O-、-C(=O)-CH-、1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい-C(=O)-NH-(例、-C(=O)-NH-、-C(=O)-N(CH)-)、1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい-NH-C(=O)-(例、-NH-C(=O)-、-N(CH)-C(=O)-)、-NH-S(=O)-、-CH-C(=O)-NH-、-CH-NH-C(=O)-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-NH-、ヒドロキシ基で置換されていてもよい-NH-C(=O)-CH-(例、-NH-C(=O)-CH-、-NH-C(=O)-CH(OH)-)、1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい-CH-NH-CH-(例、-CH-NH-CH(CF)-)、-NH-C(=O)-CH-CH-または-CH-NH-C(=O)-NH-である。
[0065]
 Lは、特に好ましくは、結合手、-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-または-NH-C(=O)-NH-である。
[0066]
 LおよびLの一端は、それぞれ環Bの置換可能な位置に置換される。したがって、LおよびLの一端は環B上の同じ原子に置換されていてもよいし、別々の原子に置換されていてもよい。
[0067]
 環Cは、さらに置換されていてもよい環を示す。
 環Cで示される「さらに置換されていてもよい環」の「環」としては、C6-14芳香族炭化水素環(例、ベンゼン環)、5ないし6員単環式芳香族複素環(例、オキサゾール環、イソオキサゾール環、ピラゾール環、フラン環、チオフェン環、チアゾール環、オキサジアゾール環、ピリジン環)、8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環(例、ベンゾイミダゾール環、ベンゾチアゾール環、イミダゾピリジン環、ベンゾオキサゾール環、インダゾール環、キナゾリン環)、3ないし8員単環式非芳香族複素環(例、ピぺリジン環、テトラヒドロピラン環)、9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環(例、ジヒドロインドール環、ジヒドロイソインドール環、ジヒドロベンゾフラン環、テトラヒドロキナゾリン環、ジヒドロインデン環、ジヒドロイソキノリン環、ジヒドロキナゾリン環、テトラヒドロイソキノリン環)が挙げられる。
[0068]
 環Cで示される「さらに置換されていてもよい環」は、置換可能な位置において、基:-L-環B-L-環A以外の1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよい。
 このような「置換基」としては、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ基、ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、置換されていてもよいC2-6アルケニル基(例、ビニル)、C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、C6-14アリール基(例、フェニル)、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、C1-6アルキル-カルボニル基(例、メチルカルボニル)、カルボキシ基、C2-6アルケニル-カルボニル基(例、ビニルカルボニル)、C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル)、カルバモイル基、アミノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニルアミノ基(例、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ)、C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、C1-6アルキル-スルホニル基(例、メチルスルホニル)、置換されていてもよいC2-6アルケニル-カルボニルアミノ基(例、ビニルカルボニルアミノ、1-プロぺニルカルボニルアミノ)、C2-6アルケニル-スルホニルアミノ基(例、ビニルスルホニルアミノ)、3ないし8員単環式非芳香族複素環(例、オキシラニル)が挙げられる。
[0069]
 環Cは、好ましくは、(1)シアノ基、(2)ヒドロキシ基、(3)オキソ基、(4)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(5)置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、(6)置換されていてもよいC2-6アルケニル基(例、ビニル)、(7)C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、(8)C6-14アリール基(例、フェニル)、(9)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、(10)C1-6アルキル-カルボニル基(例、メチルカルボニル)、(11)カルボキシ基、(12)C2-6アルケニル-カルボニル基(例、ビニルカルボニル)、(13)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル)、(14)カルバモイル基、(15)アミノ基、(16)置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニルアミノ基(例、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ)、(17)C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、(18)C1-6アルキル-スルホニル基(例、メチルスルホニル)、(19)置換されていてもよいC2-6アルケニル-カルボニルアミノ基(例、ビニルカルボニルアミノ、1-プロぺニルカルボニルアミノ)、(20)C2-6アルケニル-スルホニルアミノ基(例、ビニルスルホニルアミノ)および(21)3ないし8員単環式非芳香族複素環(例、オキシラニル)から選ばれる1~3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、C6-14芳香族炭化水素環(例、ベンゼン環)、5ないし6員単環式芳香族複素環(例、オキサゾール環、イソオキサゾール環、ピラゾール環、フラン環、チオフェン環、チアゾール環、オキサジアゾール環、ピリジン環)、8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環(例、ベンゾイミダゾール環、ベンゾチアゾール環、イミダゾピリジン環、ベンゾオキサゾール環、インダゾール環、キナゾリン環)、3ないし8員単環式非芳香族複素環(例、ピぺリジン環、テトラヒドロピラン環)または9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環(例、ジヒドロインドール環、ジヒドロイソインドール環、ジヒドロベンゾフラン環、テトラヒドロキナゾリン環、ジヒドロインデン環、ジヒドロイソキノリン環、ジヒドロキナゾリン環、テトラヒドロイソキノリン環)である。
[0070]
 環Cは、より好ましくは、(1)シアノ基、(2)ヒドロキシ基、(3)オキソ基、(4)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(5)シアノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子(例、フッ素原子、臭素原子)、C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、アミノ基、C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、ハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニルアミノ基(例、メチルカルボニルアミノ)、C2-6アルケニル-カルボニルアミノ基(例、ビニルカルボニルアミノ)およびC1-6アルキル-アミノカルボニルオキシ基(例、エチルアミノカルボニルオキシ)から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、(6)C1-6アルキル-カルボニル基(例、メチルカルボニル)で置換されていてもよいC2-6アルケニル基(例、ビニル)、(7)C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、(8)C6-14アリール基(例、フェニル)、(9)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、(10)C1-6アルキル-カルボニル基(例、メチルカルボニル)、(11)カルボキシ基、(12)C2-6アルケニル-カルボニル基(例、ビニルカルボニル)、(13)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル)、(14)カルバモイル基、(15)アミノ基、(16)ハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニルアミノ基(例、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ)、(17)C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、(18)C1-6アルキル-スルホニル基(例、メチルスルホニル)、(19)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、ジメチルアミノ)で置換されていてもよいC2-6アルケニル-カルボニルアミノ基(例、ビニルカルボニルアミノ、1-プロぺニルカルボニルアミノ)、(20)C2-6アルケニル-スルホニルアミノ基(例、ビニルスルホニルアミノ)および(21)3ないし8員単環式非芳香族複素環(例、オキシラニル)から選ばれる1~3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、C6-14芳香族炭化水素環(例、ベンゼン環)、5ないし6員単環式芳香族複素環(例、オキサゾール環、イソオキサゾール環、ピラゾール環、フラン環、チオフェン環、チアゾール環、オキサジアゾール環、ピリジン環)、8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環(例、ベンゾイミダゾール環、ベンゾチアゾール環、イミダゾピリジン環、ベンゾオキサゾール環、インダゾール環、キナゾリン環)、3ないし8員単環式非芳香族複素環(例、ピぺリジン環、テトラヒドロピラン環)または9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環(例、ジヒドロインドール環、ジヒドロイソインドール環、ジヒドロベンゾフラン環、テトラヒドロキナゾリン環、ジヒドロインデン環、ジヒドロイソキノリン環、ジヒドロキナゾリン環、テトラヒドロイソキノリン環)である。
[0071]
 環Cは、特に好ましくは、(1)シアノ基、(2)オキソ基、(3)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、(4)C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ)およびC1-6アルキル-アミノカルボニルオキシ基(例、エチルアミノカルボニルオキシ)から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、(5)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)および(6)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル)から選ばれる1~3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、C6-14芳香族炭化水素環(例、ベンゼン環)、5ないし6員単環式芳香族複素環(例、チオフェン環、ピリジン環)、8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環(例、ベンゾオキサゾール環、キナゾリン環)または9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環(例、ジヒドロイソインドール環、ジヒドロベンゾフラン環、テトラヒドロイソキノリン環)である。
[0072]
 化合物(I)の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
[化合物I-1]
 Rが、(1)(a)置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)および(b)置換されていてもよい5または6員の非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル)から選ばれる1個の置換基で置換されたメチル基、または(2)置換されていてもよいC2-6アルキル基(例、エチル)であり;
 Rが、(1)置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)で置換されたメチル基、(2)置換されていてもよいC2-6アルキル基(例、エチル、イソプロピル、イソブチル、1-メチルプロピル、イソペンチル、ネオペンチル)、または(3)置換されていてもよいC2-6アルケニル基(例、3-メチルブタ-2-エン-1-イル)であり;
 環Aが、それぞれ1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいベンゼン環または6員芳香族複素環(例、ピリジン環)であり;
 Lが、結合手、-C(=O)-、-O-C(=O)-、置換されていてもよい-CH-C(=O)-、置換されていてもよい-C(=O)-NH-、置換されていてもよい-NH-C(=O)-、置換されていてもよい-NH-C(=O)-CH-または置換されていてもよい-C(=O)-NH-CH-であり;
 環Bが、(a)(i)カルボキシ基、(ii)置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基(例、メチルカルボニル、プロピルカルボニル)、(iii)置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル)、(iv)置換されていてもよいC7-16アラルキルオキシ-カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル)、(v)カルバモイル基および(vi)C1-6アルキル-スルホニル基(例、メチルスルホニル)から選ばれるアシル基、(b)置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、(c)ヒドロキシ基および(d)オキソ基から選ばれる1~3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、C3-10シクロアルカン(例、シクロプロパン、シクロペンタン、シクロヘキサン)または非芳香族複素環(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環、例、ピロリジン環、テトラヒドロフラン環、ピぺリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、テトラヒドロピラン環、アゼパン環、1,4-ジアゼパン環)であり;
 Lが、結合手、-O-、-C(=O)-、置換されていてもよい-CH-O-、置換されていてもよい-C(=O)-CH-、置換されていてもよい-C(=O)-NH-、置換されていてもよい-NH-C(=O)-、置換されていてもよい-NH-S(=O)-、置換されていてもよい-CH-C(=O)-NH-、置換されていてもよい-CH-NH-C(=O)-、置換されていてもよい-O-C(=O)-NH-、置換されていてもよい-NH-C(=O)-NH-、置換されていてもよい-NH-C(=O)-CH-、置換されていてもよい-CH-NH-CH-、置換されていてもよい-NH-C(=O)-CH-CH-または置換されていてもよい-CH-NH-C(=O)-NH-であり;かつ
 環Cが、(1)シアノ基、(2)ヒドロキシ基、(3)オキソ基、(4)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(5)置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、(6)置換されていてもよいC2-6アルケニル基(例、ビニル)、(7)C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、(8)C6-14アリール基(例、フェニル)、(9)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、(10)C1-6アルキル-カルボニル基(例、メチルカルボニル)、(11)カルボキシ基、(12)C2-6アルケニル-カルボニル基(例、ビニルカルボニル)、(13)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル)、(14)カルバモイル基、(15)アミノ基、(16)置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニルアミノ基(例、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ)、(17)C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、(18)C1-6アルキル-スルホニル基(例、メチルスルホニル)、(19)置換されていてもよいC2-6アルケニル-カルボニルアミノ基(例、ビニルカルボニルアミノ、1-プロぺニルカルボニルアミノ)、(20)C2-6アルケニル-スルホニルアミノ基(例、ビニルスルホニルアミノ)および(21)3ないし8員単環式非芳香族複素環(例、オキシラニル)から選ばれる1~3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、C6-14芳香族炭化水素環(例、ベンゼン環)、5ないし6員単環式芳香族複素環(例、オキサゾール環、イソオキサゾール環、ピラゾール環、フラン環、チオフェン環、チアゾール環、オキサジアゾール環、ピリジン環)、8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環(例、ベンゾイミダゾール環、ベンゾチアゾール環、イミダゾピリジン環、ベンゾオキサゾール環、インダゾール環、キナゾリン環)、3ないし8員単環式非芳香族複素環(例、ピぺリジン環、テトラヒドロピラン環)または9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環(例、ジヒドロインドール環、ジヒドロイソインドール環、ジヒドロベンゾフラン環、テトラヒドロキナゾリン環、ジヒドロインデン環、ジヒドロイソキノリン環、ジヒドロキナゾリン環、テトラヒドロイソキノリン環)である;
化合物(I)。
[0073]
[化合物I-2]
 Rが、(1)(a)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)および(b)5または6員の非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル)から選ばれる1個の置換基で置換されたメチル基、または(2)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)およびC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC2-6アルキル基(例、エチル)であり;
 Rが、(1)C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)で置換されたメチル基、(2)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC2-6アルキル基(例、エチル、イソプロピル、イソブチル、1-メチルプロピル、イソペンチル、ネオペンチル)、または(3)C2-6アルケニル基(例、3-メチルブタ-2-エン-1-イル)であり;
 環Aが、(1)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または(2)6員芳香族複素環(例、ピリジン環)であり;
 Lが、結合手、-C(=O)-、-O-C(=O)-、-CH-C(=O)-、-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-NH-C(=O)-CH-または-C(=O)-NH-CH-であり;
 環Bが、(a)(i)カルボキシ基、(ii)カルボキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基(例、メチルカルボニル、プロピルカルボニル)、(iii)カルボキシ基またはC7-16アラルキルオキシ-カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル)、(iv)C7-16アラルキルオキシ-カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル)、(v)カルバモイル基および(vi)C1-6アルキル-スルホニル基(例、メチルスルホニル)から選ばれるアシル基、(b)ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、(c)ヒドロキシ基および(d)オキソ基から選ばれる1~3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、C3-10シクロアルカン(例、シクロプロパン、シクロペンタン、シクロヘキサン)または非芳香族複素環(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環、例、ピロリジン環、テトラヒドロフラン環、ピぺリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、テトラヒドロピラン環、アゼパン環、1,4-ジアゼパン環)であり;
 Lが、結合手、-O-、-C(=O)-、-CH-O-、-C(=O)-CH-、1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい-C(=O)-NH-(例、-C(=O)-NH-、-C(=O)-N(CH)-)、1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい-NH-C(=O)-(例、-NH-C(=O)-、-N(CH)-C(=O)-)、-NH-S(=O)-、-CH-C(=O)-NH-、-CH-NH-C(=O)-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-NH-、ヒドロキシ基で置換されていてもよい-NH-C(=O)-CH-(例、-NH-C(=O)-CH-、-NH-C(=O)-CH(OH)-)、1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい-CH-NH-CH-(例、-CH-NH-CH(CF)-)、-NH-C(=O)-CH-CH-または-CH-NH-C(=O)-NH-であり;かつ
 環Cが、(1)シアノ基、(2)ヒドロキシ基、(3)オキソ基、(4)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(5)シアノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子(例、フッ素原子、臭素原子)、C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、アミノ基、C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、ハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニルアミノ基(例、メチルカルボニルアミノ)、C2-6アルケニル-カルボニルアミノ基(例、ビニルカルボニルアミノ)およびC1-6アルキル-アミノカルボニルオキシ基(例、エチルアミノカルボニルオキシ)から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、(6)C1-6アルキル-カルボニル基(例、メチルカルボニル)で置換されていてもよいC2-6アルケニル基(例、ビニル)、(7)C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、(8)C6-14アリール基(例、フェニル)、(9)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、(10)C1-6アルキル-カルボニル基(例、メチルカルボニル)、(11)カルボキシ基、(12)C2-6アルケニル-カルボニル基(例、ビニルカルボニル)、(13)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル)、(14)カルバモイル基、(15)アミノ基、(16)ハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニルアミノ基(例、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ)、(17)C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、(18)C1-6アルキル-スルホニル基(例、メチルスルホニル)、(19)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、ジメチルアミノ)で置換されていてもよいC2-6アルケニル-カルボニルアミノ基(例、ビニルカルボニルアミノ、1-プロぺニルカルボニルアミノ)、(20)C2-6アルケニル-スルホニルアミノ基(例、ビニルスルホニルアミノ)および(21)3ないし8員単環式非芳香族複素環(例、オキシラニル)から選ばれる1~3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、C6-14芳香族炭化水素環(例、ベンゼン環)、5ないし6員単環式芳香族複素環(例、オキサゾール環、イソオキサゾール環、ピラゾール環、フラン環、チオフェン環、チアゾール環、オキサジアゾール環、ピリジン環)、8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環(例、ベンゾイミダゾール環、ベンゾチアゾール環、イミダゾピリジン環、ベンゾオキサゾール環、インダゾール環、キナゾリン環)、3ないし8員単環式非芳香族複素環(例、ピぺリジン環、テトラヒドロピラン環)または9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環(例、ジヒドロインドール環、ジヒドロイソインドール環、ジヒドロベンゾフラン環、テトラヒドロキナゾリン環、ジヒドロインデン環、ジヒドロイソキノリン環、ジヒドロキナゾリン環、テトラヒドロイソキノリン環)である;
化合物(I)。
[0074]
[化合物I-3]
 Rが、(a)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)および(b)5または6員の非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル)から選ばれる1個の置換基で置換されたメチル基であり;
 Rが、C2-6アルキル基(例、イソプロピル)であり;
 環Aが、1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり;
 Lが、-NH-C(=O)-であり;
 環Bが、C3-10シクロアルカン(例、シクロペンタン)または非芳香族複素環(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環、例、ピぺリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環)であり;
 Lが、結合手、-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-または-NH-C(=O)-NH-であり;
 環Cが、(1)シアノ基、(2)オキソ基、(3)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、(4)C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ)およびC1-6アルキル-アミノカルボニルオキシ基(例、エチルアミノカルボニルオキシ)から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、(5)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)および(6)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル)から選ばれる1~3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、C6-14芳香族炭化水素環(例、ベンゼン環)、5ないし6員単環式芳香族複素環(例、チオフェン環、ピリジン環)、8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環(例、ベンゾオキサゾール環、キナゾリン環)または9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環(例、ジヒドロイソインドール環、ジヒドロベンゾフラン環、テトラヒドロイソキノリン環)である;
化合物(I)。
[0075]
 化合物(I)の別の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
[化合物I-0A]
 RおよびRが、(1)(a)置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基および(b)置換されていてもよい5または6員の非芳香族複素環基から選ばれる1個の置換基で置換されたメチル基、(2)置換されていてもよいC2-6アルキル基、または(3)置換されていてもよいC2-6アルケニル基であり;
 環Aが、さらに置換されていてもよい6員芳香環であり;
 Lが、結合手、または主鎖の原子数が1~2個のスペーサーであり;
 環Bが、(a)アシル基、(b)置換されていてもよいC1-6アルキル基、(c)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、(d)ヒドロキシ基、(e)ハロゲン原子および(f)オキソ基から選ばれる1~3個の置換基でさらに置換されていてもよい非芳香環であり:
 Lが、結合手、または主鎖の原子数が1~4個のスペーサーであり;かつ
 環Cが、さらに置換されていてもよい環である;
化合物(I)。
[0076]
[化合物I-1A]
 Rが、(1)(a)置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)および(b)置換されていてもよい5または6員の非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル)から選ばれる1個の置換基で置換されたメチル基または(2)置換されていてもよいC2-6アルキル基(例、エチル)であり;
 Rが、(1)置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)で置換されたメチル基、(2)置換されていてもよいC2-6アルキル基(例、エチル、イソプロピル、イソブチル、1-メチルプロピル、イソペンチル、ネオペンチル)、または(3)置換されていてもよいC2-6アルケニル基(例、3-メチルブタ-2-エン-1-イル)であり;
 環Aが、それぞれ1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいベンゼン環または6員芳香族複素環(例、ピリジン環)であり;
 Lが、結合手、-C(=O)-、-O-C(=O)-、置換されていてもよい-CH-C(=O)-、置換されていてもよい-C(=O)-NH-または置換されていてもよい-NH-C(=O)-であり;
 環Bが、(a)(i)カルボキシ基、(ii)置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基(例、メチルカルボニル、プロピルカルボニル)、(iii)置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル)、(iv)置換されていてもよいC7-16アラルキルオキシ-カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル)、(v)カルバモイル基および(vi)C1-6アルキル-スルホニル基(例、メチルスルホニル)から選ばれるアシル基、(b)置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、(c)ヒドロキシ基および(d)オキソ基から選ばれる1~3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、C3-10シクロアルカン(例、シクロプロパン、シクロペンタン、シクロヘキサン)または非芳香族複素環(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環、例、ピロリジン環、テトラヒドロフラン環、ピぺリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、テトラヒドロピラン環、アゼパン環、1,4-ジアゼパン環)であり;
 Lが、結合手、-O-、-C(=O)-、置換されていてもよい-CH-O-、置換されていてもよい-C(=O)-CH-、置換されていてもよい-C(=O)-NH-、置換されていてもよい-NH-C(=O)-、置換されていてもよい-NH-S(=O)-、置換されていてもよい-CH-C(=O)-NH-、置換されていてもよい-CH-NH-C(=O)-、置換されていてもよい-O-C(=O)-NH-、置換されていてもよい-NH-C(=O)-NH-、置換されていてもよい-NH-C(=O)-CH-、置換されていてもよい-CH-NH-CH-、置換されていてもよい-NH-C(=O)-CH-CH-または置換されていてもよい-CH-NH-C(=O)-NH-であり;かつ
 環Cが、(1)シアノ基、(2)ヒドロキシ基、(3)オキソ基、(4)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(5)置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、(6)置換されていてもよいC2-6アルケニル基(例、ビニル)、(7)C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、(8)C6-14アリール基(例、フェニル)、(9)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、(10)C1-6アルキル-カルボニル基(例、メチルカルボニル)、(11)カルボキシ基、(12)C2-6アルケニル-カルボニル基(例、ビニルカルボニル)、(13)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル)、(14)カルバモイル基、(15)アミノ基、(16)置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニルアミノ基(例、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ)、(17)C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、(18)C1-6アルキル-スルホニル基(例、メチルスルホニル)、(19)置換されていてもよいC2-6アルケニル-カルボニルアミノ基(例、ビニルカルボニルアミノ、1-プロぺニルカルボニルアミノ)、(20)C2-6アルケニル-スルホニルアミノ基(例、ビニルスルホニルアミノ)および(21)3ないし8員単環式非芳香族複素環(例、オキシラニル)から選ばれる1~3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、C6-14芳香族炭化水素環(例、ベンゼン環)、5ないし6員単環式芳香族複素環(例、オキサゾール環、イソオキサゾール環、ピラゾール環、フラン環、チオフェン環、チアゾール環、オキサジアゾール環、ピリジン環)、8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環(例、ベンゾイミダゾール環、ベンゾチアゾール環、イミダゾピリジン環、ベンゾオキサゾール環、インダゾール環、キナゾリン環)、3ないし8員単環式非芳香族複素環(例、ピぺリジン環、テトラヒドロピラン環)または9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環(例、ジヒドロインドール環、ジヒドロイソインドール環、ジヒドロベンゾフラン環、テトラヒドロキナゾリン環、ジヒドロインデン環、ジヒドロイソキノリン環、ジヒドロキナゾリン環、テトラヒドロイソキノリン環)である;
化合物(I)。
[0077]
[化合物I-2A]
 Rが、(1)(a)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)および(b)5または6員の非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル)から選ばれる1個の置換基で置換されたメチル基、または(2)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)およびC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC2-6アルキル基(例、エチル)であり;
 Rが、(1)C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)で置換されたメチル基、(2)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC2-6アルキル基(例、エチル、イソプロピル、イソブチル、1-メチルプロピル、イソペンチル、ネオペンチル)、または(3)C2-6アルケニル基(例、3-メチルブタ-2-エン-1-イル)であり;
 環Aが、(1)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または(2)6員芳香族複素環(例、ピリジン環)であり;
 Lが、結合手、-C(=O)-、-O-C(=O)-、-CH-C(=O)-、-C(=O)-NH-または-NH-C(=O)-であり;
 環Bが、(a)(i)カルボキシ基、(ii)カルボキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基(例、メチルカルボニル、プロピルカルボニル)、(iii)カルボキシ基またはC7-16アラルキルオキシ-カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル)、(iv)C7-16アラルキルオキシ-カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル)、(v)カルバモイル基および(vi)C1-6アルキル-スルホニル基(例、メチルスルホニル)から選ばれるアシル基、(b)ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、(c)ヒドロキシ基および(d)オキソ基から選ばれる1~3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、C3-10シクロアルカン(例、シクロプロパン、シクロペンタン、シクロヘキサン)または非芳香族複素環(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環、例、ピロリジン環、テトラヒドロフラン環、ピぺリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、テトラヒドロピラン環、アゼパン環、1,4-ジアゼパン環)であり;
 Lが、結合手、-O-、-C(=O)-、-CH-O-、-C(=O)-CH-、1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい-C(=O)-NH-(例、-C(=O)-NH-、-C(=O)-N(CH)-)、1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい-NH-C(=O)-(例、-NH-C(=O)-、-N(CH)-C(=O)-)、-NH-S(=O)-、-CH-C(=O)-NH-、-CH-NH-C(=O)-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-NH-、ヒドロキシ基で置換されていてもよい-NH-C(=O)-CH-(例、-NH-C(=O)-CH-、-NH-C(=O)-CH(OH)-)、1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい-CH-NH-CH-(例、-CH-NH-CH(CF)-)、-NH-C(=O)-CH-CH-または-CH-NH-C(=O)-NH-であり;かつ
 環Cが、(1)シアノ基、(2)ヒドロキシ基、(3)オキソ基、(4)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(5)シアノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子(例、フッ素原子、臭素原子)、C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、アミノ基、C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、ハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニルアミノ基(例、メチルカルボニルアミノ)、C2-6アルケニル-カルボニルアミノ基(例、ビニルカルボニルアミノ)およびC1-6アルキル-アミノカルボニルオキシ基(例、エチルアミノカルボニルオキシ)から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、(6)C1-6アルキル-カルボニル基(例、メチルカルボニル)で置換されていてもよいC2-6アルケニル基(例、ビニル)、(7)C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、(8)C6-14アリール基(例、フェニル)、(9)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、(10)C1-6アルキル-カルボニル基(例、メチルカルボニル)、(11)カルボキシ基、(12)C2-6アルケニル-カルボニル基(例、ビニルカルボニル)、(13)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル)、(14)カルバモイル基、(15)アミノ基、(16)ハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニルアミノ基(例、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ)、(17)C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、(18)C1-6アルキル-スルホニル基(例、メチルスルホニル)、(19)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、ジメチルアミノ)で置換されていてもよいC2-6アルケニル-カルボニルアミノ基(例、ビニルカルボニルアミノ、1-プロぺニルカルボニルアミノ)、(20)C2-6アルケニル-スルホニルアミノ基(例、ビニルスルホニルアミノ)および(21)3ないし8員単環式非芳香族複素環(例、オキシラニル)から選ばれる1~3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、C6-14芳香族炭化水素環(例、ベンゼン環)、5ないし6員単環式芳香族複素環(例、オキサゾール環、イソオキサゾール環、ピラゾール環、フラン環、チオフェン環、チアゾール環、オキサジアゾール環、ピリジン環)、8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環(例、ベンゾイミダゾール環、ベンゾチアゾール環、イミダゾピリジン環、ベンゾオキサゾール環、インダゾール環、キナゾリン環)、3ないし8員単環式非芳香族複素環(例、ピぺリジン環、テトラヒドロピラン環)または9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環(例、ジヒドロインドール環、ジヒドロイソインドール環、ジヒドロベンゾフラン環、テトラヒドロキナゾリン環、ジヒドロインデン環、ジヒドロイソキノリン環、ジヒドロキナゾリン環、テトラヒドロイソキノリン環)である;
化合物(I)。
[0078]
 化合物(I)のさらに別の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
[化合物I-1B]
 Rが、(1)(a)置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)および(b)置換されていてもよい5または6員の非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル)から選ばれる1個の置換基で置換されたメチル基、または(2)置換されていてもよいC2-6アルキル基(例、エチル)であり;
 Rが、それぞれ、窒素原子に結合する炭素原子で分岐している、置換されていてもよいC3-6アルキル基(例、イソプロピル、1-メチルプロピル)または置換されていてもよいC3-6アルケニル基であり;
 Lが、結合手、-C(=O)-、-O-C(=O)-、置換されていてもよい-CH-C(=O)-、置換されていてもよい-C(=O)-NH-または置換されていてもよい-NH-C(=O)-であり;
 環Bが、(a)(i)カルボキシ基、(ii)置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基(例、メチルカルボニル、プロピルカルボニル)、(iii)置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル)、(iv)置換されていてもよいC7-16アラルキルオキシ-カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル)、(v)カルバモイル基および(vi)C1-6アルキル-スルホニル基(例、メチルスルホニル)から選ばれるアシル基、(b)置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、(c)ヒドロキシ基および(d)オキソ基から選ばれる1~3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、C3-10シクロアルカン(例、シクロプロパン、シクロペンタン、シクロヘキサン)または非芳香族複素環(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環、例、ピロリジン環、テトラヒドロフラン環、ピぺリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、テトラヒドロピラン環、アゼパン環、1,4-ジアゼパン環)であり;
 Lが、結合手、-O-、-C(=O)-、置換されていてもよい-CH-O-、置換されていてもよい-C(=O)-CH-、置換されていてもよい-C(=O)-NH-、置換されていてもよい-NH-C(=O)-、置換されていてもよい-NH-S(=O)-、置換されていてもよい-CH-C(=O)-NH-、置換されていてもよい-CH-NH-C(=O)-、置換されていてもよい-O-C(=O)-NH-、置換されていてもよい-NH-C(=O)-NH-、置換されていてもよい-NH-C(=O)-CH-、置換されていてもよい-CH-NH-CH-、置換されていてもよい-NH-C(=O)-CH-CH-または置換されていてもよい-CH-NH-C(=O)-NH-であり;かつ
 環Cが、(1)シアノ基、(2)ヒドロキシ基、(3)オキソ基、(4)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(5)置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、(6)置換されていてもよいC2-6アルケニル基(例、ビニル)、(7)C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、(8)C6-14アリール基(例、フェニル)、(9)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、(10)C1-6アルキル-カルボニル基(例、メチルカルボニル)、(11)カルボキシ基、(12)C2-6アルケニル-カルボニル基(例、ビニルカルボニル)、(13)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル)、(14)カルバモイル基、(15)アミノ基、(16)置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニルアミノ基(例、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ)、(17)C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、(18)C1-6アルキル-スルホニル基(例、メチルスルホニル)、(19)置換されていてもよいC2-6アルケニル-カルボニルアミノ基(例、ビニルカルボニルアミノ、1-プロぺニルカルボニルアミノ)、(20)C2-6アルケニル-スルホニルアミノ基(例、ビニルスルホニルアミノ)および(21)3ないし8員単環式非芳香族複素環(例、オキシラニル)から選ばれる1~3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、C6-14芳香族炭化水素環(例、ベンゼン環)、5ないし6員単環式芳香族複素環(例、オキサゾール環、イソオキサゾール環、ピラゾール環、フラン環、チオフェン環、チアゾール環、オキサジアゾール環、ピリジン環)、8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環(例、ベンゾイミダゾール環、ベンゾチアゾール環、イミダゾピリジン環、ベンゾオキサゾール環、インダゾール環、キナゾリン環)、3ないし8員単環式非芳香族複素環(例、ピぺリジン環、テトラヒドロピラン環)または9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環(例、ジヒドロインドール環、ジヒドロイソインドール環、ジヒドロベンゾフラン環、テトラヒドロキナゾリン環、ジヒドロインデン環、ジヒドロイソキノリン環、ジヒドロキナゾリン環、テトラヒドロイソキノリン環)である;
化合物(I)。
[0079]
[化合物I-2B]
 Rが、(1)(a)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)および(b)5または6員の非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル)から選ばれる1個の置換基で置換されたメチル基、または(2)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)およびC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC2-6アルキル基(例、エチル)であり;
 Rが、それぞれ、窒素原子に結合する炭素原子で分岐している、1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3-6アルキル基(例、イソプロピル、1-メチルプロピル)であり;
 環Aが、(1)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または(2)6員芳香族複素環(例、ピリジン環)であり;
 Lが、結合手、-C(=O)-、-O-C(=O)-、-CH-C(=O)-、-C(=O)-NH-または-NH-C(=O)-であり;
 環Bが、(a)(i)カルボキシ基、(ii)カルボキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基(例、メチルカルボニル、プロピルカルボニル)、(iii)カルボキシ基またはC7-16アラルキルオキシ-カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル)、(iv)C7-16アラルキルオキシ-カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル)、(v)カルバモイル基および(vi)C1-6アルキル-スルホニル基(例、メチルスルホニル)から選ばれるアシル基、(b)ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、(c)ヒドロキシ基および(d)オキソ基から選ばれる1~3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、C3-10シクロアルカン(例、シクロプロパン、シクロペンタン、シクロヘキサン)または非芳香族複素環(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環、例、ピロリジン環、テトラヒドロフラン環、ピぺリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、テトラヒドロピラン環、アゼパン環、1,4-ジアゼパン環)であり;
 Lが、結合手、-O-、-C(=O)-、-CH-O-、-C(=O)-CH-、1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい-C(=O)-NH-(例、-C(=O)-NH-、-C(=O)-N(CH)-)、1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい-NH-C(=O)-(例、-NH-C(=O)-、-N(CH)-C(=O)-)、-NH-S(=O)-、-CH-C(=O)-NH-、-CH-NH-C(=O)-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-NH-、ヒドロキシ基で置換されていてもよい-NH-C(=O)-CH-(例、-NH-C(=O)-CH-、-NH-C(=O)-CH(OH)-)、1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい-CH-NH-CH-(例、-CH-NH-CH(CF)-)、-NH-C(=O)-CH-CH-または-CH-NH-C(=O)-NH-であり;かつ
 環Cが、(1)シアノ基、(2)ヒドロキシ基、(3)オキソ基、(4)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(5)シアノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子(例、フッ素原子、臭素原子)、C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、アミノ基、C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、ハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニルアミノ基(例、メチルカルボニルアミノ)、C2-6アルケニル-カルボニルアミノ基(例、ビニルカルボニルアミノ)およびC1-6アルキル-アミノカルボニルオキシ基(例、エチルアミノカルボニルオキシ)から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、(6)C1-6アルキル-カルボニル基(例、メチルカルボニル)で置換されていてもよいC2-6アルケニル基(例、ビニル)、(7)C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、(8)C6-14アリール基(例、フェニル)、(9)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、(10)C1-6アルキル-カルボニル基(例、メチルカルボニル)、(11)カルボキシ基、(12)C2-6アルケニル-カルボニル基(例、ビニルカルボニル)、(13)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル)、(14)カルバモイル基、(15)アミノ基、(16)ハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニルアミノ基(例、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ)、(17)C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、(18)C1-6アルキル-スルホニル基(例、メチルスルホニル)、(19)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、ジメチルアミノ)で置換されていてもよいC2-6アルケニル-カルボニルアミノ基(例、ビニルカルボニルアミノ、1-プロぺニルカルボニルアミノ)、(20)C2-6アルケニル-スルホニルアミノ基(例、ビニルスルホニルアミノ)および(21)3ないし8員単環式非芳香族複素環(例、オキシラニル)から選ばれる1~3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、C6-14芳香族炭化水素環(例、ベンゼン環)、5ないし6員単環式芳香族複素環(例、オキサゾール環、イソオキサゾール環、ピラゾール環、フラン環、チオフェン環、チアゾール環、オキサジアゾール環、ピリジン環)、8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環(例、ベンゾイミダゾール環、ベンゾチアゾール環、イミダゾピリジン環、ベンゾオキサゾール環、インダゾール環、キナゾリン環)、3ないし8員単環式非芳香族複素環(例、ピぺリジン環、テトラヒドロピラン環)または9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環(例、ジヒドロインドール環、ジヒドロイソインドール環、ジヒドロベンゾフラン環、テトラヒドロキナゾリン環、ジヒドロインデン環、ジヒドロイソキノリン環、ジヒドロキナゾリン環、テトラヒドロイソキノリン環)である;
化合物(I)。
[0080]
[化合物I-3B]
 Rが、(a)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)および(b)5または6員の非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル)から選ばれる1個の置換基で置換されたメチル基であり;
 Rが、それぞれ、窒素原子に結合する炭素原子で分岐している、1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3-6アルキル基(例、イソプロピル、1-メチルプロピル)であり;
 環Aが、1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり;
 Lが、-NH-C(=O)-であり;
 環Bが、C3-10シクロアルカン(例、シクロペンタン)または非芳香族複素環(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環、例、ピぺリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環)であり;
 Lが、結合手、-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-または-NH-C(=O)-NH-であり;
 環Cが、(1)シアノ基、(2)オキソ基、(3)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、(4)C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ)およびC1-6アルキル-アミノカルボニルオキシ基(例、エチルアミノカルボニルオキシ)から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、(5)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)および(6)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル)から選ばれる1~3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、C6-14芳香族炭化水素環(例、ベンゼン環)、5ないし6員単環式芳香族複素環(例、チオフェン環、ピリジン環)、8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環(例、ベンゾオキサゾール環、キナゾリン環)または9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環(例、ジヒドロイソインドール環、ジヒドロベンゾフラン環、テトラヒドロイソキノリン環)である;
化合物(I)。
[0081]
 化合物(I)の具体例としては、例えば、実施例1~376の化合物が挙げられる。
[0082]
 化合物(I)が塩である場合、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
[0083]
 無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩などが挙げられる。
[0084]
 有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
[0085]
 無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
[0086]
 有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
[0087]
 塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
[0088]
 酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
[0089]
 これらの塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。薬学的に許容しうる好ましい塩としては、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。また、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩(例、ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等)等の無機塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
[0090]
 化合物(I)は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物(I)に包含される。
 化合物(I)は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性(例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等)を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
 化合物(I)は溶媒和物(例えば、水和物など)および無溶媒和物(例えば、非水和物など)をその範囲内に包含する。また、化合物(I)は、同位元素(例、H、H、11C、14C、18F、35S、125Iなど)などで標識または置換された化合物であってもよく、同位元素で標識または置換された化合物は、例えば、陽電子断層法(Positron Emission Tomography,PET)において使用するトレーサー(PETトレーサー)として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。
[0091]
 本発明による化合物(I)が不斉中心を有する場合、エナンチオマーあるいはジアステレオマーなどの異性体が存在しうる。このような異性体およびそれらの混合物はすべて本発明の範囲内に包含される。また、コンホメーションあるいは互変異性による異性体が生成する場合があるが、このような異性体あるいはその混合物も本発明の化合物(I)に含まれる。
[0092]
 本発明化合物の製造法について以下に説明する。
[0093]
 以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。
[0094]
 各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。
[0095]
 各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および/または精製することができる。
[0096]
 各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。
[0097]
 各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社2007年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.」(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著);Thieme社2004年刊「Protecting Groups 3rd Ed.」(P.J.Kocienski著)などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
 アルコールなどのヒドロキシ基やフェノール性ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、t-ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基;酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基;メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基;t-ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
 アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基;環状1,3-ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
 ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基;環状1,3-ジオキサンなどの環状ケタール型保護基;O-メチルオキシムなどのオキシム型保護基;N,N-ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
 カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基;N,N-ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
 チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基;チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
 アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基;アセトアミドなどのアミド型保護基;N-トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
 保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N-メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
[0098]
 本発明の化合物(I)は、下記A法からU法によって製造することができる。
〔A法〕
[0099]
[化6]


