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1. WO2020193434 - VECTEURS BIFONCTIONNELS PERMETTANT LE SILENÇAGE ET L'EXPRESSION DE BCL11A D'UN HBB ANTI-FALCIFORMATION ET LEURS UTILISATIONS POUR LA THÉRAPIE GÉNIQUE DE B-HÉMOGLOBINOPATHIES

Numéro de publication WO/2020/193434
Date de publication 01.10.2020
N° de la demande internationale PCT/EP2020/057876
Date du dépôt international 20.03.2020
CIB
C12N 15/113 2010.01
CCHIMIE; MÉTALLURGIE
12BIOCHIMIE; BIÈRE; SPIRITUEUX; VIN; VINAIGRE; MICROBIOLOGIE; ENZYMOLOGIE; TECHNIQUES DE MUTATION OU DE GÉNÉTIQUE
NMICRO-ORGANISMES OU ENZYMES; COMPOSITIONS LES CONTENANT; CULTURE OU CONSERVATION DE MICRO-ORGANISMES; TECHNIQUES DE MUTATION OU DE GÉNÉTIQUE; MILIEUX DE CULTURE
15Techniques de mutation ou génie génétique; ADN ou ARN concernant le génie génétique, vecteurs, p.ex. plasmides, ou leur isolement, leur préparation ou leur purification; Utilisation d'hôtes pour ceux-ci
09Technologie d'ADN recombinant
11Fragments d'ADN ou d'ARN; Leurs formes modifiées
113Acides nucléiques non codants modulant l'expression des gènes, p.ex. oligonucléotides anti-sens
CPC
C12N 15/113
CCHEMISTRY; METALLURGY
12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
NMICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
15Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
09Recombinant DNA-technology
11DNA or RNA fragments; Modified forms thereof
113Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
C12N 2310/141
CCHEMISTRY; METALLURGY
12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
NMICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
2310Structure or type of the nucleic acid
10Type of nucleic acid
14interfering N.A.
141MicroRNAs, miRNAs
Déposants
  • INSERM (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTÉ ET DE LA RECHERCHE MÉDICALE) [FR]/[FR]
  • UNIVERSITÉ D’EVRY-VAL-D’ESSONNE [FR]/[FR]
  • ASSISTANCE PUBLIQUE-HÔPITAUX DE PARIS (APHP) [FR]/[FR]
  • UNIVERSITÉ DE PARIS [FR]/[FR]
  • FONDATION IMAGINE [FR]/[FR]
Inventeurs
  • MICCIO, Annarita
  • AMENDOLA, Mario
  • BRUSSON, Mégane
  • CAVAZZANA, Marina
  • MAVILIO, Fulvio
Mandataires
  • INSERM TRANSFERT
Données relatives à la priorité
19305356.822.03.2019EP
Langue de publication anglais (EN)
Langue de dépôt anglais (EN)
États désignés
Titre
(EN) BIFUNCTIONAL VECTORS ALLOWING BCL11A SILENCING AND EXPRESSION OF AN ANTI-SICKLING HBB AND USES THEREOF FOR GENE THERAPY OF B- HEMOGLOBINOPATHIES
(FR) VECTEURS BIFONCTIONNELS PERMETTANT LE SILENÇAGE ET L'EXPRESSION DE BCL11A D'UN HBB ANTI-FALCIFORMATION ET LEURS UTILISATIONS POUR LA THÉRAPIE GÉNIQUE DE B-HÉMOGLOBINOPATHIES
Abrégé
(EN)
Theβ-hemoglobinopathiesβ-thalassemia (BT) and sickle cell disease (SCD) are the most frequent genetic disorders worldwide. These diseases are caused by mutations causing reduced or abnormal synthesis of the β-globin chain of the adult hemoglobin (Hb) tetramer. Here, the inventors intend to improve HSC-based gene therapy for β-thalassemia and SCD by developing an innovative, highly infectious LV vector expressing a potent anti-sickling β- globin transgene and a second biological function either increasing fetal γ-globin expression (for β-thalassemia and SCD). More particularly, the inventors have designed a novel lentivirus (LV), which carry two different functions: βAS3 gene addition and gene silencing. This last strategy allows the re-expression of the fetal γ-globin genes (HBG1 and HBG2) and production of the endogenous fetal hemoglobin (HbF). Elevated levels of HbF and HbAS3 (Hb tetramer containing βAS3-globin) will benefit the β-hemoglobinopathy phenotype by increasing the total amount of β-like globin that will: (i) reduce the alpha precipitates and improve the alpha/non alpha ratio in β-thalassemia, and (ii) reduce the sickling in SCD. This combined strategy will improve the β-hemoglobinopathy phenotype at a lower vector copy number (VCN) per cell compared to a LV expressing the βAS3 alone.
(FR)
Les bêta-hémoglobinopathies-bêta-thalassémie (BT) et la drépanocytose (SCD) sont les troubles génétiques les plus fréquents dans le monde. Ces maladies sont provoquées par des mutations provoquant une synthèse réduite ou anormale de la chaîne bêta-globine du tétramère d'hémoglobine adulte (Hb). Ici, les inventeurs ont l'intention d'améliorer la thérapie génique à base de HSC pour la bêta-thalassémie et la SCD par le développement d'un vecteur LV novateur, hautement infectieux exprimant un puissant transgène de beta-globine anti-falciformation et une seconde fonction biologique qui dans tous les cas augmente l'expression de gamma-globine foetale (pour la beta-thalassémie et la SCD). Plus particulièrement, les inventeurs ont mis au point un nouveau lentivirus (LV) portant deux fonctions différentes : l'addition de gène βAS3 et le silençage génique. Cette dernière stratégie permet la réexpression des gènes gamma-globine foetaux (HBG1 et HBG2) et la production de l'hémoglobine foetale endogène (HbF). Des niveaux élevés de HbF et de HbAS3 (tétramère Hb contenant de la βAS3-globine) bénéficieront du phénotype de bêta-hémoglobinopathie par augmentation de la quantité totale de globine de type beta qui va : (i) réduire les précipités alpha et améliorer le rapport alpha/non alpha dans la bêta-thalassémie, et (ii) réduire la falciformation dans la SCD. Cette stratégie combinée améliorera le phénotype de bêta-hémoglobinopathie à un nombre de copies de vecteur inférieur (VCN) par cellule par comparaison avec un LV exprimant le βAS3 seul.
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