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1. WO2020114514 - FORME CRISTALLINE D'UN DÉRIVÉ DE PROPANAMIDE ET PROCÉDÉ DE PRÉPARATION CORRESPONDANT

Document

说明书

发明名称 0001   0002   0003   0004   0005   0006   0007   0008   0009   0010   0011   0012   0013   0014   0015   0016   0017   0018   0019   0020   0021   0022   0023   0024   0025   0026   0027   0028   0029   0030   0031   0032   0033   0034   0035   0036   0037   0038   0039   0040   0041   0042   0043   0044   0045   0046   0047   0048   0049   0050   0051   0052   0053   0054   0055   0056   0057   0058   0059   0060   0061   0062   0063   0064   0065   0066   0067   0068   0069   0070   0071   0072   0073   0074   0075   0076   0077   0078   0079   0080   0081   0082   0083   0084   0085   0086   0087   0088   0089   0090   0091   0092   0093   0094   0095   0096   0097   0098   0099   0100   0101   0102   0103   0104   0105   0106   0107   0108   0109   0110   0111   0112   0113   0114   0115   0116   0117   0118   0119   0120   0121   0122   0123   0124   0125   0126   0127   0128   0129   0130   0131   0132   0133   0134   0135   0136   0137   0138   0139   0140   0141   0142   0143   0144   0145   0146   0147   0148   0149   0150   0151   0152   0153   0154   0155   0156   0157   0158   0159   0160   0161   0162   0163   0164   0165   0166   0167   0168   0169   0170   0171   0172   0173   0174   0175   0176   0177   0178   0179   0180   0181   0182   0183   0184   0185   0186   0187   0188   0189   0190   0191   0192   0193   0194   0195   0196   0197   0198   0199   0200  