[0100]
[式中、M、M、M、Mはそれぞれ脱離基を示し、Pは保護基を示し、その他の各記号は上記と同意義を示す。]
 M、M、M、Mで示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子(塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など)、置換スルホニルオキシ基(メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシなどのC1-6アルキルスルホニルオキシ基;ベンゼンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシなどのC6-14アリールスルホニルオキシ基;ベンジルスルホニルオキシ基などのC7-16アラルキルスルホニルオキシ基など)、アシルオキシ(アセトキシ、ベンゾイルオキシなど)、ヘテロ環あるいはアリール基(コハク酸イミド、ベンゾトリアゾール、キノリン、4-ニトロフェニルなど)で置換されたオキシ基、ヘテロ環(イミダゾールなど)などが用いられる。
 Pで示される保護基としては、例えば、それ自体公知の保護基、例えば、置換されていてもよいアルキル基(メチル、エチル、ベンジルなど)、置換されていてもよいアリール基(フェニルなど)、置換されていてもよいシリル基(トリメチルシリル、tert-ブチルジメチルシリルなど)、置換されていてもよいアシル基(アセチル、ベンジルオキシカルボニル、メチルスルホニルなど)などが用いられる。
[0101]
(工程1)
 本工程は、化合物(IIa)もしくはその塩と化合物(IIIa)を反応させて化合物(IVa)もしくはその塩を製造する工程である。
 化合物(IIa)、化合物(IIIa)は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。化合物(IIa)は後述のM、N、またはO法に記載する方法またはこれらに準じた方法、化合物(IIIa)は自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って、各々製造することもできる。
 化合物(IIIa)の使用量は、通常、化合物(IIa)1モルに対して、約1~10モル当量、好ましくは約1~2モル当量程度である。
 本反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ、反応促進のため必要に応じて酸、塩基や塩、遷移金属触媒などを添加してもよい。溶媒としては、例えば、アルコール類(メタノール、エタノールなど)、ニトリル類(アセトニトリルなど)、炭化水素類(ベンゼン、トルエンなど)、エーテル類(ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど)、酸類(酢酸など)、エステル類(酢酸エチルなど)、ハロゲン化炭化水素類(クロロホルム、ジクロロメタンなど)、アミド類(N,N-ジメチルホルムアミドなど)、芳香族アミン類(ピリジンなど)、水などが例示でき、適宜混合しても良い。
 酸としては、例えば、鉱酸類(塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素など)、カルボン酸類(酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸など)、スルホン酸類(メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸など)、ルイス酸類(塩化アルミニウム、塩化スズ、臭化亜鉛など)などが用いられ、必要に応じ2種以上を混合して用いても良い。酸の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物(IIa)1モルに対して約0.1モル当量以上であり、溶媒として用いることもできる。
 塩基あるいは塩としては、例えば、アルカリ金属水酸化物(水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど)、炭酸水素塩(炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど)、炭酸塩(炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど)、酢酸塩(酢酸ナトリウムなど)、3級アミン類(トリメチルアミン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンなど)、芳香族アミン類(ピリジン、ピコリン、N,N-ジメチルアニリン、4-ジメチルアミノピリジンなど)、無機塩(フッ化ナトリウム、フッ化カリウムなどのアルカリ金属塩など)などが挙げられる。塩基の使用量は、通常、化合物(IIa)1モルに対して、約1~100モル当量、好ましくは約1~5モル当量程度である。
 遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒(酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムなど)、ニッケル触媒(塩化ニッケルなど)などが用いられ、必要に応じてリガンド(トリフェニルホスフィン、トリ-t-ブチルホスフィン、S-Phos、BINAPなど)を用いてもよい。遷移金属触媒の使用量は溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物(IIa)1モルに対して約0.001~1モル当量、好ましくは約0.1~0.5モル当量程度であり、リガンドの使用量は、通常、化合物(IIa)1モルに対して約0.001~1モル当量である。
 反応温度は、通常、約-80~200℃、好ましくは約-80~150℃程度であり、反応時間は、通常、約0.1~100時間、好ましくは0.1~48時間程度である。
[0102]
(工程2)
 本工程は、化合物(IVa)もしくはその塩を脱保護反応に付すことにより化合物(IVb)もしくはその塩を製造する工程である。
 このような脱保護反応は、公知の方法に準じて行うことが出来る。例えば、化合物(IVa)の種類によっても異なるが、酸や塩基を用いる方法や遷移金属触媒を用いる方法、あるいは遷移金属触媒を用いた接触水素化による還元によって、各々必要に応じ反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
 溶媒としては、例えば、アルコール類(メタノール、エタノールなど)、ニトリル類(アセトニトリルなど)、炭化水素類(ベンゼン、トルエンなど)、エーテル類(ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど)、酸類(酢酸など)、エステル類(酢酸エチルなど)、ハロゲン化炭化水素類(クロロホルム、ジクロロメタンなど)、アミド類(N,N-ジメチルホルムアミドなど)、芳香族アミン類(ピリジンなど)、水などが例示でき、適宜混合しても良い。
 酸としては、例えば、鉱酸類(塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素など)、カルボン酸類(酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸など)、スルホン酸類(メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸など)、ルイス酸類(塩化アルミニウム、塩化スズ、臭化亜鉛など)などが用いられ、必要に応じ2種以上を混合して用いても良い。酸の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物(IVa)1モルに対して約0.1モル当量以上であり、溶媒として用いることもできる。
 塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物(水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど)、炭酸水素塩(炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど)、炭酸塩(炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど)、酢酸塩(酢酸ナトリウムなど)、3級アミン類(トリメチルアミン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンなど)、芳香族アミン類(ピリジン、ピコリン、N,N-ジメチルアニリン、4-ジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物(IVa)1モルに対して約1~10モル当量であり、好ましくは約1~5モル当量程度である。
 遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム類(パラジウム炭素、水酸化パラジウム、酸化パラジウムなど)、ニッケル類(ラネーニッケルなど)、白金類(酸化白金、白金炭素など)、ロジウム類(酢酸ロジウム、ロジウム炭素など)などが挙げられ、その使用量は、化合物(IVa)1モルに対して、例えば、約0.001~1当量、好ましくは約0.01~0.5当量程度である。
 遷移金属触媒を用いた接触水素化の場合、反応が行われる水素圧は、通常、約1~500気圧であり、好ましくは約1~100気圧程度である。
 反応温度は、例えば、約-50~200℃、好ましくは約0~100℃程度の範囲であり、反応時間は化合物(IVa)もしくは添加剤の種類、反応温度などによって異なるが、例えば、約5分~100時間、好ましくは約0.5~40時間程度である。
[0103]
(工程3)
 本工程は、化合物(IVb)もしくはその塩と化合物(Va)もしくはその塩を反応させて化合物(I)を製造する工程である。
 化合物(Va)は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる他、後述のQ法、R法やS法に記載する方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
 本工程は、工程1に記載した方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
[0104]
(工程4)
 本工程は、化合物(Vb)もしくはその塩と化合物(IIIb)もしくはその塩を反応させて化合物(VIa)もしくはその塩を製造する工程である。
 化合物(Vb)は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる他、後述のQ法、R法やS法に記載する方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。化合物(IIIb)は自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って、各々製造することもできる。
 本工程は、工程1に記載した方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
[0105]
(工程5)
 本工程は、化合物(VIa)もしくはその塩を脱保護反応に付すことにより化合物(VIb)もしくはその塩を製造する工程である。
 本工程は、工程2に記載した方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
[0106]
(工程6)
 本工程は、化合物(VIb)もしくはその塩と化合物(IIb)もしくはその塩を反応させて化合物(I)を製造する工程である。
 化合物(IIb)は、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
 本工程は、工程1に記載した方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
〔B法〕
[0107]
[化7]


[0108]
[式中、Mはハロゲン原子あるいはヒドロキシ基を示し、Mは脱離基を示し、Qは、前記式(I)中の環Cの定義において、環Cの置換可能な位置でさらに置換されていてもよい置換基として前記した置換基のうちの任意の置換基を示し、その他の各記号は上記と同意義を示す。]
 Mで示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子(塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など)、置換スルホニルオキシ基(メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシなどのC1-6アルキルスルホニルオキシ基;ベンゼンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシなどのC6-14アリールスルホニルオキシ基;ベンジルスルホニルオキシ基などのC7-16アラルキルスルホニルオキシ基など)、アシルオキシ(アセトキシ、ベンゾイルオキシなど)、ヘテロ環あるいはアリール基(コハク酸イミド、ベンゾトリアゾール、キノリン、4-ニトロフェニルなど)で置換されたオキシ基、ヘテロ環(イミダゾールなど)などが用いられる。
[0109]
(工程1)
 本工程は、化合物(VII)もしくはその塩と化合物(VIII)もしくはその塩とを反応させることにより化合物(XII)もしくはその塩を製造する工程である。
 化合物(VII)は、自体公知の方法またはこれらに準じた方法や、後述のJ法に記載する方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
 Mがヒドロキシ基である場合、化合物(VIII)もしくはその塩は市販品にて入手できるか、またはそれ自体公知の方法またはこれらに準じた方法の他、後述のQ法やS法に従って製造することもできる。
 Mがハロゲン原子である場合、化合物(VIII)もしくはその塩は市販品にて入手できるか、またはそれ自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
 化合物(VIII)の使用量は、通常、化合物(VII)1モルに対して、約1~10モル当量、好ましくは約1~2モル当量程度である。
 上記反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ、反応促進のため便宜の塩基を添加しても良い。溶媒としては、例えば、炭化水素類(ベンゼン、トルエンなど)、エーテル類(ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど)、エステル類(酢酸エチルなど)、ハロゲン化炭化水素類(クロロホルム、ジクロロメタンなど)、アミド類(N,N-ジメチルホルムアミドなど)、芳香族アミン類(ピリジンなど)、水などが例示でき、適宜混合しても良い。また、塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物(水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど)、炭酸水素塩(炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど)、炭酸塩(炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど)、酢酸塩(酢酸ナトリウムなど)、3級アミン類(トリメチルアミン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンなど)、芳香族アミン類(ピリジン、ピコリン、N,N-ジメチルアニリン、4-ジメチルアミノピリジンなど)などが挙げられる。塩基の使用量は、通常、化合物(VII)1モルに対して、約1~100モル当量、好ましくは約1~5モル当量程度である。
 反応温度は、通常、約-80~150℃、好ましくは約0~50℃程度であり、反応時間は、通常、約0.5~48時間、好ましくは0.5~16時間程度である。
 Mがヒドロキシ基である場合、化合物(VII)もしくはその塩と化合物(VIII)もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物(XII)もしくはその塩を製造することができる。
 本工程で用いられる縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、N-((エチルイミノ)メチレン)-N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン 塩酸塩(WSC)、ベンゾトリアゾール-1-イル-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(BOP)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウム ヘキサフルオロリン酸塩(COMU)、(ヒドロキシイミノ)シアノ酢酸エチル(Oxyma)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HBTU)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩(TBTU)、2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(HATU)、O-[(エトキシカルボニル)シアノメチレンアミノ]-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(HOTU)あるいは2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-三酸化物(T3P)などが挙げられる。これらは単独で、もしくは添加剤(例、N-ヒドロキシスクシンイミド(HOSu)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、6-クロロ-1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(Cl-HOBt)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(HOAt)あるいは3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジンなど)と組み合わせて用いることもできる。縮合剤の使用量は、通常、化合物(VIII)1モルに対して、約1~10モル当量であり、好ましくは約1~2モル当量程度である。添加剤の使用量は、化合物(VIII)1モルに対して、通常約1~10モル当量であり、好ましくは約1~2モル当量程度である。
 化合物(VII)の使用量は、化合物(VIII)1モルに対して、通常約1~10モル当量であり、好ましくは約1~2モル当量程度である。
 上記反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ、反応促進のため塩基を添加しても良い。溶媒としては、例えば、炭化水素類(ベンゼン、トルエンなど)、エーテル類(ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど)、エステル類(酢酸エチルなど)、ハロゲン化炭化水素類(クロロホルム、ジクロロメタンなど)、アミド類(N,N-ジメチルホルムアミドなど)などが例示でき、適宜混合しても良い。また、塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物(水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど)、炭酸水素塩(炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど)、炭酸塩(炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど)、酢酸塩(酢酸ナトリウムなど)、3級アミン類(トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリンなど)、芳香族アミン類(ピリジン、ピコリン、N,N-ジメチルアニリンなど)などが挙げられる。塩基の使用量は、通常、化合物(VIII)1モルに対して、約1~100モル当量、好ましくは約1~5モル当量程度である。
 反応温度は溶媒の種類によって異なるが、通常、約-80~150℃、好ましくは約0~50℃程度であり、反応時間は、通常、約0.5~100時間、好ましくは0.5~60時間程度である。
[0110]
(工程2)
 本工程は、化合物(VII)もしくはその塩と化合物(IX)もしくはその塩とを反応させることにより化合物(XIII)もしくはその塩を製造する工程である。
 化合物(IX)もしくはその塩は市販品にて入手できるか、またはそれ自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
 化合物(IX)の使用量は、化合物(VII)1モルに対して、通常約1~10モル当量であり、好ましくは約1~2モル当量程度である。
 上記反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ、反応促進のため塩基を添加しても良い。溶媒としては、例えば、炭化水素類(ベンゼン、トルエンなど)、エーテル類(ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど)、エステル類(酢酸エチルなど)、ハロゲン化炭化水素類(クロロホルム、ジクロロメタンなど)、アミド類(N,N-ジメチルホルムアミドなど)などが例示でき、適宜混合しても良い。また、塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物(水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど)、炭酸水素塩(炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど)、炭酸塩(炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど)、酢酸塩(酢酸ナトリウムなど)、3級アミン類(トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリンなど)、芳香族アミン類(ピリジン、ピコリン、N,N-ジメチルアニリンなど)などが挙げられる。塩基の使用量は、通常、化合物(VII)1モルに対して、約1~100モル当量、好ましくは約1~5モル当量程度である。
 反応温度は溶媒の種類によって異なるが、通常、約-80~150℃、好ましくは約0~50℃程度であり、反応時間は、通常、約0.5~100時間、好ましくは0.5~60時間程度である。
[0111]
(工程3)
 本工程は、化合物(VII)もしくはその塩を、塩基もしくは塩存在下、化合物(X)もしくはその塩と反応させることにより化合物(XIV)もしくはその塩を製造する工程である。
 化合物(X)は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
 塩基あるいは塩としては、例えば、無機塩基(水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩など)、無機塩(フッ化ナトリウム、フッ化カリウムなどのアルカリ金属塩など)などが用いられる。塩基あるいは塩の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物(VII)1モルに対して約1~10モル当量であり、好ましくは約1~5モル当量程度である。
 本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類(ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、アルコール類(メタノール、エタノール、プロパノールなど)、エーテル類(ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、ニトリル類(アセトニトリルなど)、エステル類(酢酸エチルなど)、非プロトン性極性溶媒(N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミドなど)などが挙げられる。これらの溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
 反応温度は溶媒の種類によって異なるが、例えば、約0~200℃、好ましくは約10~100℃程度の範囲であり、反応時間は化合物(VII)もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約0.1~48時間である。
[0112]
(工程4)
 本工程は、化合物(VII)もしくはその塩と化合物(XI)もしくはその塩とを反応させることにより化合物(XIV)もしくはその塩を製造する工程である。
 化合物(XI)は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
 本工程は、縮合反応と還元剤存在下における還元的アルキル化反応を含んでおり、これらは別途行ってもよいし、同時に行ってもよい。
 縮合反応は、A法の工程1においてMがヒドロキシ基である場合に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
 還元的アルキル化反応における還元剤としては、例えば、金属水素化物(水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素リチウム、水素化ジブチルアルミニウム、水素化アルミニウム、水素化アルミニウムリチウムなど)、ボラン錯体(ボラン-THF錯体、カテコールボラン等)などが挙げられる。還元剤の使用量は、通常、化合物(VII)1モルに対して、約1~50モル、好ましくは約1~5モルである。
 本反応は反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類(トルエン、キシレンなど)、脂肪族炭化水素類(ヘプタン、ヘキサンなど)、ハロゲン化炭化水素類(クロロホルム、ジクロロメタンなど)、エーテル類(ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど)、アルコール類(メタノール、エタノール、2-プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコールなど)、ニトリル類(アセトニトリルなど)、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられ、これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。また、反応を有利に進めるために酸(酢酸、塩酸など)を加えても良い。
 反応温度は溶媒の種類によって異なるが、通常、約-80~80℃、好ましくは約-40~40℃であり、反応時間は、通常、約5分間~48時間、好ましくは約1~24時間である。
 化合物(XI)の使用量は、通常、化合物(VII)1モルに対して、約2~50モル、好ましくは約2~5モルである。
〔C法〕
[0113]
[化8]


[0114]
[式中、各記号は上記と同意義を示す。]
 本工程は、化合物(XV)もしくはその塩と化合物(XVI)もしくはその塩とを縮合剤の存在下に反応させることにより化合物(XVII)もしくはその塩を製造する工程である。
 化合物(XV)は、自体公知の方法またはこれらに準じた方法や、後述のJ法に記載する方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。化合物(XVI)は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる他、後述のQ法やS法に記載する方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。本工程は、A法の工程1においてMがヒドロキシ基である場合に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
〔D法〕
[0115]
[化9]


[0116]
[式中、各記号は上記と同意義を示す。]
 本工程は、化合物(XVIII)もしくはその塩と化合物(XIX)もしくはその塩とを縮合剤の存在下に反応させることにより化合物(XX)もしくはその塩を製造する工程である。
 化合物(XVIII)は、後述のJ法に記載する方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
 化合物(XIX)は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる他、後述のR法に記載する方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。本工程は、A法の工程1においてMがヒドロキシ基である場合に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
〔E法〕
[0117]
[化10]


[0118]
[式中、各記号は上記と同意義を示す。]
 本工程は、化合物(XXI)もしくはその塩と化合物(XVI)もしくはその塩とを縮合剤の存在下に反応させることにより化合物(XXII)もしくはその塩を製造する工程である。
 化合物(XXI)は、自体公知の方法またはこれらに準じた方法や、後述のJ法に記載する方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。化合物(XVI)は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる他、後述のQ法に記載する方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。本工程は、A法の工程1においてMがヒドロキシ基である場合に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
〔F法〕
[0119]
[化11]


[0120]
〔式中、QはC環上置換基と一緒になって環を形成していてもよい炭化水素基または水素原子を、その他の各記号は上記と同意義を示す。〕
[0121]
(工程1)
 本工程は、化合物(XXIII)もしくはその塩を脱保護反応に付すことにより化合物(XXIV)もしくはその塩を製造する工程である。
 化合物(XXIII)は化合物(I)の合成法、例えばB法に記載する方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
 このような脱保護反応は、公知の方法に準じて行うことが出来る。例えば、化合物(XXIII)の種類によっても異なるが、通常、酸の存在下、必要に応じ反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
 酸としては、例えば、鉱酸類(塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素など)、カルボン酸類(酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸など)、スルホン酸類(メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸など)、ルイス酸類(塩化アルミニウム、塩化スズ、臭化亜鉛など)などが用いられ、必要に応じ2種以上を混合して用いても良い。酸の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物(XXIII)1モルに対して約0.1モル当量以上であり、溶媒として用いることもできる。
 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類(メタノール、エタノール、プロパノール、2-プロパノール、ブタノール、イソブタノール、t-ブタノールなど)、芳香族炭化水素類(ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、脂肪族炭化水素類(ヘキサン、ヘプタンなど)、ハロゲン化炭化水素類(ジクロロメタン、クロロホルムなど)、エーテル類(ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、ニトリル類(アセトニトリルなど)、エステル類(酢酸エチルなど)、カルボン酸類(酢酸など)、アミド類(N,N-ジメチルホルムアミドなど)、スルホキシド類(ジメチルスルホキシドなど)、水など、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
 反応温度は溶媒の種類によって異なるが、例えば、約-50~200℃、好ましくは約0~100℃程度の範囲であり、反応時間は化合物(XXIII)の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約0.5~100時間、好ましくは約0.5~24時間程度である。
[0122]
(工程2)
 本工程は、化合物(XXIV)もしくはその塩と化合物(XXV)を反応させることにより化合物(XXVI)もしくはその塩を製造する工程である。
 化合物(XXV)は市販品にて入手できる。
 化合物(XXV)の使用量は、通常、化合物(XXIV)1モルに対して、約1~10モル当量、好ましくは約1~2モル当量程度である。
 上記反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ、反応促進のため便宜の塩基を添加しても良い。溶媒としては、例えば、炭化水素類(ベンゼン、トルエンなど)、エーテル類(ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど)、エステル類(酢酸エチルなど)、ハロゲン化炭化水素類(クロロホルム、ジクロロメタンなど)、アミド類(N,N-ジメチルホルムアミドなど)、芳香族アミン類(ピリジンなど)、水などが例示でき、適宜混合しても良い。また、塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物(水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど)、炭酸水素塩(炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど)、炭酸塩(炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど)、酢酸塩(酢酸ナトリウムなど)、3級アミン類(トリメチルアミン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンなど)、芳香族アミン類(ピリジン、ピコリン、N,N-ジメチルアニリン、4-ジメチルアミノピリジンなど)などが挙げられる。塩基の使用量は、通常、化合物(XXIV)1モルに対して、約1~100モル当量、好ましくは約1~5モル当量程度である。
 反応温度は、通常、約-80~150℃、好ましくは約0~50℃程度であり、反応時間は、通常、約0.5~48時間、好ましくは0.5~16時間程度である。
〔G法〕
[0123]
[化12]


[0124]
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕
[0125]
(工程1)
 本工程は、化合物(XXVII)もしくはその塩と化合物(XXVIII)もしくはその塩から、カルボニル化試薬を用いて化合物(XXX)もしくはその塩を製造する工程である。
 化合物(XXVII)は自体公知の方法またはこれらに準じた方法や、後述のK法に記載する方法またはこれらに準じた方法、化合物(XXVIII)は市販品にて入手でき、また自体公知の方法またはこれらに準じた方法や、後述のM、N、またはO法に記載する方法またはこれらに準じた方法に従って、各々製造することもできる。
 カルボニル化試薬としては、ホスゲン、トリホスゲンやカルボジイミド類(例:カルボジイミダゾール)、ハロ炭酸フェニル類(例:4-ニトロフェニル クロロホルマート)などが挙げられる。また、反応を有利に進めるために塩基を加えてもよい。
 カルボニル化試薬の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物(XXVII)および化合物(XXVIII)1モルに対して約1~10モル当量、好ましくは約1~5モル当量程度である。
 塩基としては有機塩基(トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジンなど)などが用いられる。
 塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物(XXVII)および化合物(XXVIII)1モルに対して約1~10モル当量、好ましくは約1~5モル当量程度である。
 本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類(ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、脂肪族炭化水素類(ヘキサン、ヘプタンなど)、ハロゲン化炭化水素類(ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルムなど)、エーテル類(ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、ニトリル類(アセトニトリルなど)、エステル類(酢酸エチルなど)、アミド類(N,N-ジメチルホルムアミドなど)などが挙げられる。これらの溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
 反応温度は溶媒の種類によって異なるが、例えば、約-50~200℃、好ましくは約0~100℃程度の範囲であり、反応時間は化合物(XXVIII)もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約0.5~100時間、好ましくは約0.5~24時間程度である。
〔H法〕
[0126]
[化13]


[0127]
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕
 本工程は、化合物(XXXI)もしくはその塩と化合物(XXVIII)もしくはその塩から、カルボニル化試薬を用いて化合物(XXXII)もしくはその塩を製造する工程である。
 化合物(XXXI)は、後述のL法に記載する方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。本工程は、G法に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
〔I法〕
[0128]
[化14]


[0129]
〔式中、Cbzはベンジルオキシカルボニル基を、各記号は上記と同意義を示す。〕
 本工程は、化合物(XXXIII)もしくはその塩を脱保護反応に付すことにより化合物(XXXIV)もしくはその塩を製造する工程である。
 化合物(XXXIII)は化合物(I)の製造法、例えばE法に記載する方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
 このような脱保護反応は、公知の方法に準じて行うことが出来る。例えば、化合物(XXXIII)の種類によっても異なるが、通常、遷移金属触媒を用いた接触水素化による還元によって反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
 本工程において使用される遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム類(パラジウム炭素、水酸化パラジウム、酸化パラジウムなど)、ニッケル類(ラネーニッケルなど)、白金類(酸化白金、白金炭素など)、ロジウム類(酢酸ロジウム、ロジウム炭素など)などが挙げられ、その使用量は、化合物(XXXIII)1モルに対して、例えば、約0.001~1当量、好ましくは約0.01~0.5当量程度である。接触水素化反応は通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、アルコール類(メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなど)、炭化水素類(ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、ハロゲン化炭化水素類(ジクロロメタン、クロロホルムなど)、エーテル類(ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど)、エステル類(酢酸エチルなど)、アミド類(N,N-ジメチルホルムアミドなど)、カルボン酸類(酢酸など)、水あるいはそれらの混合物が用いられる。反応が行われる水素圧は、通常、約1~500気圧であり、好ましくは約1~100気圧程度である。
 反応温度は溶媒の種類によって異なるが、通常、約0~150℃、好ましくは約20~100℃程度であり、反応時間は、通常、5分間~72時間、好ましくは0.5~40時間程度である。
〔J法〕
[0130]
[化15]


[0131]
〔式中、Pは置換基を有していてもよいアルキル基(例:メチル基、エチル基)を、その他の各記号は上記と同意義を示す。〕
[0132]
(工程1)
 本工程は、化合物(XXVIII)もしくはその塩と化合物(XXXV)もしくはその塩その塩から、カルボニル化試薬を用いて化合物(XXXIX)もしくはその塩を製造する工程である。
 化合物(XXXV)は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。本工程は、G法に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
[0133]
(工程2)
 本工程は、化合物(XXVIII)もしくはその塩と化合物(XXXVI)もしくはその塩を、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物(XL)もしくはその塩を製造する工程である。
 化合物(XXXVI)は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。本工程は、A法の工程1においてMがヒドロキシ基である場合に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
[0134]
(工程3)
 本工程は、化合物(XXVIII)もしくはその塩と化合物(XXXVII)もしくはその塩から、カルボニル化試薬を用いて化合物(XLI)もしくはその塩を製造する工程である。
 化合物(XXXVII)は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。本工程は、G法に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
[0135]
(工程4)
 本工程は、化合物(XXVIII)もしくはその塩と化合物(XXXVIII)もしくはその塩を、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物(XLII)もしくはその塩を製造する工程である。
 化合物(XXXVIII)は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法あるいはP法に従って製造することもできる。本工程は、A法の工程1においてMがヒドロキシ基である場合に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
[0136]
(工程5)
 本工程は、化合物(XXXIX)もしくはその塩を脱保護反応に付すことにより化合物(VIIa)もしくはその塩を製造する工程である。本工程は、F法の工程1に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
[0137]
(工程6)
 本工程は、化合物(XL)もしくはその塩を脱保護反応に付すことにより化合物(XVa)もしくはその塩を製造する工程である。本工程は、F法の工程1に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
[0138]
(工程7)
 本工程は、化合物(XLI)もしくはその塩を加水分解反応に付すことにより化合物(XVIIIa)もしくはその塩へ変換する工程である。本反応はそれ自体公知の方法により行うことができるが、通常、酸あるいは塩基の存在下、必要に応じ反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
 酸としては、例えば、鉱酸類(塩酸、臭化水素酸、硫酸など)、カルボン酸類(酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸など)、スルホン酸類(メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸など)、ルイス酸(塩化アルミニウム、塩化スズ、臭化亜鉛など)などが用いられ、必要に応じ2種類以上を混合して用いても良い。酸の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物(XLI)1モルに対して約0.1モル当量以上であり、溶媒として用いることもできる。
 塩基としては、例えば、無機塩基(水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなど)あるいは有機塩基(トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジンなどの環状アミン類など)などが用いられ、なかでも水酸化ナトリウムが好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物(XLI)1モルに対して約1~10モル当量であり、好ましくは約1~5モル当量程度である。
 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類(メタノール、エタノール、プロパノール、2-プロパノール、ブタノール、イソブタノール、t-ブタノールなど)、炭化水素類(ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンなど)、ハロゲン化炭化水素類(ジクロロメタン、クロロホルムなど)、エーテル類(ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、ニトリル類(アセトニトリルなど)、カルボン酸類(酢酸など)、アミド類(N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど)、スルホキシド類(ジメチルスルホキシドなど)、水などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
 反応温度は、例えば、約-50~200℃、好ましくは約0~100℃程度の範囲であり、反応時間は化合物(XLI)もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なるが、例えば、約0.5~100時間、好ましくは約0.5~24時間程度である。
[0139]
(工程8)
 本工程は、化合物(XLII)もしくはその塩を脱保護反応に付すことにより化合物(XXIa)もしくはその塩を製造する工程である。本工程は、F法の工程1に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
〔K法〕
[0140]
[化16]


[0141]
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕
[0142]
(工程1)
 本工程は、化合物(XXXVIII)もしくはその塩と化合物(XIX)もしくはその塩を、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物(XLIII)もしくはその塩を製造する工程である。
 本工程は、A法の工程1においてMがヒドロキシ基である場合に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
[0143]
(工程2)
 本工程は、化合物(XLIV)もしくはその塩と化合物(XVI)もしくはその塩を、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物(XLIII)もしくはその塩を製造する工程である。
 化合物(XLIV)は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。本工程は、A法の工程1においてMがヒドロキシ基である場合に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
[0144]
(工程3)
 本工程は、化合物(XLIII)もしくはその塩を脱保護反応に付すことにより化合物(XXVIIa)もしくはその塩を製造する工程である。本工程は、F法の工程1に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
〔L法〕
[0145]
[化17]


[0146]
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕
[0147]
(工程1)
 本工程は、化合物(XLV)もしくはその塩と化合物(XLVI)もしくはその塩を、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物(XLVII)を製造する工程である。
 化合物(XLV)及び化合物(XLVI)は、各々市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。本工程は、A法の工程1においてMがヒドロキシ基である場合に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
[0148]
(工程2)
 本工程は、化合物(XLVII)を還元反応に付すことにより化合物(XLVIII)もしくはその塩を製造する工程である。
 還元反応は、金属または金属塩による還元もしくは遷移金属触媒を用いた接触水素化による還元によって反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
 「金属または金属塩による還元」において使用される金属または金属塩としては、例えば、アルカリ金属(リチウム、ナトリウム、カリウムなど)、アルカリ土類金属(マグネシウム、カルシウムなど)、その他の金属(亜鉛、クロム、チタン、鉄、サマリウム、セレンなど)、金属塩(亜鉛-アマルガム、亜鉛-銅合金、アルミニウム-アマルガム、ハイドロサルファイトナトリウムなど)などが好ましい。金属または金属塩の使用量は、例えば、化合物(XLVII)1モルに対して、1~50モル当量、好ましくは1~5モル当量程度である。
 反応に用いられる溶媒としては、例えば、アルコール類(メタノール、エタノール、2-プロパノール、t-ブタノール、ベンジルアルコールなど)、アミン類(液体アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、エチレンジアミンなど)、エーテル類(ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、鉱酸類(塩酸、臭化水素酸、硫酸など)、カルボン酸類(酢酸など)、アミド類(ヘキサメチルホスホアミド)、水などが例示でき、これらの溶媒は単独でまたは混合して使用できる。
 反応温度は溶媒の種類によって異なるが、通常、約-80~150℃、好ましくは約-80~100℃程度であり、反応時間は、通常、5分間~48時間、好ましくは1~24時間程度である。
 「遷移金属触媒を用いた接触水素化による還元」において使用される遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム類(パラジウム炭素、水酸化パラジウム、酸化パラジウムなど)、ニッケル類(ラネーニッケルなど)、白金類(酸化白金、白金炭素など)、ロジウム類(酢酸ロジウム、ロジウム炭素など)などが挙げられ、その使用量は、化合物(XLVII)1モルに対して、例えば、約0.001~1当量、好ましくは約0.01~0.5当量程度である。接触水素化反応は通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、アルコール類(メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなど)、炭化水素類(ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、ハロゲン化炭化水素類(ジクロロメタン、クロロホルムなど)、エーテル類(ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど)、エステル類(酢酸エチルなど)、アミド類(N,N-ジメチルホルムアミドなど)、カルボン酸類(酢酸など)、水あるいはそれらの混合物が用いられる。反応が行われる水素圧は、通常、約1~500気圧であり、好ましくは約1~100気圧程度である。
 反応温度は溶媒の種類によって異なるが、通常、約0~150℃、好ましくは約20~100℃程度であり、反応時間は、通常、5分間~72時間、好ましくは0.5~40時間程度である。
[0149]
(工程3)
 本工程は、化合物(XLVIII)もしくはその塩とN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとを反応させることにより化合物(XLIX)もしくはその塩を製造する工程である。
 N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールは市販品にて入手できる。
 本工程は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。本反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類(ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、脂肪族炭化水素類(ヘキサン、ヘプタンなど)、ハロゲン化炭化水素類(ジクロロメタン、クロロホルムなど)、エーテル類(ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、ニトリル類(アセトニトリルなど)、エステル類(酢酸エチルなど)、アミド類(N,N-ジメチルホルムアミドなど)、スルホキシド類(ジメチルスルホキシドなど)、カルボン酸類(酢酸など)などが挙げられる。これらの溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
 反応温度は、例えば、約0~200℃程度の範囲であり、反応時間は化合物(XLVIII)もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なるが、例えば、約0.5~100時間、好ましくは約0.5~24時間程度である。
[0150]
(工程4)
 本工程は、化合物(XLIX)もしくはその塩をシアノ化反応に付すことにより化合物(L)もしくはその塩を製造する工程である。
 本反応は遷移金属触媒存在下あるいは非存在下、シアノ化試薬を用い、本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行なうことができる。
 本反応で用いられる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒(酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムなど)、ニッケル触媒(塩化ニッケルなど)などが用いられ、必要に応じてリガンド(トリフェニルホスフィン、トリ-t-ブチルホスフィン、S-Phos、BINAPなど)を用いてもよい。遷移金属触媒の使用量は溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物(XLIX)1モルに対して約0.001~1モル当量、好ましくは約0.1~0.5モル当量程度であり、リガンドの使用量は、通常、化合物(XLIX)1モルに対して約0.001~1モル当量である。
 本反応で用いられるシアノ化試薬としては、例えば、シアン化亜鉛、シアン化銅などが挙げられ、その使用量は溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物(XLIX)1モルに対して約0.5~10モル当量、好ましくは約0.5~2モル当量程度である。
 本反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類(ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、脂肪族炭化水素類(ヘキサン、ヘプタンなど)、ハロゲン化炭化水素類(ジクロロメタン、クロロホルムなど)、エーテル類(ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、ニトリル類(アセトニトリルなど)、エステル類(酢酸エチルなど)、アミド類(N,N-ジメチルホルムアミドなど)、スルホキシド類(ジメチルスルホキシドなど)などが挙げられる。これらの溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
 反応温度は、例えば、約-10~200℃程度の範囲であり、反応時間は化合物(XLIX)もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なるが、例えば、約0.5~100時間、好ましくは約0.5~24時間程度である。反応は必要に応じてマイクロウェーブ照射下で行ってもよい。
[0151]
(工程5)
 本工程は、化合物(L)もしくはその塩を脱保護反応に付すことにより化合物(XXXI)もしくはその塩を製造する工程である。本工程は、F法の工程1に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
〔M法〕
[0152]
[化18]


[0153]
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕
[0154]
(工程1)
 本工程は、化合物(LI)もしくはその塩をエステル化することにより化合物(LIII)を製造する工程である。
 化合物(LI)および化合物(LII)は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って各々製造することもできる。
 本反応は、公知の方法に準じて行うことが出来る。例えば、酸触媒存在下、化合物(LI)を溶媒として用い加熱することにより化合物(LIII)を製造できる。
 本反応で用いられる酸触媒としては、例えば、鉱酸(塩酸、硫酸など)、有機スルホン酸(メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸など)、ルイス酸(フッ化ホウ素エーテラートなど)、塩化チオニルなどが挙げられる。酸触媒の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物(LI)1モルに対して約0.0001~10モル当量、好ましくは約0.01~0.1モル当量程度である。
 反応温度は、化合物(LI)の種類によっても異なるが、例えば、約20~200℃、好ましくは約50~150℃程度の範囲であり、反応時間は例えば、約0.5~100時間、好ましくは約0.5~24時間程度である。
[0155]
(工程2)
 本工程は、塩基存在下、化合物(LIII)もしくはその塩と化合物(LIV)もしくはその塩とを反応させることにより化合物(LV)もしくはその塩を製造する工程である。
 化合物(LIV)は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
 本工程で用いられる塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物(水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど)、炭酸水素塩(炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど)、炭酸塩(炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど)、酢酸塩(酢酸ナトリウムなど)、3級アミン類(トリメチルアミン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリンなど)、芳香族アミン類(ピリジン、ピコリン、N,N-ジメチルアニリンなど)などが挙げられる。塩基の使用量は、通常、化合物(LIII)1モルに対して、約1~100モル当量、好ましくは約1~5モル当量程度である。
 上記反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。用いられる溶媒としては、例えば、炭化水素類(ベンゼン、トルエンなど)、エーテル類(ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど)、エステル類(酢酸エチルなど)、ハロゲン化炭化水素類(クロロホルム、ジクロロメタンなど)、アミド類(N,N-ジメチルホルムアミドなど)などが例示でき、適宜混合しても良い。
 反応温度は溶媒の種類によって異なるが、例えば、約0~200℃、好ましくは約25~100℃程度の範囲であり、反応時間は例えば、約0.5~100時間、好ましくは約0.5~24時間程度である。
[0156]
(工程3)
 本工程は、化合物(LV)もしくはその塩を加水分解反応に付すことにより化合物(LVI)もしくはその塩へ変換する工程である。本工程は、J法の工程7に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
[0157]
(工程4)
 本工程は、化合物(LVI)と化合物(LVII)もしくはその塩を、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物(LVIII)もしくはその塩を製造する工程である。
 化合物(LVII)は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。本工程は、A法の工程1においてMがヒドロキシ基である場合に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
[0158]
(工程5)
 本工程は、塩基存在下、トリホスゲンにより化合物(LVIII)もしくはその塩から化合物(LIX)もしくはその塩を製造する工程である。
 トリホスゲンの使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物(LVIII)1モルに対して約1~10モル当量、好ましくは約1~5モル当量程度である。
 塩基としては、有機塩基(トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジンなど)などが用いられる。
 塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物(LVIII)1モルに対して約1~10モル当量、好ましくは約1~5モル当量程度である。
 本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類(ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、脂肪族炭化水素類(ヘキサン、ヘプタンなど)、ハロゲン化炭化水素類(ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルムなど)、エーテル類(ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、ニトリル類(アセトニトリルなど)、エステル類(酢酸エチルなど)、アミド類(N,N-ジメチルホルムアミドなど)などが挙げられる。これらの溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
 反応温度は溶媒の種類によって異なるが、例えば、約-50~200℃、好ましくは約0~100℃程度の範囲であり、反応時間は化合物(LVIII)もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約0.5~100時間、好ましくは約0.5~24時間程度である。
[0159]
(工程6)
 本工程は、化合物(LIX)もしくはその塩を還元反応に付すことにより化合物(XXVIIIa)もしくはその塩を製造する工程である。
 化合物(LIX)は、上記工程5の他、後述のN法に記載する方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。本工程は、L法の工程2に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
〔N法〕
[0160]
[化19]


[0161]
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕
[0162]
(工程1)
 本工程は、化合物(LX)もしくはその塩を尿素と反応させることにより化合物(LXI)もしくはその塩を製造する工程である。
 化合物(LX)は市販品にて入手できる。
 本工程は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類(ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、脂肪族炭化水素類(ヘキサン、ヘプタンなど)、ハロゲン化炭化水素類(ジクロロメタン、クロロホルムなど)、エーテル類(ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、ニトリル類(アセトニトリルなど)、エステル類(酢酸エチルなど)、アミド類(ジメチルアセトアミドなど)、スルホキシド類(ジメチルスルホキシドなど)などが挙げられる。なかでもジメチルアセトアミドが好適である。これらの溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、溶媒を用いないで反応を進行させることもできる。 尿素の使用量は溶媒を用いる場合、通常、化合物(LX)1モルに対して、約1~10モル当量、好ましくは約1~5モル当量程度であり、溶媒を用いない場合、通常、化合物(LX)1モルに対して、約1~500モル当量、好ましくは約1~50モル当量程度である。
 反応温度は溶媒を用いる場合、溶媒の種類によって異なるが、例えば、約0~200℃、好ましくは約100~200℃程度の範囲である。この場合、反応を加速させるためにマイクロウェーブを照射してもよい。反応時間は、例えば、約0.1~100時間、好ましくは約0.1~24時間程度である。
 反応温度は溶媒を用いない場合、例えば、約0~300℃、好ましくは約100~200℃程度の範囲である。反応時間は、例えば、約0.1~100時間、好ましくは約0.1~24時間程度である。
[0163]
(工程2)
 本工程は、化合物(LXII)と化合物(LXIII)が同一である場合、化合物(LXI)と反応させることにより化合物(LIX)もしくはその塩を製造する工程である。
 本工程は反応促進のために塩基を添加してもよく、用いられる塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物(水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど)、アルカリ金属水素化物(水素化ナトリウム、水素化リチウムなど)、炭酸水素塩(炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど)、炭酸塩(炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど)、酢酸塩(酢酸ナトリウムなど)、3級アミン類(トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリンなど)、芳香族アミン類(ピリジン、ピコリン、N,N-ジメチルアニリンなど)などが挙げられる。塩基の使用量は、通常、化合物(LXI)1モルに対して、約1~100モル当量、好ましくは約1~5モル当量程度である。
 本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類(ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、脂肪族炭化水素類(ヘキサン、ヘプタンなど)、ハロゲン化炭化水素類(ジクロロメタン、クロロホルムなど)、エーテル類(ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、ニトリル類(アセトニトリルなど)、エステル類(酢酸エチルなど)、アミド類(N,N-ジメチルホルムアミドなど)、スルホキシド類(ジメチルスルホキシドなど)などが挙げられる。これらの溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
 反応温度は溶媒の種類によって異なるが、例えば、約-50~200℃、好ましくは約0~100℃程度の範囲であり、反応時間は化合物(LXI)もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約0.5~100時間、好ましくは約0.5~24時間程度である。
 化合物(LXII)および化合物(LXIII)は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。化合物(LXII)あるいは化合物(LXIII)の使用量は、通常、それぞれ化合物(LXI)1モルに対して、約1~10モル当量、好ましくは約1~5モル当量程度である。
〔O法〕
[0164]
[化20]


[0165]
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕
[0166]
(工程1)
 本工程は、化合物(LXIV)もしくはその塩と化合物(LVII)もしくはその塩を、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物(LXVI)もしくはその塩を製造する工程である。
 化合物(LXIV)は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。本工程は、A法の工程1においてMがヒドロキシ基である場合に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
[0167]
(工程2)
 本工程は、化合物(LXIV)もしくはその塩と化合物(LXV)もしくはその塩を、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物(LXVII)もしくはその塩を製造する工程である。
 化合物(LXV)は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。本工程は、A法の工程1においてMがヒドロキシ基である場合に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
[0168]
(工程3)
 本工程は、カルボニル化試薬により化合物(LXVI)もしくはその塩から化合物(LXVIII)もしくはその塩を製造する工程である。本工程は、M法の工程5に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
[0169]
(工程4)
 本工程は、カルボニル化試薬により化合物(LXVII)もしくはその塩から化合物(LXIX)もしくはその塩を製造する工程である。本工程は、M法の工程5に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
[0170]
(工程5)
 本工程は、化合物(LXVIII)と化合物(LXIII)とを反応させることにより化合物(LXX)もしくはその塩を製造する工程である。本工程は、N法の工程2に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
[0171]
(工程6)
 本工程は、化合物(LXIX)と化合物(LXIII)とを反応させることにより化合物(LXXI)もしくはその塩を製造する工程である。本工程は、N法の工程2に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
[0172]
(工程7)
 本工程は、化合物(LXXI)もしくはその塩を脱保護反応に付すことにより化合物(LXXII)もしくはその塩を製造する工程である。本工程は、F法の工程1に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
[0173]
(工程8)
 本工程は、化合物(LXXII)もしくはその塩と化合物(LXII)とを反応させることにより化合物(LXX)もしくはその塩を製造する工程である。本工程は、N法の工程2に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
[0174]
(工程9)
 本工程は、化合物(LXX)もしくはその塩を遷移金属触媒および塩基存在下、化合物(LXXIII)と反応させることにより化合物(LXXIV)もしくはその塩を製造する工程である。
 本反応で用いられる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒(酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)など)、ニッケル触媒(塩化ニッケルなど)などが用いられ、必要に応じてリガンド(トリフェニルホスフィン、トリ-t-ブチルホスフィン、S-Phos、XPhos、BINAP、2’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-N,N-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-2-アミンなど)や塩基(例えば、有機アミン類(トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン、ピリジン、N,N-ジメチルアニリンなど)、アルカリ金属塩(炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸リチウムなど)、金属水素化物(水素化カリウム、水素化ナトリウムなど)、アルカリ金属アルコキシド(ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム-t-ブトキシド、カリウム-t-ブトキシドなど)、アルカリジシラジド(リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジドなど))を添加したり、金属酸化物(酸化銅、酸化銀など)などを共触媒として用いたりしても良い。触媒の使用量は、通常、化合物(LXX)1モルに対して約0.0001~1モル当量、好ましくは約0.01~0.5モル当量程度、リガンドの使用量は、通常、化合物(LXX)1モルに対して約0.0001~4モル当量、好ましくは約0.01~2モル当量程度、塩基の使用量は、通常、化合物(LXX)1モルに対して、約1~10モル当量、好ましくは約1~2モル当量程度、共触媒の使用量は、通常、化合物(LXX)1モルに対して、約0.0001~4モル当量、好ましくは約0.01~2モル当量程度である。
 用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類(ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、ハロゲン化炭化水素類(クロロホルム、1,2-ジクロロエタンなど)、ニトリル類(アセトニトリルなど)、エーテル類(ジメトキエタン、テトラヒドロフラン)、アルコール類(メタノール、エタノールなど)、非プロトン性極性溶媒(N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミドなど)、水あるいはそれらの混合物が用いられる。
 反応温度は、通常、約-100~200℃、好ましくは約-80~150℃程度であり、反応時間は、通常、約0.5~48時間、好ましくは約0.5~24時間程度である。反応は必要に応じてマイクロウェーブ照射下で行ってもよい。
 化合物(LXXIII)は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。本化合物の使用量は、通常、化合物(LXX)1モルに対して約1~5モル当量、好ましくは約1~2モル当量程度である。
[0175]
(工程10)
 本工程は、化合物(LXXIV)もしくはその塩を脱保護反応に付すことにより化合物(XXVIIIa)もしくはその塩を製造する工程である。本工程は、F法の工程1に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
〔P法〕
[0176]
[化21]


[0177]
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕
[0178]
(工程1)
 本工程は、化合物(XXXVIIIa)もしくはその塩をCbz基で保護する反応に付すことにより化合物(LXXVI)もしくはその塩を製造する工程である。
 化合物(XXXVIIIa)は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。化合物(LXXV)は市販品にて入手できる。
 このようなCbz化反応は、公知の方法に準じて行うことが出来る。例えば、化合物(XXXVIIIa)の種類によっても異なるが、必要に応じ塩基の存在下、必要に応じ反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
 塩基としては、例えば、無機塩基(水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなど)あるいは有機塩基(トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジンなどの環状アミン類など)などが用いられ、なかでも水酸化ナトリウムが好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物(XXXVIIIa)1モルに対して約0.1~10モル当量であり、好ましくは約1~5モル当量程度である。
 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類(メタノール、エタノール、プロパノール、2-プロパノール、ブタノール、イソブタノール、t-ブタノールなど)、芳香族炭化水素類(ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、脂肪族炭化水素類(ヘキサン、ヘプタンなど)、ハロゲン化炭化水素類(ジクロロメタン、クロロホルムなど)、エーテル類(ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、ニトリル類(アセトニトリルなど)、エステル類(酢酸エチルなど)、カルボン酸類(酢酸など)、アミド類(N,N-ジメチルホルムアミドなど)、スルホキシド類(ジメチルスルホキシドなど)、水など、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
 本工程で用いる化合物(LXXV)は、通常、化合物(XXXVIIIa)1モルに対して約1~10モル当量、好ましくは約1~2モル当量程度である。
 反応温度は溶媒の種類によって異なるが、例えば、約-50~200℃、好ましくは約0~100℃程度の範囲であり、反応時間は化合物(XXXVIIIa)の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約0.5~100時間、好ましくは約0.5~24時間程度である。
[0179]
(工程2)
 本工程は、化合物(LXXVI)もしくはその塩を加水分解反応に付すことにより化合物(XXXVIIIb)もしくはその塩へ変換する工程である。本工程は、J法の工程7に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
〔Q法〕
[0180]
[化22]


[0181]
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕
[0182]
(工程1)
 本工程は、化合物(LXXVI)もしくはその塩をエステル化することにより化合物(LXXVII)を製造する工程である。
 化合物(LXXVI)は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。本反応は、M法の工程1に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
[0183]
(工程2)
 本工程は、化合物(LXXVII)もしくはその塩をシアノ化反応に付すことにより化合物(LXXVIII)もしくはその塩を製造する工程である。本反応は、L法の工程4に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
[0184]
(工程3)
 本工程は、化合物(LXXVIII)もしくはその塩を加水分解反応に付すことにより化合物(XVIa)もしくはその塩へ変換する工程である。本工程は、J法の工程7に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
〔R法〕
[0185]
[化23]


[0186]
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕
[0187]
(工程1)
 本工程は、化合物(LXXIX)もしくはその塩をシアノ化反応に付すことにより化合物(LXXX)もしくはその塩を製造する工程である。
 化合物(LXXIX)は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。本反応は、L法の工程4に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
[0188]
(工程2)
 本工程は、化合物(LXXX)を還元反応に付すことにより化合物(XIXa)もしくはその塩を製造する工程である。本反応は、L法の工程2に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
[0189]
(工程3)
 本工程は、化合物(XIXb)もしくはその塩をシアノ化反応に付すことにより化合物(XIXa)もしくはその塩を製造する工程である。
 化合物(XIXb)は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。本反応は、L法の工程4に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
〔S法〕
[0190]
[化24]


[0191]
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕
[0192]
(工程1)
 本工程は、化合物(LXXXI)をBoc基で保護する反応によって化合物(LXXXII)を製造する工程である。
 化合物(LXXXI)は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法もしくは下記T法あるいはU法に従って製造することもできる。
 本反応は塩基存在下、化合物(LXXXI)を本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で二炭酸ジ-t-ブチル(BocO)と反応させる。
 本工程で用いられる塩基としては、例えば、無機塩基(水素化ナトリウム、水素化リチウムなどのアルカリ金属水素化物、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなど)あるいは有機塩基(トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジンなどの環状アミンなど)などが用いられ、なかでも水素化ナトリウム、トリエチルアミンが好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物(LXXXI)1モルに対して約1~10モル当量、好ましくは約1~5モル当量程度である。
 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類(ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、脂肪族炭化水素類(ヘキサン、ヘプタンなど)、ハロゲン化炭化水素類(ジクロロメタン、クロロホルムなど)、エーテル類(ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、ニトリル類(アセトニトリルなど)、エステル類(酢酸エチルなど)、アミド類(N,N-ジメチルホルムアミドなど)、スルホキシド類(ジメチルスルホキシドなど)、および水などが挙げられる。これらの溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
 本工程で用いるBocOは、通常、化合物(LXXXI)1モルに対して約1~10モル当量、好ましくは約1~2モル当量程度である。
 反応温度は、例えば、約-10~100℃程度の範囲であり、反応時間は化合物(LXXXI)もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なるが、例えば、約0.5~100時間、好ましくは約0.5~24時間程度である。
[0193]
(工程2)
 本工程は、化合物(LXXXII)もしくはその塩を一酸化炭素雰囲気下、遷移金属触媒および化合物(LII)を用いて化合物(LXXXIII)もしくはその塩を製造する工程である。
 遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒(酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウムなど)、ニッケル触媒(塩化ニッケルなど)などが用いられ、必要に応じてトリフェニルフォスフィン、1,1’-ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン(dppf)などの有機リン試薬を用いることができる。触媒の使用量は触媒の種類によって異なり、通常、化合物(LXXXII)1モルに対して、約0.0001~1モル、好ましくは約0.01~0.5モル程度であり、有機リン試薬の使用量は好ましくは約0.01~2モル程度である。
 化合物(LII)として、好ましくは置換基を有していてもよいアルキルアルコールが用いられ、通常、過剰量のメタノールあるいはエタノールを使用する。
 本反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類(ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、エーテル類(ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、ニトリル類(アセトニトリルなど)、エステル類(酢酸エチルなど)、非プロトン性極性溶媒(N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドあるいはヘキサメチルホスホロアミドなど)などが挙げられる。これらの溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
 また、塩基あるいは塩を添加することによって反応を有利に進めることができる。このような塩基あるいは塩としては、例えば、無機塩基(水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩など)あるいは有機塩基(トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジンなどの環状アミンなど)などが用いられる。塩基あるいは塩の使用量は、通常、化合物(LXXXII)1モルに対して約1~100モル当量、好ましくは約1~10モル当量程度である。
 反応は、通常、常圧の一酸化炭素雰囲気下で行われるが、必要により、加圧下(例えば約3~10気圧程度)で行うことができる。
 反応温度は溶媒の種類によって異なるが、例えば、約-50~200℃、好ましくは約20~150℃程度の範囲であり、反応時間は化合物(LXXXII)もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約0.5~100時間、好ましくは約0.5~24時間程度である。
[0194]
(工程3)
 本工程は、化合物(LXXXIII)もしくはその塩を加水分解反応に付すことにより化合物(IXc)もしくはその塩へ変換する工程である。本工程は、J法の工程7に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
〔T法〕
[0195]
[化25]


[0196]
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕
 本工程は、化合物(LXXXIV)もしくはその塩を還元反応に付すことにより化合物(LXXXIa)もしくはその塩を製造する工程である。
 化合物(LXXXIV)は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
 還元反応は、金属水素化物による還元によって反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
 金属水素化物としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、ボラン錯体(ボラン-THF錯体、カテコールボラン等)等が挙げられ、水素化ホウ素ナトリウム等が好ましい。金属水素化物の使用量は、例えば、化合物(LXXXIV)1モルに対して、約1~50モル、好ましくは約1~10モルである。
 金属水素化物による還元反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類(トルエン、キシレン等)、脂肪族炭化水素類(ヘプタン、ヘキサン等)、ハロゲン化炭化水素類(クロロホルム、ジクロロメタン等)、エーテル類(ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等)、アルコール類(メタノール、エタノール、2-プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール等)、ニトリル類(アセトニトリル等)、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
 反応温度は溶媒の種類によって異なるが、通常、約-80~80℃、好ましくは約-40~40℃であり、反応時間は、通常、約5分間~48時間、好ましくは約1~24時間である。
〔U法〕
[0197]
[化26]


[0198]
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕
 本工程は、化合物(LXXXV)もしくはその塩を還元反応に付すことにより化合物(LXXXIb)もしくはその塩を製造する工程である。
 化合物(LXXXV)は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。本反応は、T法に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
[0199]
 化合物(I)が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物(I)として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物(I)に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物(I)に包含される。
[0200]
 光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
[0201]
 光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
 1)分別再結晶法
 ラセミ体と光学活性な化合物(例えば、(+)-マンデル酸、(-)-マンデル酸、(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、(+)-1-フェネチルアミン、(-)-1-フェネチルアミン、シンコニン、(-)-シンコニジン、ブルシンなど)と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
[0202]
 2)キラルカラム法
 ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム(キラルカラム)にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ENANTIO-OVM(トーソー社製)あるいは、ダイセル社製CHIRALシリーズなどのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液(例、リン酸緩衝液)、有機溶媒(例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミンなど)を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。
[0203]
 3)ジアステレオマー法
 ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段(例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等)などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物(I)が分子内にヒドロキシ基または1、2級アミノ基を有する場合、該化合物と光学活性な有機酸(例えば、MTPA〔α-メトキシ-α-(トリフルオロメチル)フェニル酢酸〕、(-)-メントキシ酢酸等)などとを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物(I)がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
[0204]
 化合物(I)が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
[0205]
 化合物(I)はプロドラッグとして用いてもよい。化合物(I)のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素、胃酸等による反応により化合物(I)に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物をいう。
[0206]
 化合物(I)のプロドラッグとしては、化合物(I)のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物(例、化合物(I)のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、t-ブチル化された化合物等);化合物(I)のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物(例、化合物(I)のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等);化合物(I)のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物(例、化合物(I)のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等)等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。
 また、化合物(I)のプロドラッグは、医薬品の開発,第7巻(分子設計),163-198頁(広川書店)に記載されているような生理的条件で化合物(I)に変化するものであってもよい。
[0207]
 化合物(I)は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても本発明の化合物(I)に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
[0208]
 化合物(I)およびそのプロドラッグ〔以下、本発明化合物と略記することもある〕は、優れたRORγt阻害活性を示すことから、この作用に基づく安全な医薬としても有用である。
 例えば、本発明化合物を含有してなる本発明の医薬は、哺乳動物(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等)に対して、RORγt関連疾患、Th17細胞関連疾患ならびにIL-17AやIL-17F関連疾患、より具体的には、以下(1)~(4)に記載の疾患の予防または治療剤として用いることができる。
(1)炎症性疾患(例、関節リウマチ、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、気管支喘息、成人呼吸困難症候群、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、炎症性骨疾患、炎症性肺疾患、炎症性腸疾患、セリアック病、ベーチェット病、肝炎、アルコール性肝線維症、アルコール性肝炎、アルコール性肝硬変、B型肝炎ウイルス性肝障害、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、一過性脳虚血発作(TIA)、全身性炎症反応症候群(SIRS)、ドライアイ、緑内障、ぶどう膜炎、眼窩蜂巣炎、突発性眼窩炎症、加齢黄斑変性、手術または外傷後の炎症、肝障害、肺炎、腎炎、髄膜炎、膀胱炎、咽喉頭炎、胃粘膜損傷、脊椎炎、関節炎、皮膚炎、慢性肺炎、気管支炎、肺梗塞、珪肺症、肺サルコイドーシス、自己免疫性貧血、グッド・バスチャー症候群、グレーブス病、橋本甲状腺炎、血管炎、バセドウ病、副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎、慢性肥厚性鼻炎等)、
(2)自己免疫性疾患(例、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬、多発性硬化症(MS)、多発性筋炎、視神経脊髄炎(NMO)、慢性炎症性脱髄性多発神経炎(CIDP)、皮膚筋炎(DM)、結節性多発性動脈炎(PN)、混合性結合性組織症(MCTD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ギランバレー症候群、重症筋無力症、パーキンソン病、脊髄性筋萎縮症、脊髄小脳萎縮症、進行性核上性麻痺、フィッシャー症候群、中枢神経ルーパス、急性散在性脳脊髄炎、多系統萎縮症、ハンチントン病、アルツハイマー病、脳血管認知症、び慢性レビィ小体病、脳血管障害、脳梗塞、一過性脳虚血発作、脳出血、脊髄血管障害、脊髄梗塞、多発神経炎、ランパート・イートン症候群、筋ジストロフィー、代謝性ミオパシー、炎症性ミオパシー、封入体筋炎、脳炎、髄膜炎、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、強皮症、天庖瘡、深在性紅斑性狼瘡、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、I型およびII型糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎(UC)、クローン病、移植片対宿主疾患、アジソン病、異常免疫応答、関節炎、皮膚炎、放射線皮膚炎、サルコイドーシス、タイプ1糖尿病等)、
(3)骨・関節変性疾患(例、関節リウマチ、骨粗鬆症、変形性関節症等)、
(4)腫瘍性疾患〔例、悪性腫瘍、血管新生緑内障、幼児性血管腫、多発性骨髄腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性肉腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、カポジ肉腫、血管増殖、悪液質、乳癌の転移等、癌(例、大腸癌(例、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍など)、肺癌(例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫など)、中皮腫、膵臓癌(例、膵管癌など)、胃癌(例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌など)、乳癌(例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌など)、卵巣癌(例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍など)、前立腺癌(例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌など)、肝臓癌(例、原発性肝癌、肝外胆管癌など)、甲状腺癌(例、甲状腺髄様癌など)、腎臓癌(例、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌など)、子宮癌、子宮体癌、脳腫瘍(例、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫など)、黒色腫(メラノーマ)、肉腫、膀胱癌、多発性骨髄腫を含む血液癌等、下垂体腺腫、神経膠腫、聴神経鞘腫、網膜肉腫、頭頸部癌、咽頭癌、喉頭癌、舌癌、胸腺腫、食道癌、十二指腸癌、結腸癌、直腸癌、肝細胞癌、膵内分泌腫瘍、胆管癌、胆嚢癌、陰茎癌、尿管癌、精巣腫瘍、外陰癌、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫、絨毛性疾患、膣癌、皮膚癌、菌状息肉症、基底細胞腫、軟部肉腫、悪性リンパ腫、ホジキン病、骨髄異形成症候群、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、成人T細胞白血病、慢性骨髄増殖性疾患、膵内分泌腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、原発不明癌)〕。
[0209]
 本発明の医薬は、好ましくは、乾癬、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎(UC)、クローン病(CD)、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、ぶどう膜炎、喘息、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス(SLE)または慢性閉塞性肺疾患などの予防または治療剤として用いることができる。
[0210]
 別の態様では、本発明の医薬は、好ましくは、自己免疫性疾患、炎症性疾患、骨・関節疾患または腫瘍性疾患、特に好ましくは、乾癬、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎(UC)、クローン病(CD)、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、ぶどう膜炎、喘息、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、慢性閉塞性肺疾患、卵巣癌、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、頭頸部癌、前立腺癌または子宮体癌の予防または治療剤として用いることができる。
 ここで、上記疾患の「予防」とは、例えば、当該疾患に関連する何らかの因子により、発症の危険性が高いと予想される当該疾患を発症していない患者あるいは発症しているが自覚症状のない患者に対し、本発明の化合物を含む医薬を投与すること、あるいは当該疾患治療後、当該疾患の再発が懸念される患者に対し、本発明の化合物を含む医薬を投与することを意味する。
[0211]
 本発明の医薬は、体内動態(例、血中薬物半減期)に優れ、毒性が低く(例、HERG阻害、CYP阻害、CYP誘導)、薬物相互作用の軽減が認められる。本発明化合物をそのまま、あるいは医薬製剤の製造法で一般的に用いられている自体公知の手段に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物とし、本発明の医薬として使用することができる。本発明の医薬は、哺乳動物(例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ブタ、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ等)に対して、経口的、または非経口的に安全に投与できる。
[0212]
 本発明化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法(例、日本薬局方記載の方法等)に従って、本発明化合物を単独で、または本発明化合物と薬理学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用することができる。本発明化合物を含有する医薬は、例えば錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む)、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤(ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む)、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤(例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤)、エアゾール剤、フィルム剤(例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム)、注射剤(例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤)、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤(例、肛門坐剤、膣坐剤)、ペレット、経鼻剤、経肺剤(吸入剤)、点眼剤等として、経口的または非経口的(例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位、病巣等)に安全に投与することができる。
 本発明化合物の、本発明の医薬中の含有量は、医薬全体の約0.01重量%~約100重量%である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等により異なるが、例えば、炎症性腸疾患(IBD)の患者(体重約60kg)に対し、経口剤として、1日当たり、有効成分(化合物(I))として約0.1mg/kg体重~約30mg/kg体重、好ましくは約1mg/kg体重~20mg/kg体重を、1日1回~数回、好ましくは1日1回または2~3回に分けて投与すればよい。
 本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、医薬素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
[0213]
 また、本発明化合物を軟膏剤として用いる場合、本発明化合物を通常の軟膏基剤と濃度約0.001~3%(W/W)、好ましくは約0.01~1%(W/W)になるように混合して製造する。軟膏の製造においては、本発明化合物の粉末化工程や製剤の滅菌工程を含むことが好ましい。軟膏は、患者の状態に応じて1日1~4回投与する。
 軟膏基剤としては、精製ラノリン、白色ワセリン、マクロゴール、プラスチベース、流動パラフィンなどが適宜に用いられる。
[0214]
 賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、D-マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
 滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
 結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、D-マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
 崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、L-ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
 溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
 溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D-マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
 懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤;例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
[0215]
 等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、D-ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、D-マンニトール等が挙げられる。
 緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
 無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
 防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
 抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α-トコフェロール等が挙げられる。
[0216]
 各種疾患の予防・治療に際し、本発明化合物は、他の薬剤と共に用いることもできる。以下、本発明化合物と他の薬物の併用時に使用する医薬を「本発明の併用剤」と称する。
 例えば、本発明化合物がRORγt阻害剤、Th17細胞阻害剤、IL-17A又はIL-17F阻害剤として用いられる場合、以下の薬物と併用することができる。
(1)非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)
(i)Classical NSAIDs
 アルコフェナク、アセクロフェナク、スリンダク、トルメチン、エトドラク、フェノプロフェン、チアプロフェン酸、メクロフェナム酸、メロキシカム、テオキシカム、ロルノキシカム、ナブメトン、アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナックナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、ピロキシカム、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファノール、オキシモルフォンまたはその塩等。
(ii)シクロオキシゲナーゼ抑制薬(COX-1選択的阻害薬、COX-2選択的阻害薬等)
 サリチル酸誘導体(例、セレコキシブ、アスピリン)、エトリコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナック、インドメタシン、ロキソプロフェン等。
(iii)Nitric oxide遊離型 NSAIDs
[0217]
(2)疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARDs)
(i)金製剤
 Auranofin等。
(ii)ペニシラミン
 D-ペニシラミン。
(iii)アミノサリチル酸製剤
 スルファサラジン、メサラミン、オルサラジン、バルサラジド。
(iv)抗マラリア薬
 クロロキン等。
(v)ピリミジン合成阻害薬
 レフルノミド等。
(vi)タクロリムス
[0218]
(3)抗サイトカイン薬
(I)タンパク質製剤
(i)TNF阻害薬
 エタナーセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ ペゴール、ゴリムマブ、PASSTNF-α、可溶性TNF-α受容体、TNF-α結合蛋白、抗TNF-α抗体等。
(ii)インターロイキン-1阻害薬
 アナキンラ(インターロイキン-1受容体拮抗薬)、可溶性インターロイキン-1受容体等。
(iii)インターロイキン-6阻害薬
 トシリズマブ(抗インターロイキン-6受容体抗体)、抗インターロイキン-6抗体等。
(iv)インターロイキン-10薬
 インターロイキン-10等。
(v)インターロイキン-12/23阻害薬
 ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ(抗インターロイキン-12/23抗体)等。
(vi)B細胞活性化阻害薬
 リツキサン、ベンリスタ等。
(vii)共刺激分子関連タンパク質製剤
 アバダセプト等。
(II)非タンパク質製剤
(i)MAPK阻害薬
 BMS-582949等。
(ii)遺伝子調節薬
 NF-κ、NF-κB、IKK-1、IKK-2、AP-1等シグナル伝達に関係する分子の阻害薬等。
(iii)サイトカイン産生抑制薬
 イグラチモド、テトミラスト等。
(iv)TNF-α変換酵素阻害薬
(v)インターロイキン-1β変換酵素阻害薬
 ベルナカサン(Belnacasan)等。
(vi)インターロイキン-6拮抗薬
 HMPL-004等。
(vii)インターロイキン-8阻害薬
 IL-8拮抗薬、CXCR1 & CXCR2拮抗薬、レパレキシン等。
(viii)ケモカイン拮抗薬
 CCR9拮抗薬(バーシルノン(Vercirnon sodium)、CCX025、N-{4-クロロ-2-[(1-オキシドピリジン-4-イル)カルボニル]フェニル}-4-(プロパン-2-イルオキシ)ベンゼンスルホンアミド)、MCP-1拮抗薬等。
(ix)インターロイキン-2受容体拮抗薬
 デニロイキン、ディフチトックス等。
(x)Therapeutic vaccines
 TNF-αワクチン等。
(xi)遺伝子治療薬
 インターロイキン-4、インターロイキン-10、可溶性インターロイキン-1受容体、可溶性TNF-α受容体等抗炎症作用を有する遺伝子の発現を亢進させることを目的とした遺伝子治療薬。
(xii)アンチセンス化合物
 ISIS-104838等。
[0219]
(4)インテグリン阻害薬
 ナタリズマブ、ベドリズマブ、AJM300、TRK-170、E6007等。
(5)免疫調節薬(免疫抑制薬)
 メトトレキサート、シクロフォスファミド、MX-68、アチプリモド ディハイドロクロライド、アバタセプト(Abatacept)、CKD-461、リメクソロン、シクロスポリン、タクロリムス、グスペリムス、アザチオプリン、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン、インターフェロン等。
(6)プロテアソーム阻害薬
 ベルケード等。
(7)JAK阻害薬
 トファシチニブ等。
(8)ステロイド薬
 デキサメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオール等。
(9)アンジオテンシン変換酵素阻害薬
 エナラプリル、カプトプリル、ラミプリル、リシノプリル、シラザプリル、ペリンドプリル等。
[0220]
(10)アンジオテンシンII受容体拮抗薬
 カンデサルタンシレキセチル、バルサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、エプロサルタン等。
(11)利尿薬
 ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、フロセミド、インダパミド、ベンドロフルアジド、シクロペンチアジド等。
(12)強心薬
 ジゴキシン、ドブタミン等。
(13)β受容体拮抗薬
 カルベジロール、メトプロロール、アテノロール等。
(14)Ca感受性増強薬
 カルダレット一水和物(Caldaret hydrate)等。
(15)Caチャネル拮抗薬
 ニフェジピン、ジルチアゼム、ベラパミル等。
(16)抗血小板薬、抗凝固薬
 ヘパリン、アスピリン、ワルファリン等。
(17)HMG-CoA還元酵素阻害薬
 アトルバスタチン、シンバスタチン等。
[0221]
(18)避妊薬
(i)性ホルモンまたはその誘導体
 黄体ホルモンまたはその誘導体(プロゲステロン、17α-ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ノルエチステロン、ノルエチステロンエナンタート、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、レボノルゲストレル、ノルゲストレル、二酢酸エチノジオール、デソゲストレル、ノルゲスチメート、ゲストデン、プロゲスチン、エトノゲストレル、ドロスピレノン、ジエノゲスト、トリメゲストン、ネストロン、酢酸クロマジノン、ミフェプリストン、酢酸ノメゲストロル、トサゲスチン(Tosagestin)、TX-525、エチニルエストラジオール/TX525(Ethinylestradiol/TX525))あるいは黄体ホルモンまたはその誘導体と卵胞ホルモンまたはその誘導体(エストラジオール、安息香酸エストラジオール、エストラジオールシピオネート、エストラジオールジプロピオナート、エストラジオールエナンタート、エストラジオールヘキサヒドロベンゾアート、エストラジオールフェニルプロピオナート、エストラジオールウンデカノアート、吉草酸エストラジオール、エストロン、エチニルエストラジオール、メストラノール)との合剤等。
(ii)抗卵胞ホルモン薬
 オルメロキシフェン、ミフェプリストン、Org-33628等。
(iii)殺精子薬
 ウシェルセル等。
[0222]
(19)その他
(i)T細胞阻害薬
(ii)イノシン一リン酸脱水素酵素(IMPDH)阻害薬
 マイコフェノレート モフェチル等。
(iii)接着分子阻害薬
 アリカフォルセンナトリウム(Alicaforsen sodium)、セレクチン阻害薬、ELAM-1阻害薬、VCAM-1阻害薬、ICAM-1阻害薬等。
(iv)サリドマイド
(v)カテプシン阻害薬
(vi)マトリックスメタロプロテアーゼ(MMPs)阻害薬
 V-85546等。
(vii)グルコース-6-リン酸脱水素酵素阻害薬
(viii)Dihydroorotate脱水素酵素(DHODH)阻害薬
(ix)ホスホジエステラーゼIV(PDEIV)阻害薬
 ロフルミラスト、アプレミラスト、CG-1088等。
(x)ホスホリパーゼA2阻害薬
(xi)iNOS阻害薬
 VAS203等。
(xii)Microtuble刺激薬
 パクリタキセル等。
(xiii)Microtuble阻害薬
 リューマコン等。
(xiv)MHCクラスII拮抗薬
(xv)Prostacyclin作働薬
 イロプロスト等。
(xvi)CD4拮抗薬
 ザノリムマブ等。
(xvii)CD23拮抗薬
(xviii)LTB4受容体拮抗薬
 DW-1350等。
(xix)5-リポキシゲナーゼ阻害薬
 ジリュートン等。
(xx)コリンエステラーゼ阻害薬
 ガランタミン等。
(xxi)チロシンキナーゼ阻害薬
 Tyk2阻害薬(WO2010/142752)等。
(xxii)カレプシンB阻害薬
(xxiii)Adenosine deaminase阻害薬
 ペントスタチン等。
(xxiv)骨形成刺激薬
(xxv)ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬
(xxvi)コラーゲン作働薬
(xxvii)Capsaicinクリーム
(xxviii)ヒアルロン酸誘導体
 シンビスク(hylan G-F 20)、オルソビスク等。
(xxix)硫酸グルコサミン
(xxx)アミプリローゼ
(xxxi)CD-20阻害薬
 リツキシマブ、イブリツモマブ、トシツモマブ、オファツマブ等。
(xxxii)BAFF阻害薬
 ベリムマブ、タバルマブ、アタシセプト、ブリシビモド(Blisibimod)等。(xxxiii)CD52阻害薬
 アレムツズマブ等。
[0223]
 上記以外の併用薬物としては、例えば、抗菌薬、抗真菌薬、抗原虫薬、抗生物質、鎮咳・去たん薬、鎮静薬、麻酔薬、抗潰瘍薬、不整脈治療薬、降圧利尿薬、抗凝血薬、精神安定薬、抗精神病薬、抗腫瘍薬、抗高脂血症薬、筋弛緩薬、抗てんかん薬、抗うつ薬、抗アレルギー薬、強心薬、不整脈治療薬、血管拡張薬、血管収縮薬、糖尿病治療薬、麻薬拮抗薬、ビタミン薬、ビタミン誘導体、抗喘息薬、頻尿・尿失禁治療薬、アトピー性皮膚炎治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬、昇圧薬、エンドトキシン拮抗薬あるいは抗体、シグナル伝達阻害薬、炎症性メディエーター作用抑制薬、炎症性メディエーター作用抑制抗体、抗炎症性メディエーター作用抑制薬、抗炎症性メディエーター作用抑制抗体等が挙げられる。具体的には、以下のものが挙げられる。
[0224]
(1)抗菌薬
(i)サルファ剤
 スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、スルファモノメトキシン、サラゾスルファピリジン、スルファジアジン銀等。
(ii)キノリン系抗菌薬
 ナリジクス酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、フレロキサシン等。
(iii)抗結核薬
 イソニアジド、エタンブトール(塩酸エタンブトール)、パラアミノサリチル酸(パラアミノサリチル酸カルシウム)、ピラジナミド、エチオナミド、プロチオナミド、リファンピシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリン等。
(iv)抗酸菌薬
 ジアフェニルスルホン、リファンピシン等。
(v)抗ウイルス薬
 イドクスウリジン、アシクロビル、ビタラビン、ガンシクロビル等。
[0225]
(vi)抗HIV薬
 ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、硫酸インジナビルエタノール付加物、リトナビル等。
(vii)抗スピロヘータ薬
(viii)抗生物質
 塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、ゲンタマイシン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、セファロチン、セファピリン、セファロリジン、セファクロル、セファレキシン、セフロキサジン、セファドロキシル、セファマンドール、セフォトアム、セフロキシム、セフォチアム、セフォチアムヘキセチル、セフロキシムアキセチル、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフタジジム、セフピラミド、セフスロジン、セフメノキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフピロム、セファゾプラン、セフェピム、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォキシチン、セフブペラゾン、ラタモキナセフ、フロモキセフ、セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モキサラクタム、チエナマイシン、スルファゼシン、アズスレオナムまたはそれらの塩、グリセオフルビン、ランカシジン類〔ジャーナル・オブ・アンチバイオティックス(J.Antibiotics),38,877-885(1985)〕、アゾール系化合物〔2-〔(1R,2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-メチル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル〕-4-〔4-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)フェニル〕-3-(2H,4H)-1,2,4-トリアゾロン、フルコナゾール、イトラコナゾール等〕等。
[0226]
(2)抗真菌薬
(i)ポリエチレン系抗生物質(例、アムホテリシンB、ナイスタチン、トリコマイシン)
(ii)グリセオフルビン、ピロールニトリン等
(iii)シトシン代謝拮抗薬(例、フルシトシン)
(iv)イミダゾール誘導体(例、エコナゾール、クロトリマゾール、硝酸ミコナゾール、ビホナゾール、クロコナゾール)
(v)トリアゾール誘導体(例、フルコナゾール、イトラコナゾール)
(vi)チオカルバミン酸誘導体(例、トリナフトール)等。
(3)抗原虫薬
 メトロニダゾール、チニダゾール、クエン酸ジエチルカルバマジン、塩酸キニーネ、硫酸キニーネ等。
[0227]
(4)鎮咳・去たん薬
 塩酸エフェドリン、塩酸ノスカピン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸イソプロテレノール、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸ノスカピン、アロクラマイド、クロルフェジアノール、ピコペリダミン、クロペラスチン、プロトキロール、イソプロテレノール、サルブタモール、テレブタリン、オキシメテバノール、塩酸モルヒネ、臭化水素酸デキストロメトルファン、塩酸オキシコドン、リン酸ジメモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸ペントキシベリン、塩酸クロフェダノール、ベンゾナテート、グアイフェネシン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、アセチルシステイン、塩酸エチルシステイン、カルボシステイン等。
(5)鎮静薬
 塩酸クロルプロマジン、硫酸アトロピン、フェノバルビタール、バルビタール、アモバルビタール、ペントバルビタール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ニトラゼパム、エスタゾラム、フルラザパム、ハロキサゾラム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ブロムワレリル尿素、抱水クロラール、トリクロホスナトリウム等。
[0228]
(6)麻酔薬
(6-1)局所麻酔薬
 塩酸コカイン、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸メピバカイン、塩酸ブピバカイン、塩酸オキシブプロカイン、アミノ安息香酸エチル、オキセサゼイン等。
(6-2)全身麻酔薬
(i)吸入麻酔薬(例、エーテル、ハロタン、亜酸化窒素、インフルラン、エンフルラン)、
(ii)静脈麻酔薬(例、塩酸ケタミン、ドロペリドール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ペントバルビタール)等。
(7)抗潰瘍薬
 塩酸ヒスチジン、ランソプラゾール、メトクロプラミド、ピレンゼピン、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ウロガストロン、オキセサゼイン、プログルミド、オメプラゾール、スクラルファート、スルピリド、セトラキサート、ゲファルナート、アルジオキサ、テプレノン、プロスタグランジン等。
(8)不整脈治療薬
(i)ナトリウムチャンネル遮断薬(例、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、リドカイン、メキシレチン、フェニトイン)、
(ii)β遮断薬(例、プロプラノロール、アルプレノロール、塩酸ブフェトロール、オクスプレノロール、アテノロール、アセブトロール、メトプロロール、ビソプロロール、ピンドロール、カルテオロール、塩酸アロチノロール)、
(iii)カリウムチャンネル遮断薬(例、アミオダロン)、
(iv)カルシウムチャンネル遮断薬(例、ベラパミル、ジルチアゼム)等。
[0229]
(9)降圧利尿薬
 ヘキサメトニウムブロミド、塩酸クロニジン、ヒドロクロロチアジド、トリクロルメチアジド、フロセミド、エタクリン酸、ブメタニド、メフルシド、アゾセミド、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、トリアムテレン、アミロリド、アセタゾラミド、D-マンニトール、イソソルビド、アミノフィリン等。
(10)抗凝血薬
 ヘパリンナトリウム、クエン酸ナトリウム、活性化プロテインC、組織因子経路阻害剤、アンチトロンビンIII、ダルテパリンナトリウム、ワルファリンカリウム、アルガトロバン、ガベキサート、クエン酸ナトリウム、オザグレルナトリウム、イコサペンタ酸エチル、ベラプロストナトリウム、アルプロスタジル、塩酸チクロピジン、ペントキシフィリン、ジピリダモール、チソキナーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ等。
(11)精神安定薬
 ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、クロルジアゼポキシド、メダゼパム、オキサゾラム、クロキサゾラム、クロチアゼパム、ブロマゼパム、エチゾラム、フルジアゼパム、ヒドロキシジン等。
(12)抗精神病薬
 塩酸クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸ペルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、マレイン酸プロクロルペラジン、マレイン酸レボメプロマジン、塩酸プロメタジン、ハロペリドール、ブロムペリドール、スピペロン、レセルピン、塩酸クロカプラミン、スルピリド、ゾテピン等。
[0230]
(13)抗腫瘍薬
 6-O-(N-クロロアセチルカルバモイル)フマギロール、ブレオマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンD、マイトマイシンC、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル-5-フルオロウラシル、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ブレオマイシン、硫酸ヘプロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、塩酸イリノテカン、シクロフォスファミド、メルファラン、ブスルファン、チオテパ、塩酸プロカルバジン、シスプラチン、アザチオプリン、メルカプトプリン、テガフール、カルモフール、シタラビン、メチルテストステロン、プロピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、メピチオスタン、ホスフェストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸リュープロレリン、酢酸ブセレリン等。
(14)抗高脂血症薬
 クロフィブラート、2-クロロ-3-〔4-(2-メチル-2-フェニルプロポキシ)フェニル〕プロピオン酸エチル〔ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティン(Chem.Pharm.Bull),38,2792-2796(1990)〕、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ニコモール、コレスチラミン、デキストラン硫酸ナトリウム等。
(15)筋弛緩薬
 プリジノール、ツボクラリン、パンクロニウム、塩酸トルペリゾン、カルバミン酸クロルフェネシン、バクロフェン、クロルメザノン、メフェネシン、クロゾキサゾン、エペリゾン、チザニジン等。
(16)抗てんかん薬
 フェニトイン、エトサクシミド、アセタゾラミド、クロルジアゼポキシド、トリメタジオン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、スルチアム、バルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム等。
[0231]
(17)抗うつ薬
 イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン、フェネルジン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、塩酸ミアンセリン、塩酸マプロチリン、スルピリド、マレイン酸フルボキサミン、塩酸トラゾドン等。
(18)抗アレルギー薬
 ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、メトジラミン、クレミゾール、ジフェニルピラリン、メトキシフェナミン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト等。
(19)強心薬
 トランスバイオキソカンファー、テレフィロール、アミノフィリン、エチレフリン、ドパミン、ドブタミン、デノパミン、アミノフィリン、ベスナリノン、アムリノン、ピモベンダン、ユビデカレノン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドC、G-ストロファンチン等。
(20)血管拡張薬
 オキシフェドリン、ジルチアゼム、トラゾリン、ヘキソベンジン、バメタン、クロニジン、メチルドパ、グアナベンズ等。
(21)血管収縮薬
 ドパミン、ドブタミンデノパミン等。
(22)降圧利尿薬
 ヘキサメトニウムブロミド、ペントリニウム、メカミルアミン、エカラジン、クロニジン、ジルチアゼム、ニフェジピン等。
(23)糖尿病治療薬
 トルブタミド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリベンクラミド、トラザミド、アカルボース、エパルレスタット、トログリタゾン、グルカゴン、グリミジン、グリピジド、フェンフォルミン、ブフォルミン、メトフォルミン等。
[0232]
(24)麻薬拮抗薬
 レバロルファン、ナロルフィン、ナロキソンまたはその塩等。
(25)脂溶性ビタミン薬
(i)ビタミンA類:ビタミンA1、ビタミンA2およびパルミチン酸レチノール
(ii)ビタミンD類:ビタミンD1、D2、D3、D4およびD5
(iii)ビタミンE類:α-トコフェロール、β-トコフェロール、γ-トコフェロール、δ-トコフェロール、ニコチン酸dl-α-トコフェロール
(iv)ビタミンK類:ビタミンK1、K2、K3およびK4
(v)葉酸(ビタミンM)等。
(26)ビタミン誘導体
 ビタミンの各種誘導体、例えば、5,6-トランス-コレカルシフェロール、2,5-ヒドロキシコレカルシフェロール、1-α-ヒドロキシコレカルシフェロール、カルシポトリオール等のビタミンD3誘導体、5,6-トランス-エルゴカルシフェロール等のビタミンD2誘導体等。
(27)抗喘息薬
 塩酸イソプレナリン、硫酸サルブタモール、塩酸プロカテロール、硫酸テルブタリン、塩酸トリメトキノール、塩酸ツロブテロール、硫酸オルシプレナリン、臭化水素酸フェノテロール、塩酸エフェドリン、臭化イプロトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノン、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、プロピオン酸ベクロメタゾン、シクレソニド等。
(28)頻尿・尿失禁治療薬
 塩酸フラボキサート等。
(29)アトピー性皮膚炎治療薬
 クロモグリク酸ナトリウム等。
[0233]
(30)アレルギー性鼻炎治療薬
 クロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸アリメマジン、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、フェキソフェナジン、メキタジン、フマル酸ケトチフェン、塩酸セチリジン、オキサトミド、アゼラスチン、エバスチン、塩酸エピナスチン、ロラタジン等。
(31)昇圧薬
 ドパミン、ドブタミン、デノパミン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドC、G-ストロファンチン等。
(32)その他
 ヒドロキシカム、ダイアセリン、メゲストロール酢酸、ニセロゴリン、プロスタグランジン類等。
[0234]
 併用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物および併用薬物を、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
 併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、(1)本発明化合物および併用薬物を同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、(2)本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、(3)本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、(4)本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、(5)本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、本発明化合物を投与した後の併用薬物の投与、またはその逆の順序での投与)等が挙げられる。
 本発明の併用剤における本発明化合物および併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
 例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01~100重量%、好ましくは約0.1~50重量%、さらに好ましくは約0.5~20重量%程度である。
[0235]
 本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01~99.99重量%、好ましくは約0.1~50重量%、さらに好ましくは約0.5~20重量%程度である。
 本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約1~99.99重量%、好ましくは約10~90重量%程度である。
 また、本発明化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
 投与量は本発明化合物の種類、投与ルート、症状、患者の年令等によっても異なるが、例えば、炎症性腸疾患(IBD)の患者(体重約60kg)に経口的に投与する場合、1日当たり体重1kgあたり化合物(I)として約0.1mg/kg体重~約30mg/kg体重、好ましくは約1mg/kg体重~20mg/kg体重を、1日1回~数回に分けて投与すればよい。
 本発明の医薬が徐放性製剤である場合の投与量は、化合物(I)の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物(例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、サル、ヒト等の哺乳動物)、投与目的により種々異なるが、例えば、非経口投与により適用する場合には、1週間に約0.1から約100mgの化合物(I)が投与製剤から放出されるようにすればよい。
[0236]
 併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、例えば、経口投与で哺乳動物1kg体重あたり約0.001~2000mg、好ましくは約0.01~500mg、さらに好ましくは、約0.1~100mg程度であり、これを通常1日1~4回に分けて投与する。
 本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後1分~3日以内、好ましくは10分~1日以内、より好ましくは15分~1時間以内に本発明化合物を投与する方法が挙げられる。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、1分~1日以内、好ましくは10分~6時間以内、より好ましくは15分~1時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。