权利要求书

1   2   3   4   5   6   7   8   9   10  

附图

1   2   3   4   5   6  

说明书

发明名称 : 一种丙酰胺类衍生物的结晶形式及其制备方法

技术领域

[0001]
本发明涉及一种丙酰胺类衍生物的结晶形式及其制备方法。

背景技术

[0002]
精神分裂症是所有精神疾病中最严重且危害最大的一种疾病。最新研究显示,精神疾病的社会负担在中国疾病中排名居首。
[0003]
现有精神分裂药物主要有两大类:典型抗精神分裂药物和非典型抗精神分裂药物。典型抗精神分裂药物(如氯丙嗪和氟哌啶醇)虽然对精神分裂症阳性症状具有良好疗效,但具有严重的锥体外系反应(EPS)、迟发性运动障碍以及泌乳素增加等不良反应;非典型抗精神分裂药物(如氯氮平和利培酮)虽然明显降低了锥体外系反应的发生,QT间期延长和高泌乳素等不良反应依然存在。
[0004]
经过几十年的研究,发现D 2、5-HT 1A、5-HT 2A和H 1等五个受体对精神分裂症起到非常重要的作用,WO2017084627A1公开了一类丙酰胺类衍生物用于治疗精神分裂症,其化学名为7-(3-(4-(6-氟苯并[d]异唑-3-基)哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮,结构如下所示:
[0005]
[0006]
作为药用活性成分的晶型结构往往影响到该药物的化学稳定性,结晶形式、制备方法及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化,有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说,无定形的药物产品没有规则的晶体结构,往往具有其它缺陷,比如产物稳定性较差,过滤较难,易结块,流动性差等,这些差异往往导致生产放大时的困难,因此,通过晶型形态改善化合物的各方面性质是很有必要的,深入研究找到晶型纯度较高并且具备良好化学稳定性的新晶型。
[0007]
发明内容
[0008]
本发明要解决的技术问题是提供一种丙酰胺类衍生物的结晶形式及其制备方法,即式(1)所述化合物的A晶型,该结晶具备良好的晶型稳定性和化学稳定性,可更好地应 用于临床。
[0009]
[0010]
根据本发明的一个方面,其提供一种式(1)所示化合物的A晶型,其特征在于,使用Cu-Kα辐射,得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱,其在4.46,11.30,13.59,18.17,21.38,22.03,25.89处显示特征峰,误差范围可以是±0.3、±0.2或±0.1。
[0011]
[0012]
在本发明的一个实施例方案中,所述A晶型在4.46,9.01,11.30,12.55,13.59,14.21,15.67,16.45,17.25,18.17,18.54,18.85,19.51,20.89,21.38,22.03,22.93,24.43,25.07,25.89,27.09,27.81,28.14,29.31,30.02和31.85处显示以2θ角度表示的特征峰,误差范围可以是±0.3、±0.2或±0.1。
[0013]
在本发明的一个实施例方案中,所述A晶型的拉曼光谱在3065.5±2cm -1、2958.4±2cm -1、1607.8±2cm -1、1447.8±2cm -1、1320.2±2cm -1、1271.5±2cm -1、1125.3±2cm -1、1009.3±2cm -1、918.94±2cm -1、714.8±2cm -1、309.2±2cm -1、233.2±2cm -1处显示特征峰。
[0014]
在本发明的一个实施例方案中,所述A晶型的DSC的熔融吸热峰值选自116.4-122.0℃,优选119.4℃。
[0015]
在本发明的一个实施例方案中,所述A晶型符合以下一个或多个固态特征:
[0016]
(I)基本上符合图1的粉末X-射线衍射图案;
[0017]
(II)基本上符合图2的DSC温谱图;
[0018]
(III)基本上符合图3的拉曼光谱图。
[0019]
根据本发明的另一个方面,其提供一种制备A晶型的方法,其中所述方法选自以下方法一和方法二:
[0020]
方法一
[0021]
①、将式(1)化合物溶于溶剂中,得到含有式(1)化合物的溶液,
[0022]
②、通过蒸发去除步骤①制备得到的溶液中的溶剂,得到沉淀;
[0023]
方法二
[0024]
①、与方法一的步骤①的方法相同;
[0025]
②、通过沉淀法从步骤①中得到的溶液中得到沉淀。
[0026]
在根据方法一的一个实施例方案中,步骤①的所述溶剂选自C 1-6的醇类、酯类、酮类、醚类、卤代烃类、腈类、C 5-10的饱和烃、水、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜的一种或多种。
[0027]
具体而言,在根据方法一的一个实施方案中,所述C 1-6的醇类选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或正丁醇中的一种或多种;所述酯类选自乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯或乙酸异丁酯中的一种或多种,所述酮类选自丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮或己-3-酮中的一种或多种;所述醚类选自甲基叔丁基醚、乙醚、四氢呋喃、二异丙醚或1,4-二氧六环中的一种或多种;所述腈类选自乙腈;所述卤化烃类选自二氯甲烷或氯仿的一种或多种;所述C 5-10饱和烃选自正戊烷、正己烷、环己烷或正庚烷中的一种或多种。
[0028]
在根据方法一的一个实施例方案中,步骤①的所述溶剂选自氯仿、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮或正庚烷中的一种或多种。
[0029]
在根据方法一的一个实施例方案中,步骤①的所述溶剂为C 5-10饱和烃与选自醇类、酮类和卤代烃类任意一种或多种的混合溶剂,水与选自酮类、醇类的任意一种或多种的混合,醇类与酯类的混合溶剂。