実施例

[0237]
 以下に、実施例、製剤例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明は実施例により限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
 実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、TLC(Thin Layer Chromatography,薄層クロマトグラフィー)による観察下に行った。TLC観察においては、TLCプレートとしてメルク(Merck)社製の60F254を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはUV検出器を採用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合はアミノプロピルシラン結合シリカゲルを、Diolと記載した場合は3-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)プロピルシラン結合シリカゲルを用いた。分取HPLC(高速液体クロマトグラフィー)において、C18と記載した場合はオクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒は、特に断らない限り容量比を示す。室温とあるのは通常約10℃から35℃の温度を意味する。さらに、抽出液の乾燥には硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムを用いた。
 実施例中に記載した化学構造式において、不斉炭素に結合する実線
[0238]
[化27]


[0239]
は2つの立体化学の混ざりであることを示す。ただし、化合物名に立体化学に関する記述がなされている場合はその限りでない。
 本明細書中または実施例における略号の意味は以下の通りである。
LC:液体クロマトグラフィー
MS:質量分析スペクトル
API:大気圧イオン化法
M:化合物の分子量
NMR:核磁気共鳴スペクトル
Hz:ヘルツ
J:カップリング定数
m:マルチプレット
q:クワルテット
t:トリプレット
d:ダブレット
d like:ダブレット様
dd:ダブルダブレット
dd like:ダブルダブレット様
s:シングレット
dt:ダブルトリプレット
spt:セプテット
sxt:セクステット
brs:ブロードシングレット
quant.:定量的
Boc:tert-ブチルオキシカルボニル基
BocO:炭酸ジ-tert-ブチル
COMU:1-[(1-(シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)-ジメチルアミノ-モルホリノ)]カルベニウム ヘキサフルオロホスファート
CPME:シクロペンチル メチル エーテル
DIEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMAP:4-ジメチルアミノピリジン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EtOH:エタノール
HATU:2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩
HOBt:1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-オール 水和物
IPE:ジイソプロピルエーテル
MeOH:メタノール
M:モル濃度
N:規定濃度
NaBH:水素化ホウ素ナトリウム
NaBH(OAc):トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
NMP:N-メチル-2-ピロリドン
Pd(PPh:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
Pd(dba):トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
PPh:トリフェニルホスフィン
t-:tert-
T3P:1.6M 2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-トリオキシド/酢酸エチル溶液,もしくはDMF溶液
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
tR:保持時間1
tR:保持時間2
WSC:N-((エチルイミノ)メチレン)-N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン 塩酸塩
XPhos:ジシクロヘキシル(2’,4’,6’-トリイソプロピル-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン
[0240]
実施例1
N-(cis-2-((1,3-ビス(シクロプロピルメチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバモイル)シクロペンチル)-3-クロロ-4-シアノベンズアミド
(工程1)
 2-アミノ-5-ニトロ-安息香酸(30 g,164.71 mmol)および尿素(99 g,1647.14 mmol)の混合物を終夜撹拌しながら160℃で加熱した。混合物を冷却した後、水(300 mL)を加え、析出物をろ取した。析出物をAcOH(50 mL)およびMeOH(100 mL)で洗浄することにより6-ニトロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(33.8 g,163 mmol,99%)を黄色固体として得た。
H NMR(300 MHz,DMSO-d):δ7.32(1H,d,J=9.1 Hz),8.45(1H,dd,J=9.1,2.6 Hz),8.58(1H,d,J=2.6 Hz),11.65(2H,brs).
[0241]
(工程2)
 炭酸カリウム(2.502 g,18.10 mmol)を6-ニトロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(2.00 g,9.66 mmol)および(ブロモメチル)シクロプロパン(2.341 mL,24.14 mmol)のDMF(20 mL)混合物に加え、70℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却した後、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下に濃縮することにより粗1,3-ビス(シクロプロピルメチル)-6-ニトロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(3.28 g,10.40 mmol,108%)を淡茶色油状物として得た。生成物はこれ以上精製することなく次の工程に用いた。
H NMR(300 MHz,DMSO-d):δ0.21-0.57(6H,m),0.96-1.36(2H,m),2.69-2.78(1H,m),2.80-3.19(1H,m),3.75-3.99(2H,m),4.13(2H,d,J=7.2 Hz),7.84(1H,d,J=9.4 Hz),8.52(1H,dd,J=9.3,2.8 Hz),8.74(1H,d,J=2.6 Hz).
[0242]
(工程3)
 粗1,3-ビス(シクロプロピルメチル)-6-ニトロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(3.00 g,9.51 mmol)および10%パラジウム-炭素(300 mg,2.82 mmol,50% wet)のMeOH(30 mL)および酢酸エチル(30 mL)混合物を1気圧の水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒をろ過によって取り除いた後、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;5→75%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより6-アミノ-1,3-ビス(シクロプロピルメチル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(1.930 g,6.76 mmol,71.1%)を白色アモルファス性固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ0.30-0.65(8H,m),1.09-1.45(2H,m),3.76(2H,brs),3.98(2H,d,J=6.6Hz),4.03(2H,d,J=6.9Hz),7.04(1H,dd,J=8.9,2.8 Hz),7.16(1H,d,J=8.7 Hz),7.52(1H,d,J=2.6 Hz).
[0243]
(工程4)
 T3P(0.329 mL,0.56 mmol)を6-アミノ-1,3-ビス(シクロプロピルメチル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(145 mg,0.51 mmol)、cis-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-シクロペンタンカルボン酸(128 mg,0.56 mmol)およびDIEA(0.098 mL,0.56 mmol)の酢酸エチル(10 mL)混合物に室温で加え、50℃で終夜撹拌した。反応混合物に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;10→50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することによりtert-ブチル (cis-2-((1,3-ビス(シクロプロピルメチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバモイル)シクロペンチル)カルバマート(183 mg,0.369 mmol,72.5%)を白色固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ0.23-0.66(8H,m),1.10-1.46(9H,m),1.61(5H,s),1.83-2.43(3H,m),3.10(1H,d,J=7.2 Hz),3.71-4.39(5H,m),4.94(1H,d,J=7.2 Hz),7.27-7.32(2H,m),8.09(2H,s).
[0244]
(工程5)
 tert-ブチル (cis-2-((1,3-ビス(シクロプロピルメチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバモイル)シクロペンチル)カルバマート(183 mg,0.37 mmol)およびTFA(3 mL)の混合物を室温で3時間撹拌し、塩基性になるまで1N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより、粗cis-2-アミノ-N-(1,3-ビス(シクロプロピルメチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)シクロペンタンカルボキサミドを油状物として得た。生成物はこれ以上精製することなく次の工程に用いた。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ0.27-0.67(9H,m),1.26(4H,t,J=7.2 Hz),1.56-1.82(1H,m),2.09(4H,brs),2.85(1H,d,J=6.4 Hz),3.70(1H,d,J=5.7 Hz),3.86-4.26(4H,m),7.22-7.25(1H,m),8.02(1H,d,J=2.6 Hz),8.26(1H,dd,J=9.1,2.3 Hz),10.53(1H,brs).
[0245]
(工程6)
 T3P(0.264 mL,0.45 mmol)を粗cis-2-アミノ-N-(1,3-ビス(シクロプロピルメチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)シクロペンタンカルボキサミド(162 mg,0.41 mmol)、3-クロロ-4-シアノ安息香酸(82 mg,0.45 mmol)およびDIEA(0.078 mL,0.45 mmol)の酢酸エチル(5 mL)混合物に室温で加え、70℃で終夜撹拌した。反応混合物に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;10→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより標題化合物(20.00 mg,0.036 mmol,8.74%)を白色固体として得た。
[0246]
実施例71
-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-N-(3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)モルホリン-2,4-ジカルボキサミド
(工程1)
 硫酸(5 mL,93.80 mmol)を2-フルオロ-5-ニトロ安息香酸(25.55 g,138.03 mmol)のMeOH(250 mL)溶液に撹拌しながら加えた。混合物を16時間還流加熱した後、半分の体積になるまで減圧濃縮し、酢酸エチル(約300 mL)を加えた。混合物を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥することによりメチル 2-フルオロ-5-ニトロベンゾアート(24.32 g,122 mmol,88%)を灰白色固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ4.00(3H,s),7.33(1H,t,J=9.3 Hz),8.38-8.45(1H,m),8.86(1H,dd,J=6.2,2.8 Hz).
[0247]
(工程2)
 イソプロピルアミン(32.4 mL,377.53 mmol)を2-フルオロ-5-ニトロベンゾアート(25.06 g,125.84 mmol)のアセトニトリル(250 mL)溶液に0℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した後、水(800 mL)へ注ぎ、10分間室温で撹拌した。析出物をろ取し、水、IPA、IPEの順に洗浄することによりメチル 2-(イソプロピルアミノ)-5-ニトロベンゾアート(28.64 g,120 mmol,96%)を淡黄色結晶として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ1.33(6H,d,J=6.4 Hz),3.81(1H,spt),3.91(3H,s),6.69(1H,d,J=9.4 Hz),8.19(1H,dd,J=9.4,2.3 Hz),8.56(1H,brs),8.87(1H,d,J=2.6 Hz).
[0248]
(工程3)
 2N水酸化ナトリウム水溶液(174 mL,347.30 mmol)をメチル 2-(イソプロピルアミノ)-5-ニトロベンゾアート(27.58 g,115.77 mmol)のEtOH(120 mL)およびTHF(120 mL)溶液に室温で加えた。混合物を75℃で2.5時間撹拌した後、水(600 mL)に注ぎ、pHが3になるまで濃塩酸を加えた。酢酸エチル/THF混合溶液(3:1,v/v)で3回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。析出物をIPEおよびヘキサンで洗浄することにより2-(イソプロピルアミノ)-5-ニトロ安息香酸(25.32 g,113 mmol,98%)を淡黄色結晶として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ1.36(6H,d,J=6.4 Hz),3.84(1H,spt),6.73(1H,d,J=9.4 Hz),8.24(1H,dd,J=9.4,2.6 Hz),8.35(1H,d,J=6.8 Hz),8.95(1H,d,J=2.6 Hz),11.04(1H,brs).
[0249]
(工程4)
 WSC(24.81 mL,135.51 mmol)を2-(イソプロピルアミノ)-5-ニトロ安息香酸(25.32 g,112.93 mmol)、シクロプロピルメタンアミン(8.83 g,124.22 mmol)およびHOBt(16.79 g,124.22 mmol)のDMF(300 mL)溶液に0℃で加えた。混合物を室温で18時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液(1200 mL)に注ぎ、酢酸エチル/THF混合溶液(3:1,v/v)で3回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。析出物をヘキサンで洗浄することによりN-(シクロプロピルメチル)-2-(イソプロピルアミノ)-5-ニトロベンズアミド(28.68 g,103 mmol,92%)を淡黄色結晶として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ0.26-0.33(2H,m),0.57-0.65(2H,m),1.03-1.14(1H,m),1.30(6H,d,J=6.4 Hz),3.27(2H,dd,J=7.2,5.3 Hz),3.77(1H,spt,J=6.5 Hz),6.32(1H,brs),6.65(1H,d,J=9.4 Hz),8.16(1H,dd,J=9.1,2.3 Hz),8.36(1H,d,J=2.6 Hz),8.75(1H,d,J=7.2 Hz).
[0250]
(工程5)
 トリホスゲン(20.56 g,69.29 mmol)をN-(シクロプロピルメチル)-2-(イソプロピルアミノ)-5-ニトロベンズアミド(28.68 g,103.42 mmol)およびTEA(31.7 mL,227.52 mmol)のTHF(280 mL)溶液に0℃で加えた。混合物を0℃で15分間、65℃で4.5時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液(700 mL)に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をTHF(280 mL)に溶解させ、トリホスゲン(15.34 g,51.71 mmol)およびTEA(23.78 mL,170.64 mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で15分間、65℃で15時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液(700 mL)に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;5→20%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、析出物をヘキサンで洗浄することにより3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-6-ニトロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(18.62 g,61.4 mmol,59.4%)を淡黄色結晶として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ0.42-0.54(4H,m),1.24-1.37(1H,m),1.65(6H,d,J=6.8 Hz),3.98(2H,d,J=7.2 Hz),5.11(1H,brs),7.48(1H,d,J=9.1 Hz),8.46(1H,dd,J=9.4,3.0 Hz),9.10(1H,d,J=3.0 Hz).
[0251]
(工程6)
 3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-6-ニトロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(18.62 g,61.39 mmol)および10%パラジウム-炭素(4.5 g,38.00 mmol,50% wet)のMeOH(300 mL)およびTHF(150 mL)混合物を1気圧の水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。触媒をろ過によって取り除いた後、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣に酢酸エチル(約500 mL)を加え、活性炭(5.0 g)で処理した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下に濃縮した。析出物をIPEおよびヘキサンで洗浄することにより6-アミノ-3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(15.02 g,55.0 mmol,90%)を淡黄色結晶として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ0.42-0.48(4H,m),1.23-1.36(1H,m),1.59(6H,d,J=7.2 Hz),3.73(2H,brs),3.96(2H,d,J=7.2 Hz),5.01(1H,brs),6.99(1H,dd,J=8.9,2.8 Hz),7.20(1H,d,J=9.1 Hz),7.51(1H,d,J=3.0 Hz).
[0252]
(工程7)
 T3P(8.35 mL,14.04 mmol)を4-アミノ-2-クロロベンゾニトリル(1.190 g,7.8 mmol)、4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-2-カルボン酸(1.984 g,8.58 mmol)、DIEA(6.79 mL,39.00 mmol)およびDMAP(1.048 g,8.58 mmol)の酢酸エチル(55 mL)溶液に室温で加え、70℃で5時間撹拌した。反応混合物に水(150 mL)を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を10%クエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;10→60%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することによりtert-ブチル 2-((3-クロロ-4-シアノフェニル)カルバモイル)モルホリン-4-カルボキシラート(2.86 g,7.82 mmol,100%)を淡黄色固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ1.49(9H,s),2.77-3.01(2H,m),3.66(1H,td,J=11.6,2.8 Hz),3.93-4.10(3H,m),4.37-4.48(1H,m),7.54(1H,dd),7.62(1H,d),7.93(1H,d,J=1.9 Hz),8.50(1H,s).
[0253]
(工程8)
 4N塩化水素/CPME(48.9 mL,195.46 mmol)溶液をtert-ブチル 2-((3-クロロ-4-シアノフェニル)カルバモイル)モルホリン-4-カルボキシラート(2.86 g,7.82 mmol)のMeOH(20 mL)溶液に室温で加え、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、析出物をEtOH-ジエチルエーテルでろ取することによりN-(3-クロロ-4-シアノフェニル)モルホリン-2-カルボキサミド 塩酸塩(1.42 g,4.70 mmol,60.1%)を灰白色固体として得た。
H NMR(300 MHz,DMSO-d):δ3.00-3.27(3H,m),3.47(1H,dd,J=12.8,2.3 Hz),3.94(1H,td,J=11.8,2.5 Hz),4.07-4.15(1H,m),4.59(1H,dd,J=10.4,2.8 Hz),7.83(1H,dd),7.94(1H,d),8.14(1H,d,J=1.9 Hz),9.64(2H,brs),10.79(1H,s).
[0254]
(工程9)
 4-ニトロフェニル クロロホルマート(61.4 mg,0.30 mmol)を6-アミノ-3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(72.4 mg,0.26 mmol)およびピリジン(25 μL,0.31 mmol)のTHF(1 mL)溶液に室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をDMF(3 mL)に溶解させた。そこへN-(3-クロロ-4-シアノフェニル)モルホリン-2-カルボキサミド 塩酸塩(80 mg,0.26 mmol)およびDIEA(115 μL,0.66 mmol)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水(60 mL)を加え、pHが3になるまで2N塩酸を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;30→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、析出物をIPE/ヘキサンで洗浄することにより標題化合物(111.7 mg,0.198 mmol,74.7%)を白色粉末として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ0.42-0.49(4H,m),1.26-1.35(1H,m),1.61(6H,d,J=7.2 Hz),3.18-3.33(2H,m),3.74-3.84(1H,m),3.93-4.03(3H,m),4.05-4.12(1H,m),4.22(2H,dd,J=9.8,3.0 Hz),5.04(1H,brs),6.99(1H,s),7.33(1H,d,J=9.1 Hz),7.57(1H,dd),7.64(1H,d),7.89-7.98(3H,m),8.55(1H,s).
[0255]
実施例79
(2R)-N-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-N-(3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)モルホリン-2,4-ジカルボキサミド
(工程1)
 HATU(3.86 g,10.14 mmol)を4-アミノ-2-クロロベンゾニトリル(1.19 g,7.80 mmol)、(R)-4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-2-カルボン酸(1.984 g,8.58 mmol)およびDIEA(2.72 mL,15.60 mmol)のDMF(40 mL)溶液に室温で加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液(200 mL)を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;10→60%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより(R)-tert-ブチル 2-((3-クロロ-4-シアノフェニル)カルバモイル)モルホリン-4-カルボキシラート(690 mg,1.886 mmol,24.2%)を白色アモルファス性固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ1.49(9H,s),2.78-3.00(2H,m),3.66(1H,td,J=11.7,2.6 Hz),3.95-4.09(3H,m),4.36-4.47(1H,m),7.55-7.60(1H,dd like),7.60-7.70(1H,d like),7.93(1H,d,J=1.9 Hz),8.50(1H,s).
[0256]
(工程2)
 4N塩化水素/酢酸エチル(57.4 mL,229.63 mmol)を(R)-tert-ブチル 2-((3-クロロ-4-シアノフェニル)カルバモイル)モルホリン-4-カルボキシラート(5.60 g,15.31 mmol)に室温で加え、室温で3時間撹拌した。酢酸エチルで結晶化することにより(R)-N-(3-クロロ-4-シアノフェニル)モルホリン-2-カルボキサミド 塩酸塩(4.50 g,14.89 mmol,97%)を白色固体として得た。
H NMR(300 MHz,DMSO-d):δ2.98-3.26(3H,m),3.47(1H,dd,J=12.8,2.3 Hz),3.85-3.99(1H,m),4.10(1H,d,J=12.8 Hz),4.57(1H,dd,J=10.6,2.6 Hz),7.77-7.86(1H,m),7.90-7.98(1H,m),8.14(1H,d,J=1.9 Hz),9.51(2H,brs),10.76(1H,s).
[0257]
(工程3)
 4-ニトロフェニル クロロホルマート(61.4 mg,0.30 mmol)を6-アミノ-3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(72.4 mg,0.26 mmol)およびピリジン(25 μL,0.31 mmol)のTHF(1 mL)溶液に室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣をDMF(3 mL)に溶解させ、N-(3-クロロ-4-シアノフェニル)モルホリン-2-カルボキサミド 塩酸塩(80 mg,0.26 mmol)およびDIEA(115 μL,0.66 mmol)に加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水(60 mL)を加え、2N塩酸でpHが3になるまで加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;30→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、析出物をIPEおよびヘキサンでろ取し、洗浄することにより標題化合物(111.7 mg,0.198 mmol,74.7%)を白色粉末として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ0.42-0.49(4H,m),1.26-1.35(1H,m),1.61(6H,d,J=7.2 Hz),3.18-3.33(2H,m),3.74-3.84(1H,m),3.93-4.03(3H,m),4.05-4.12(1H,m),4.22(2H,dd,J=9.8,3.0 Hz),5.04(1H,brs),6.99(1H,s),7.33(1H,d,J=9.1 Hz),7.57(1H,dd),7.64(1H,d),7.89-7.98(3H,m),8.55(1H,s).
[0258]
実施例81
ベンジル 2-((3-クロロ-4-シアノフェニル)カルバモイル)-4-((3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバモイル)ピペラジン-1-カルボキシラート
(工程1)
 ベンジル カルボノクロリダート(6.43 mL,45.03 mmol)を1-tert-ブチル 3-メチル ピペラジン-1,3-ジカルボキシラート(10 g,40.94 mmol)およびDIEA(14.30 mL,81.87 mmol)のTHF(100 mL)溶液に5℃で加え、室温で14時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに加えた。有機層を塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;5→20%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより1-ベンジル 4-tert-ブチル 2-メチル ピペラジン-1,2,4-トリカルボキシラート(16.2 g,42.8 mmol,105%)を白色結晶として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ1.44(9H,s),2.63-3.48(3H,m),3.74(3H,s),4.11(2H,s),4.44-4.86(2H,m),5.08-5.26(2H,m),7.22-7.42(5H,m).
[0259]
(工程2)
 1-ベンジル 4-tert-ブチル 2-メチル ピペラジン-1,2,4-トリカルボキシラート(3.7 g,9.78 mmol)および8N水酸化ナトリウム水溶液(5.01 mL,40.09 mmol)のTHF(20 mL)溶液を室温で14時間撹拌した後、6N塩酸(9 mL)で中和した。酢酸エチルで2回抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより1-((ベンジルオキシ)カルボニル)-4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-2-カルボン酸(3.9 g,10.70 mmol,109%)を白色固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ1.43(9H,s),2.74-3.46(3H,m),3.77-4.06(2H,m),4.49-4.89(2H,m),5.07-5.29(2H,m),6.73-7.19(1H,m),7.29-7.44(5H,m).
[0260]
(工程3)
 T3P(8.77 mL,14.75 mmol)を1-((ベンジルオキシ)カルボニル)-4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-2-カルボン酸(1.970 g,5.41 mmol)、4-アミノ-2-クロロベンゾニトリル(0.75 g,4.92 mmol)、DMAP(0.661 g,5.41 mmol)およびDIEA(4.28 mL,24.58 mmol)の酢酸エチル(20 mL)溶液に加え、70℃で3時間、85℃で2時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;50→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより粗1-ベンジル 4-tert-ブチル 2-((3-クロロ-4-シアノフェニル)カルバモイル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシラート(1.2 g,2.405 mmol,48.9%)を無色油状物として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ1.43(9H,s),2.90-3.54(3H,m),3.77-4.06(2H,m),4.35-4.94(2H,m),5.22(2H,s),7.35(6H,s),7.43-7.56(1H,m),7.67-7.86(1H,m),8.52-9.39(1H,m).
[0261]
(工程4)
 4N塩化水素/酢酸エチル(0.349 mL,1.40 mmol)を1-ベンジル
 4-tert-ブチル 2-((3-クロロ-4-シアノフェニル)カルバモイル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシラート(0.557 g,1.40 mmol)の酢酸エチル(5 mL)溶液に室温で加え、撹拌した。析出物を酢酸エチルでろ取することにより2-((3-クロロ-4-シアノフェニル)カルバモイル)ピペラジン-1-カルボン酸ベンジル 塩酸塩(0.55 g,1.263 mmol,90%)を白色粉末として得た。
H NMR(300 MHz,DMSO-d):δ2.99(1H,d,J=3.4 Hz),3.17-3.59(3H,m),3.81-4.13(2H,m),4.99(1H,brs),5.15(2H,brs),7.14-7.52(5H,m),7.72(1H,dd,J=8.5,2.1 Hz),7.95(1H,d,J=8.7 Hz),8.12(1H,brs),8.90-9.67(2H,m),11.26(1H,s).
[0262]
(工程5)
 4-ニトロフェニル クロロホルマート(60.2 mg,0.30 mmol)を6-アミノ-3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(71 mg,0.26 mmol)およびピリジン(0.024 mL,0.30 mmol)のTHF(1 mL)溶液に室温で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をDMF(3 mL)に溶解させた。この溶液を2-((3-クロロ-4-シアノフェニル)カルバモイル)ピペラジン-1-カルボン酸ベンジル 塩酸塩(114 mg,0.29 mmol)およびDIEA(0.113 mL,0.65 mmol)に加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水および塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;50→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって処理することにより標題化合物(0.212 g,0.304 mmol,117%)を白色粉末として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ0.46(4H,s),1.30-1.36(1H,m),1.61(6H,d,J=6.8 Hz),2.83-3.13(2H,m),3.23-3.38(1H,m),3.97(2H,d,J=7.2 Hz),4.17-4.31(2H,m),4.42-4.59(1H,m),4.90-5.41(5H,m),7.40(10H,s),7.84-8.08(2H,m),8.68-8.94(1H,m).
[0263]
実施例82
-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-N-(3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペラジン-1,3-ジカルボキサミド
 ヨードトリメチルシラン(0.546 mL,4.01 mmol)をベンジル 2-((3-クロロ-4-シアノフェニル)カルバモイル)-4-((3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバモイル)ピペラジン-1-カルボキシラート(70 mg,0.10 mmol)のアセトニトリル(2 mL)溶液に5℃で加え、5℃で2時間撹拌した。反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→10%MeOH/酢酸エチル)によって精製することにより標題化合物(52 mg,0.092 mmol,92%)を淡黄色粉末として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ0.42-0.52(4H,m),1.29-1.35(1H,m),1.61(6H,d,J=6.8 Hz),2.75-2.86(1H,m),2.90-3.07(2H,m),3.30-3.44(1H,m),3.70-3.80(1H,m),3.94-4.02(2H,m),4.11(1H,s),4.38-4.51(1H,m),4.97-5.18(1H,m),7.29-7.37(1H,m),7.61-7.76(3H,m),7.80-7.86(1H,m),7.87-7.94(1H,m),7.96-8.01(1H,m),9.62-9.71(1H,m).(遊離のアミン1Hは観測されなかった。)
[0264]
実施例88
3-((3-クロロ-4-シアノベンゾイル)アミノ)-N-(3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド
(工程1)
 4-ブロモ-3-クロロ安息香酸(24.5 g,104.05 mmol)および濃硫酸(11.09 mL,208.10 mmol)のEtOH(245 mL)溶液を終夜還流加熱した。反応混合物を冷却した後、減圧下に濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。次いで硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することによりエチル 4-ブロモ-3-クロロベンゾアート(26.6 g,101 mmol,97%)を淡橙色固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ1.40(3H,t,J=7.0 Hz),4.38(2H,q,J=7.2 Hz),7.59-7.73(1H,m),7.74-7.87(1H,m),8.11(1H,d,J=1.5 Hz).
[0265]
(工程2)
 シアン化第一銅(18.11 g,202.19 mmol)をエチル 4-ブロモ-3-クロロベンゾアート(26.64 g,101.09 mmol)のDMF(200
 mL)溶液に室温で加え、140℃で終夜加熱した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;5→15%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することによりエチル 3-クロロ-4-シアノベンゾアート(16.37 g,78 mmol,77%)を灰白色固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ1.42(3H,t,J=7.2 Hz),4.43(2H,q,J=7.2 Hz),7.76(1H,d,J=7.9 Hz),8.02(1H,dd,J=7.9,1.5 Hz),8.17(1H,d,J=1.1 Hz).
[0266]
(工程3)
 2N水酸化ナトリウム水溶液(27.8 mL,55.67 mmol)をエチル 3-クロロ-4-シアノベンゾアート(3.89 g,18.56 mmol)のMeOH(56 mL)およびTHF(112 mL)混合物に室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、1N塩酸で中和した。析出物をろ取し、水で洗浄することにより3-クロロ-4-シアノ安息香酸(3.36 g,18.50 mmol,100%)を白色固体として得た。
H NMR(300 MHz,DMSO-d):δ7.90-8.22(3H,m),13.92(1H,brs).
[0267]
(工程4)
 T3P(2.06 mL,3.50 mmol)をtert-ブチル 3-アミノピペリジン-1-カルボキシラート(500 mg,2.50 mmol)、3-クロロ-4-シアノ安息香酸(499 mg,2.75 mmol)およびDIEA(0.65 mL,3.74 mmol)の酢酸エチル(12.5 mL)溶液に室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;5→70%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することによりtert-ブチル 3-(3-クロロ-4-シアノベンズアミド)ピペリジン-1-カルボキシラート(525 mg,1.443 mmol,57.8%)を得た。
MS(API):理論値 363.8,実測値 362.2(M-H)
[0268]
(工程5)
 4N塩化水素/酢酸エチル(5.4 mL,21.66 mmol)をtert-ブチル 3-(3-クロロ-4-シアノベンズアミド)ピペリジン-1-カルボキシラート(525.5 mg,1.44 mmol)に室温で加え、室温で終夜撹拌した。酢酸エチルを加えて析出させることにより3-クロロ-4-シアノ-N-(ピペリジン-3-イル)ベンズアミド 塩酸塩(356 mg,1.186 mmol,82%)を白色固体として得た。
MS(API):理論値 300.2,実測値 264.2(M-HCl+H)
[0269]
(工程6)
 4-ニトロフェニル クロロホルマート(57.9 mg,0.29 mmol)を6-アミノ-3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(75 mg,0.27 mmol)およびピリジン(25 μL,0.31 mmol)のTHF(0.63 mL)溶液に室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をDMF(1.9 mL)に溶解させ、溶液を3-クロロ-4-シアノ-N-(ピペリジン-3-イル)ベンズアミド 塩酸塩(75 mg,0.25 mmol)およびDIEA(109 μL,0.62 mmol)に室温で加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;5→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより標題化合物(118 mg,0.210 mmol,84%)を白色アモルファス性固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ0.38-0.51(4H,m),1.55-2.12(12H,m),3.37-3.56(2H,m),3.62-3.73(1H,m),3.87-4.00(3H,m),4.17(1H,d,J=8.3 Hz),5.00(1H,brs),7.22(1H,d,J=9.1 Hz),7.59-7.71(2H,m),7.75-7.84(2H,m),7.86-7.93(2H,m).
[0270]
実施例92
-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-N-(3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペラジン-1,3-ジカルボキサミド 塩酸塩
(工程1)
 T3P(7.86 mL,13.22 mmol)を1-((ベンジルオキシ)カルボニル)-4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-2-カルボン酸(1.767 g,4.85 mmol)、4-アミノ-2-フルオロベンゾニトリル(0.60 g,4.41 mmol)、DMAP(0.592 g,4.85 mmol)およびDIEA(3.84 mL,22.04 mmol)の酢酸エチル(20 mL)溶液に加え、70℃で3時間、85℃で2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;50→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより1-ベンジル 4-tert-ブチル 2-((4-シアノ-3-フルオロフェニル)カルバモイル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシラート(1.01 g,2.093 mmol,47.5%)を無色油状物として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ1.44(9H,s),2.98-3.35(3H,m),3.80-4.06(2H,m),4.45-4.95(2H,m),5.15-5.30(2H,m),7.06-7.23(1H,m),7.36(5H,s),7.44-7.54(1H,m),7.56-7.71(1H,m),8.41-9.24(1H,m).
[0271]
(工程2)
 1-ベンジル 4-tert-ブチル 2-((4-シアノ-3-フルオロフェニル)カルバモイル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシラート(1.01 g,2.09 mmol)のTFA(5 mL)溶液を5℃で2時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性とした後、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→10%MeOH/酢酸エチル)によって精製し、4N塩化水素/酢酸エチル(0.523 mL,2.09 mmol)で処理することにより2-((4-シアノ-3-フルオロフェニル)カルバモイル)ピペラジン-1-カルボン酸ベンジル 塩酸塩(0.80 g,1.910 mmol,91%)を白色粉末として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ2.73-3.15(4H,m),3.46-3.59(1H,m),3.92-4.18(2H,m),4.67(1H,brs),5.22(2H,brs),7.11(1H,s),7.31-7.43(5H,m),7.49(1H,dd,J=8.7,7.2 Hz),7.59(1H,dd,J=11.1,1.7 Hz),8.92-9.24(1H,m).
[0272]
(工程3)
 4-ニトロフェニル クロロホルマート(170 mg,0.84 mmol)を6-アミノ-3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(200 mg,0.73 mmol)およびピリジン(0.068 mL,0.84 mmol)のTHF(1 mL)溶液に室温で加え、室温で14時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をDMF(3 mL)に溶解させ、溶液を2-((4-シアノ-3-フルオロフェニル)カルバモイル)ピペラジン-1-カルボン酸ベンジル 塩酸塩(306 mg,0.73 mmol)およびDIEA(0.319 mL,1.83 mmol)に室温で加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に水および塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;50→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することによりベンジル 2-((4-シアノ-3-フルオロフェニル)カルバモイル)-4-((3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバモイル)ピペラジン-1-カルボキシラート(0.458 g,0.672 mmol,92%)を白色粉末として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ0.42-0.55(m,4H),1.29-1.37(m,1H),1.56-1.64(m,6H),2.87-3.11(m,2H),3.22-3.36(m,1H),3.92-4.01(m,2H),4.18-4.32(m,2H),4.46-4.59(m,1H),4.91-5.39(m,4H),7.12-7.24(m,1H),7.29-7.59(m,8H),7.89(dd,J=9.06,2.64 Hz,1H),7.96-7.99(m,1H),8.00-8.07(m,1H),8.84-8.94(m,1H).
[0273]
(工程4)
 ベンジル 2-((4-シアノ-3-フルオロフェニル)カルバモイル)-4-((3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバモイル)ピペラジン-1-カルボキシラート(430 mg,0.63 mmol)および10%パラジウム-炭素(134 mg,0.06 mmol,50%,wet)のEtOH(1 mL)溶液を1気圧の水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。触媒をろ過によって取り除いた後、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→10%MeOH/酢酸エチル)によって精製することにより油状物を得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ0.38-0.56(5H,m),1.29-1.38(1H,m),1.61(6H,d,J=7.2 Hz),2.73-2.86(1H,m),2.93-3.09(2H,m),3.30-3.44(1H,m),3.69-3.75(1H,m),3.92-4.01(2H,m),4.01-4.07(1H,m),4.34-4.49(1H,m),4.87-5.16(1H,m),7.29-7.35(1H,m),7.38-7.45(1H,m),7.56-7.64(1H,m),7.66-7.70(1H,m),7.71-7.78(1H,m),7.86-7.93(1H,m),7.97-8.01(1H,m),9.66-9.75(1H,m).(遊離のアミン1Hは観測されなかった。)
 得られた油状物を4N塩化水素/酢酸エチル(0.158 mL,0.63 mmol)で処理することにより標題化合物(300 mg,0.514 mmol,81%)を白色粉末として得た。
[0274]
実施例95
-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-N-(3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)チオモルホリン-2,4-ジカルボキサミド
(工程1)
 T3P(3.61 mL,6.07 mmol)を4-アミノ-2-クロロベンゾニトリル(370 mg,2.43 mmol)、4-(tert-ブトキシカルボニル)チオモルホリン-2-カルボン酸(500 mg,2.02 mmol)、DIEA(1.76 mL,10.11 mmol)およびDMAP(272 mg,2.22 mmol)の酢酸エチル(10 mL)溶液に室温で加え、60℃で終夜加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;5→60%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することによりtert-ブチル 2-((3-クロロ-4-シアノフェニル)カルバモイル)チオモルホリン-4-カルボキシラート(765 mg,2.003 mmol,99%)を橙色油状物として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ1.38-1.55(9H,m),2.46-2.64(1H,m),2.74-2.87(1H,m),3.34-3.52(2H,m),3.65(1H,dd,J=14.2,2.8 Hz),4.03-4.17(1H,m),4.60(1H,dd,J=14.2,4.0 Hz),7.60(2H,d,J=3.8 Hz),7.94(1H,s),9.14(1H,brs).
[0275]
(工程2)
 4N塩化水素/酢酸エチル(7.5 mL,30.05 mmol)をtert-ブチル 2-((3-クロロ-4-シアノフェニル)カルバモイル)チオモルホリン-4-カルボキシラート(765.0 mg,2.00 mmol)に加え、室温で3時間撹拌した。酢酸エチルで結晶化させることによりN-(3-クロロ-4-シアノフェニル)チオモルホリン-2-カルボキサミド 塩酸塩(575 mg,1.806 mmol,90%)を淡褐色粉末として得た。
H NMR(300 MHz,DMSO-d):δ2.95-3.06(2H,m),3.30(2H,brs),3.42-3.60(2H,m),4.06-4.17(1H,m),7.65(1H,dd,J=8.7,1.9 Hz),7.95(1H,d,J=8.7 Hz),8.10(1H,d,J=1.9 Hz),8.62(1H,brs),9.66(1H,brs),11.38(1H,s).
[0276]
(工程3)
 4-ニトロフェニル クロロホルマート(219 mg,1.08 mmol)を6-アミノ-3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(283 mg,1.04 mmol)およびピリジン(88 μL,1.08 mmol)のTHF(2.4 mL)溶液に室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をDMF(7.1 mL)に溶解させた。溶液を N-(3-クロロ-4-シアノフェニル)チオモルホリン-2-カルボキサミド 塩酸塩(300 mg,0.94 mmol)およびDIEA(411 μL,2.36 mmol)に室温で加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;5→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより標題化合物(446 mg,0.768 mmol,81%)を白色アモルファス性固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ0.41-0.53(4H,m),1.22-1.40(1H,m),1.57-1.64(6H,m),2.50-2.60(1H,m),2.73-2.86(1H,m),3.01-3.14(1H,m),3.55-3.65(2H,m),3.98(2H,d,J=7.2 Hz),4.72-4.91(2H,m),5.05(1H,brs),7.32(1H,d,J=9.4 Hz),7.66-7.83(3H,m),7.90(1H,dd,J=9.3,2.8 Hz),8.01(1H,d,J=2.6 Hz),8.17(1H,s),9.55(1H,s).
[0277]
実施例102
(2R)-N-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-N-(3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)モルホリン-2,4-ジカルボキサミド
 4-ニトロフェニル クロロホルマート(93 mg,0.46 mmol)を6-アミノ-3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(115 mg,0.42 mmol)およびピリジン(37.3 μL,0.46 mmol)のTHF(1003 μL)溶液に室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣をDMF(3009 μL)に溶解させ、(R)-N-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)モルホリン-2-カルボキサミド 塩酸塩(100 mg,0.40 mmol)およびDIEA(175 μL,1.00 mmol)に加え、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、IPEで固体化させることにより標題化合物(113 mg,0.206 mmol,51.4%)を白色固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ0.40-0.50(4H,m),1.26-1.35(1H,m),1.57-1.66(6H,m),3.18-3.36(2H,m),3.74-3.86(1H,m),3.91-4.03(3H,m),4.05-4.26(3H,m),5.06(1H,brs),6.98(1H,brs),7.30-7.38(2H,m),7.53-7.65(1H,m),7.78(1H,dd,J=11.0,1.9 Hz),7.91-7.99(2H,m),8.59(1H,s).
[0278]
実施例103
(2R)-N-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-3-イル)-N-(3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)モルホリン-2,4-ジカルボキサミド
(工程1)
 T3P(2.2 mL,3.70 mmol)を(R)-4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-2-カルボン酸(285 mg,1.23 mmol)、5-アミノ-3-フルオロピコリノニトリル(186.2 mg,1.36 mmol)、DIEA(1078 μL,6.17 mmol)およびDMAP(166 mg,1.36 mmol)の酢酸エチル(6.2 mL)溶液に加え、80℃で終夜撹拌した。さらにT3P(2.2 mL,3.70 mmol)を加え、80℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、溶媒勾配;5→80%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより(R)-tert-ブチル 2-((6-シアノ-5-フルオロピリジン-3-イル)カルバモイル)モルホリン-4-カルボキシラート(343 mg,0.980 mmol,79%)を白色固体として得た。
MS(API):理論値 350.4,実測値 349.2(M-H)
[0279]
(工程2)
 4N塩化水素/酢酸エチル(3.67 mL、14.70 mmol)を(R)-tert-ブチル 2-((6-シアノ-5-フルオロピリジン-3-イル)カルバモイル)モルホリン-4-カルボキシラート(343.3 mg,0.98 mmol)に加え、室温で3時間撹拌した。析出物を酢酸エチルでろ取することにより(R)-N-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-3-イル)モルホリン-2-カルボキサミド 塩酸塩(232 mg,0.807 mmol,82%)を白色固体として得た。
H NMR(300 MHz,DMSO-d):δ2.98-3.23(2H,m),3.50(1H,d,J=12.1 Hz),3.61-3.99(2H,m),4.06-4.18(1H,m),4.62(1H,dd,J=10.4,2.8 Hz),8.37(1H,dd,J=11.3,1.9 Hz),8.83-8.95(1H,m),9.39(1H,brs),9.63(1H,brs),11.10(1H,s).
[0280]
(工程3)
 4-ニトロフェニル クロロホルマート(69.5 mg,0.34 mmol)を6-アミノ-3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(86 mg,0.31 mmol)およびピリジン(27.9 μL,0.34 mmol)のTHF(0.75 mL)溶液に室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をDMF(2.25 mL)に溶解させ、溶液を(R)-N-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-3-イル)モルホリン-2-カルボキサミド 塩酸塩(75 mg,0.30 mmol)およびDIEA(131 μL,0.75 mmol)に室温で加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、IPEで結晶化させることにより標題化合物(116 mg,0.211 mmol,70.4%)を白色結晶として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ0.40-0.49(4H,m),1.22-1.37(1H,m),1.57-1.67(6H,m),3.17-3.31(2H,m),3.76-3.86(1H,m),3.92-4.05(3H,m),4.09-4.18(1H,m),4.22-4.31(2H,m),5.05(1H,brs),6.90(1H,s),7.34(1H,d,J=9.1 Hz),7.90-8.00(2H,m),8.41-8.48(2H,m),8.79(1H,s).
[0281]
実施例113
メチル 3-((1-((3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバモイル)ピペリジン-3-イル)カルバモイル)ベンゾアート
(工程1)
 4-ニトロフェニル クロロホルマート(810 mg,4.02 mmol)を6-アミノ-3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(955 mg,3.50 mmol)およびピリジン(325 μL,4.02 mmol)のTHF(8.7 mL)溶液に室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をDMF(2.6 mL)に溶解させ、溶液をtert-ブチル ピペリジン-3-イルカルバマート(700 mg,3.50 mmol)およびDIEA(1522 μL,8.74 mmol)に室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することによりtert-ブチル (1-((3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバモイル)ピペリジン-3-イル)カルバマート(2427 mg,4.86 mmol,139%)を淡黄色油状物として得た。
MS(API):理論値 499.6,実測値 400.4(M-Boc+H)
[0282]
(工程2)
 4N塩化水素/酢酸エチル(13.13 mL,52.50 mmol)をtert-ブチル (1-((3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバモイル)ピペリジン-3-イル)カルバマート(1.749 g,3.50 mmol)に加え、室温で3時間撹拌することにより3-アミノ-N-(3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド塩酸塩(2.65 g,6.08 mmol,174%)を淡橙色油状物として得た。