[0030]
在根据方法一的一个实施例方案中,所述混合溶剂选自乙醇/乙酸乙酯、正庚烷/乙醇、正庚烷/丙酮、正庚烷/氯仿、正己烷/乙醇、正己烷/丙酮、正己烷/氯仿。
[0031]
在根据方法一的一个实施例方案中,所述乙醇的水分含量≤5%(v/v)。
[0032]
在根据方法一的一个实施例方案中,所述步骤①还包括加热过程,加热过程的加热温度选自低于步骤①中所使用的溶剂的沸点温度。
[0033]
在根据方法一的一个实施例方案中,所述步骤①还包括加热过程,加热过程的加热温度选自20~80℃,优选20~60℃。
[0034]
在根据方法一的一个实施例方案中,所述步骤②中的溶剂的蒸发法优选真空蒸发法,所述真空蒸发法优选使用旋转蒸发器蒸发法。
[0035]
在根据方法一的一个实施例方案中,所述蒸发法为步骤②中的溶剂在气流中蒸发,所述气流优选空气流或惰性气体流,所述惰性气体优选氩气和氮气流。
[0036]
在根据方法二的一个实施例方案中,步骤②中所述的沉淀法选自冷却法或沉淀剂法。
[0037]
在根据方法二的一个实施例方案中,步骤②中所述的冷却法为将步骤①所得溶液通过冷却过程,使得晶体沉淀析出;
[0038]
在根据方法二的一个实施例方案中,所述冷却过程为将步骤①所得溶液温度降低至-10~15℃,优选-10~9℃,更优选0~9℃。
[0039]
在根据方法二的另外一个实施例方案中,所述冷却过程为将步骤①所得溶液温度降低至0~60℃,优选10~40℃,更优选15~25℃。
[0040]
在根据方法二的另外一个实施例方案中,所述冷却过程为将温度降低到比步骤①所得溶液温度低20~100℃,优选比步骤①所得溶液温度低30~100℃,更优选比步骤①所得溶液温度低60~100℃。
[0041]
在根据方法二的一个实施例方案中,步骤②中所述的沉淀剂法指向步骤①中所得溶液中加入式(1)所示化合物的沉淀剂,使得晶体沉淀析出;所述沉淀剂选自C 5-10饱和烷烃类或水。
[0042]
在根据方法二的上述实施例方案中,所述C 5-10饱和烷烃类选自正戊烷、正己烷、正庚烷中的一种或多种。
[0043]
在根据方法二的实施例方案中,所述步骤②还进一步包括从步骤①所得到的溶液中得到沉淀的沉淀时间,所述沉淀时间选自0-120分钟、0-60分钟、0-30分钟、0-10分钟、0-5分钟、0-2分钟、0-30秒钟或0秒钟,优选0-10分钟、0-5分钟、0-2分钟、0-30秒钟或0秒钟,其中所述“0”或“0秒钟”指立即加入沉淀剂的时间点。
[0044]
在根据方法二的实施例方案中,所述步骤②的沉淀时间为最大沉淀量的沉淀时间,所述最大沉淀量的沉淀时间选自0-90分钟、0-80分钟、0-70分钟或0-60分钟,优选0-70分钟或0-60分钟,最优选0-60分钟;其中所述“0”指沉淀剂完全加入的时间点,其中所述最大沉淀量指式(1)化合物以沉淀形式完全从步骤①中得到的溶液中沉淀出或至少有85%的量(沉淀量与式(1)化合物溶解量的质量比)从步骤①中得到的溶液中沉淀出。
[0045]
在本发明优选的实施例方案中,方法一或方法二还包括下述步骤:
[0046]
③、分离方法一或方法二的步骤②中得到的沉淀;
[0047]
④、将步骤③中得到的固体干燥。
[0048]
在一个实施例方案中,步骤③进一步包括分离温度,所述分离温度选自0-60℃,优选5-40℃,更优选15-25℃。
[0049]
在一个实施例方案中,步骤④进一步包括干燥温度,所述干燥温度选自0-60℃,优选5-40℃,更优选15-25℃。
[0050]
根据本发明的再一个方面,其提供一种式(1)所示化合物的B晶型,其特征在于,使用Cu-Kα辐射,得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱,其在8.46,10.35,10.99,13.50,18.13,24.13,27.82,29.23处显示特征峰,误差范围可以是±0.3、±0.2或±0.1。
[0051]
[0052]
在一个实施例方案中,所述B晶型的拉曼光谱在3082.3±2cm-1、2927.6.3±2cm-1、1610.1±2cm-1、1515.8±2cm-1、1446.4±2cm-1、1352.6±2cm-1、1261.2±2cm-1、1171.5±2cm-1、914.4±2cm-1、709.7±2cm-1、307.0±2cm-1、257.6±2cm-1处显示特征峰。
[0053]
在一个实施例方案中,所述B晶型的DSC的具有2个熔融吸热峰值和1个放热峰,其中第1个吸热峰值为101.6℃;第2个吸热峰的峰值范围为116.2-120.6℃,优选119.0℃;放热峰值为104.7℃。
[0054]
在一个实施例方案中,所述B晶型符合以下一个或多个固态特征:
[0055]
(I)基本上符合图4的粉末X-射线衍射图案;
[0056]
(II)基本上符合图5的DSC温谱图;
[0057]
(III)基本上符合图6的拉曼光谱图。
[0058]
根据本发明的又一个方面,其提供一种制备B晶型的方法,其特征在于,所述方法选自熔融再结晶法,具体方法包括以下步骤:
[0059]
①、式(1)所示化合物在升温条件下完全熔融;
[0060]
②、将上述步骤①熔融后的样品在降温条件下进行再结晶。
[0061]
在一个实施例方案中,步骤①的升温条件选自120-140℃,优选120℃、125℃、130℃、135℃或140℃,更优选的125℃。
[0062]
在一个实施例方案中,步骤②降温条件选自20-70℃,优选45-60℃,更优选60℃。
[0063]
根据本发明的再一个方面,其还提供一种药物组合物,其包含A晶型形式或B晶型形式的式(1)化合物作为活性成分、以及药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶媒或 它们的组合。
[0064]
在一个实施例方案中,活性成分含有至少50-99%的A晶型,优选含有至少70-99%的A晶型,更优选含有至少90-99%的A晶型。
[0065]
在一个实施例方案中,A晶型以基本上纯的形式存在于活性成分中。
[0066]
在一个实施例方案中,所述药物组合物可通过任何适当的途径施用,例如胶囊形式口服,以注射液的形式胃肠外施用,以膏剂或洗剂的形式局部施用,以栓剂的形式直肠施用,以贴片的传递系统的形式经皮施用。在优选的实施方案中,该药物组合物优选以口服给药方式施用。