MS(API):理論値 435.95,実測値 400.4(M-HCl+H)
[0283]
(工程3)
 T3P(1619 μL,2.75 mmol)を3-アミノ-N-(3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド塩酸塩(400 mg,0.92 mmol)、3-(メトキシカルボニル)安息香酸(248 mg,1.38 mmol)およびDIEA(801 μL,4.59 mmol)のDMF(6.1 mL)溶液に加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより標題化合物(50.6 mg,0.090 mmol,9.82%)を白色アモルファス性固体として得た。
[0284]
実施例122
(2R)-N-(5-クロロ-6-シアノピリジン-3-イル)-N-(3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)モルホリン-2,4-ジカルボキサミド
(工程1)
 2,3-ジクロロ-5-ニトロピリジン(15.24 g,78.97 mmol)およびシアン化銅(28.3 g,315.88 mmol)のNMP(128 mL)混合物をマイクロウェーブ照射の下、200℃で1時間撹拌した。反応混合物を0.5 N HCl(1300 mL)および塩化鉄(III)6水和物(107 g,394.84 mmol)に加え、室温で40分間撹拌し、酢酸エチル/ヘキサン混合溶液(3:1)で抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;2→10%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより3-クロロ-5-ニトロピコリノニトリル(4.76 g,25.9 mmol,32.8%)を淡黄色固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ8.68(1H,d,J=2.3 Hz),9.40(1H,d,J=2.3 Hz).
[0285]
(工程2)
 鉄粉(5.79 g,103.73 mmol)を3-クロロ-5-ニトロピコリノニトリル(4.76 g,25.93 mmol)のMeOH(30 mL)および酢酸(30 mL)混合物に室温で加え、80℃で1時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液(400 mL)に加え、8N水酸化ナトリウム水溶液および炭酸カリウムを注意深く加えて中和した。混合物を酢酸エチル/THF混合溶液(3:1)で抽出した。不溶物をろ別した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。析出物をIPE/ヘキサンでろ取した。析出物を酢酸エチル/THFで再結晶することにより5-アミノ-3-クロロピコリノニトリル(2.59 g,16.87 mmol,65.0%)を淡黄色プリズム晶として得た。
H NMR(300 MHz,DMSO-d):δ6.78(2H,s),7.06(1H,d,J=2.3 Hz),7.94(1H,d,J=2.3 Hz).
[0286]
(工程3)
 T3P(7.63 mL,12.97 mmol)を(R)-4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-2-カルボン酸(1.00 g,4.32 mmol)、5-アミノ-3-クロロピコリノニトリル(0.731 g,4.76 mmol)、DIEA(3.78 mL,21.62 mmol)およびDMAP(0.581 g,4.76 mmol)の酢酸エチル(14.41 mL)溶液に加え、80℃で終夜撹拌した。さらにT3P(7.63 mL,12.97 mmol)を加え、80℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより(R)-tert-ブチル 2-((5-クロロ-6-シアノピリジン-3-イル)カルバモイル)モルホリン-4-カルボキシラート(0.570 g,1.554 mmol,35.9%)を白色固体として得た。
MS(API):理論値 366.8,実測値 366.2(M-H)
[0287]
(工程4)
 4N塩化水素/酢酸エチル(5.8 mL,23.3 mmol)を(R)-tert-ブチル 2-((5-クロロ-6-シアノピリジン-3-イル)カルバモイル)モルホリン-4-カルボキシラート(570 mg,1.55 mmol)に加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチルで結晶化させることにより(R)-N-(5-クロロ-6-シアノピリジン-3-イル)モルホリン-2-カルボキサミド 塩酸塩(453 mg,1.493 mmol,96%)を白色固体として得た。
MS(API):理論値 303.2,実測値 267.1(M-HCl+H)
[0288]
(工程5)
 4-ニトロフェニル クロロホルマート(130 mg,0.65 mmol)を6-アミノ-3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(161 mg,0.59 mmol)およびピリジン(52.3 μL,0.65 mmol)のTHF(1.4 mL)溶液に室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をDMF(4.2 mL)に溶解させ、溶液を(R)-N-(5-クロロ-6-シアノピリジン-3-イル)モルホリン-2-カルボキサミド 塩酸塩(150 mg,0.56 mmol)およびDIEA(245 μL,1.41 mmol)に室温で加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、IPEで結晶化させることにより標題化合物(253 mg,0.446 mmol,79%)を白色結晶として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ0.37-0.51(m,4H),1.22-1.36(m,1H),1.61(d,J=7.09 Hz,6H),3.15-3.31(m,2H),3.80(td,J=11.25,2.69 Hz,1H),3.92-4.05(m,3H),4.07-4.18(m,1H),4.21-4.36(m,2H),5.05(brs,1H),6.98(s,1H),7.34(d,J=9.05 Hz,1H),7.86-7.98(m,2H),8.53-8.62(m,2H),8.73(s,1H).
[α]25 -55.5(c 0.2530,MeOH)
[0289]
実施例132
メチル 4-((1-((3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバモイル)ピペリジン-3-イル)カルバモイル)ベンゾアート
(工程1)
 3-アミノ-N-(3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド 塩酸塩(1.0 g,2.29 mmol)を炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルに加えた。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化させることにより3-アミノ-N-(3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(0.481 g,1.204 mmol,52.5%)を白色結晶として得た。
MS(API):理論値 399.5,実測値 400.4(M+H)
[0290]
(工程2)
 T3P(221 μL,0.38 mmol)を3-アミノ-N-(3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(50 mg,0.13 mmol)、4-(メトキシカルボニル)安息香酸(27.1 mg,0.15 mmol)およびDIEA(109 μL,0.63 mmol)の酢酸エチル(834 μL)溶液に室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、IPEで結晶化させることにより標題化合物(6.30 mg,0.011 mmol,8.96%)を白色結晶として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ0.41-0.49(m,4H),1.26(s,1H),1.55-2.03(m,10H),3.48-3.81(m,4H),3.89-4.01(m,5H),4.11-4.20(m,1H),5.04(brs,1H),6.80(d,J=4.91 Hz,1H),6.99(s,1H),7.30(d,J=9.06 Hz,1H),7.85(d,J=8.31 Hz,2H),7.90-7.99(m,2H),8.09(d,J=8.31 Hz,2H).
[0291]
実施例135
-(4-シアノ-2,5-ジフルオロフェニル)-N-(3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)モルホリン-2,4-ジカルボキサミド
(工程1)
 4-ニトロフェニル クロロホルマート(2.370 g,11.76 mmol)を6-アミノ-3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(2.93 g,10.73 mmol)およびピリジン(0.951 mL,11.76 mmol)のTHF(25.6 mL)溶液に室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をDMF(77 mL)に溶解させ、溶液をモルホリン-2-カルボン酸エチル塩酸塩(2.00 g,10.22 mmol)およびDIEA(4.45 mL,25.56 mmol)に室温で加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより粗エチル 4-((3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバモイル)モルホリン-2-カルボキシラート(7.04 g,15.35 mmol,150%)を得た。
MS(API):理論値485.5,実測値459.4(M+H)
[0292]
(工程2)
 2N水酸化ナトリウム水溶液(15.33 mL,30.66 mmol)をエチル 4-((3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバモイル)モルホリン-2-カルボキシラート(4.69 g,10.22 mmol)のTHF(17.03 mL)およびEtOH(8.52 mL)混合物に室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を2N塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンで結晶化させることにより4-((3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバモイル)モルホリン-2-カルボン酸(2.60 g,6.03 mmol,59.0%)を白色結晶として得た。
H NMR(300 MHz,DMSO-d):δ0.28-0.49(4H,m),1.11-1.26(1H,m),1.51(6H,d,J=6.8 Hz),3.08-3.26(2H,m),3.47-3.62(1H,m),3.70-4.17(6H,m),5.01(1H,brs),7.58(1H,d,J=9.4 Hz),7.89(1H,dd,J=9.3,2.8 Hz),8.19(1H,d,J=2.6 Hz),8.90(1H,s),13.01(1H,brs).
[0293]
(工程3)
 T3P(0.410 mL,0.70 mmol)を4-((3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバモイル)モルホリン-2-カルボン酸(100 mg,0.23 mmol)、4-シアノ-2,5-ジフルオロアニリン(35.8 mg,0.23 mmol)、DIEA(0.203 mL,1.16 mmol)およびDMAP(31.2 mg,0.26 mmol)の酢酸エチル(2.0 mL)溶液に加え、80℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を10%クエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化させることにより標題化合物(20.5 mg,0.036 mmol,15.58%)を白色結晶として得た。
H NMR(300 MHz,DMSO-d):δ0.29-0.48(4H,m),1.14-1.32(1H,m),1.51(6H,d,J=7.2 Hz),2.99-3.17(2H,m),3.57-3.72(1H,m),3.83(2H,d,J=7.2 Hz),3.90-4.16(2H,m),4.22-4.37(2H,m),4.88-5.14(1H,m),7.54-7.63(1H,m),7.86-7.94(1H,m),8.10(2H,m,J=10.2,10.2,6.0 Hz),8.20(1H,d,J=2.6 Hz),8.95(1H,s),9.98(1H,s).
[0294]
実施例146
N-(3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)-3-((フェニルカルバモイル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキサミド
 フェニルイソシアナート(20.40 μL,0.19 mmol)のTHF(626 μL)溶液を3-アミノ-N-(3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(50 mg,0.13 mmol)およびTEA(52.3 μL,0.38 mmol)に室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、IPEで結晶化させることにより標題化合物(86 mg,0.166 mmol,133%)を白色結晶として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ0.33-0.54(m,4H),1.16-1.47(m,7H),1.52-1.95(m,4H),2.92-3.09(m,1H),3.43(d,J=13.22 Hz,1H),3.68-3.98(m,2H),4.06-4.42(m,3H),4.68(brs,1H),6.16(d,J=7.93 Hz,1H),6.78-6.91(m,1H),6.91-7.11(m,5H),7.35-7.56(m,2H),7.66(s,1H),8.11(d,J=2.27 Hz,1H).
[0295]
実施例157
6-シアノ-N-(1-((3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバモイル)ピペリジン-3-イル)ニコチンアミド
 6-シアノニコチン酸(0.160 mmol)を3-アミノ-N-(3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド 塩酸塩(0.035 g,0.08 mmol)、HATU(0.061 g,0.160 mmol)およびDIEA(0.056 mL,0.320 mmol)のDMF(1 mL)溶液に室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(3 mL)および水(1 mL)を加え、5分間撹拌した。混合物をTop-Phase Separation Filter Tubeでろ過し、ろ液を60℃で空気を吹き込みながら濃縮した。残渣を分取HPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(10 mM 炭酸アンモニウム含有系))で精製した。フラクションを60℃で空気を吹き込みながら濃縮することにより標題化合物(34 mg,64.2 μmol、80%)を得た。
[0296]
実施例168
(2R)-N-(4-シアノ-2,5-ジフルオロフェニル)-N-(3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)モルホリン-2,4-ジカルボキサミド
(工程1)
 T3P(10.68 mL,18.16 mmol)を(R)-4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-2-カルボン酸(1.4 g,6.05 mmol)、4-アミノ-2,5-ジフルオロベンゾニトリル(1.026 g,6.66 mmol)、DIEA(5.29 mL,30.27 mmol)およびDMAP(0.814 g,6.66 mmol)の酢酸エチル(30 mL)溶液に加え、80℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンで処理することにより未反応の4-アミノ-2,5-ジフルオロベンゾニトリルをろ別した。ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより(R)-tert-ブチル 2-((4-シアノ-2,5-ジフルオロフェニル)カルバモイル)モルホリン-4-カルボキシラート(350.3 mg,16%)および粗(R)-tert-ブチル 2-((4-シアノ-2,5-ジフルオロフェニル)カルバモイル)モルホリン-4-カルボキシラート(910.1 mg)をそれぞれ白色固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ1.50(9H,s),2.77-3.07(2H,m),3.60-3.74(1H,m),3.94-4.18(3H,m),4.30-4.59(1H,m),7.36(1H,dd,J=9.8,5.3 Hz),8.47(1H,dd,J=10.6,6.0 Hz),8.87(1H,brs).
[0297]
(工程2)
 4N塩化水素/酢酸エチル(5.0 mL,20.00 mmol)を(R)-tert-ブチル 2-((4-シアノ-2,5-ジフルオロフェニル)カルバモイル)モルホリン-4-カルボキシラート(345 mg,0.94 mmol)の酢酸エチル(5.0 mL)溶液に加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルで結晶化させることにより(R)-N-(4-シアノ-2,5-ジフルオロフェニル)モルホリン-2-カルボキサミド 塩酸塩(246.9 mg,0.813 mmol,87%)を灰白色結晶として得た。
MS(API):理論値303.7,実測値268.2(M-HCl+H)
[0298]
(工程3)
 4-ニトロフェニル クロロホルマート(85 mg,0.42 mmol)を6-アミノ-3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(100 mg,0.37 mmol)およびピリジン(0.034 mL,0.42 mmol)のTHF(1 mL)溶液に室温で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をDMF(3 mL)に溶解させ、溶液を(R)-N-(4-シアノ-2,5-ジフルオロフェニル)モルホリン-2-カルボキサミド 塩酸塩(111 mg,0.37 mmol)およびDIEA(0.159 mL,0.91 mmol)に室温で加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;50→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化させることにより標題化合物(121.2 mg,0.214 mmol,58.5%)を白色結晶として得た。
H NMR(300 MHz,DMSO-d):δ0.35(4H,s),1.09-1.29(1H,m),1.51(6H,d,J=6.8 Hz),3.00-3.17(2H,m),3.56-3.71(1H,m),3.82(2H,d,J=6.8 Hz),3.90-4.13(2H,m),4.22-4.36(2H,m),5.01(1H,brs),7.59(1H,d,J=9.1 Hz),7.90(1H,dd,J=9.1,2.6 Hz),8.01-8.16(2H,m),8.19(1H,d,J=2.6 Hz),8.95(1H,s),9.98(1H,s).
[α]25 -21.0(c 0.2525,MeOH)
[0299]
実施例171
(2R)-N-(4-シアノ-2,5-ジフルオロフェニル)-N-(3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)モルホリン-2,4-ジカルボキサミド
(工程1)
 アミノメチルシクロプロパン(5.01 g,70.5 mmol)、2-アミノ-5-ブロモ-4-フルオロ安息香酸(15 g,64.10 mmol)およびDIEA(33.6 mL,192.29 mmol)のDMF(200 mL)溶液を室温で15分間撹拌した後、HATU(29.2 g,76.92 mmol)を室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をIPEで結晶化することにより2-アミノ-5-ブロモ-N-(シクロプロピルメチル)-4-フルオロベンズアミド(13.9 g,48.4 mmol,76%)を茶褐色固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ0.22-0.31(2H,m),0.50-0.63(2H,m),0.93-1.13(1H,m),3.25(2H,dd,J=7.2,5.3 Hz),5.72(2H,brs),6.07(1H,brs),6.43(1H,d,J=10.4 Hz),7.49(1H,d,J=7.2 Hz).
[0300]
(工程2)
 ビス(トリクロロメチル)カルボナート(9.63 g,32.43 mmol)を2-アミノ-5-ブロモ-N-(シクロプロピルメチル)-4-フルオロベンズアミド(13.9 g,48.41 mmol)およびTEA(14.84 mL,106.50 mmol)のTHF(200 mL)溶液に室温で加え、65℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を氷水に注いだ後、食塩水を加え、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。析出物をIPEで洗浄することにより6-ブロモ-3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(11.8 g,37.7 mmol,78%)を茶褐色固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ0.39-0.58(4H,m),1.22-1.40(1H,m),3.96(2H,d,J=7.2 Hz),6.87(1H,d,J=8.3 Hz),8.37(1H,d,J=7.2 Hz),9.54(1H,brs).
[0301]
(工程3)
 2-ヨードプロパン(9.14 mL,91.59 mmol)を6-ブロモ-3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(9.56 g,30.53 mmol)および炭酸セシウム(14.92 g,45.80 mmol)のDMF(150 mL)溶液に室温で加え、65℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル/ヘキサン)によって精製した。高極性の生成物である6-ブロモ-3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(3.81 g,10.73 mmol,35.1%)を白色固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ0.36-0.55(4H,m),1.22-1.34(1H,m),1.62(6H,d,J=6.8 Hz),3.95(2H,d,J=7.2 Hz),4.95(1H,brs),7.14(1H,d,J=10.6 Hz),8.44(1H,d,J=7.6 Hz).
[0302]
(工程4)
 6-ブロモ-3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(3.8 g,10.70 mmol)、炭酸セシウム(8.71 g,26.75 mmol)、tert-ブチル カルバマート(1.755 g,14.98 mmol)、XPhos(0.510 g,1.07 mmol)およびPd(dba)(0.490 g,0.53 mmol)のトルエン(80 mL)溶液を80℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;5→50%酢酸エチル/ヘキサン,0→10%MeOH/酢酸エチル)によって精製することによりtert-ブチル (3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバマート(3.67 g,9.38 mmol,88%)を淡黄色固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ0.38-0.52(4H,m),1.23-1.36(1H,m),1.54(9H,s),1.60(6H,d,J=7.2 Hz),3.95(2H,d,J=7.2 Hz),4.94(1H,brs),6.56(1H,brs),7.09(1H,d,J=13.2 Hz),8.80(1H,d,J=8.3 Hz).
[0303]
(工程5)
 4N塩化水素/酢酸エチル(35 mL,9.38 mmol)をtert-ブチル (3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバマート(3.67 g,9.38 mmol)の酢酸エチル(35 mL)溶液に加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、析出物を酢酸エチルでろ取することにより6-アミノ-3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン 塩酸塩(2.35 g,7.17 mmol,76%)を灰白色固体として得た。
H NMR(300 MHz,DMSO-d):δ0.27-0.48(m,4H),1.10-1.27(m,1H),1.48(d,J=6.80 Hz,6H),3.80(d,J=7.18 Hz,2H),4.77-4.93(m,1H),7.50(d,J=13.60 Hz,1H),7.63(d,J=9.44 Hz,1H),7.70-8.48(m,1H).
[0304]
(工程6)
 4-ニトロフェニル クロロホルマート(255 mg,1.26 mmol)およびピリジン(0.221 mL,2.75 mmol)を6-アミノ-3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン 塩酸塩(360 mg,1.10 mmol)のTHF(4.0 mL)溶液に室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより粗4-ニトロフェニル (3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバマート(342 mg)を茶色固体として得た。このまま次の工程に用いた。
[0305]
(工程7)
 DIEA(0.131 mL,0.75 mmol)を(R)-N-(4-シアノ-2,5-ジフルオロフェニル)モルホリン-2-カルボキサミド(100 mg,0.37 mmol)および粗4-ニトロフェニル(3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバマート(342 mg)のDMF(2 mL)溶液に室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化させることにより標題化合物(35.3 mg,0.060 mmol,16.14%)を白色結晶として得た。
H NMR(300 MHz,DMSO-d):δ0.29-0.47(4H,m),1.12-1.29(1H,m),1.50(6H,d,J=6.4 Hz),3.01-3.18(2H,m),3.57-3.71(1H,m),3.81(2H,d,J=6.8 Hz),3.85-3.96(1H,m),4.00-4.11(1H,m),4.17-4.36(2H,m),4.90(1H,brs),7.60(1H,d,J=13.2 Hz),8.01-8.17(3H,m),8.69(1H,s),9.99(1H,s).
[α]25 -16.3(c 0.1260,MeOH)
[0306]
実施例172
(2R)-N-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-N-(3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)モルホリン-2,4-ジカルボキサミド
(工程1)
 T3P(38.9 mL,66.12 mmol)を(R)-4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-2-カルボン酸(6.63 g,28.65 mmol)、4-アミノ-2-フルオロベンゾニトリル(3.0 g,22.04 mmol)、DIEA(19.25 mL,110.19 mmol)およびDMAP(2.96 g,24.24 mmol)の酢酸エチル(73.5 mL)溶液に加え、80℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10%クエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより(R)-tert-ブチル 2-((4-シアノ-3-フルオロフェニル)カルバモイル)モルホリン-4-カルボキシラート(9.22 g,26.4 mmol,120%)を得た。
MS(API):理論値349.4,実測値348.8(M-H)
[0307]
(工程2)
 4N塩化水素/酢酸エチル(83 mL,330.60 mmol)を(R)-tert-ブチル 2-((4-シアノ-3-フルオロフェニル)カルバモイル)モルホリン-4-カルボキシラート(7.70 g,22.04 mmol)に加え、室温で3時間撹拌した。反応物を減圧下に濃縮した後、残渣を酢酸エチルで結晶化させることにより(R)-N-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)モルホリン-2-カルボキサミド 塩酸塩(5.53 g,19.36 mmol,88%)を白色結晶として得た。
H NMR(300 MHz,DMSO-d):δ2.95-3.29(m,3H),3.48(dd,J=12.84,2.27 Hz,1H),3.89(t,J=10.58 Hz,1H),4.11(d,J=12.46 Hz,1H),4.54(d,J=8.69 Hz,1H),7.69(dd,J=8.69,1.89 Hz,1H),7.81-7.98(m,2H),9.36(brs,2H),10.76(s,1H).
[0308]
(工程3)
 DIEA(0.112 mL,0.64 mmol)を(R)-N-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)モルホリン-2-カルボキサミド 塩酸塩(80 mg,0.32 mmol)および4-ニトロフェニル (3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバマート(293 mg,0.64 mmol)のDMF(2 mL)溶液に室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化させることにより標題化合物(12.3 mg,0.022 mmol,6.76%)を白色結晶として得た。
H NMR(300 MHz,DMSO-d):δ 0.27-0.49(4H,m),1.15-1.29(1H,m),1.50(6H,d,J=6.8 Hz),3.03-3.17(2H,m),3.03-3.17(2H,m),3.60-3.72(1H,m),3.81(2H,d,J=7.2 Hz),3.86-3.96(1H,m),3.99-4.10(1H,m),4.18-4.30(2H,m),4.90(1H,brs),7.60(1H,d,J=13.6 Hz),7.73(1H,dd,J=8.7,1.9 Hz),7.83-7.91(1H,m),7.95(1H,dd,J=12.5,1.9 Hz),8.11(1H,d,J=9.1 Hz),8.70(1H,brs),10.55(1H,brs).
[0309]
実施例176
-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-N-(3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)モルホリン-2,4-ジカルボキサミド
 T3P(410 μL,0.70 mmol)を4-((3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバモイル)モルホリン-2-カルボン酸(100 mg,0.23 mmol)、4-アミノ-2-フルオロベンゾニトリル(34.8 mg,0.26 mmol)、DIEA(203 μL,1.16 mmol)およびDMAP(31.2 mg,0.26 mmol)の酢酸エチル(1162 μL)溶液に加え、80℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、IPEで結晶化させることにより標題化合物(48.0 mg,0.088 mmol,37.7%)を白色結晶として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ0.37-0.52(m,4H),1.25-1.45(m,1H),1.51-1.71(m,6H),3.17-3.37(m,2H),3.62-3.89(m,1H),3.90-4.28(m,6H),5.05(brs,1H),6.90-7.02(m,1H),7.29-7.40(m,2H),7.59(dd,J=8.31,7.18 Hz,1H),7.78(dd,J=10.95,1.89 Hz,1H),7.89-8.01(m,2H),8.60(s,1H).
[0310]
実施例180
3-((4-シアノベンゾイル)アミノ)-N-(3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド
 TEA(52.3 μL,0.38 mmol)を3-アミノ-N-(3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(50 mg,0.13 mmol)および4-シアノベンゾイル クロリド(31.1 mg,0.19 mmol)のTHF(626 μL)溶液に室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、IPEで結晶化させることにより標題化合物(12.70 mg,0.024 mmol,19.20%)を白色結晶として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ0.40-0.55(m,4H),1.17-1.36(m,1H),1.61-2.25(m,10H),3.41-4.05(m,6H),4.10-4.27(m,1H),4.91-5.20(m,1H),6.77-6.85(m,1H),7.05-7.15(m,1H),7.29-7.36(m,1H),7.78(s,2H),7.91(s,4H).
[0311]
実施例218
(3R)-3-((4-シアノベンゾイル)アミノ)-N-(3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド
(工程1)
 4-ニトロフェニル クロロホルマート(116 mg,0.57 mmol)を6-アミノ-3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(143 mg,0.52 mmol)およびピリジン(46.4 μL,0.57 mmol)のTHF(1248 μL)溶液に室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をDMF(3745 μL)に溶解させ、溶液を(R)-tert-ブチル ピペリジン-3-イルカルバマート(100 mg,0.50 mmol)およびDIEA(217 μL,1.25 mmol)に室温で加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより(R)-tert-ブチル (1-((3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバモイル)ピペリジン-3-イル)カルバマート(191 mg,0.382 mmol,76%)を白色アモルファス性固体として得た。
MS(API):理論値499.5,実測値498.3(M-H)
[0312]
(工程2)
 4N塩化水素/酢酸エチル(1431 μL,5.72 mmol)を(R)-tert-ブチル (1-((3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバモイル)ピペリジン-3-イル)カルバマート(190.6 mg,0.38 mmol)に室温で加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮することにより粗(R)-3-アミノ-N-(3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド 塩酸塩(166 mg,0.380 mmol,100%)を白色アモルファス性固体として得た。生成物はこれ以上精製することなく次の工程に用いた。
MS(API):理論値435.95,実測値400.4(M-HCl+H)
[0313]
(工程3)
 4N塩化水素/酢酸エチル(45.8 mL,183.30 mmol)を(R)-tert-ブチル (1-((3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバモイル)ピペリジン-3-イル)カルバマート(6.11 g,12.22 mmol)に加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えた。炭酸水素ナトリウム水溶液で中性にした。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化させることにより(R)-3-アミノ-N-(3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(3.61 g,9.02 mmol,73.8%)を白色結晶として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ0.38-0.53(m,4H),1.19-2.06(m,11H),2.80-3.04(m,2H),3.09-3.24(m,1H),3.70(dt,J=13.12,4.39 Hz,1H),3.79-4.05(m,3H),5.05(brs,1H),6.77(s,1H),7.32(d,J=9.44 Hz,1H),7.80(d,J=2.64 Hz,1H),8.05(dd,J=9.06,2.64 Hz,1H).
[0314]
(工程4)
 T3P(442 μL,0.75 mmol)を(R)-3-アミノ-N-(3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(100 mg,0.25 mmol)、4-シアノ安息香酸(73.7 mg,0.50 mmol)およびDIEA(219 μL,1.25 mmol)の酢酸エチル(1669 μL)溶液に室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより標題化合物(92 mg,0.175 mmol,69.8%)を白色アモルファス性固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ0.39-0.54(m,4H),1.21-1.37(m,1H),1.55-1.75(m,7H),1.76-2.16(m,3H),3.42-3.70(m,3H),3.80-4.01(m,3H),4.10-4.21(m,1H),5.04(brs,1H),7.01(s,1H),7.18(d,J=5.67 Hz,1H),7.30(d,J=9.06 Hz,1H),7.73(d,J=8.31 Hz,2H),7.83-8.00(m,4H).
[0315]
実施例219
(3R)-3-((4-シアノ-2-フルオロベンゾイル)アミノ)-N-(3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド
 T3P(442 μL,0.75 mmol)を(R)-3-アミノ-N-(3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(100 mg,0.25 mmol)、4-シアノ-2-フルオロ安息香酸(83 mg,0.50 mmol)およびDIEA(219 μL,1.25 mmol)の酢酸エチル(1669 μL)溶液に室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、IPEで固体化することにより標題化合物(111 mg,0.203 mmol,81%)を白色固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ0.40-0.53(m,4H),1.25-1.41(m,1H),1.52-2.07(m,10H),3.57(t,J=5.48 Hz,2H),3.66-3.79(m,2H),3.96(d,J=7.18 Hz,2H),4.12-4.24(m,1H),5.04(brs,1H),6.77-6.92(m,1H),7.02(dd,J=12.09,6.04 Hz,1H),7.31(d,J=9.06 Hz,1H),7.46(dd,J=10.95,1.51 Hz,1H),7.58(dd,J=7.93,1.51 Hz,1H),7.86(d,J=2.64 Hz,1H),7.98(dd,J=9.25,2.83 Hz,1H),8.24(t,J=7.74 Hz,1H).
[0316]
実施例223
6-シアノ-N-((3R)-1-((3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバモイル)ピペリジン-3-イル)ニコチンアミド
 T3P(442 μL,0.75 mmol)を(R)-3-アミノ-N-(3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(100 mg,0.25 mmol)、6-シアノニコチン酸(74.2 mg,0.50 mmol)およびDIEA(219 μL,1.25 mmol)の酢酸エチル(1669 μL)溶液に室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、IPEで固体化することにより標題化合物(100 mg,0.188 mmol,75%)を白色固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ0.39-0.54(m,4H),1.23-1.38(m,1H),1.55-2.20(m,10H),3.35-3.53(m,2H),3.65-3.79(m,1H),3.92-4.07(m,3H),4.23(brs,1H),5.02(brs,1H),6.95(s,1H),7.30(d,J=9.06 Hz,1H),7.63-7.93(m,4H),8.29(dd,J=7.93,2.27 Hz,1H),9.08(d,J=1.51 Hz,1H).
[0317]
実施例235
(2R)-N-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-N-(3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)モルホリン-2,4-ジカルボキサミド
 4-ニトロフェニル クロロホルマート(70.7 mg,0.35 mmol)を6-アミノ-3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン 塩酸塩(100 mg,0.31 mmol)およびピリジン(0.062 mL,0.76 mmol)のTHF(2 mL)溶液に室温で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をDMF(3 mL)に溶解させ、溶液を(R)-N-(3-クロロ-4-シアノフェニル)モルホリン-2-カルボキサミド 塩酸塩(92 mg,0.31 mmol)およびDIEA(0.133 mL,0.76 mmol)に室温で加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより標題化合物(131 mg,0.225 mmol,73.8%)を白色固体として得た。
H NMR(300 MHz,DMSO-d):δ0.29-0.48(4H,m),1.15-1.28(1H,m),1.50(6H,d,J=6.4 Hz),3.02-3.18(2H,m),3.60-3.73(1H,m),3.81(2H,d,J=7.2 Hz),3.85-3.97(1H,m),4.00-4.09(1H,m),4.25(2H,s),4.78-5.02(1H,m),7.60(1H,d,J=13.2 Hz),7.95(2H,s),8.11(1H,d,J=8.7 Hz),8.17(1H,d,J=1.9 Hz),8.70(1H,brs),10.48(1H,brs).
[α]25 -40.5(c 0.2510,MeOH)
[0318]
実施例242
(3R)-N-(3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)-3-(((5-メチル-2-チエニル)カルボニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキサミド
 (R)-3-アミノ-N-(3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(0.032 g,0.080 mmol)、HATU(61 mg,0.16 mmol)、DIEA(56 μL,0.320 mmol)および5-メチル-2-チオフェンカルボン酸(0.16 mmol)のDMF(800 μL)溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(3 mL)および水(1 mL)を加え、5分間撹拌した。混合物をTop-Phase Separation Filter Tubeでろ過し、ろ液を60℃で空気を吹き込みながら濃縮した。残渣を分取HPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(10 mM 炭酸アンモニウム含有系))で精製した。フラクションを60℃で空気を吹き込みながら濃縮することにより標題化合物(33.5 mg,64 μmol,80%)を得た。
[0319]
実施例244
(3R)-N-(3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)-3-((4-メトキシベンゾイル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキサミド
 (R)-3-アミノ-N-(3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(0.032 g,0.080 mmol)、HATU(61 mg,0.16 mmol)、DIEA(56 μL,0.320 mmol)および4-メトキシ安息香酸(0.16 mmol)のDMF(800 μL)溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(3 mL)および水(1 mL)を加え、5分間撹拌した。混合物をTop-Phase Separation Filter Tubeでろ過し、ろ液を60℃で空気を吹き込みながら濃縮した。残渣を分取HPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(10 mM 炭酸アンモニウム含有系))で精製した。フラクションを60℃で空気を吹き込みながら濃縮することにより標題化合物(11.2 mg,21 μmol,26%)を得た。
[0320]
実施例247
(3R)-3-((4-クロロベンゾイル)アミノ)-N-(3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド
 (R)-3-アミノ-N-(3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(0.032 g,0.080 mmol)、HATU(61 mg,0.16 mmol)、DIEA(56 μL,0.320 mmol)および4-クロロ安息香酸(0.16 mmol)のDMF(800 μL)溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(3 mL)および水(1 mL)を加え、5分間撹拌した。混合物をTop-Phase Separation Filter Tubeでろ過し、ろ液を60℃で空気を吹き込みながら濃縮した。残渣を分取HPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(10 mM 炭酸アンモニウム含有系))で精製した。フラクションを60℃で空気を吹き込みながら濃縮することにより標題化合物(27.3 mg,50.7 μmol,63%)を得た。
[0321]
実施例248
(3R)-3-((3-クロロベンゾイル)アミノ)-N-(3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド
 (R)-3-アミノ-N-(3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(0.032 g,0.080 mmol)、HATU(61 mg,0.16 mmol)、DIEA(56 μL,0.320 mmol)および3-クロロ安息香酸(0.16 mmol)のDMF(800 μL)溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(3 mL)および水(1 mL)を加え、5分間撹拌した。混合物をTop-Phase Separation Filter Tubeでろ過し、ろ液を60℃で空気を吹き込みながら濃縮した。残渣を分取HPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(10 mM 炭酸アンモニウム含有系))で精製した。フラクションを60℃で空気を吹き込みながら濃縮することにより標題化合物(29.1 mg,54.1 μmol,67%)を得た。
[0322]
実施例249
(3R)-3-((4-シアノ-3-メチルベンゾイル)アミノ)-N-(3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド
 (R)-3-アミノ-N-(3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(0.032 g,0.080 mmol)、HATU(61 mg,0.16 mmol)、DIEA(56 μL,0.320 mmol)および4-シアノ-3-メチル安息香酸(0.16 mmol)のDMF(800 μL)溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(3 mL)および水(1 mL)を加え、5分間撹拌した。混合物をTop-Phase Separation Filter Tubeでろ過し、ろ液を60℃で空気を吹き込みながら濃縮した。残渣を分取HPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(10 mM 炭酸アンモニウム含有系))で精製した。フラクションを60℃で空気を吹き込みながら濃縮することにより標題化合物(35.1 mg,64.7 μmol,81%)を得た。
[0323]
実施例251
(3R)-N-(3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)-3-((2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イルカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキサミド
 (R)-3-アミノ-N-(3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(0.032 g,0.080 mmol)、HATU(61 mg,0.16 mmol)、DIEA(56 μL,0.320 mmol)および2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-5-カルボン酸(0.16 mmol)のDMF(800 μL)溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(3 mL)および水(1 mL)を加え、5分間撹拌した。混合物をTop-Phase Separation Filter Tubeでろ過し、ろ液を60℃で空気を吹き込みながら濃縮した。残渣を分取HPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(10 mM 炭酸アンモニウム含有系))で精製した。フラクションを60℃で空気を吹き込みながら濃縮することにより標題化合物(17.1 mg,31.3 μmol,39%)を得た。
[0324]
実施例259
(3R)-N-(3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)-3-((2-フルオロ-5-メチルベンゾイル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキサミド
 (R)-3-アミノ-N-(3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(0.032 g,0.080 mmol)、HATU(61 mg,0.16 mmol)、DIEA(56 μL,0.320 mmol)および2-フルオロ-5-メチル安息香酸(0.16 mmol)のDMF(800 μL)溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(3 mL)および水(1 mL)を加え、5分間撹拌した。混合物をTop-Phase Separation Filter Tubeでろ過し、ろ液を60℃で空気を吹き込みながら濃縮した。残渣を分取HPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(10 mM 炭酸アンモニウム含有系))で精製した。フラクションを60℃で空気を吹き込みながら濃縮することにより標題化合物(34.1 mg,63.7 μmol,80%)を得た。
[0325]
実施例264
4-シアノ-N-((1S,2R)-2-((3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバモイル)シクロペンチル)ベンズアミド
(工程1)
 T3P(1.937 mL,3.29 mmol)をcis-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロペンタンカルボン酸(277 mg,1.21 mmol)、6-アミノ-3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(300 mg,1.10 mmol)、DIEA(0.958 mL,5.49 mmol)およびDMAP(147 mg,1.21 mmol)の酢酸エチル(3 mL)溶液に室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することによりtert-ブチル (cis-2-((3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバモイル)シクロペンチル)カルバマート(400 mg,0.826 mmol,75%)を得た。
MS(API):理論値484.6,実測値483.1(M-H)
[0326]
(工程2)
 4N塩化水素/酢酸エチル(3102 μL,12.41 mmol)をtert-ブチル cis-2-((3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバモイル)シクロペンチル)カルバマート(400.8 mg,0.83 mmol)に加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチルで結晶化させることにより、cis-2-アミノ-N-(3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)シクロペンタンカルボキサミド 塩酸塩(298 mg,0.707 mmol,86%)を白色結晶として得た。MS(API):理論値420.9,実測値385.3(M-HCl+H)
[0327]
(工程3)
 T3P(293 μL,0.50 mmol)をcis-2-アミノ-N-(3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)シクロペンタンカルボキサミド 塩酸塩(70 mg,0.17 mmol)、4-シアノ安息香酸(48.9 mg,0.33 mmol)およびDIEA(145 μL,0.83 mmol)の酢酸エチル(1109 μL)溶液に室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、IPEで固体化することにより標題化合物(67.0 mg,0.130 mmol,78%)を白色固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ0.37-0.52(m,4H),1.18-1.35(m,1H),1.51-1.74(m,7H),1.81-2.27(m,5H),3.17(q,J=7.93 Hz,1H),3.94(d,J=7.18 Hz,2H),4.67(quin,J=7.46 Hz,1H),5.02(brs,1H),7.26-7.38(m,2H),7.67(d,J=8.31 Hz,2H),7.84(d,J=8.31 Hz,2H),7.99(dd,J=9.06,2.64 Hz,1H),8.07(d,J=2.64 Hz,1H),8.30(s,1H).
[0328]
実施例266
(2R)-N-(5-クロロ-6-シアノピリジン-3-イル)-N-(3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)モルホリン-2,4-ジカルボキサミド
 4-ニトロフェニル クロロホルマート(70.7 mg,0.35 mmol)を6-アミノ-3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン 塩酸塩(100 mg,0.31 mmol)およびピリジン(0.062 mL,0.76 mmol)のTHF(2 mL)溶液に室温で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をDMF(3 mL)に溶解させ、溶液を(R)-N-(5-クロロ-6-シアノピリジン-3-イル)モルホリン-2-カルボキサミド 塩酸塩(92 mg,0.31 mmol)およびDIEA(0.133 mL,0.76 mmol)に室温で加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;5→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、酢酸エチル/ヘキサンで固体化することにより標題化合物(87.8 mg,0.150 mmol,49.3%)を白色固体として得た。
H NMR(300 MHz,DMSO-d):δ0.29-0.48(4H,m),1.12-1.29(1H,m),1.50(6H,d,J=6.8 Hz),3.04-3.19(2H,m),3.62-3.76(1H,m),3.81(2H,d,J=6.8 Hz),3.85-3.97(1H,m),4.00-4.12(1H,m),4.17-4.34(2H,m),4.90(1H,brs),7.60(1H,d,J=13.2 Hz),8.11(1H,d,J=9.1 Hz),8.59(1H,d,J=2.3 Hz),8.71(1H,s),8.99(1H,d,J=2.3 Hz),10.76(1H,s).
[0329]
実施例274
tert-ブチル (4-(((3R)-1-((3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバモイル)ピペリジン-3-イル)カルバモイル)ベンジル)カルバマート
 T3P(1.325 mL,2.25 mmol)を(R)-3-アミノ-N-(3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(300 mg,0.75 mmol)、4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)安息香酸(283 mg,1.13 mmol)およびDIEA(0.656 mL,3.75 mmol)のDMF(2 mL)溶液に室温で加え、室温で2日間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;5→25%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより標題化合物(330 mg,0.522 mmol,69.4%)を白色アモルファス性固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ0.36-0.53(m,4H),1.45(s,9H),1.60(d,J=7.18 Hz,6H),1.63-2.01(m,4H),3.40-3.76(m,4H),3.89-3.98(m,2H),4.30-4.39(m,2H),4.97-5.20(m,2H),6.63-6.78(m,1H),7.21-7.36(m,6H),7.68-7.79(m,2H),7.91(s,2H).
[0330]
実施例282
(3R)-3-((5-クロロ-2-フルオロベンゾイル)アミノ)-N-(3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド
(工程1)
 4-ニトロフェニル クロロホルマート(0.707 g,3.51 mmol)を6-アミノ-3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン 塩酸塩(1.0 g,3.05 mmol)およびピリジン(0.531 mL,6.56 mmol)のTHF(7.63 mL)溶液に室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をDMF(22.88 mL)に溶解させ、溶液を(R)-tert-ブチル ピペリジン-3-イルカルバマート(0.672 g,3.36 mmol)およびDIEA(1.328 mL,7.63 mmol)に室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより(R)-tert-ブチル (1-((3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバモイル)ピペリジン-3-イル)カルバマート(1.600 g,3.09 mmol,101%)を得た。
MS(API):理論値517.6,実測値416.2(M-Boc)
[0331]
(工程2)
 4N塩化水素/酢酸エチル(11.44 mL,45.75 mmol)を(R)-tert-ブチル (1-((3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバモイル)ピペリジン-3-イル)カルバマート(1.579 g,3.05 mmol)に加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮することにより(R)-3-アミノ-N-(3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド 塩酸塩(1.385 g,3.05 mmol,100%)を白色アモルファス性固体として得た。
MS(API):理論値453.9,実測値418.2(M-HCl+H)
[0332]
(工程3)