[0067]
本发明还涉及本文所述的A晶型或B晶型在制造药物组合物中的用途,优选该药物组合物适合用于治疗和/或预防精神类疾病。所述精神类疾病优选精神分裂症。
[0068]
本发明还涉及本文所述的A晶型或B晶型,其是用于治疗疾病,特别是用于治疗和/或预防精神类疾病。所述精神类疾病优选为精神分裂症。
[0069]
发明详述
[0070]
在本申请的说明书和权利要求书中,除非另有说明,否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。然而,为了更好地理解本发明,下面提供了部分相关术语的定义和解释。另外,当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不一致时,以本申请所提供的术语的定义和解释为准。
[0071]
本发明所述的“醇类”是指一个或多个“羟基”取代“C 1-6烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团,所述“C 1-6烷基”如前文所定义,具体实例包括但不限于:甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。
[0072]
本发明所述的“酯类”是指有机酸与醇或酚反应失水形成的碳原子个数小于15的化合物,或者含有官能团-C(O)O-且碳原子个数小于15的低级酯类化合物,具体实例包括但不限于:乙酸甲酯、乙酸乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、乙酸丁酯或乙酸丙酯。
[0073]
本发明所述的“醚类”是指含有醚键-O-且碳原子数为1至10个的链状化合物或环状化合物,具体实例包括但不限于:乙醚、二异丙基醚、丙二醇甲醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环。
[0074]
本发明所述的“卤代烃类”是指一个或多个“卤素原子”取代“C 1-6烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团,所述“C 1-6烷基”如前文所定义,具体实例包括但不限于:氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或四氯化碳。
[0075]
本发明所述的“酮类”是指羰基(-C(O)-)与两个烃基相连的化合物,根据分子中烃基的不同,酮可分为脂肪酮、脂环酮、芳香酮、饱和酮和不饱和酮,具体实例包括但不限于:丙酮、苯乙酮、甲基异丁基甲酮或甲基吡咯烷酮。
[0076]
本发明所述的“腈类”是指一个或多个“氰基”取代“C 1-6烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团,所述“氰基”和“C 1-6烷基”如前文所定义,具体实例包括但不限于:乙腈或丙腈。
[0077]
本发明所述“饱和烃”是指C 5-10的链状或环状烷烃,分子中的碳原子都以单键相连,其余的价键都与氢结合而成的化合物,具体实施例包括但不限于:正戊烷、正己烷、环己烷和正庚烷。
[0078]
本发明所述的“混合溶剂”是指一种或多种不同种类的溶剂按照一定比例混合而成的溶剂,所述一定比例为0.05:1~1:0.05,优选为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:8、1:10。
[0079]
本发明所述的“沉淀剂”是指“抗溶剂”或“反溶剂”,表示在分离或除去某种成分时,预先将该物质溶解在适当的溶剂中,添加与拟分离成分不溶的溶剂;所述沉淀剂与溶解式(1)所示化合物的溶剂互溶。
[0080]
本发明所述的”沸点”指纯溶剂或混合溶剂的沸点或共沸点。
[0081]
本发明所述的“X-射线粉末衍射图谱或XRPD”是指根据布拉格公式2d sinθ=nλ(式中,λ为X射线的波长, 衍射的级数n为任何正整数,一般取一级衍射峰,n=1),当X射线以掠角θ(入射角的余角,又称为布拉格角)入射到晶体或部分晶体样品的某一具有d点阵平面间距的原子面上时,就能满足布拉格方程,从而测得了这组X射线粉末衍射图。
[0082]
本发明所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角,θ为布拉格角,单位为°或度,2θ的误差范围为±0.1至±0.5,优选±0.1至±0.3,更优选±0.2。
[0083]
本发明所述的“晶面间距或晶面间距(d值)”是指空间点阵选择3个不相平行的连结相邻两个点阵点的单位矢量a,b,c,它们将点阵划分成并置的平行六面体单位,称为晶面间距。空间点阵按照确定的平行六面体单位连线划分,获得一套直线网格,称为空间格子或晶格。点阵和晶格是分别用几何的点和线反映晶体结构的周期性,不同的晶面,其面间距(即相邻的两个平行晶面之间的距离)各不相同;单位为 或埃。
[0084]
本发明所述的“差示扫描量热分析或DSC”测定当晶体由于其晶体结构发生变化或晶体熔融而吸收或释放热时的转变温度。对于同种化合物的同种晶型,在连续的分析中, 热转变温度和熔点误差可以为约5℃之内,通常在约3℃之内。当描述某个化合物具有某一给定的DSC峰或熔点时,指的是该DSC峰或熔点±5℃。“基本上”也将这种温度的变化考虑在内。DSC提供了一种辨别不同晶型的辅助方法。不同的晶体形态可根据其不同的转变温度特征而加以识别。需要指出的是对于混合物而言,其DSC峰或熔点可能会在更大的范围内变动。此外,由于在物质熔化的过程中伴有分解,因此熔化温度与升温速率相关。
[0085]
本发明所使用的“傅里叶拉曼光谱(FT-Raman)”一般用于研究分子的结构和化学键,也可以作为表征和鉴别化学物种的方法。在本发明中,傅里叶拉曼光谱用来表征分子结构及晶型FT-Raman的峰位置误差范围可以为±2cm -1
[0086]
与现有技术相比,本发明的技术方案具有以下优点:经研究表明,本发明式(I)所示化合物的A晶型纯度较高,晶型稳定性良好;HPLC纯度变化小、化学稳定性高;本发明技术方案得到的式(I)所示化合物A晶型能够满足生产运输储存的药用要求,生产工艺稳定、可重复可控,能够适应于工业化生产。