 4N塩化水素/酢酸エチル(20 mL)を(R)-tert-ブチル (1-((3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバモイル)ピペリジン-3-イル)カルバマート(4.45g,8.60 mmol)に加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣に酢酸エチルおよび0.5N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、酢酸エチルで結晶化させることにより(R)-3-アミノ-N-(3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(3.17g,88.0%)を白色結晶として得た。
MS(API):理論値417.5,実測値418.2(M+H)
[0333]
(工程4)
 T3P(0.143g,0.45 mmol)を(R)-3-アミノ-N-(3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(0.063g,0.15 mmol)、5-クロロ-2-フルオロ安息香酸(0.031g,0.18 mmol)、DIEA(0.097g,0.75 mmol)およびDMAP(0.018g,0.15 mmol)のTHF(2 mL)溶液に加え、70℃で6時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に注いだ。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより標題化合物(0.049g,32.5%)を白色アモルファス性固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ0.40-0.48(4H,m),1.22-1.32(1H,m),1.59(6H,d,J=6.0 Hz),1.60-2.10(4H,m),3.50-3.68(2H,m),3.67-3.72(2H,m),3.93(2H,d,J=6.0 Hz),4.15-4.22(1H,m),4.92(1H,brs),6.70(1H,brs),6.94-7.02(1H,m),7.06(1H,d,J=12.0 Hz),7.11(1H,dd,J=9.0 Hz,12.0 Hz),7.36-7.43(1H,m),7.95-8.00(1H,m),8.56(1H,d,J=9.0 Hz).
[0334]
実施例283
(3R)-N-(3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)-3-((2-フルオロ-5-メチルベンゾイル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキサミド
 T3P(0.143g,0.45 mmol)を(R)-3-アミノ-N-(3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(0.063g,0.15 mmol)、2-フルオロ-5-メチル安息香酸(0.028g,0.18 mmol)、DIEA(0.097g,0.75 mmol)およびDMAP(0.018g,0.15 mmol)のTHF(2 mL)溶液に室温で加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に注いだ。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより標題化合物(0.029g,34.9%)を白色アモルファス性固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ0.39-0.49(4H,m),1.22-1.36(1H,m),1.59(6H,d,J=6.0 Hz),1.70-1.90(3H,m),1.98-2.08(1H,m),2.34(3H,s),3.45-3.55(1H,m),3.58(1H,dd,J=6.0 Hz,15.0 Hz),3.60-3.70(1H,m),3.79(1H,dd,J=3.0 Hz,12.0 Hz),3.94(2H,d,J=9.0 Hz),4.12-4.22(1H,m),4.93(1H,brs),6.75(1H,brs),6.86-6.94(1H,m),7.02(1H,dd,J=9.0 Hz,12.0 Hz),7.06(1H,d,J=12.0 Hz),7.32-7.38(1H,m),7.84(1H,dd,J=3.0 Hz,6.0 Hz),8.57(1H,d,J=9.0 Hz).
[0335]
実施例284
(3R)-3-((4-シアノベンゾイル)アミノ)-N-(3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド
 T3P(0.143g,0.45 mmol)を(R)-3-アミノ-N-(3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(0.063g,0.15 mmol)、4-シアノ安息香酸(0.026g,0.18 mmol)、DIEA(0.097g,0.75 mmol)およびDMAP(0.018g,0.15 mmol)のTHF(2 mL)溶液に室温で加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に注いだ。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより標題化合物(0.032g,39.0%)を白色アモルファス性固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ0.40-0.52(4H,m),1.23-1.33(1H,m),1.48-1.56(1H,m),1.60(6H,d,J=6.0 Hz),1.78-1.98(2H,m),2.17-2.27(1H,m),3.37-3.47(2H,m),3.70-3.77(1H,m),3.96(2H,d,J=6.0 Hz),4.03-4.10(1H,m),4.20(1H,brs),4.93(1H,brs),6.71(1H,brs),7.08(1H,d,J=12.0 Hz),7.47(1H,brs),7.77(2H,d,J=6.0 Hz),7.95(2H,d,J=6.0 Hz),8.57(1H,d,J=9.0 Hz).
[0336]
実施例287
(3R)-N-(3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)-3-((2,5-ジフルオロベンゾイル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキサミド
 T3P(0.143g,0.45 mmol)を(R)-3-アミノ-N-(3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(0.063g,0.15 mmol)、2,5-ジフルオロ安息香酸(0.028g,0.18 mmol)、DIEA(0.097g,0.75 mmol)およびDMAP(0.018g,0.15 mmol)のTHF(2 mL)溶液に室温で加え、70℃で6時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に注いだ。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより標題化合物(0.033g,39.5%)を白色アモルファス性固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ0.42-0.48(4H,m),1.23-1.29(1H,m),1.59(6H,d,J=6.0 Hz),1.65-2.05(4H,m),3.48-3.62(2H,m),3.64-3.78(2H,m),3.94(2H,d,J=6.0 Hz),4.16(1H,brs),4.93(1H,brs),6.60(1H,brs),6.96-7.04(1H,m),7.07(1H,d,J=15.0 Hz),7.10-7.16(2H,m),7.72-7.79(1H,m),8.60(1H,d,J=9.0 Hz).
[0337]
実施例291
(3R)-N-(3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)-3-((2-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキサミド
 T3P(296 μL,0.50 mmol)を(R)-3-アミノ-N-(3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(70 mg,0.17 mmol)、2-フルオロ-4-メトキシ安息香酸(57.1 mg,0.34 mmol)およびDIEA(146 μL,0.84 mmol)の酢酸エチル(1118 μL)溶液に室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、IPEで固体化することにより標題化合物(34.0 mg,0.060 mmol,35.6%)を白色固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ0.38-0.49(m,4H),1.21-1.36(m,1H),1.49-2.05(m,10H),3.46-3.86(m,7H),3.93(d,J=7.18 Hz,2H),4.10-4.22(m,1H),4.93(brs,1H),6.58-6.92(m,4H),7.05(d,J=12.84 Hz,1H),8.01(t,J=9.06 Hz,1H),8.56(d,J=9.06 Hz,1H).
[0338]
実施例292
(3R)-3-(((5-シアノ-2-チエニル)カルボニル)アミノ)-N-(3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド
 T3P(194 μL,0.33 mmol)を(R)-3-アミノ-N-(3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド 塩酸塩(50 mg,0.11 mmol)、5-シアノチオフェン-2-カルボン酸(33.7 mg,0.22 mmol)およびDIEA(96 μL,0.55 mmol)の酢酸エチル(734 μL)溶液に室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、IPEで固体化することにより標題化合物(21.00 mg,0.038 mmol,34.5%)を白色固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ0.39-0.55(m,4H),1.24-1.37(m,2H),1.54-1.98(m,8H),2.14-2.29(m,1H),3.30-3.47(m,2H),3.71-3.84(m,1H),3.95(d,J=7.18 Hz,2H),4.04-4.25(m,2H),4.92(brs,1H),6.68(d,J=1.89 Hz,1H),7.08(d,J=12.84 Hz,1H),7.48-7.67(m,3H),8.55(d,J=8.69 Hz,1H).
[0339]
実施例296
N-((3R)-1-((3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバモイル)ピペリジン-3-イル)-2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-5-カルボキサミド
 HATU(70.4 mg,0.19 mmol)を(R)-3-アミノ-N-(3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド 塩酸塩(70 mg,0.15 mmol)、2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-5-カルボン酸(30.1 mg,0.17 mmol)およびDIEA(0.054 mL,0.31 mmol)のDMF(2.0 mL)溶液に室温で加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化させることにより標題化合物(17.3 mg,0.030 mmol,19.46%)を白色固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ0.28-0.48(4H,m),1.10-1.27(1H,m),1.50(6H,d,J=6.4 Hz),1.52-1.67(2H,m),1.70-1.87(1H,m),1.88-2.04(1H,m),2.63(3H,s),2.83-2.99(2H,m),3.81(2H,d,J=7.2 Hz),3.85-4.00(2H,m),4.02-4.15(1H,m),4.89(1H,brs),7.56(1H,d,J=13.2 Hz),7.72(1H,d,J=8.3 Hz),7.88(1H,dd,J=8.7,1.9 Hz),8.08(1H,d,J=8.7 Hz),8.15(1H,d,J=1.1 Hz),8.40(1H,d,J=7.6 Hz),8.50(1H,s).
[0340]
実施例303
(3R)-N-(3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)-3-(6-メトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド
 NaBH(OAc)(142 mg,0.67 mmol)を2-ホルミル-5-メトキシ安息香酸(60.4 mg,0.34 mmol)および(R)-3-アミノ-N-(3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(70 mg,0.17 mmol)のTHF(762 μL)および酢酸(76 μL)混合物に室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、IPEで固体化させることにより標題化合物(36.2 mg,0.064 mmol,38.3%)を白色固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ0.35-0.53(m,4H),1.18-1.36(m,1H),1.60(d,J=7.18 Hz,6H),1.71-2.21(m,4H),2.98(t,J=10.95 Hz,1H),3.24(dd,J=12.84,10.20 Hz,1H),3.81-3.99(m,5H),4.00-4.19(m,2H),4.23-4.48(m,3H),4.93(brs,1H),6.93(brs,1H),7.05-7.18(m,2H),7.31-7.42(m,2H),8.58(d,J=9.06 Hz,1H).
[0341]
実施例315
4-(((3R)-1-((3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバモイル)ピペリジン-3-イル)カルバモイル)ベンジル エチルカルバマート
(工程1)
 (R)-3-アミノ-N-(3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(0.209g,0.50 mmol)、4-(ヒドロキシメチル)安息香酸(0.091g,0.60 mmol)、HATU(0.570g,1.50 mmol)、DIEA(0.323g,2.50 mmol)およびDMAP(0.061g,0.50 mmol)のTHF(5 mL)溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、酢酸エチルで結晶化させることにより(R)-N-(3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)-3-(4-(ヒドロキシメチル)ベンズアミド)ピペリジン-1-カルボキサミド(0.276g,100.0%)を白色粉末として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ0.40-0.50(4H,m),1.24-1.32(1H,m),1.59(6H,d,J=6.0 Hz),1.65-2.10(4H,m),2.25(1H,brs),3.42-3.50(1H,m),3.55(1H,dd,J=3.0 Hz,12.0 Hz),3.65-3.75(1H,m),3.85-3.95(1H,m),3.93(2H,d,J=6.0 Hz),4.16(1H,brs),4.74(2H,s),4.91(1H,brs),6.79(1H,brs),6.74-6.82(1H,m),7.07(1H,d,J=12.0 Hz),7.46(2H,d,J=9.0 Hz),7.79(2H,d,J=9.0 Hz),8.38(1H,d,J=9.0 Hz).
[0342]
(工程2)
 (R)-N-(3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)-3-(4-(ヒドロキシメチル)ベンズアミド)ピペリジン-1-カルボキサミド(0.055g,0.10 mmol)、エチル イソシアナート(0.014g,0.20 mmol)およびDMAP(0.012g,0.10 mmol)のTHF(2 mL)およびDMF(0.5 mL)混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより標題化合物(0.062g,100.0%)を白色アモルファス性固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ0.41-0.49(4H,m),1.15(3H,t,J=9.0 Hz),1.24-1.32(1H,m),1.60(6H,d,J=6.0 Hz),1.65-1.75(1H,m),1.78-1.88(1H,m),1.90-2.05(2H,m),3.18-3.28(2H,m),3.55-3.65(3H,m),3.81(1H,dd,J=3.0 Hz,6.0 Hz),3.95(2H,d,J=9.0 Hz),4.16(1H,brs),4.81(1H,brs),4.94(1H,brs),5.12(2H,s), 6.66(1H,brs),6.67-6.73(1H,m),7.08(1H,d,J=12.0 Hz),7.42(2H,d,J=6.0 Hz),7.77(2H,d,J=6.0 Hz),8.61(1H,d,J=9.0 Hz).
[0343]
実施例319
tert-ブチル (4-(((3R)-1-((3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバモイル)ピペリジン-3-イル)カルバモイル)ベンジル)カルバマート
 T3P(0.197 mL,0.34 mmol)を(R)-3-アミノ-N-(3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(70 mg,0.17 mmol)、4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)安息香酸(50.6 mg,0.20 mmol)およびDIEA(0.090 mL,0.50 mmol)の酢酸エチル(5 mL)溶液に室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;30→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって処理することにより標題化合物(121 mg,0.186 mmol,111%)を白色固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ1.13(d,J=6.04 Hz,6H),1.46(s,13H),2.80(s,2H),3.38-3.90(m,6H),3.95(d,J=7.18 Hz,2H),4.06-4.25(m,1H),4.36(d,J=6.04 Hz,3H),4.74-5.14(m,2H),6.69(brs,2H),7.08(d,J=13.22 Hz,1H),7.37(d,J=8.31 Hz,3H),7.76(d,J=8.31 Hz,2H),8.03(d,J=8.31 Hz,1H),8.48(d,J=8.69 Hz,1H).
[0344]
実施例320
(3R)-3-((4-(アミノメチル)ベンゾイル)アミノ)-N-(3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド 塩酸塩
 tert-ブチル (4-(((3R)-1-((3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバモイル)ピペリジン-3-イル)カルバモイル)ベンジル)カルバマート(100 mg,0.15 mmol)のTFA(3 mL)溶液を室温で30分間撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物(60.0 mg,0.109 mmol,70.9%)を白色固体として得た。
H NMR(300 MHz,DMSO-d):δ0.26-0.51(4H,m),1.39-1.70(7H,m),1.80(1H,brs),2.75-2.96(1H,m),3.73-4.21(8H,m),4.90(1H,brs),7.49-7.70(4H,m),7.82-8.14(4H,m),8.22-8.63(5H,m).
[0345]
実施例321
メチル (4-(((3R)-1-((3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバモイル)ピペリジン-3-イル)カルバモイル)ベンジル)カルバマート
 (3R)-3-((4-(アミノメチル)ベンゾイル)アミノ)-N-(3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド 塩酸塩(58 mg,0.10 mmol)、メチル クロロカルボナート(0.011 mL,0.15 mmol)およびTEA(0.069 mL,0.49 mmol)のTHF(5 mL)溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;50→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより標題化合物(18.00 mg,0.030 mmol,29.9%)を白色固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ0.43(brs,4H),0.95-1.43(m,3H),1.73-2.47(m,6H),3.29-4.52(m,13H),4.92(brs,1H),5.42(brs,1H),6.52-7.18(m,4H),7.35(brs,2H),7.74(d,J=5.67 Hz,2H),8.40(d,J=6.42 Hz,1H).
[0346]
実施例323
(3R)-3-(6-シアノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-N-(3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド
 DIEA(0.050 mL,0.29 mmol)をメチル 2-(ブロモメチル)-5-シアノベンゾアート(73.0 mg,0.29 mmol)および(R)-3-アミノ-N-(3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(100 mg,0.24 mmol)のTHF(30 mL)溶液に室温で加えた。混合物を窒素ガス雰囲気下、50℃で3時間撹拌し、減圧下に濃縮した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、IPEで固体化させることにより標題化合物(49.3 mg,0.088 mmol,36.8%)を白色固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ0.37-0.53(m,4H),1.25-1.36(m,1H),1.49-2.21(m,10H),3.00-3.18(m,1H),3.36(dd,J=13.03,9.63 Hz,1H),3.86-4.13(m,4H),4.25-4.38(m,1H),4.57(s,2H),4.94(brs,1H),6.80(s,1H),7.09(d,J=13.22 Hz,1H),7.62(d,J=7.93 Hz,1H),7.83(dd,J=7.93,1.51Hz,1H),8.13(s,1H),8.58(d,J=8.69 Hz,1H).
[0347]
実施例324
(3R)-3-(7-シアノ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-N-(3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド
(工程1)
 4-ニトロフェニル クロロホルマート(1.061 g,5.26 mmol)を6-アミノ-3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン 塩酸塩(1.5 g,4.58 mmol)のTHF(22.88 mL)溶液に室温で加え、次いでピリジン(0.923 mL,11.44 mmol)を加えた。混合物を室温で5時間撹拌した後、反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより4-ニトロフェニル (3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバマート(0.640 g,1.402 mmol,30.6%)を白色アモルファス性固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ0.40-0.53(m,4H),1.25-1.35(m,1H),1.60-1.67(m,6H),3.95(d,J=7.34 Hz,2H),4.96(brs,1H),7.07-7.23(m,2H),7.39-7.48(m,2H),8.28-8.35(m,2H),8.75-8.88(m,1H).
[0348]
(工程2)
 HATU(12.49 g,32.84 mmol)を(R)-tert-ブチル 3-アミノピペリジン-1-カルボキシラート(5.06 g,25.26 mmol)、4-ブロモ-2-ニトロ安息香酸(6.22 g,25.26 mmol)およびDIEA(8.80 mL,50.53 mmol)のDMF(120 mL)溶液に室温で加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;37→58%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより(R)-tert-ブチル 3-(4-ブロモ-2-ニトロベンズアミド)ピペリジン-1-カルボキシラート(10.16 g,23.72 mmol,94%)を淡灰色アモルファス性固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ1.44(9H,s),1.59-1.74(2H,m),1.88(2H,brs),3.26(1H,brs),3.44-3.64(3H,m),4.14-4.22(1H,m),6.03(1H,brs),7.41(1H,d,J=7.9 Hz),7.80(1H,dd,J=7.9,1.9 Hz),8.20(1H,d,J=1.5 Hz).
[0349]
(工程3)
 鉄粉(6.62 g,118.50 mmol)を(R)-tert-ブチル 3-(4-ブロモ-2-ニトロベンズアミド)ピペリジン-1-カルボキシラート(10.15 g,23.70 mmol)および塩化カルシウム(2.63 g,23.70 mmol)のEtOH(100 mL)および水(25 mL)混合物に室温で加え、80℃で2.5時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより(R)-tert-ブチル 3-(2-アミノ-4-ブロモベンズアミド)ピペリジン-1-カルボキシラート(9.16 g,23.00 mmol,97%)を淡黄色固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ1.46(9H,s),1.59-1.76(2H,m),1.84(2H,brs),3.24(1H,t,J=9.1 Hz),3.42-3.52(1H,m),3.60(2H,dt,J=13.3,4.7 Hz),4.04-4.12(1H,m),5.64(2H,brs),6.23(1H,brs),6.73(1H,dd,J=8.3,1.9 Hz),6.84(1H,d,J=1.5 Hz),7.13(1H,d,J=8.7 Hz).
[0350]
(工程4)
 N,N-ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール(61.0 mL,458.96 mmol)を(R)-tert-ブチル 3-(2-アミノ-4-ブロモベンズアミド)ピペリジン-1-カルボキシラート(9.14 g,22.95 mmol)の酢酸(90 mL)溶液に室温で加え、80℃で15時間撹拌した。反応混合物に氷および炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、炭酸カリウムを加えてpHを8とした。混合物を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;32→53%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより(R)-tert-ブチル 3-(7-ブロモ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(6.89 g,16.88 mmol,73.5%)を淡黄色固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ1.47(9H,s),1.63-1.79(1H,m),1.81-2.03(2H,m),2.06-2.14(1H,m),2.87(1H,t,J=11.3 Hz),3.18(1H,dd,J=12.5,10.6 Hz),4.01-4.10(1H,m),4.16-4.27(1H,m),4.70(1H,brs),7.61(1H,dd,J=8.7,1.9 Hz),7.88(1H,d,J=1.9 Hz),8.08(1H,s),8.16(1H,d,J=8.3 Hz).
[0351]
(工程5)
 アルゴンガス雰囲気下、(R)-tert-ブチル 3-(7-ブロモ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(6.88 g,16.85 mmol)、シアン化亜鉛(5.94 g,50.55 mmol)およびPd(PPh(1.947 g,1.69 mmol)のDMF(60 mL)溶液を80℃で18時間撹拌した。反応混合物に2.5%アンモニア水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。析出物をジエチルエーテル/ヘキサンでろ取し、洗浄することにより(R)-tert-ブチル 3-(7-シアノ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(4.82 g,13.60 mmol,81%)を灰白色粉末として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ1.47(9H,s),1.66-1.80(1H,m),1.82-2.16(3H,m),2.90(1H,t,J=11.5 Hz),3.21(1H,dd,J=12.8,10.6 Hz),4.01-4.14(1H,m),4.22(1H,d,J=11.0 Hz),4.71(1H,brs),7.70(1H,dd,J=7.9,1.5 Hz),8.03(1H,d,J=1.1 Hz),8.16(1H,s),8.40(1H,d,J=8.3 Hz).
[0352]
(工程6)
 4N塩化水素/CPME(70 mL,280.00 mmol)を(R)-tert-ブチル 3-(7-シアノ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(4.81 g,13.57 mmol)のMeOH(28 mL)溶液に加え、室温で50分間終夜撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、析出物をろ取することにより(R)-4-オキソ-3-(ピペリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-カルボニトリル 塩酸塩(4.47 g,15.37 mmol,quant.)を灰白色固体として得た。
H NMR(300 MHz,DMSO-d):δ1.81-2.06(3H,m),2.09-2.28(1H,m),2.86(1H,q,J=11.8 Hz),3.29(1H,d,J=12.1 Hz),3.37-3.51(2H,m),5.00-5.13(1H,m),7.93(1H,dd,J=8.3,1.5 Hz),8.24(1H,d,J=1.1 Hz),8.29(1H,d,J=8.3 Hz),8.63(1H,s),9.47(1H,brs),9.92(1H,d,J=10.2 Hz).
[0353]
(工程7)
 DIEA(0.090 mL,0.52 mmol)を(R)-4-オキソ-3-(ピペリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-カルボニトリル 塩酸塩(0.06 g,0.21 mmol)および4-ニトロフェニル (3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバマート(0.104 g,0.23 mmol)のDMF(2.064 mL)溶液に室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、IPEで固体化することにより標題化合物(0.049 g,0.085 mmol,41.1%)を白色固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ0.38-0.51(m,4H),1.25-1.35(m,1H),1.60(d,J=6.80 Hz,6H),1.77-2.28(m,4H),2.98-3.14(m,1H),3.31(dd,J=12.84,10.58 Hz,1H),3.94(d,J=7.18 Hz,2H),4.14-4.24(m,1H),4.32(dd,J=13.22,3.02 Hz,1H),4.62-4.76(m,1H),4.96(brs,1H),6.83(brs,1H),7.11(d,J=12.84 Hz,1H),7.72(dd,J=8.12,1.32 Hz,1H),8.05(s,1H),8.21(s,1H),8.40(d,J=8.31 Hz,1H),8.61(d,J=9.06 Hz,1H).
[0354]
実施例331
(2R)-N-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-N-(3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)モルホリン-2,4-ジカルボキサミド
(工程1)
 2-アミノ-5-ブロモ-4-フルオロ安息香酸(10 g,42.73 mmol)、(4-メトキシフェニル)メタンアミン(6.45 g,47.00 mmol)、COMU(18.30 g,42.73 mmol)およびDIEA(11.05 g,85.46 mmol)のDMF(200 mL)混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより2-アミノ-5-ブロモ-4-フルオロ-N-(4-メトキシベンジル)ベンズアミド(8 g,22.65 mmol,53.0%)を茶色固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ1.38-1.49(m,2H),3.81(s,3H),4.51(d,J=5.29 Hz,2H),5.77(brs,2H),6.12(brs,1H),6.44(d,J=10.20Hz,1H),6.90(d,J=8.69 Hz,2H),7.27-7.31(m,1H),7.44(d,J=7.18 Hz,1H).
[0355]
(工程2)
 2-アミノ-5-ブロモ-4-フルオロ-N-(4-メトキシベンジル)ベンズアミド(6.5 g,18.40 mmol)、炭酸ビス(トリクロロメチル)(3.66 g,12.33 mmol)およびTEA(5.64 mL,40.49 mmol)のTHF(40 mL)混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。析出物をろ取することにより6-ブロモ-7-フルオロ-3-(4-メトキシベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(4.50 g,11.87 mmol,64.5%)を白色固体として得た。
H NMR(300 MHz,DMSO-d):δ3.71(s,3H),4.99(s,2H),6.70-6.92(m,2H),7.07(d,J=9.44 Hz,1H),7.27(d,J=8.69 Hz,2H),8.16(d,J=7.55 Hz,1H),11.73(s,1H).
[0356]
(工程3)
 6-ブロモ-7-フルオロ-3-(4-メトキシベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(5 g,13.19 mmol)、2-ヨードプロパン(6.72g,39.56 mmol)および炭酸セシウム(6.44 g,19.78 mmol)のDMF(40 mL)混合物を70℃で4時間撹拌した。反応混合物に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;5→20%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより6-ブロモ-7-フルオロ-1-イソプロピル-3-(4-メトキシベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(1.600 g,3.80 mmol,28.8%)を白色固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ1.58(d,J=7.18 Hz,6H),3.77(s,3H),4.92(brs,1H),5.16(s,2H),6.71-6.91(m,2H),7.10(d,J=10.95 Hz,1H),7.46(d,J=8.69 Hz,2H),8.35-8.61(m,1H).
[0357]
(工程4)
 6-ブロモ-7-フルオロ-1-イソプロピル-3-(4-メトキシベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(1.95 g,4.63 mmol)および塩化アルミニウム(1.234 g,9.26 mmol)のトルエン(20 mL)混合物を50℃で30分間撹拌した。反応混合物に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。析出物をろ取することにより6-ブロモ-7-フルオロ-1-イソプロピルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(1.140 g,3.79 mmol,82%)を白色固体として得た。
H NMR(300 MHz,DMSO-d):δ1.47(d,J=6.80 Hz,6H),4.86(brs,1H),7.72(d,J=12.09 Hz,1H),8.18(d,J=7.93 Hz,1H),11.32-11.79(m,1H).
[0358]
(工程5)
 6-ブロモ-7-フルオロ-1-イソプロピルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(350 mg,1.16 mmol)、ヨウ化ナトリウム(261 mg,1.74 mmol)、炭酸セシウム(568 mg,1.74 mmol)および2-(ブロモメチル)-1,1-ジフルオロシクロプロパン(298 mg,1.74 mmol)のDMF(10 mL)混合物を80℃で終夜撹拌した。反応混合物に1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→20%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより6-ブロモ-3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-フルオロ-1-イソプロピルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(429 mg,1.097 mmol,94%)を淡茶色固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ1.34-1.49(m,3H),1.61(d,J=6.80 Hz,7H),2.05-2.21(m,1H),3.97-4.39(m,3H),4.93(brs,1H),7.14(d,J=10.95 Hz,1H),8.43(d,J=7.93 Hz,1H).
[0359]
(工程6)
 6-ブロモ-3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-フルオロ-1-イソプロピルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(429 mg,1.10 mmol)、炭酸セシウム(893 mg,2.74 mmol)、tert-ブチル カルバマート(180 mg,1.54 mmol)、Pd(dba)(50.2 mg,0.05 mmol)およびXPhos(52.3 mg,0.11 mmol)のトルエン(10 mL)混合物を80℃で終夜撹拌した。反応混合物に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→30%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより粗tert-ブチル (3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバマート(557 mg,1.303 mmol,119%)を淡茶色油状物として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ1.48-1.68(m,16H),2.03-2.23(m,2H),4.23-4.51(m,3H),6.58(brs,1H),7.10(d,J=13.22 Hz,1H),8.59-9.11(m,1H).
[0360]
(工程7)
 粗tert-ブチル (3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバマート(557 mg,1.30 mmol)およびTFA(3 mL)混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより6-アミノ-3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-フルオロ-1-イソプロピルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(227 mg,0.694 mmol,53.2%)を淡黄色固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ1.31-1.49(2H,m),1.59(6H,d,J=7.2 Hz),2.04-2.22(1H,m),3.80(2H,s),4.11-4.29(2H,m),4.91(1H,brs),7.06(1H,d,J=13.2 Hz),7.62(1H,d,J=9.8 Hz).
[0361]
(工程8)
 4-ニトロフェニル クロロホルマート(42.5 mg,0.21 mmol)を6-アミノ-3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-フルオロ-1-イソプロピルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(60 mg,0.18 mmol)およびピリジン(16.7 mg,0.21 mmol)のTHF(1 mL)混合物に室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をDMF(3 mL)に溶解させ、溶液を(R)-N-(3-クロロ-4-シアノフェニル)モルホリン-2-カルボキサミド 塩酸塩(55.4 mg,0.18 mmol)およびDIEA(52.1 mg,0.40 mmol)に室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、2N塩酸でpHを3とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;30→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製した。析出物をIPE/ヘキサンでろ取することにより標題化合物(50.0 mg,0.081 mmol,44.1%)を白色粉末として得た。
H NMR(300 MHz,DMSO-d):δ1.50(d,J=6.80 Hz,8H),2.01-2.23(m,1H),2.98-3.22(m,2H),3.54-3.77(m,1H),3.80-4.35(m,6H),4.91(brs,1H),7.62(d,J=13.22 Hz,1H),7.80-7.99(m,2H),8.08-8.22(m,2H),8.70(s,1H),10.47(s,1H).
[0362]
実施例333
(2R)-N-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-N-(7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)モルホリン-2,4-ジカルボキサミド
(工程1)
 6-ブロモ-7-フルオロ-1-イソプロピルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(0.301g,1.00 mmol)、2-(ブロモメチル)テトラヒドロフラン(0.248g,1.50 mmol)、炭酸セシウム(0.489g,1.50 mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.225g,1.50 mmol)のDMF(2 mL)混合物を60℃で18時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより6-ブロモ-7-フルオロ-1-イソプロピル-3-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(0.350g,91.0%)を無色油状物として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ1.61(6H,d,J=9.0 Hz),1.60-1.70(1H,m),1.85-1.95(1H,m),1.95-2.10(2H,m),3.70-3.80(1H,m),3.88-3.98(2H,m),4.29-4.39(2H,m),4.91(1H,brs),7.11(1H,d,J=12.0 Hz),8.43(1H,d,J=9.0 Hz).
[0363]
(工程2)
 6-ブロモ-7-フルオロ-1-イソプロピル-3-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(0.350g,91.0 mmol)、tert-ブチル カルバマート(0.160g,1.36 mmol)、XPhos(43 mg,0.09 mmol)、炭酸セシウム(0.592g,1.82 mmol)およびPd(dba)(0.042g,0.05 mmol)のトルエン(2 mL)混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することによりtert-ブチル (7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバマート(0.373g,97.0%)を淡茶色アモルファス性固体として得た。
MS(API):理論値421.5,実測値422.1(M+H)
[0364]
(工程3)
 4N塩化水素/酢酸エチル(5 mL)およびtert-ブチル (7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバマート(0.373g,89.0 mmol)混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に0.1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより6-アミノ-7-フルオロ-1-イソプロピル-3-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(0.284g,quant.)を淡茶色アモルファス性固体として得た。
MS(API):理論値321.4,実測値322.1(M+H)
[0365]
(工程4)
 6-アミノ-7-フルオロ-1-イソプロピル-3-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(64 mg,0.20 mmol)、4-ニトロフェニル クロロホルマート(44 mg,0.22 mmol)およびピリジン(17 mg,0.22 mmol)のTHF(2 mL)混合物を0℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をDMF(2 mL)に溶解させ、溶液を(R)-N-(3-クロロ-4-シアノフェニル)モルホリン-2-カルボキサミド 塩酸塩(60 mg,0.22 mmol)およびDIEA(52 mg,0.40 mmol)に0℃で加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、IPEで固体化することにより標題化合物(59 mg,48.1%)を白色アモルファス性固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ1.59(6H,d,J=6.0 Hz),1.62-1.72(1H,m),1.82-1.92(1H,m),1.92-2.07(2H,m),3.18-3.38(2H,m),3.68-3.88(2H,m),3.90-4.05(3H,m),4.05-4.42(5H,m),4.90(1H,brs),6.70(1H,d,J=1.5 Hz),7.10(1H,d,J=12.0 Hz),7.57(1H,dd,J=1.5 Hz,12.0 Hz),7.65(1H,d,J=9.0 Hz),7.92(1H,d,J=1.5 Hz),8.55(1H,s),8.61(1H,d,J=9.0 Hz).
[0366]
実施例335
(2R)-N-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-N-(7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)モルホリン-2,4-ジカルボキサミド
(工程1)
 6-ブロモ-7-フルオロ-1-イソプロピルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(0.301g,1.00 mmol)、(テトラヒドロフラン-3-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホナート(0.248g,1.50 mmol)、炭酸セシウム(0.384g,1.50 mmol)およびヨウ化ナトリム(0.225g,1.50 mmol)のDMF(2 mL)混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより6-ブロモ-7-フルオロ-1-イソプロピル-3-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(0.350g,91.0%)を白色固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ1.60(6H,d,J=6.0 Hz),1.68-1.82(1H,m),1.92-2.06(1H,m),2.66-2.80(1H,m),3.60(1H,dd,J=3.0 Hz,12.0 Hz),3.74-3.84(2H,m),3.91-3.99(1H,m),4.05(1H,dd,J=6.0 Hz,12.0 Hz),4.17(1H,dd,J=6.0 Hz,12.0 Hz),4.91(1H,brs),7.13(1H,d,J=12.0 Hz),8.43(1H,d,J=9.0 Hz).
[0367]
(工程2)
 6-ブロモ-7-フルオロ-1-イソプロピル-3-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(0.350g,91.0 mmol)、tert-ブチル カルバマート(0.160g,1.36 mmol)、XPhos(43 mg,0.09 mmol)、炭酸セシウム(0.592g,1.82 mmol)およびPd(dba)(0.042g,0.05 mmol)のトルエン(2 mL)混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することによりtert-ブチル (7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバマート(0.370g,97.0%)を淡茶色アモルファス性固体として得た。
MS(API):理論値421.5,実測値422.1(M+H)
[0368]
(工程3)
 4N塩化水素/酢酸エチル(5 mL)およびtert-ブチル (7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバマート(0.373g,89.0 mmol)混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に0.1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより6-アミノ-7-フルオロ-1-イソプロピル-3-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(0.281g,quant.)を淡茶色アモルファス性固体として得た。
[0369]
(工程4)
 6-アミノ-7-フルオロ-1-イソプロピル-3-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(64 mg,0.20 mmol)、4-ニトロフェニル クロロホルマート(44 mg,0.22 mmol)およびピリジン(17 mg,0.22 mmol)のTHF(2 mL)混合物を0℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をDMF(2 mL)に溶解させ、溶液を(R)-N-(3-クロロ-4-シアノフェニル)モルホリン-2-カルボキサミド 塩酸塩(60 mg,0.22 mmol)およびDIEA(52 mg,0.40 mmol)に0℃で加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、IPEで固体化することにより標題化合物(61 mg,49.8%)を白色アモルファス性固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ1.60(6H,d,J=6.0 Hz),1.68-1.80(1H,m),1.92-2.04(1H,m),2.68-2.80(1H,m),3.20-3.40(2H,m),3.60(1H,dd,J=1.5 Hz,9.0 Hz),3.70-3.85(3H,m),3.88-4.20(6H,m),4.24(1H,dd,J=3.0 Hz,9.0 Hz),4.90(1H,brs),6.75(1H,brs),7.12(1H,d,J=12.0 Hz),7.58(1H,dd,J=1.5 Hz,9.0 Hz),7.65(1H,d,J=9.0 Hz),7.93(1H,d,J=3.0 Hz),8.56(1H,s),8.60(1H,d,J=9.0 Hz).
[0370]
実施例336
(3R)-3-(6-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-N-(3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド
 NaBH(OAc)(424 mg,2.00 mmol)を5-クロロ-2-ホルミル安息香酸(185 mg,1.00 mmol)および(R)-3-アミノ-N-(3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(209 mg,0.50 mmol)のTHF(2.5 mL)および酢酸(0.25 mL)混合物に室温で加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、IPEで固体化させることにより標題化合物(56 mg,19.7%)を白色アモルファス性固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ0.42-0.50(4H,m),1.21-1.31(1H,m),1.60(6H,d,J=6.0 Hz),1.72-1.82(1H,m),1.85-2.00(2H,m),2.10-2.20(1H,m),2.98-3.10(1H,m),3.32(1H,dd,J=3.0 Hz,12.0 Hz),3.94(2H,d,J=6.0 Hz),4.04-4.12(2H,m),4.25-4.35(1H,m),4.45(2H,s),4.94(1H,brs),6.73(1H,brs),7.09(1H,d,J=12.0 Hz),7.41(1H,d,J=9.0 Hz),7.53(1H,dd,J=1.5 Hz,9.0 Hz),7.83(1H,d,J=3.0 Hz),8.61(1H,d,J=9.0 Hz).
[0371]
実施例340
tert-ブチル 6-(((3R)-1-((3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバモイル)ピペリジン-3-イル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート
(工程1)
 NaBH(3.46 g,91.51 mmol)を6-ブロモイソキノリン(4.76 g,22.88 mmol)と酢酸(90 mL)混合物に室温でゆっくり加え、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、8N水酸化ナトリウム水溶液でpHを8とした。混合物を酢酸エチル/THF混合溶液(3:1)で3回抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、溶媒勾配;20→90%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(3.26 g,15.37 mmol,67.2%)を無色油状物として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ1.63(1H,s),2.77(2H,t,J=6.0 Hz),3.11(2H,t,J=5.9 Hz),3.95(2H,s),6.85-6.90(1H,m),7.21-7.26(2H,m).
[0372]
(工程2)
 BocO(3.52 g,16.14 mmol)を6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(3.26 g,15.37 mmol)のTHF(45 mL)溶液に室温で加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→8%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することによりtert-ブチル 6-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(5.05 g,16.18 mmol,quant.)を無色油状物として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ1.49(9H,s),2.80(2H,t,J=5.9 Hz),3.62(2H,t,J=5.9 Hz),4.51(2H,s),6.97(1H,d,J=8.7 Hz),7.28-7.32(2H,m).
[0373]
(工程3)
 tert-ブチル 6-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(5.04 g,16.14 mmol)、Pd(OAc)(0.362 g,1.61 mmol)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(0.666 g,1.61 mmol)およびTEA(6.75 mL,48.43 mmol)のMeOH(35 mL)およびDMSO(35 mL)混合物を一酸化炭素ガス雰囲気下(0.3 MPa)、70℃で7.5時間撹拌した。反応混合物をろ過した後、ろ液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;4→25%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより2-tert-ブチル 6-メチル 3,4-ジヒドロイソキノリン-2,6(1H)-ジカルボキシラート(2.59 g,8.89 mmol,55.1%)を白色固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ1.50(9H,s),2.88(2H,t,J=5.9 Hz),3.66(2H,t,J=5.9 Hz),3.91(3H,s),4.62(2H,s),7.17(1H,d,J=8.3 Hz),7.81-7.86(2H,m).
[0374]
(工程4)
 3N水酸化リチウム水溶液(17.78 mL,53.34 mmol)を2-tert-ブチル 6-メチル 3,4-ジヒドロイソキノリン-2,6(1H)-ジカルボキシラート(2.59 g,8.89 mmol)のMeOH(21 mL)およびTHF(21 mL)混合物に室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、6N塩酸でpHを3とした。混合物を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。析出物をIPE/ヘキサンでろ取することにより2-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボン酸(2.18 g,7.86 mmol,88%)を白色粉末として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ1.50(9H,s),2.90(2H,t,J=5.7 Hz),3.68(2H,t,J=5.9 Hz),4.64(2H,s),7.21(1H,d,J=7.6 Hz),7.89-7.94(2H,m).
[0375]
(工程5)
 HATU(213 mg,0.56 mmol)を(R)-3-アミノ-N-(3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(180 mg,0.43 mmol)、2-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボン酸(126 mg,0.45 mmol)およびDIEA(150 μL,0.86 mmol)のDMF(2.2 mL)混合物に室温で加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;79→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより標題化合物(262.6 mg,0.388 mmol,90%)を白色アモルファス性固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ0.41-0.49(4H,m),1.28-1.34(1H,m),1.49(9H,s),1.60(6H,d,J=7.2 Hz),1.65-2.02(4H,m),2.88(2H,t,J=5.7 Hz),3.49-3.68(5H,m),3.75-3.83(1H,m),3.94(2H,d,J=7.2 Hz),4.13-4.19(1H,m),4.59(2H,s),4.93(1H,brs),6.70-6.75(2H,m),7.08(1H,d,J=12.8 Hz),7.18(1H,d,J=8.7 Hz),7.56-7.62(2H,m),8.60(1H,d,J=8.7 Hz).
[0376]
実施例343
メチル 5-(((3R)-1-((3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバモイル)ピペリジン-3-イル)カルバモイル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-カルボキシラート
(工程1)
 1Mボラン-THF錯体(112 mL,112.29 mmol)を5-ブロモイソインドリン-1,3-ジオン(4.23 g,18.71 mmol)のTHF(50 mL)混合物に0℃でゆっくり加え、60℃で15時間撹拌した。混合物を0℃までに冷却した後、MeOH(40 mL)および2N塩酸(40 mL)を加えた。混合物を60℃で1時間撹拌した後、半量になるまで減圧下に濃縮した。混合物に水を加え、8N水酸化ナトリウム水溶液でpHを8とした。混合物を酢酸エチル/THF混合溶液(3:1)で3回抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,溶媒勾配;20→90%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより5-ブロモイソインドリン-1,3-ジオン(2.24 g,11.31 mmol,60.4%)を黄色固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ2.36(1H,brs),4.20(4H,d,J=10.6 Hz),7.11(1H,d,J=7.9 Hz),7.30-7.36(1H,m),7.38(1H,s).
[0377]
(工程2)
 BocO(2.58 g,11.82 mmol)を5-ブロモイソインドリン-1,3-ジオン(2.23 g,11.26 mmol)のTHF(35 mL)混合物に室温で加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→14%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することによりtert-ブチル 5-ブロモイソインドリン-2-カルボキシラート(2.35 g,7.88 mmol,70.0%)を白色固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ1.51(9H,s),4.58-4.68(4H,m),7.07-7.17(1H,m),7.35-7.44(2H,m).
[0378]
(工程3)
 tert-ブチル 5-ブロモイソインドリン-2-カルボキシラート(2.35 g,7.88 mmol)、Pd(OAc)(0.177 g,0.79 mmol)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(0.325 g,0.79 mmol)およびTEA(3.30 mL,23.64 mmol)のMeOH(20 mL)およびDMSO(20 mL)混合物を一酸化炭素ガス雰囲気下(0.3 MPa)、70℃で7.5時間撹拌した。反応混合物をろ過した後、ろ液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;7→28%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより2-tert-ブチル 5-メチル イソインドリン-2,5-ジカルボキシラート(789 mg,2.85 mmol,36.1%)を無色油状物として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ1.52(9H,s),3.92(3H,s),4.66-4.75(4H,m),7.27-7.36(1H,m),7.89-7.99(2H,m).
[0379]
(工程4)
 3N水酸化リチウム水溶液(5.65 mL,16.96 mmol)を2-tert-ブチル 5-メチル イソインドリン-2,5-ジカルボキシラート(784 mg,2.83 mmol)のMeOH(6.8 mL)およびTHF(6.8 mL)混合物に室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、6N塩酸でpHを3とした。混合物を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。析出物をIPE/ヘキサンでろ取することにより2-(tert-ブトキシカルボニル)イソインドリン-5-カルボン酸(594 mg,2.256 mmol,80%)を白色粉末として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ1.53(9H,s),4.69-4.78(4H,m),7.31-7.41(1H,m),7.96-8.07(2H,m).
[0380]
(工程5)
 HATU(213 mg,0.56 mmol)を(R)-3-アミノ-N-(3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(180 mg,0.43 mmol)、2-(tert-ブトキシカルボニル)イソインドリン-5-カルボン酸(119 mg,0.45 mmol)およびDIEA(150 μL,0.86 mmol)のDMF(2.2 mL)混合物に室温で加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;81→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより(R)-tert-ブチル 5-((1-((3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバモイル)ピペリジン-3-イル)カルバモイル)イソインドリン-2-カルボキシラート(244.8 mg,0.369 mmol,86%)を白色アモルファス性固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ0.41-0.48(4H,m),1.27-1.33(1H,m),1.52(9H,s),1.59(6H,d,J=6.8 Hz),1.65-2.03(4H,m),3.47-3.68(3H,m),3.83(1H,dd,J=13.6,5.3 Hz),3.94(2H,d,J=7.2 Hz),4.13-4.20(1H,m),4.69(4H,d,J=8.3 Hz),4.93(1H,brs),6.70(1H,d,J=1.9 Hz),6.76(1H,d,J=6.0 Hz),7.08(1H,d,J=12.8 Hz),7.28-7.38(1H,m),7.65-7.73(2H,m),8.56(1H,dd,J=8.9,3.6 Hz).
[0381]
(工程6)
 TFA(3 mL)を(R)-tert-ブチル 5-((1-((3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバモイル)ピペリジン-3-イル)カルバモイル)イソインドリン-2-カルボキシラート(175 mg,0.26 mmol)に室温で加え、室温で20分間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pHが8になるまで炭酸カリウムを加えた。混合物に食塩を加え、酢酸エチル/THF混合溶液(3:1,v/v)で4回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより(R)-N-(1-((3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバモイル)ピペリジン-3-イル)イソインドリン-5-カルボキサミド(166 mg,0.295 mmol,quant.)を白色アモルファス性固体として得た。
H NMR(300 MHz,DMSO-d):0.31-0.47(4H,m),1.13-1.22(1H,m),1.50(6H,d,J=6.8 Hz),1.54-1.62(1H,m),1.90-1.98(1H,m),2.18(1H,s),2.82-2.95(2H,m),3.34(1H,brs),3.81(2H,d,J=7.2 Hz),3.85-4.12(3H,m),4.24(4H,s),4.90(1H,brs),6.63-6.88(1H,m),7.37(1H,d,J=7.9 Hz),7.57(1H,d,J=13.2 Hz),7.74(1H,dd like),7.77(1H,s),8.08(1H,d,J=9.1 Hz),8.30(1H,d,J=7.6 Hz),8.51(1H,s).
[0382]
(工程7)
 メチル クロロホルマート(16 μL,0.21 mmol)を(R)-N-(1-((3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバモイル)ピペリジン-3-イル)イソインドリン-5-カルボキサミド(77 mg,0.14 mmol)およびTEA(28.6 μL,0.21 mmol)のTHF(1.5 mL)溶液に室温で加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Diol,溶媒勾配;30→90%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより標題化合物(40.9 mg,0.066 mmol,48.2%)を白色アモルファス性固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ0.41-0.49(4H,m),1.26-1.34(1H,m),1.60(6H,d like),1.69-2.10(4H,m),3.45-3.70(3H,m),3.79(3H,s),3.85(1H,dd like),3.94(2H,d,J=7.2 Hz),4.17(1H,d,J=4.5 Hz),4.75(4H,d,J=12.5 Hz),4.93(1H,brs),6.69(1H,d,J=2.3 Hz),6.76-6.90(1H,m),7.08(1H,d,J=13.2 Hz),7.35(1H,dd,J=11.7,8.3 Hz),7.68-7.74(2H,m),8.56(1H,dd,J=8.9,7.0 Hz).
[0383]
実施例347
(2R)-N-(5-クロロ-4-シアノ-2-フルオロフェニル)-N-(3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)モルホリン-2,4-ジカルボキサミド
(工程1)
 シアン化第一銅(3.99 g,44.55 mmol)を4-ブロモ-5-クロロ-2-フルオロアニリン(5.0 g,22.28 mmol)のDMF(30 mL)混合物に室温で加え、150℃で5時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、ろ過した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより4-アミノ-2-クロロ-5-フルオロベンゾニトリル(2.81 g,16.47 mmol,74.0%)を灰白色固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ4.34(2H,brs),6.82(1H,d,J=7.6 Hz),7.21-7.29(1H,m).
[0384]
(工程2)
 T3P(19.38 mL,32.95 mmol)を(R)-4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-2-カルボン酸(3.81 g,16.47 mmol)、4-アミノ-2-クロロ-5-フルオロベンゾニトリル(2.81 g,16.47 mmol)、DMAP(2.214 g,18.12 mmol)およびDIEA(14.39 mL,82.37 mmol)の酢酸エチル(30 mL)混合物に室温で加え、90℃で終夜撹拌した。混合物に酢酸エチルを加え、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより(R)-tert-ブチル 2-((5-クロロ-4-シアノ-2-フルオロフェニル)カルバモイル)モルホリン-4-カルボキシラート(3.56 g,9.28 mmol,56.3%)を白色固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ1.50(9H,s),2.76-3.09(2H,m),3.60-3.74(1H,m),3.90-4.05(1H,m),4.09(2H,dd,J=11.0,3.0 Hz),4.25-4.58(1H,m),7.42(1H,d,J=10.2 Hz),8.73(1H,d,J=6.8
 Hz),8.81(1H,brs).
[0385]
(工程3)
 4N塩化水素/酢酸エチル(35 mL,140.00 mmol)を(R)-tert-ブチル 2-((5-クロロ-4-シアノ-2-フルオロフェニル)カルバモイル)モルホリン-4-カルボキシラート(3.56 g,9.28 mmol)の酢酸エチル(35 mL)混合物に加え、室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した後、酢酸エチルで固体化させることにより(R)-N-(5-クロロ-4-シアノ-2-フルオロフェニル)モルホリン-2-カルボキサミド 塩酸塩(2.69 g,8.40 mmol,91%)を白色固体として得た。
H NMR(300 MHz,DMSO-d):δ2.99-3.27(3H,m),3.40-3.50(1H,m),3.83-3.97(1H,m),4.06-4.17(1H,m),4.62(1H,dd,J=10.6,3.0 Hz),8.15(1H,d,J=10.6 Hz),8.26(1H,d,J=6.4 Hz),9.49(2H,brs),10.27(1H,s).
[0386]
(工程4)
 4-ニトロフェニル クロロホルマート(21.22 mg,0.11 mmol)を6-アミノ-3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン 塩酸塩(30 mg,0.09 mmol)およびピリジン(0.019 mL,0.23 mmol)のTHF(2 mL)溶液に室温で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をDMF(3 mL)に溶解させ、溶液を(R)-N-(5-クロロ-4-シアノ-2-フルオロフェニル)モルホリン-2-カルボキサミド 塩酸塩(29.3 mg,0.09 mmol)およびDIEA(0.040 mL,0.23 mmol)に室温で加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、酢酸エチル/ヘキサンで固体化させることにより標題化合物(18.8 mg,0.031 mmol,34.2%)を白色固体として得た。
H NMR(300 MHz,DMSO-d):δ0.29-0.47(4H,m),1.10-1.26(1H,m),1.50(6H,d,J=6.8 Hz),3.03-3.18(2H,m),3.57-3.72(1H,m),3.81(2H,d,J=6.8 Hz),3.85-3.96(1H,m),4.00-4.12(1H,m),4.18-4.27(1H,m),4.27-4.37(1H,m),4.79-5.01(1H,m),7.59(1H,d,J=13.3 Hz),8.08-8.17(2H,m),8.28(1H,d,J=6.8 Hz),8.69(1H,s),9.98(1H,s).
[0387]
実施例348
(2R)-N-(5-クロロ-4-シアノ-2-フルオロフェニル)-N-(3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)モルホリン-2,4-ジカルボキサミド(2つの立体異性体混合物)
 4-ニトロフェニル クロロホルマート(70.8 mg,0.35 mmol)を6-アミノ-3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-フルオロ-1-イソプロピルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(100 mg,0.31 mmol)およびピリジン(0.062 mL,0.76 mmol)のTHF(2 mL)溶液に室温で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をDMF(3 mL)に溶解させ、溶液を(R)-N-(5-クロロ-4-シアノ-2-フルオロフェニル)モルホリン-2-カルボキサミド 塩酸塩(98 mg,0.31 mmol)およびDIEA(0.133 mL,0.76 mmol)に室温で加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより標題化合物(58.6 mg,0.092 mmol,30.1%)を白色固体として得た。
H NMR(300 MHz,DMSO-d):δ1.28-1.44(1H,m),1.50(6H,d,J=6.8 Hz),1.53-1.70(1H,m),2.00-2.20(1H,m),3.01-3.20(2H,m),3.58-3.73(1H,m),3.84-4.36(6H,m),4.77-5.02(1H,m),7.61(1H,d,J=13.3 Hz),8.06-8.19(2H,m),8.28(1H,d,J=6.8 Hz),8.70(1H,s),9.98(1H,s).
[0388]
実施例350
(2R)-N-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-N-(3-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)モルホリン-2,4-ジカルボキサミド
 4-ニトロフェニル クロロホルマート(60.3 mg,0.30 mmol)を6-アミノ-3-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-7-フルオロ-1-イソプロピルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(89 mg,0.26 mmol)およびピリジン(24 μL,0.30 mmol)のTHF(1 mL)溶液に室温で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をDMF(3 mL)に溶解させ、溶液を(R)-N-(3-クロロ-4-シアノフェニル)モルホリン-2-カルボキサミド 塩酸塩(79 mg,0.26 mmol)およびDIEA(113 μL,0.65 mmol)に室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、2N塩酸でpHを3とした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;68→90%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより標題化合物(116.5 mg,0.184 mmol,70.8%)を白色アモルファス性固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ1.60(6H,d,J=7.2 Hz),2.38-2.70(5H,m),3.22-3.39(2H,m),3.76-3.86(1H,m),3.99(1H,d,J=13.6 Hz),4.05-4.29(5H,m),4.89(1H,brs),6.74(1H,d,J=1.9 Hz),7.12(1H,d,J=13.2 Hz),7.57(1H,dd),7.65(1H,d),7.92(1H,d,J=1.9 Hz),8.55(1H,s),8.61(1H,d,J=8.7 Hz).
[0389]
実施例351
(2R)-N-(5-クロロ-4-シアノ-2-フルオロフェニル)-N-(3-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)モルホリン-2,4-ジカルボキサミド
(工程1)
 HATU(2.459 g,6.47 mmol)を2-アミノ-5-ブロモ-4-フルオロ安息香酸(1.164 g,4.97 mmol)、(3,3-ジフルオロシクロブチル)メタンアミン 塩酸塩(0.784 g,4.97 mmol)およびDIEA(2.60 mL,14.92 mmol)のDMF(15 mL)混合物に室温で加えた。混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;9→30%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより2-アミノ-5-ブロモ-N-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-4-フルオロベンズアミド(1.21 g,3.59 mmol,72.1%)を白色固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ2.25-2.52(3H,m),2.63-2.80(2H,m),3.52(2H,dd),5.71(2H,brs),6.01(1H,brs),6.44(1H,d,J=10.6 Hz),7.44(1H,d,J=7.2 Hz).
[0390]
(工程2)
 炭酸ビス(トリクロロメチル)(0.714 g,2.40 mmol)を2-アミノ-5-ブロモ-N-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-4-フルオロベンズアミド(1.21 g,3.59 mmol)およびTEA(1.101 mL,7.90 mmol)のTHF(12 mL)混合物に0℃でゆっくり加え、65℃で1.5時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチル/THF混合溶液(3:1,v/v)で3回抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。析出物をIPE/ヘキサンでろ取することにより6-ブロモ-3-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-7-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(1.19 g,3.28 mmol,91%)を淡黄色固体として得た。
H NMR(300 MHz,DMSO-d):δ2.35-2.49(2H,m),2.52-2.74(3H,m),4.04(2H,d,J=6.4 Hz),7.05(1H,d,J=9.4 Hz),8.14(1H,d,J=7.6 Hz),11.69(1H,s).
[0391]
(工程3)
 2-ヨードプロパン(1.297 mL,13.00 mmol)を6-ブロモ-3-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-7-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(1.18 g,3.25 mmol)および炭酸セシウム(2.118 g,6.50 mmol)のDMF(19 mL)溶液に室温で加え、65℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;1→22%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより6-ブロモ-3-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-7-フルオロ-1-イソプロピルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(568 mg,1.402 mmol,43.1%)を白色固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ1.60(6H,d,J=6.8 Hz),2.40-2.72(5H,m),4.21(2H,d,J=6.4 Hz),4.90(1H,brs),7.13(1H,d,J=10.6 Hz),8.42(1H,d,J=7.9 Hz).
[0392]
(工程4)
 6-ブロモ-3-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-7-フルオロ-1-イソプロピルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(560 mg,1.38 mmol)、tert-ブチル カルバマート(243 mg,2.07 mmol)、Pd(dba)(63.3 mg,0.07 mmol)、XPhos(65.9 mg,0.14 mmol)、および炭酸セシウム(901 mg,2.76 mmol)のトルエン(5 mL)混合物をアルゴンガス雰囲気下、80℃で24時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;11→32%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することによりtert-ブチル (3-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバマート(577 mg,1.307 mmol,95%)を淡黄色固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ1.54(9H,s),1.59(6H,d,J=6.8 Hz),2.41-2.68(5H,m),4.21(2H,d,J=5.7 Hz),4.88(1H,brs),6.57(1H,brs),7.09(1H,d,J=13.2 Hz),8.81(1H,d,J=9.1 Hz).
[0393]
(工程5)
 TFA(7.5 mL)をtert-ブチル (3-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバマート(575 mg,1.30 mmol)に室温で加え、室温で20分間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pHが8になるまで炭酸カリウムを加えた。混合物に食塩を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。析出物をヘキサンでろ取することにより6-アミノ-3-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-7-フルオロ-1-イソプロピルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(388 mg,1.137 mmol,87%)を灰白色固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ1.58(6H,d,J=7.2 Hz),2.40-2.70(5H,m),3.80(2H,s),4.20(2H,d,J=6.0 Hz),4.87(1H,brs),7.04(1H,d,J=13.2 Hz),7.61(1H,d,J=9.8 Hz).
[0394]
(工程6)
 4-ニトロフェニル クロロホルマート(60.3 mg,0.30 mmol)を6-アミノ-3-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-7-フルオロ-1-イソプロピルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(89 mg,0.26 mmol)およびピリジン(24 μL,0.30 mmol)のTHF(1 mL)溶液に室温で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をDMF(3 mL)に溶解させ、溶液を(R)-N-(5-クロロ-4-シアノ-2-フルオロフェニル)モルホリン-2-カルボキサミド 塩酸塩(83 mg,0.26 mmol)およびDIEA(113 μL,0.65 mmol)に室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、2N塩酸でpHを3とした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;54→75%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、析出物をヘキサンでろ取することにより標題化合物(143.4 mg,0.220 mmol,85%)を白色粉末として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ1.60(6H,d,J=6.8 Hz),2.41-2.68(5H,m),3.23-3.38(2H,m),3.83(1H,td,J=11.0,2.6 Hz),3.98(1H,d,J=13.6 Hz),4.13(1H,dt,J=11.5,3.1 Hz),4.16-4.24(3H,m),4.28(1H,dd,J=9.4,3.4 Hz),4.89(1H,brs),6.68(1H,d,J=2.3 Hz),7.12(1H,d,J=12.8 Hz),7.44(1H,d,J=9.8 Hz),8.62(1H,d,J=9.1 Hz),8.70(1H,d,J=6.8 Hz),8.83(1H,d,J=3.4 Hz).
[0395]
実施例356
(2R)-N-(5-クロロ-6-シアノピリジン-3-イル)-N-(3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)モルホリン-2,4-ジカルボキサミド(2つの立体異性体混合物)
 4-ニトロフェニル クロロホルマート(35.4 mg,0.18 mmol)を6-アミノ-3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-フルオロ-1-イソプロピルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(50 mg,0.15 mmol)およびピリジン(13.90 mg,0.18 mmol)のTHF(1 mL)溶液に室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をDMF(3 mL)に溶解させ、溶液を(R)-N-(5-クロロ-6-シアノピリジン-3-イル)モルホリン-2-カルボキサミド 塩酸塩(46.3 mg,0.15 mmol)およびDIEA(43.4 mg,0.34 mmol)に室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、2N塩酸でpHを3とした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;30→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、析出物をIPE/ヘキサンでろ取することにより標題化合物(25.00 mg,0.040 mmol,26.4%)を白色粉末として得た。
H NMR(300 MHz,DMSO-d):δ1.50(d,J=6.80 Hz,8H),2.03-2.23(m,1H),2.97-3.20(m,2H),3.61-4.45(m,7H),4.92(brs,1H),7.62(d,J=13.22 Hz,1H),8.13(d,J=8.69 Hz,1H),8.58(d,J=1.89 Hz,1H),8.72(brs,1H),8.99(d,J=2.27 Hz,1H),10.75(brs,1H).
[0396]
実施例357
(2R)-N-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-N-(7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-((2S)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)モルホリン-2,4-ジカルボキサミド
(工程1)
 HATU(5.23 g,13.75 mmol)を2-アミノ-5-ブロモ-4-フルオロ安息香酸(2.476 g,10.58 mmol)、(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メタンアミン(1.07 g,10.58 mmol)およびDIEA(3.69 mL,21.16 mmol)のDMF(30 mL)溶液に加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。析出物をIPE/ヘキサンでろ取することにより(S)-2-アミノ-5-ブロモ-4-フルオロ-N-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)ベンズアミド(2.97 g,9.36 mmol,89%)を淡茶色固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ1.59-1.66(1H,m),1.88-2.10(3H,m),3.25(1H,ddd,J=13.8,7.7,4.5 Hz),3.68-3.84(2H,m),3.90(1H,dt,J=8.4,6.8 Hz),4.06(1H,qd,J=7.2,3.2 Hz),5.72(2H,brs),6.35(1H,brs),6.42(1H,d,J=10.2 Hz),7.49(1H,d,J=7.2 Hz).
[0397]
(工程2)
 炭酸ビス(トリクロロメチル)(1.862 g,6.27 mmol)を(S)-2-アミノ-5-ブロモ-4-フルオロ-N-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)ベンズアミド(2.97 g,9.36 mmol)およびTEA(2.87 mL,20.60 mmol)のTHF(31 mL)混合物に0℃でゆっくり加え、65℃で1.5時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチル/THF混合溶液(3:1,v/v)で3回抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。析出物をIPE/ヘキサンでろ取することにより(S)-6-ブロモ-7-フルオロ-3-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(2.20 g,6.41 mmol,68.5%)を淡茶色固体として得た。
H NMR(300 MHz,DMSO-d):δ1.57-1.68(1H,m),1.73-1.97(3H,m),3.56-3.65(1H,m),3.70-3.81(2H,m),4.03(1H,dd),4.11-4.20(1H,m),7.06(1H,d,J=9.4 Hz),8.15(1H,d,J=7.2 Hz),11.67(1H,s).
[0398]
(工程3)
 2-ヨードプロパン(2.55 mL,25.53 mmol)を(S)-6-ブロモ-7-フルオロ-3-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(2.19 g,6.38 mmol)および炭酸セシウム(4.16 g,12.76 mmol)のDMF(36 mL)溶液に室温で加え、65℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;14→35%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより(S)-6-ブロモ-7-フルオロ-1-イソプロピル-3-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(1.07 g,2.78 mmol,43.5%)を白色固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ1.60(6H,d,J=7.2 Hz),1.63-1.74(1H,m),1.83-2.10(3H,m),3.74(1H,td,J=8.1,6.0 Hz),3.87-3.97(2H,m),4.26-4.40(2H,m),4.92(1H,brs),7.11(1H,d,J=10.6 Hz),8.43(1H,d,J=7.6 Hz).
[0399]
(工程4)
 (S)-6-ブロモ-7-フルオロ-1-イソプロピル-3-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(1.06 g,2.75 mmol)、tert-ブチル カルバマート(0.484 g,4.13 mmol)、Pd(dba)(0.126 g,0.14 mmol)、XPhos(0.131 g,0.28 mmol)および炭酸セシウム(1.793 g,5.50 mmol)のトルエン(10 mL)混合物をアルゴンガス雰囲気下、80℃で24時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;26→47%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより(S)-tert-ブチル (7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバマート(1.11 g,2.63 mmol,96%)を淡黄色アモルファス性固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ1.54(9H,s),1.59(6H,d,J=7.2 Hz),1.62-1.75(1H,m),1.79-2.03(3H,m),3.74(1H,td,J=8.0,5.9 Hz),3.88-3.97(2H,m),4.26-4.42(2H,m),4.91(1H,brs),6.55(1H,brs),7.07(1H,d,J=13.2 Hz),8.79(1H,d,J=9.1 Hz).
[0400]
(工程5)
 TFA(14.5 mL)を(S)-tert-ブチル (7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバマート(1.11 g,2.63 mmol)に室温で加え、室温で20分間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pHが8になるまで炭酸カリウムを加えた。混合物を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。析出物をヘキサンでろ取することにより(S)-6-アミノ-7-フルオロ-1-イソプロピル-3-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(732 mg,2.278 mmol,86%)を灰白色固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ1.58(6H,d,J=6.8 Hz),1.63-1.75(1H,m),1.80-2.08(3H,m),3.70-3.81(3H,m),3.89-3.98(2H,m),4.26-4.41(2H,m),4.89(1H,brs),7.02(1H,d,J=13.2 Hz),7.62(1H,d,J=9.8 Hz).
[0401]
(工程6)
 4-ニトロフェニル クロロホルマート(60.3 mg,0.30 mmol)を(S)-6-アミノ-7-フルオロ-1-イソプロピル-3-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(84 mg,0.26 mmol)およびピリジン(24 μL,0.30 mmol)のTHF(1 mL)溶液に室温で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をDMF(3 mL)に溶解させ、溶液を(R)-N-(3-クロロ-4-シアノフェニル)モルホリン-2-カルボキサミド 塩酸塩(79 mg,0.26 mmol)およびDIEA(113 μL,0.65 mmol)に室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、2N塩酸でpHを3とした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;81→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより標題化合物(147.3 mg,0.240 mmol,92%)を白色アモルファス性固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ1.59(6H,d,J=7.2 Hz),1.65-1.74(1H,m),1.82-2.04(3H,m),3.20-3.37(2H,m),3.69-3.85(2H,m),3.87-4.02(3H,m),4.04-4.10(1H,m),4.15-4.40(4H,m),4.91(1H,brs),6.77(1H,d,J=1.9 Hz),7.09(1H,d,J=13.2 Hz),7.57(1H,dd),7.64(1H,d),7.92(1H,d,J=1.9 Hz),8.55-8.61(2H,m).
[0402]
実施例358
(2R)-N-(5-クロロ-4-シアノ-2-フルオロフェニル)-N-(7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-((2S)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)モルホリン-2,4-ジカルボキサミド
 4-ニトロフェニル クロロホルマート(60.3 mg,0.30 mmol)を(S)-6-アミノ-7-フルオロ-1-イソプロピル-3-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(84 mg,0.26 mmol)およびピリジン(24 μL,0.30 mmol)のTHF(1 mL)溶液に室温で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をDMF(3 mL)に溶解させ、溶液を(R)-N-(5-クロロ-4-シアノ-2-フルオロフェニル)モルホリン-2-カルボキサミド 塩酸塩(83 mg,0.26 mmol)およびDIEA(113 μL,0.65 mmol)に室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、2N塩酸でpHを3とした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;69→90%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより標題化合物(148.6 mg,0.235 mmol,91%)を白色アモルファス性固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ1.57-1.61(6H,m),1.63-1.74(1H,m),1.79-2.03(3H,m),3.21-3.34(2H,m),3.68-4.02(5H,m),4.09-4.15(1H,m),4.17-4.40(4H,m),4.91(1H,brs),6.68(1H,d,J=2.3 Hz),7.10(1H,d,J=13.2 Hz),7.44(1H,d,J=10.2 Hz),8.60(1H,d,J=8.7 Hz),8.70(1H,d,J=6.8 Hz),8.83(1H,d,J=3.4 Hz).
[0403]
実施例360
(3R)-3-(7-シアノ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-N-(3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(2つの立体異性体混合物)
 4-ニトロフェニル クロロホルマート(35.4 mg,0.18 mmol)を6-アミノ-3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-フルオロ-1-イソプロピルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(50 mg,0.15 mmol)およびピリジン(13.90 mg,0.18 mmol)のTHF(1 mL)溶液に室温で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をDMF(3 mL)に溶解させ、溶液を(R)-4-オキソ-3-(ピペリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-カルボニトリル 塩酸塩(44.4 mg,0.15 mmol)およびDIEA(43.4 mg,0.34 mmol)に室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、2N塩酸でpHを3とした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;60→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、析出物をIPE/ヘキサンでろ取することにより標題化合物(30.0 mg,0.049 mmol,32.3%)を白色粉末として得た。
H NMR(300 MHz,DMSO-d):δ1.24-1.74(m,8H),1.81-2.25(m,5H),2.93(t,J=11.71 Hz,1H),3.89-4.40(m,5H),4.67(t,J=11.33 Hz,1H),4.91(brs,1H),7.61(d,J=13.22 Hz,1H),7.92(dd,J=8.31,1.51 Hz,1H),8.11(d,J=9.06 Hz,1H),8.20-8.38(m,2H),8.51-8.70(m,2H).
[0404]
実施例363
(3R)-3-(7-シアノ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-N-(3-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド
(工程1)
 HATU(2.459 g,6.47 mmol)を2-アミノ-5-ブロモ-4-フルオロ安息香酸(1.164 g,4.97 mmol)、(3,3-ジフルオロシクロブチル)メタンアミン 塩酸塩(0.784 g,4.97 mmol)およびDIEA(2.60 mL,14.92 mmol)のDMF(15 mL)溶液に加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;9→30%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより2-アミノ-5-ブロモ-N-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-4-フルオロベンズアミド(1.21 g,3.59 mmol,72.1%)を白色固体として得た。
H NMR(300MHz,CDCl):δ2.25-2.52(3H,m),2.63-2.80(2H,m),3.52(2H,dd),5.71(2H,brs),6.01(1H,brs),6.44(1H,d,J=10.6 Hz),7.44(1H,d,J=7.2 Hz).
[0405]
(工程2)
 炭酸ビス(トリクロロメチル)(0.714 g,2.40 mmol)を2-アミノ-5-ブロモ-N-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-4-フルオロベンズアミド(1.21 g,3.59 mmol)およびTEA(1.101 mL,7.90 mmol)のTHF(12 mL)混合物に0℃でゆっくり加え、65℃で1.5時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチル/THF混合溶液(3:1,v/v)で3回抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。析出物をIPE/ヘキサンでろ取することにより6-ブロモ-3-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-7-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(1.19 g,3.28 mmol,91%)を淡黄色固体として得た。
H NMR(300 MHz,DMSO-d):δ2.35-2.49(2H,m),2.52-2.74(3H,m),4.04(2H,d,J=6.4 Hz),7.05(1H,d,J=9.4 Hz),8.14(1H,d,J=7.6 Hz),11.69(1H,s).
[0406]
(工程3)
 2-ヨードプロパン(1.297 mL,13.00 mmol)を6-ブロモ-3-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-7-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(1.18 g,3.25 mmol)および炭酸セシウム(2.118 g,6.50 mmol)のDMF(19 mL)溶液に室温で加え、65℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;1→22%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより6-ブロモ-3-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-7-フルオロ-1-イソプロピルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(568 mg,1.402 mmol,43.1%)を白色固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ1.60(6H,d,J=6.8 Hz),2.40-2.72(5H,m),4.21(2H,d,J=6.4 Hz),4.90(1H,brs),7.13(1H,d,J=10.6 Hz),8.42(1H,d,J=7.9 Hz).
[0407]
(工程4)
 6-ブロモ-3-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-7-フルオロ-1-イソプロピルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(560 mg,1.38 mmol)、tert-ブチル カルバマート(243 mg,2.07 mmol)、Pd(dba)(63.3 mg,0.07 mmol)、XPhos(65.9 mg,0.14 mmol)および炭酸セシウム(901 mg,2.76 mmol)のトルエン(5 mL)混合物をアルゴンガス雰囲気下、80℃で24時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;11→32%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することによりtert-ブチル (3-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバマート(577 mg,1.307 mmol,95%)を淡黄色アモルファス性固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ1.54(9H,s),1.59(6H,d,J=6.8 Hz),2.41-2.68(5H,m),4.21(2H,d,J=5.7 Hz),4.88(1H,brs),6.57(1H,brs),7.09(1H,d,J=13.2 Hz),8.81(1H,d,J=9.1 Hz).
[0408]
(工程5)
 TFA(7.5 mL)をtert-ブチル (3-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバマート(575 mg,1.30 mmol)に室温で加え、室温で20分間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pHが8になるまで炭酸カリウムを加えた。混合物を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。析出物をヘキサンでろ取することにより6-アミノ-3-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-7-フルオロ-1-イソプロピルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(388 mg,1.137 mmol,87%)を灰白色固体として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ1.58(6H,d,J=7.2 Hz),2.40-2.70(5H,m),3.80(2H,s),4.20(2H,d,J=6.0 Hz),4.87(1H,brs),7.04(1H,d,J=13.2 Hz),7.61(1H,d,J=9.8 Hz).
[0409]
(工程6)
 4-ニトロフェニル クロロホルマート(60.3 mg,0.30 mmol)を6-アミノ-3-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-7-フルオロ-1-イソプロピルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(89 mg,0.26 mmol)およびピリジン(24 μL,0.30 mmol)のTHF(1 mL)溶液に室温で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をDMF(3 mL)に溶解させ、溶液を(R)-4-オキソ-3-(ピペリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-カルボニトリル 塩酸塩(83 mg,0.29 mmol)およびDIEA(113 μL,0.65 mmol)に室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、2N塩酸でpHを3とした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;77→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、析出物をIPE/ヘキサンでろ取することにより標題化合物(138.9 mg,0.223 mmol,86%)を白色粉末として得た。
H NMR(300 MHz,CDCl):δ1.60(6H,d,J=6.8 Hz),1.78-1.95(1H,m),2.00-2.10(2H,m),2.13-2.28(2H,m),2.39-2.69(4H,m),3.00-3.12(1H,m),3.30(1H,dd,J=13.2,10.6 Hz),4.15-4.24(3H,m),4.32(1H,dd,J=13.2,3.4 Hz),4.62-4.75(1H,m),4.90(1H,brs),6.83(1H,d,J=2.3 Hz),7.11(1H,d,J=12.8 Hz),7.72(1H,dd,J=8.3,1.5 Hz),8.05(1H,d,J=1.1 Hz),8.20(1H,s),8.37-8.44(1H,m),8.64(1H,d,J=8.7 Hz).
[0410]
実施例366
(2R)-N-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-N-(3-(((1R or 1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)モルホリン-2,4-ジカルボキサミド(1つの立体異性体、キナゾリンジオン:tR由来)
 4-ニトロフェニル クロロホルマート(35.4 mg,0.18 mmol)を6-アミノ-3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-フルオロ-1-イソプロピルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(tR)(50 mg,0.15 mmol)およびピリジン(0.014 mL,0.18 mmol)のTHF(1 mL)溶液に室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をDMF(3 mL)に溶解させ、溶液を(R)-N-(3-クロロ-4-シアノフェニル)モルホリン-2-カルボキサミド 塩酸塩(46.2 mg,0.15 mmol)およびDIEA(0.067 mL,0.38 mmol)に室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、2N塩酸でpHを3とした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;30→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって処理し、析出物をIPE/ヘキサンでろ取することにより標題化合物(111.7 mg,0.180 mmol,118%)を白色粉末として得た。
H NMR(300 MHz,DMSO-d):δ1.50(8H,d,J=6.4 Hz),1.99-2.23(1H,m),2.97-3.19(2H,m),3.81-4.31(7H,m),4.91(1H,brs),7.61(1H,d,J=13.6 Hz),7.75-8.02(2H,m),8.00-8.31(2H,m),8.70(1H,brs),10.48(1H,brs).
[0411]
実施例367
(3R)-3-(7-シアノ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-N-(3-(((1R or 1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(1つの立体異性体、キナゾリンジオン:tR由来)
(工程1)
 6-アミノ-3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-フルオロ-1-イソプロピルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(645 mg)をキラルカラムクロマトグラフィーによって光学分割した。保持時間小の分取画分を濃縮することにより6-アミノ-3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-フルオロ-1-イソプロピルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(tR)(284 mg,44.0%,>99%ee)を、保持時間大の分取画分を濃縮することにより6-アミノ-3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-フルオロ-1-イソプロピルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(tR)(287 mg,44.5%,>99%ee)をそれぞれ灰白色固体として得た。
キラルカラムクロマトグラフィーによる精製条件
 カラム:CHIRALCEL OD(NL001),5 cm ID×50 cm L
 溶媒:ヘキサン/EtOH=80/20
 流速:80 mL/min
 温度:30℃
 検出法:UV220nm
[0412]
(工程2)
 4-ニトロフェニル クロロホルマート(35.4 mg,0.18 mmol)を6-アミノ-3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-フルオロ-1-イソプロピルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(tR)(50 mg,0.15 mmol)およびピリジン(13.90 mg,0.18 mmol)のTHF(1 mL)溶液に室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をDMF(3 mL)に溶解させ、溶液を(R)-4-オキソ-3-(ピペリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-カルボニトリル 塩酸塩(44.4 mg,0.15 mmol)およびDIEA(43.4 mg,0.34 mmol)に室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、2N塩酸でpHを3とした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;60→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、析出物をIPE/ヘキサンでろ取することにより標題化合物(54.3 mg,0.089 mmol,58.5%)を白色粉末として得た。
H NMR(300 MHz,DMSO-d):δ1.26-1.72(9H,m),1.76-2.30(4H,m),2.93(1H,t,J=11.7 Hz),3.34-3.46(1H,m),3.90-4.32(4H,m),4.55-4.77(1H,m),4.91(1H,brs),7.61(1H,d,J=13.2 Hz),7.92(1H,dd,J=7.9,1.5 Hz),8.11(1H,d,J=8.7 Hz),8.22-8.37(2H,m),8.51-8.73(2H,m).
[0413]
実施例368
(2R)-N-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-N-(3-(((1R or 1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)モルホリン-2,4-ジカルボキサミド(1つの立体異性体、キナゾリンジオン:tR由来)
 4-ニトロフェニル クロロホルマート(35.4 mg,0.18 mmol)を6-アミノ-3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-フルオロ-1-イソプロピルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(tR)(50 mg,0.15 mmol)およびピリジン(0.014 mL,0.18 mmol)のTHF(1 mL)溶液に室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をDMF(3 mL)に溶解させ、溶液を(R)-N-(3-クロロ-4-シアノフェニル)モルホリン-2-カルボキサミド 塩酸塩(46.2 mg,0.15 mmol)およびDIEA(0.067 mL,0.38 mmol)に室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、2N塩酸でpHを3とした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;30→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって処理し、析出物をIPE/ヘキサンでろ取することにより標題化合物(111.7 mg,0.180 mmol,118%)を白色粉末として得た。
H NMR(300 MHz,DMSO-d):δ1.27-1.73(9H,m),2.02-2.21(1H,m),2.98-3.19(2H,m),3.81-4.34(6H,m),4.91(1H,brs),7.61(1H,d,J=13.2 Hz),7.79-8.01(2H,m),8.07-8.27(2H,m),8.70(1H,brs),10.47(1H,brs).
[0414]
実施例369
(3R)-3-(7-シアノ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-N-(3-(((1R or 1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(1つの立体異性体、キナゾリンジオン:tR由来)
 4-ニトロフェニル クロロホルマート(35.4 mg,0.18 mmol)を6-アミノ-3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-フルオロ-1-イソプロピルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(tR)(50 mg,0.15 mmol)およびピリジン(13.90 mg,0.18 mmol)のTHF(1 mL)溶液に室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をDMF(3 mL)に溶解させ、溶液を(R)-4-オキソ-3-(ピペリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-カルボニトリル 塩酸塩(44.4 mg,0.15 mmol)およびDIEA(43.4 mg,0.34 mmol)に室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、2N塩酸でpHを3とした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;60→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、析出物をIPE/ヘキサンでろ取することにより標題化合物(18.00 mg,0.030 mmol,19.39%)を白色粉末として得た。
H NMR(300 MHz,DMSO-d):δ1.27-1.77(9H,m),1.80-2.40(5H,m),2.93(1H,t,J=11.7 Hz),3.81-4.37(4H,m),4.67(1H,t,J=11.7 Hz),4.91(1H,brs),7.61(1H,d,J=13.2 Hz),7.92(1H,dd,J=8.3,1.5 Hz),8.11(1H,d,J=9.1 Hz),8.20-8.37(2H,m),8.49-8.72(2H,m).
[0415]
 実施例1~370に記載される化合物は以下の通りである(表1-1~表1-37)。
[0416]
[表1-1]


[0417]
[表1-2]


[0418]
[表1-3]


[0419]
[表1-4]


[0420]
[表1-5]


[0421]
[表1-6]


[0422]
[表1-7]


[0423]
[表1-8]


[0424]
[表1-9]


[0425]
[表1-10]


[0426]
[表1-11]


[0427]
[表1-12]


[0428]
[表1-13]


[0429]
[表1-14]


[0430]
[表1-15]


[0431]
[表1-16]


[0432]
[表1-17]


[0433]
[表1-18]


[0434]
[表1-19]


[0435]
[表1-20]


[0436]
[表1-21]


[0437]
[表1-22]


[0438]
[表1-23]


[0439]
[表1-24]


[0440]
[表1-25]


[0441]
[表1-26]


[0442]
[表1-27]


[0443]
[表1-28]


[0444]
[表1-29]


[0445]
[表1-30]


[0446]
[表1-31]


[0447]
[表1-32]


[0448]
[表1-33]


[0449]
[表1-34]


[0450]
[表1-35]


[0451]
[表1-36]


[0452]
[表1-37]


[0453]
 実施例2~78、80、83~87、89~91、93、94、96~101、104~112、114~121、123~131、133~134、136~145、147~156、158~167、169、170、173~175、177~179、181~217、220~222、224~234、236~241、243、245、246、250、252~258、260~263、265、267~273、275~281、285、286、288~290、293~295、297~302、304~314、316~318、322、325~330、332、334、337~339、341、342、344~346、349、352~355、359、361、362、364、365および370に記載する化合物は上記実施例に記載する方法と同様にして反応および精製することにより合成した。
[0454]
実施例371
(2R)-N-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-N-(3-(シクロプロピルメチル)-1-(1,1-ジフルオロプロパン-2-イル)-7-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)モルホリン-2,4-ジカルボキサミド(1つの立体異性体、キナゾリンジオン:tR由来)
(工程1)
 炭酸セシウム(46.85 g,143.77 mmol)およびメチル 2-ブロモプロパノアート(4.8 mL,43.13 mmol)を6-ブロモ-3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(9.0 g,28.75 mmol)のDMF(50 mL)溶液に室温で加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水(100 mL)を加え、酢酸エチル(60 mL)で2回抽出した。有機層を水(2×60 mL)および食塩水(50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;10→15%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することによりメチル 2-(6-ブロモ-3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)プロパノアート(7.5 g,65%)を白色固体として得た。
H NMR(300 MHz,DMSO-d):δ0.31-0.35(2H,m),0.42-0.44(2H,m),1.12-1.18(1H,m),1.51(3H,d,J=6.6 Hz),3.63(3H,s),3.71-3.79(1H,m),3.82-3.87(1H,m),5.37-5.42(1H,m),7.79(1H,d,J=11.2 Hz),8.30(1H,d,J=7.6 Hz).
[0455]
(工程2)
 水酸化リチウム(822 mg,20.05 mmol)の水(10 mL)溶液をメチル 2-(6-ブロモ-3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)プロパノアート(2.0 g,5.01 mmol)のTHF(30 mL)溶液に0℃で加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水(25 mL)を加え、ジエチルエーテル(2×25 mL)で洗浄した。水層を2N塩酸で酸性とし、有機物を酢酸エチル(2×25 mL)で抽出した。有機層を水(30 mL)および食塩水(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより粗2-(6-ブロモ-3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)プロパン酸(1.6 g)を灰白色固体として得た。生成物はこれ以上精製することなく次の工程に用いた。
[0456]
(工程3)
 1Mボラン-THF錯体(20 mL,20.0 mmol)を粗2-(6-ブロモ-3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)プロパン酸(1.6 g,4.16 mmol)のTHF(10 mL)溶液に0℃で加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物にMeOH(20 mL)を加え、1時間還流加熱した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;10→15%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより6-ブロモ-3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(900 mg,49%、2工程)を白色固体として得た。
MS(API):理論値370,実測値371.0(M+H)
H NMR(300 MHz,DMSO-d):δ0.33-0.39(2H,m),0.41-0.45(2H,m),1.14-1.20(1H,m),1.41(3H,d,J=6.8 Hz),3.59-3.76(1H,m),3.78-3.85(2H,m),4.03-4.09(1H,m),4.72(1H,brs),4.87(1H,t,J=5.6 Hz),7.79(1H,d,J=11.8 Hz),8.24(1H,d,J=7.9 Hz).
[0457]
(工程4)
 モレキュラーシーブズ3Å(500 mg)およびデス-マーチンペルヨージナン(4.86 g,11.46 mmol)を6-ブロモ-3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(1.7 g,4.58 mmol)のジクロロメタン(50 mL)混合物に室温で加え、暗所にて室温で3時間撹拌した。反応混合物に10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機物をジクロロメタン(2×40 mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;10%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより2-(6-ブロモ-3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)プロパナール(1.2 g,71%)を白色固体として得た。
MS(API):理論値368,実測値369.1(M+H)
H NMR(300 MHz,DMSO-d):δ0.33-0.37(2H,m),0.43-0.46(2H,m),1.12-1.19(1H,m),1.40(3H,d,J=6.5 Hz),3.75-3.85(2H,m),4.98-5.03(1H,m),7.80(1H,d,J=11.2 Hz),8.31(1H,d,J=7.7 Hz),9.48(1H,s).
[0458]
(工程5)
 (ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド(1.04 g,6.44 mmol)を2-(6-ブロモ-3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)プロパナール(950 mg,2.58 mmol)を1,2-ジクロロエタン(30 mL)溶液に室温で加え、60℃で12時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン(2×30 mL)で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;5%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより6-ブロモ-3-(シクロプロピルメチル)-1-(1,1-ジフルオロプロパン-2-イル)-7-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(750 mg,74%)を灰白色固体として得た。
MS(API):理論値390,実測値390.8(M+H)
H NMR(300 MHz,DMSO-d):δ0.34-0.35(2H,m),0.38-0.45(2H,m),1.17(1H,brs),1.52(3H,d,J=6.6 Hz),3.81(2H,d,J=7.1 Hz),4.93(1H,brs),6.65(1H,dt,J=6.2,57.9 Hz),8.00(1H,d,J=11.4 Hz),8.29(1H,d,J=7.8 Hz).
[0459]
(工程6)
 封管反応容器にtert-ブチル カルバマート(493.8 mg,4.21 mmol)および炭酸セシウム(2.29 g,7.02 mmol)を6-ブロモ-3-(シクロプロピルメチル)-1-(1,1-ジフルオロプロパン-2-イル)-7-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(1.2 g,2.81 mmol)の1,4-ジオキサン(30 mL)に加え、アルゴンガス雰囲気下、次いでXPhos(268 mg,0.56 mmol)およびPd(dba)(258 mg,0.27 mmol)を加えた。混合物を100℃で20時間撹拌し、冷却後、セライトでろ過して、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;10→20%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することによりtert-ブチル (3-(シクロプロピルメチル)-1-(1,1-ジフルオロプロパン-2-イル)-7-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバマート(1.0 g,83%)を茶色固体として得た。
MS(API):理論値427,実測値428.1(M+H)
[0460]
(工程7)
 tert-ブチル (3-(シクロプロピルメチル)-1-(1,1-ジフルオロプロパン-2-イル)-7-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバマート(1.0 g,2.32 mmol)のジクロロメタン(25 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(10 mL)を0℃で加え、その温度で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣に酢酸エチル(60 mL)を加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×30 mL)、水(40 mL)および食塩水(30 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより粗6-アミノ-3-(シクロプロピルメチル)-1-(1,1-ジフルオロプロパン-2-イル)-7-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンを得た。
[0461]
(工程8)
 粗6-アミノ-3-(シクロプロピルメチル)-1-(1,1-ジフルオロプロパン-2-イル)-7-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(700 mg)を分取キラルSFCによって立体異性体(光学異性体)を分離した。保持時間小の分取画分を濃縮することにより6-アミノ-3-(シクロプロピルメチル)-1-(1,1-ジフルオロプロパン-2-イル)-7-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(tR)(200 mg,26%、光学純度99.36%)を単黄色固体として得た。
分取キラルSFCによる精製条件
装置:Thar SFC PREP 80
カラム:Chiralcel OJ-H (250×21 mm),5 μm
溶媒:A=CO,B=MeOH(A:70%、B:30%)
流速:30 g/min
温度:35℃
キラルSFCによる分析条件
装置:Thar SFC Method Station
カラム:Chiralcel OJ-H(250×4.6 mm),5 μm
溶媒:A=CO,B=MeOH(A:80%、B:20%)
流速:2.0 mL/min
温度:35℃
[0462]
MS(API):理論値327.3,実測値328.1(M+H)
H NMR(400 MHz,DMSO-d):δ0.33-0.34(2H,m),0.41-0.43(2H,m),1.15-1.17(1H,m),1.49(3H,d,J=6.6 Hz),3.80(2H,d,J=7.1 Hz),4.82(1H,brs),5.43(2H,s),6.64(1H,dt,J=6.3,58.1 Hz),7.48(1H,d,J=9.8 Hz),7.64(1H,d,J= 13.5 Hz).
[0463]
(工程9)
 4-ニトロフェニル カルボノクロリダート(43.9 mg,0.22 mmol)を6-アミノ-3-(シクロプロピルメチル)-1-(1,1-ジフルオロプロパン-2-イル)-7-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(tR)(62 mg,0.19 mmol)およびピリジン(0.018 mL,0.22 mmol)のTHF(1 mL)混合物に室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣にDMF(3 mL)を加え、次いで(R)-N-(3-クロロ-4-シアノフェニル)モルホリン-2-カルボキサミド塩酸塩(63.0 mg,0.21 mmol)およびDIEA(24.48 mg,0.19 mmol)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、2N塩酸で酸性とした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;30→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより標題化合物(111.7 mg,0.180 mmol,95%)を白色結晶として得た。
H NMR(300 MHz,DMSO-d):δ0.25-0.53(4H,m),1.09-1.32(1H,m),1.53(3H,d,J=6.4 Hz),3.00-3.20(2H,m),3.60-3.74(1H,m),3.76-3.96(3H,m),3.96-4.12(1H,m),4.14-4.35(2H,m),4.93(1H,brs),6.33-6.89(1H,m),7.75-7.98(3H,m),8.09-8.23(2H,m),8.77(1H,brs),10.52(1H,brs).
[0464]
実施例372
(3R)-3-(7-シアノ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-N-(3-(シクロプロピルメチル)-1-(1,1-ジフルオロプロパン-2-イル)-7-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(1つの立体異性体、キナゾリンジオン:tR由来)
 4-ニトロフェニル カルボノクロリダート(43.9 mg,0.22 mmol)を6-アミノ-3-(シクロプロピルメチル)-1-(1,1-ジフルオロプロパン-2-イル)-7-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(tR)(62 mg,0.19 mmol)およびピリジン(0.018 mL,0.22 mmol)のTHF(1 mL)混合物に室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣にDMF(3 mL)を加え、(R)-4-オキソ-3-(ピペリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-カルボニトリル塩酸塩 (60.6 mg,0.21 mmol)およびDIEA(49.0 mg,0.38 mmol)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、2N塩酸で酸性とした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;30→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、析出物をIPE/ヘキサンでろ取することにより標題化合物(63.0 mg,0.104 mmol,54.7%)を白色結晶として得た。
H NMR(300 MHz,DMSO-d):δ0.24-0.55(4H,m),1.06-1.27(1H,m),1.52(3H,d,J=6.4 Hz),1.58-1.76(1H,m),1.79-2.08(2H,m),2.10-2.31(1H,m),2.93(1H,t,J=12.5 Hz),3.34-3.45(1H,m),3.82(2H,d,J=6.8 Hz),4.03-4.34(2H,m),4.52-4.78(1H,m),4.92(1H,brs),6.30-7.03(1H,m),7.82(1H,d,J=13.2 Hz),7.93(1H,dd,J=8.3,1.5 Hz),8.14 (1H,d,J=8.7 Hz),8.22-8.37(2H,m),8.63(2H,s).
[0465]
実施例373
(2R)-N-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-N-(3-(シクロプロピルメチル)-1-(1,1-ジフルオロプロパン-2-イル)-7-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)モルホリン-2,4-ジカルボキサミド(1つの立体異性体、キナゾリンジオン:tR由来)
(工程1)
 粗6-アミノ-3-(シクロプロピルメチル)-1-(1,1-ジフルオロプロパン-2-イル)-7-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(700 mg)を分取キラルSFCによって立体異性体(光学異性体)を分離した。保持時間大の分取画分を濃縮することにより6-アミノ-3-(シクロプロピルメチル)-1-(1,1-ジフルオロプロパン-2-イル)-7-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(tR)(218 mg,28%、光学純度98.12%)を単黄色固体として得た。
分取キラルSFCによる精製条件
装置:Thar SFC PREP 80
カラム:Chiralcel OJ-H(250×21 mm),5 μm
溶媒:A=CO,B=MeOH(A:70%、B:30%)
流速:30 g/min
温度:35℃
キラルSFCによる分析条件
装置:Thar SFC Method Station
カラム:Chiralcel OJ-H(250×4.6 mm),5 μm
溶媒:A=CO,B=MeOH(A:80%、B:20%)
流速:2.0 mL/min
温度:35℃
[0466]
MS(API):理論値327.3,実測値328.1(M+H)
H NMR(400 MHz,DMSO-d):δ0.33-0.34(2H,m),0.39-0.43(2H,m),1.15-1.19(1H,m),1.49(3H,d,J=6.5 Hz),3.80(2H,d,J=7.1 Hz),4.82(1H,brs),5.44(2H,s),6.64(1H,dt,J=6.4,58.2 Hz),7.48(1H,d,J=9.8 Hz),7.64(1H,d,J=13.6 Hz).
[0467]
(工程2)
 4-ニトロフェニル カルボノクロリダート(35.4 mg,0.18 mmol)を6-アミノ-3-(シクロプロピルメチル)-1-(1,1-ジフルオロプロパン-2-イル)-7-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(tR)(50 mg,0.15 mmol)およびピリジン(0.014 mL,0.18 mmol)のTHF(1 mL)混合物に室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣にDMF(3 mL)を加え、(R)-N-(3-クロロ-4-シアノフェニル)モルホリン-2-カルボキサミド塩酸塩(50.8 mg,0.17 mmol)およびDIEA(19.74 mg,0.15 mmol)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、2N塩酸で酸性とした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;30→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、析出物をIPE/ヘキサンでろ取することにより標題化合物(55.0 mg,0.089 mmol,58.2%)を白色結晶として得た。
H NMR(300 MHz,DMSO-d):δ0.25-0.54(4H,m),1.08-1.30(2H,m),1.53(3H,d,J=6.4 Hz),2.99-3.23(2H,m),3.66-3.73(1H,m),3.73-4.12(4H,m),4.12-4.36(2H,m),4.93(1H,brs),7.74-7.99(3H,m),8.11-8.21(2H,m),8.75(1H,brs),10.49(1H,brs).
[0468]
実施例374
(3R)-3-(7-シアノ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-N-(3-(シクロプロピルメチル)-1-(1,1-ジフルオロプロパン-2-イル)-7-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(1つの立体異性体、キナゾリンジオン:tR由来)
 4-ニトロフェニル カルボノクロリダート(41.1 mg,0.20 mmol)を6-アミノ-3-(シクロプロピルメチル)-1-(1,1-ジフルオロプロパン-2-イル)-7-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(tR)(58 mg,0.18 mmol)およびピリジン(0.016 mL,0.20 mmol)のTHF(5 mL)混合物に室温で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣にDMF(5 mL)を加え、(R)-4-オキソ-3-(ピペリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-カルボニトリル塩酸塩(56.7 mg,0.19 mmol)およびDIEA(45.8 mg,0.35 mmol)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;70→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、析出物をIPEでろ取することにより標題化合物(40.0 mg,0.066 mmol,37.2%)を白色結晶として得た。
H NMR(300 MHz,DMSO-d):δ0.23-0.55(4H,m),1.18(1H,dd,J=8.7,3.8 Hz),1.53(3H,d,J=6.8 Hz),1.58-2.32(4H,m),2.63-3.06(1H,m),3.39(1H,d,J=11.7 Hz),3.83(2H,d,J=6.8 Hz),4.03-4.36(2H,m),4.68(1H,t,J=11.3 Hz),4.93(1H,brs),6.29-6.97(1H,m),7.81(1H,d,J=13.2 Hz),7.92(1H,dd,J=8.1,1.7 Hz),8.14(1H,d,J=8.7 Hz),8.20-8.38(2H,m),8.63(2H,s).
[0469]
実施例375
3-(7-シアノ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-N-(3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)-4,4-ジフルオロピペリジン-1-カルボキサミド(1つの立体異性体、ピペリジン:tR由来)
(工程1)
 m-クロロ過安息香酸(11.9 g,229.19 mmol)をtert-ブチル 3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート(30 g,163.71 mmol)のジクロロメタン(150 mL)溶液に0℃で加え、窒素ガス雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応混合物に氷水(500 mL)を加え、酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;15→20%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することによりtert-ブチル 7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキシラート(21 g,64%)を淡黄色油状物として得た。
H NMR(400 MHz,CDCl):δ1.43(9H,s),1.85-1.92(1H,m),2.02(1H,m),3.09(1H,t,J=8.9 Hz),3.19(1H,br s),3.27(1H,s),3.41(1H,br s),3.68(1H,br s),3.81-3.95(1H,m).
[0470]
(工程2)
 アジ化ナトリウム(16.24 g,94.1 mmol)とアセトン-水(2:1、v/v,48 mL)の混合物をtert-ブチル 7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキシラート(12.5 g,62.73 mmol)のDMF(50 mL)溶液に加え、80℃で16時間撹拌した。反応液を冷却した後、水(100 mL)および酢酸エチル(150 mL)を加えた。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;15→20%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することによりtert-ブチル 3-アジド-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート(1.8 g,12%)を黄色油状物として得た。
H NMR(400 MHz,CDCl):δ1.47-1.55(10H,m),1.93-1.97(1H,m),2.33(1H,br s),2.79-2.85(2H,m),3.24-3.30(1H,m),3.54(1H,br s),3.95-3.99(1H,m),4.21(1H,br s).
[0471]
(工程3)
 デス-マーチンペルヨージナン(3.68 g,8.67 mmol)をtert-ブチル 3-アジド-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート(1.75 g,7.22 mmol)のジクロロメタン(15 mL)溶液に加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタン(50 mL)を加え、溶液をセライトでろ過した。ろ液を炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;30→40%%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することによりtert-ブチル 3-アジド-4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート(1.52 g,87%)を白色ガム状物質として得た。
H NMR(400 MHz,CDCl):δ1.46-1.49(9H,m),2.51-2.55(2H,m),2.98(1H,br s),3.11-3.19(1H,m),3.97(1H,br s),4.26(2H,br s).
[0472]
(工程4)
 (ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド(0.06 mL,0.45 mmol)をtert-ブチル 3-アジド-4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート(50 mg,0.21 mmol)の1,2-ジクロロエタン(2 mL)溶液に窒素ガス雰囲気下、0℃で加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、酢酸エチル(2×50 mL)で抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;20→25%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することによりtert-ブチル 3-アジド-4,4-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラート(30 mg,55%)を無色油状物として得た。
H NMR(400 MHz,CDCl):δ1.46(9H,s),1.89(1H,br s),2.13-2.16(1H,m),3.36(1H,br s),3.58-3.66(4H,m).
[0473]
(工程5)
 tert-ブチル 3-アジド-4,4-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラート(120 mg,0.46 mmol)のMeOH(5.0 mL)溶液に10%パラジウム-炭素(12 mg)を加え、1気圧の水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。触媒をろ過によって取り除いた後、ろ液を減圧下に濃縮することにより粗tert-ブチル 3-アミノ-4,4-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラート(80 mg,74%)を無色油状物として得た。生成物はこれ以上精製することなく次の工程に用いた。
H NMR(400 MHz,CDCl):δ1.40(9H,s),1.79-1.85(3H,m),2.08-2.13(1H,m),2.88-3.02(2H,m),3.14-3.20(1H,t,J=10.0 Hz),3.59-3.68(2H,m).
[0474]
(工程6)
 HATU(837 mg,2.20 mmol)、N-メチルモルホリン(0.65 mL,5.93 mmol)および4-ブロモ-2-ニトロ-安息香酸(625 mg,2.54 mmol)を粗tert-ブチル 3-アミノ-4,4-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラート(400 mg,1.69 mmol)のDMF(5 mL)溶液を加え、窒素ガス雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(50 mL)および水(10 mL)を加え、有機層を分離した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;30→35%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することによりtert-ブチル 3-[(4-ブロモ-2-ニトロベンゾイル)アミノ]-4,4-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラート(510 mg,65%)を白色固体として得た。
H NMR(400 MHz,CDCl):δ1.47(9H,s),1.99-2.17(2H,m),3.00(1H,t,J=11.1 Hz),3.11(1H,t,J=12.2 Hz ),4.02(1H,br s),4.27-4.30(1H,m),4.46-4.48(1H,m),6.04(1H,d,J=8.6 Hz),7.42(1H,d,J=8.08 Hz),7.81(1H,dd,J=1.6,8.1 Hz),8.24(1H,s).
[0475]
(工程7)
 鉄粉(337 mg,6.03 mmol)および塩化アンモニウム(231 mg,4.31 mmol)をtert-ブチル 3-[(4-ブロモ-2-ニトロベンゾイル)アミノ]-4,4-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラート(400 mg,0.86 mmol)のTHF-EtOH-水(4:2:1,v/v,5 mL)混合溶液に加え、50℃で16時間撹拌した。冷却した後、混合物に酢酸エチル(50 mL)を加え、溶液をセライトでろ過した。ろ液を水および炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;25→30%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することによりtert-ブチル 3-[(2-アミノ-4-ブロモベンゾイル)アミノ]-4,4-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラート(300 mg,80%)を灰白色固体として得た。
H NMR(400 MHz,CDCl):δ1.46(9H,s),1.99-2.16(2H,m),3.03(1H,t.J=11.6 Hz).3.18(1H,t,J=9.8 Hz),3.96(1H,br s),4.10-4.14(1H,m),4.43(1H,br s),5.62(2H,s),6.13(1H,d,J=7.5 Hz),6.76(1H,dd.J=1.4,8.4 Hz),6.85(1H,d,J=1.4 Hz),7.17(1H,d,J=8.4 Hz).
[0476]
(工程8)
 封管反応容器中、tert-ブチル 3-[(2-アミノ-4-ブロモベンゾイル)アミノ]-4,4-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラート(490 mg,1.13 mmol)のトリエチルオルトホルマート(5 mL)混合物を120℃で72時間撹拌した。反応混合物を冷却後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;20→25%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することによりtert-ブチル 3-(7-ブロモ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4,4-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラート(320 mg,64%)を白色固体として得た。
H NMR(400 MHz,CDCl):δ1.47(9H,s),2.10-2.26(2H,m),3.09(1H,br s),3.35(1H,br s),4.31(2H,br s),5.36-5.45(1H,m),7.62(1H,d,J=8.6 Hz),7.89(1H,s),8.15-8.17(2H,m).
[0477]
(工程9)
 シアン化亜鉛(54 mg,0.46 mmol)をtert-ブチル 3-(7-ブロモ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4,4-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラート(200 mg,0.46 mmol)のDMF(2 mL)溶液に加え、アルゴンガス雰囲気下で15分間撹拌した。次いでPd(PPh(53 mg,0.046 mmol)を加え、マイクロウエーブ照射下、140℃で30分間撹拌した。反応混合物を冷却後、酢酸エチル(20 mL)を加えた。有機層を水および炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;25→30%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することによりtert-ブチル 3-(7-シアノ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4,4-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラートを得た。これを分取キラルSFCによって立体異性体(光学異性体)を分離した。保持時間小の分取画分を濃縮することによりtert-ブチル 3-(7-シアノ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4,4-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラート(tR)(30 mg,17%)を白色固体として得た。
分取キラルSFCによる精製条件
装置:Thar SFC PREP 80
カラム:AD-H(250×21 mm),5 μm
溶媒:A=CO,B=MeOH(A:52%、B:48%)
流速:25 g/min
温度:35℃
[0478]
H NMR(400 MHz,CDCl):δ1.50(9H,s),2.19-2.31(2H,m),3.12(1H,br s),3.38(1H,br s),4.35(2H,br s),5.32-5.44(1H,m),7.75(1H,d,J=7.0 Hz),8.06(1H,s),8.24(1H,s),8.44(1H,d,J=8.2 Hz).
[0479]
(工程10)
 tert-ブチル 3-(7-シアノ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4,4-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラート(tR)(22 mg,0.06 mmol)の酢酸エチル(2 mL)溶液に4N塩化水素/酢酸エチル(2 mL,8.00 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣にIPEを加えた。析出物をろ取することにより3-(4,4-ジフルオロピペリジン-3-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-カルボニトリル塩酸塩(1つの立体異性体、ピペリジン:tR由来)(18.00 mg,0.055 mmol,98%)を白色固体として得た。
MS(API):理論値326.1,実測値291.2(M+H-HCl)
[0480]
(工程11)
 4-ニトロフェニル カルボノクロリダート(13.75 mg,0.07 mmol)を6-アミノ-3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン塩酸塩(18.07 mg,0.06 mmol)およびピリジン(5.52 μL,0.07 mmol)のTHF(1 mL)混合物に室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣にDMF(1 mL)を加え、混合物に3-(4,4-ジフルオロピペリジン-3-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-カルボニトリル塩酸塩(1つの立体異性体、ピペリジン:tR由来)(18 mg,0.06 mmol)およびDIEA(0.022 mL,0.12 mmol)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、反応混合物に水を加え、2N塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;30→60%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、析出物をIPE/ヘキサンでろ取することにより標題化合物(9.70 mg,0.016 mmol,25.7%)を白色固体として得た。
H NMR(300 MHz,DMSO-d):δ0.26-0.52(4H,m),0.78-0.92(1H,m),1.50(6H,d,J=6.8 Hz),2.16-2.45(2H,m),3.17(1H,t,J=10.6 Hz),3.72-3.93(3H,m),4.22-4.50(2H,m),4.91(1H,brs),5.19-5.53(1H,m),7.61(1H,d,J=13.2 Hz),7.97(1H,dd,J=7.9,1.5 Hz),8.16(1H,d,J=9.1 Hz),8.26-8.39(2H,m),8.52-8.62(1H,m),8.84(1H,s).
[0481]
実施例376
3-(7-シアノ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-N-(3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)-4,4-ジフルオロピペリジン-1-カルボキサミド・トリフルオロ酢酸混合物(1つの立体異性体、ピペリジン:tR由来)
(工程1)
 tert-ブチル 3-(7-シアノ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4,4-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラートを分取キラルSFCによって立体異性体(光学異性体)を分離した。保持時間大の分取画分を濃縮することによりtert-ブチル 3-(7-シアノ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4,4-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラート(tR)(27 mg,15%)を白色固体として得た。
分取キラルSFCによる精製条件
装置:Thar SFC PREP 80
カラム:AD-H(250×21 mm),5 μm
溶媒:A=CO,B=MeOH(A:52%、B:48%)
流速:25 g/min
温度:35℃
[0482]
H NMR(300 MHz,CDCl):δ1.47(9H,s),2.11-2.28(2H,m),3.10(1H,br s),3.36(1H,br s),4.34(2H,br s),5.29-5.44(1H,m),7.72(1H,d,J=8.1 Hz),8.04(1H,s),8.21(1H,s),8.41(1H,d,J=8.2 Hz).
[0483]
(工程2)
 tert-ブチル 3-(7-シアノ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4,4-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラート(tR)(20 mg,0.05 mmol)の酢酸エチル(2 mL)溶液に4N塩化水素/酢酸エチル(2 mL,8.00 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣にIPEを加えた。析出物をろ取することにより3-(4,4-ジフルオロピペリジン-3-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-カルボニトリル塩酸塩(1つの立体異性体、ピペリジン:tR由来)(10.40 mg,0.032 mmol,62.1%)を白色固体として得た。
MS(API):理論値326.1,実測値291.2(M+H-HCl)
[0484]
(工程3)
 4-ニトロフェニル カルボノクロリダート(7.40 mg,0.04 mmol)を6-アミノ-3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン塩酸塩(10.70 mg,0.04 mmol)およびピリジン(2.97 μL,0.04 mmol)のTHF(2 mL)混合物に0℃で加え、0℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣にDMF(2 mL)を加え、混合物に3-(4,4-ジフルオロピペリジン-3-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-カルボニトリル塩酸塩(1つの立体異性体、ピペリジン:tR由来)(10 mg,0.03 mmol)およびDIEA(9.89 mg,0.08 mmol)を室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;30→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製した。残渣を分取HPLC(L-Column 2 ODS、移動相:水/アセトニトリル(0.01%TFA含有系))で精製することにより標題化合物(5.00 mg,6.93 μmol,22.64%)を得た。
H NMR(300 MHz,CDOD):δ0.26-0.63(4H,m),1.09-1.41(1H,m),1.58(6H,d,J=6.8 Hz),2.20-2.52(2H,m),3.33-3.54(1H,m),3.68-4.03(3H,m),4.26-4.58(2H,m),4.86-4.99(2H,m),5.33-5.78(1H,m),7.43(1H,d,J=13.2 Hz),7.83(1H,dd,J=8.3,1.5 Hz),8.08(1H,d,J=1.1 Hz),8.24(1H,d,J=8.7 Hz),8.39(1H,d,J=8.3 Hz),8.49(1H,d,J=2.3 Hz).
[0485]
実施例371~376に記載される化合物は以下の通りである(表1-38)。
[0486]
[表1-38]


[0487]
試験例1
蛍光標識合成リガンドを用いたRORγt結合試験
 蛍光標識合成リガンドは以下のようにして合成した。
(工程1)
 (4-(メトキシメチル)フェニル)ボロン酸(999 mg,6.02 mmol)、グリオキシル酸一水和物(554 mg,6.02 mmol)およびジアリルアミン(0.741 mL,6.02 mmol)のアセトニトリル(12 mL)溶液を60℃で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Diol,溶媒;酢酸エチル)によって精製し、酢酸エチルで結晶化させることにより2-(ジアリルアミノ)-2-(4-(メトキシメチル)フェニル)酢酸(200 mg,0.726 mmol,12.07%)を白色結晶として得た。
H NMR(300MHz,DMSO-d):δ3.04-3.46(7H,m),4.39(2H,s),4.43(1H,s),5.04-5.23(4H,m),5.78(2H,ddt,J=16.9,10.5,6.3 Hz),7.23-7.40(4H,m).
[0488]
(工程2)
 3,5-ジフルオロ-4-(トリメチルシリル)アニリン(5 g,24.84 mmol)、2-(ジアリルアミノ)-2-(4-(メトキシメチル)フェニル)酢酸(8.21 g,29.81 mmol)、DMAP(3.34 g,27.32 mmol)およびDIEA(21.69 mL,124.20 mmol)の酢酸エチル(150 mL)溶液にT3P(29.2 mL,49.68 mmol)を加え、80℃で2時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→10%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより2-(ジアリルアミノ)-N-(3,5-ジフルオロ-4-(トリメチルシリル)フェニル)-2-(4-(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(6.79 g,14.81 mmol,59.6%)を淡黄色油状物として得た。
[0489]
(工程3)
 2-(ジアリルアミノ)-N-(3,5-ジフルオロ-4-(トリメチルシリル)フェニル)-2-(4-(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(6.79 g,14.81 mmol)、1,3-ジメチルバルビツール酸(4.85 g,31.09 mmol)およびPd(PPh(0.684 g,0.59 mmol)のTHF(120 mL)溶液をアルゴンガス雰囲気下、室温で終夜撹拌した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,溶媒勾配;50→100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより粗2-アミノ-N-(3,5-ジフルオロ-4-(トリメチルシリル)フェニル)-2-(4-(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(8.49 g)を淡黄色油状物として得た。
[0490]
(工程4)
 粗2-アミノ-N-(3,5-ジフルオロ-4-(トリメチルシリル)フェニル)-2-(4-(メトキシメチル)フェニル)アセトアミド(9.07 mg,0.02 mmol)のDMF(0.5 mL)溶液に1-((5-((2Z)-2-((1-(ジフルオロボリル)-3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2H-ピロール-5-イル)ペンタノイル)オキシ)ピロリジン-2,5-ジオン(BODIPY(登録商標)FL-C5スクシンイミジルエステル)(5.0 mg,0.01 mmol)を室温で加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、さらに分取HPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(0.1%TFA含有系))によって精製することにより蛍光標識合成リガンドである5-((2Z)-2-((1-(ジフルオロボリル)-3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2H-ピロール-5-イル)-N-(2-((3,5-ジフルオロ-4-(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)-1-(4-(メトキシメチル)フェニル)-2-オキソエチル)ペンタンアミド(3.8 mg,5.58 μmol,46.6%)を橙色固体として得た。
H NMR(300MHz,CDCl):δ0.31(9H,t,J=1.3 Hz),1.71-1.87(4H,m),2.25(3H,s),2.32-2.42(2H,m),2.53(3H,s),2.91-3.03(2H,m),3.35(3H,s),4.40(2H,s),5.71(1H,d,J=7.2 Hz),6.09(1H,s),6.23(1H,d,J=4.2 Hz),6.80-6.90(2H,m),6.90-6.99(2H,m),7.06(1H,s),7.23-7.31(2H,m),7.33-7.42(2H,m),8.63(1H,s).
MS(API):理論値680.6,実測値679.3(M-H)
[0491]
 被検化合物のRORγtへの結合活性は、ヒスチジンタグの付いたRORγt、蛍光標識合成リガンド、テルビウム標識抗ヒスチジンタグ抗体(インビトロジェン)を利用した時間分解蛍光共鳴エネルギー転移法(TR-FRET)にて測定した。まず、アッセイバッファー(20mMTris-HCl(pH7.5)、100 mMのNaCl、1 mMのDTT、0.1%BSA)で希釈した被検化合物を384ウェルプレートに3μLずつ添加した。次に、アッセイバッファーで240nMに希釈したRORγtを3μLずつ添加し、その後、アッセイバッファーで12μMに希釈した蛍光標識合成リガンドを3μLずつ添加し、室温にて20分間静置した。その後、アッセイバッファーで8nMに希釈したテルビウム標識抗ヒスチジンタグ抗体を3μLずつ添加した。室温で20分間静置後、Envision(パーキンエルマー)にて蛍光強度(励起波長320 nm、蛍光波長520 nm、delay time100μ秒)を測定した。
 上記の方法で測定した結果(被検化合物1μMにおける蛍光標識合成リガンドのRORγtへの結合阻害率)を表2に示す。
[0492]
試験例2
コファクターリクルート試験
 コファクターリクルート試験はアルファスクリーン法(Histidine Detection Kit、パーキンエルマー)にて実施した。まず、アッセイバッファー(50mM Tris-HCl(pH7.5)、50mM KCl、1mM DTT、0.1% BSA)で希釈した被検化合物を384ウェルプレートに5μLずつ添加した。次にアッセイバッファーで125nMに希釈したRORγtを10μLずつ添加し、その後、25nMビオチン化SRC-1ペプチド(biotin-CLTARHKILHRLLQEGSPSD)、12.5μg/mLアクセプタービーズ、12.5μg/mLドナービーズとなるようにアッセイバッファーで調製した溶液を10μLずつ添加した。暗所で1時間静置後、Envision(パーキンエルマー)でシグナル値を測定した。
 上記の方法で測定した結果(被検化合物1μMにおけるシグナル値の阻害率)を表2に示す。
[0493]
試験例3
Jurkatレポーター試験
 レポーター試験に用いるJurkat細胞は培養培地(RPMI(インビトロジェン)、10% FCS(AusGeneX)、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン)で培養した。試験当日、4×10個の細胞を遠心操作(1000rpm、5分間)により回収し、PBS(リン酸緩衝生理食塩水)(インビトロジェン)で懸濁した。その後、再び遠心操作により回収し、2mLのRバッファー(NEONトランスフェクションキット、インビトロジェン)で懸濁した。その後、ヒトIL-17のRORレスポンスエレメントをpGL4.28(プロメガ)のルシフェラーゼ上流へ挿入したレポーターベクター53μg、および、RORγtの配列をCMVプロモーター下流へ挿入したベクター27μgを細胞懸濁液へ添加した。エレクトロポレーション装置(NEON、インビトロジェン)にて、パルス電圧1350V、間隔10ミリ秒、回数3回の条件で、遺伝子導入した。遺伝子導入後の細胞は、40mLの反応培地(RPMI、10% Lipid reduced FCS(HyClone)、10mM HEPES(pH7.5)、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、5μMロバスタチン)に懸濁し、90μLずつ96ウェルプレートへ播種した。その後、反応培地で希釈した被検化合物を10μLずつ添加し、インキュベータにて一晩培養した。Bright-Glo(プロメガ)を100μLずつ添加し、室温で10分間撹拌後、Envision(パーキンエルマー)にて発光量を測定した。
 上記の方法で測定した結果(被検化合物3μMにおける発光量の阻害率)を表2に示す。
[0494]
[表2-1]


[0495]
[表2-2]


[0496]
[表2-3]


[0497]
製剤例1(カプセルの製造)
 1)実施例1の化合物          30 mg
 2)微粉末セルロース          10 mg
 3)乳糖                19 mg
 4)ステアリン酸マグネシウム       1 mg
              計      60 mg
 1)、2)、3)および4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
[0498]
製剤例2(錠剤の製造)
 1)実施例1の化合物           30 g
 2)乳糖                 50 g
 3)トウモロコシデンプン         15 g
 4)カルボキシメチルセルロースカルシウム 44 g
 5)ステアリン酸マグネシウム        1 g
            1000錠  計 140 g
 1)、2)、3)の全量および30gの4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14gの4)および1gの5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり実施例1の化合物30mgを含有する錠剤1000錠を得る。
[0499]
製剤例3(軟膏剤の製造)
 1)実施例1の化合物          0.5 g
 2)流動パラフィン             1 g
 3)白色ワセリン           98.5 g
                   計 100 g
 1)、2)を乳鉢でよく混ぜ合わせ、3)を練合しながら徐々に加えて全量100gとする。得られたものをチューブに分配充填し、軟膏剤を得る。

産業上の利用可能性

[0500]
 本発明の化合物は、RORγtの阻害作用を有し、乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、ぶどう膜炎、喘息、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患等の予防・治療剤として有用である。
[0501]
 本出願は、日本国で2014年9月11日に出願された特願2014-184778を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

請求の範囲

[請求項1]
 下記式(I):
[化1]


[式中、
 RおよびRは、独立して、(1)(a)置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基および(b)置換されていてもよい5または6員の非芳香族複素環基から選ばれる1個の置換基で置換されたメチル基、(2)置換されていてもよいC2-6アルキル基、または(3)置換されていてもよいC2-6アルケニル基を示し;
 環Aは、さらに置換されていてもよい6員芳香環を示し;
 Lは、結合手、または主鎖の原子数が1~2個のスペーサーを示し;
 環Bは、以下から選ばれる1~3個の置換基でさらに置換されていてもよい非芳香環:(a)アシル基、(b)置換されていてもよいC1-6アルキル基、(c)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、(d)ヒドロキシ基、(e)ハロゲン原子および(f)オキソ基
を示し;
 Lは、結合手、または主鎖の原子数が1~4個のスペーサーを示し;
 環Cは、さらに置換されていてもよい環を示す。]
で表される化合物またはその塩。
[請求項2]
 Rが、それぞれ、窒素原子に結合する炭素原子で分岐している、置換されていてもよいC3-6アルキル基または置換されていてもよいC3-6アルケニル基である、請求項1記載の化合物またはその塩。
[請求項3]
 Rが、(1)(a)1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基および(b)5または6員の非芳香族複素環基から選ばれる1個の置換基で置換されたメチル基、または(2)ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基およびC1-6アルコキシ-カルボニル基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC2-6アルキル基であり;
 Rが、(1)C3-6シクロアルキル基で置換されたメチル基、(2)1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC2-6アルキル基、または(3)C2-6アルケニル基であり;
 環Aが、(1)1~3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または(2)6員芳香族複素環であり;
 Lが、結合手、-C(=O)-、-O-C(=O)-、-CH-C(=O)-、-C(=O)-NH-、または、-NH-C(=O)-であり;
 環Bが、(a)(i)カルボキシ基、(ii)カルボキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、(iii)カルボキシ基またはC7-16アラルキルオキシ-カルボニル基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基、(iv)C7-16アラルキルオキシ-カルボニル基、(v)カルバモイル基および(vi)C1-6アルキル-スルホニル基から選ばれるアシル基、(b)ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(c)ヒドロキシ基および(d)オキソ基から選ばれる1~3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、C3-10シクロアルカンまたは非芳香族複素環であり;
 Lが、結合手、-O-、-C(=O)-、-CH-O-、-C(=O)-CH-、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基で置換されていてもよい-C(=O)-NH-、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基で置換されていてもよい-NH-C(=O)-、-NH-S(=O)-、-CH-C(=O)-NH-、-CH-NH-C(=O)-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-NH-、ヒドロキシ基で置換されていてもよい-NH-C(=O)-CH-、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基で置換されていてもよい-CH-NH-CH-、-NH-C(=O)-CH-CH-または-CH-NH-C(=O)-NH-であり;かつ
 環Cが、(1)シアノ基、(2)ヒドロキシ基、(3)オキソ基、(4)ハロゲン原子、(5)シアノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基、アミノ基、C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニルアミノ基、C2-6アルケニル-カルボニルアミノ基およびC1-6アルキル-アミノカルボニルオキシ基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(6)C1-6アルキル-カルボニル基で置換されていてもよいC2-6アルケニル基、(7)C3-6シクロアルキル基、(8)C6-14アリール基、(9)ハロゲン原子およびC1-6アルコキシ基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、(10)C1-6アルキル-カルボニル基、(11)カルボキシ基、(12)C2-6アルケニル-カルボニル基、(13)C1-6アルコキシ-カルボニル基、(14)カルバモイル基、(15)アミノ基、(16)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニルアミノ基、(17)C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基、(18)C1-6アルキル-スルホニル基、(19)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基で置換されていてもよいC2-6アルケニル-カルボニルアミノ基、(20)C2-6アルケニル-スルホニルアミノ基および(21)3ないし8員単環式非芳香族複素環から選ばれる1~3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、C6-14芳香族炭化水素環、5ないし6員単環式芳香族複素環、8ないし14員縮合多環式芳香族複素環、3ないし8員単環式非芳香族複素環または9ないし14員縮合多環式非芳香族複素環である;
請求項1記載の化合物またはその塩。
[請求項4]
 Rが、(a)1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基および(b)5または6員の非芳香族複素環基から選ばれる1個の置換基で置換されたメチル基であり;
 Rが、C2-6アルキル基であり;
 環Aが、1~3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり;
 Lが、-NH-C(=O)-であり;
 環Bが、C3-10シクロアルカンまたは3ないし8員単環式非芳香族複素環であり;
 Lが、結合手、-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-または-NH-C(=O)-NH-であり;かつ
 環Cが、(1)シアノ基、(2)オキソ基、(3)ハロゲン原子、(4)C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基およびC1-6アルキル-アミノカルボニルオキシ基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(5)C1-6アルコキシ基および(6)C1-6アルコキシ-カルボニル基から選ばれる1~3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、C6-14芳香族炭化水素環、5ないし6員単環式芳香族複素環、8ないし14員縮合多環式芳香族複素環または9ないし14員縮合多環式非芳香族複素環である;
請求項1記載の化合物またはその塩。
[請求項5]
 (2R)-N2-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-N4-(3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)モルホリン-2,4-ジカルボキサミドまたはその塩。
[請求項6]
 (3R)-3-(7-シアノ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-N-(3-(シクロプロピルメチル)-7-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキサミドまたはその塩。
[請求項7]
 4-シアノ-N-((1S,2R)-2-((3-(シクロプロピルメチル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)カルバモイル)シクロペンチル)ベンズアミドまたはその塩。
[請求項8]
 請求項1記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
[請求項9]
 RORγt阻害薬である請求項8記載の医薬。
[請求項10]
 乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、ぶどう膜炎、喘息、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデスまたは慢性閉塞性肺疾患の予防又は治療薬である請求項8記載の医薬。
[請求項11]
 哺乳動物に対して請求項1記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とするRORγtの阻害方法。
[請求項12]
 哺乳動物に対して請求項1記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、ぶどう膜炎、喘息、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデスまたは慢性閉塞性肺疾患の予防又は治療方法。
[請求項13]
 乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、ぶどう膜炎、喘息、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデスまたは慢性閉塞性肺疾患の予防又は治療剤を製造するための請求項1に記載の化合物またはその塩の使用。
[請求項14]
 乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、ぶどう膜炎、喘息、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデスまたは慢性閉塞性肺疾患の予防又は治療に使用するための請求項1に記載の化合物またはその塩。