附图说明

[0087]
图1为式(1)示化合物之A晶型的X-射线粉末衍射图谱。
[0088]
图2为式(1)所示化合物之A晶型的DSC图谱。
[0089]
图3为式(1)所示化合物之A晶型的拉曼图谱。
[0090]
图4为式(1)所示化合物之B晶型的X-射线粉末衍射图谱。
[0091]
图5为式(1)所示化合物之B晶型的DSC图谱。
[0092]
图6为式(1)所示化合物之B晶型的拉曼图谱。

具体实施方式

[0093]
以下将结合实施例更详细地解释本发明,本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案,并非限定本发明的实质和范围。
[0094]
实验所用仪器以及测试条件:
[0095]
1、X-射线粉末衍射谱(X-ray Powder Diffraction,XRPD)
[0096]
仪器型号:Bruker D8 Focus粉末X-射线衍射仪。
[0097]
X-射线参数:Cu/Kα
[0098]
电压:40仟伏特(kV)
[0099]
电流:40毫安培(mA)
[0100]
扫描范围:自3.0至60度
[0101]
扫描步长:0.02度
[0102]
扫描步速:0.5秒/步
[0103]
2、DSC热分析法(Differential Scanning Calorimeter,DSC)
[0104]
仪器型号:德国耐驰DSC 200F3差示扫描量热仪
[0105]
吹扫气:氮气
[0106]
升温速率:10.0K/min
[0107]
温度范围:30-250℃
[0108]
3、傅里叶拉曼光谱(FT-Raman Spectrometer,FT-RM)
[0109]
仪器型号:Thermo Scientific DXR Smart Raman光谱仪
[0110]
光阑:50μm
[0111]
曝光时间:10s
[0112]
曝光次数:32次
[0113]
激光:780nm
[0114]
激光能量:150mw
[0115]
4、高效液相色谱法(High Performance Liquid Chromatograph,HPLC)
[0116]
仪器型号:Agilent 1260(DAD)二元泵液相色谱
[0117]
色谱柱:Agilent Eclipse XDB(4.6*150mm,5μm)C18柱
[0118]
流动相:
[0119]
A:0.01mol/L KH 2PO 4(pH 3.0)-甲醇(90:10)
[0120]
B:甲醇-水(90:10)
[0121]
流速:1.0ml/min 柱温:35℃
[0122]
波长:210nm 进样体积:5μl
[0123]
梯度条件(体积比):
[0124]
[0125]
[0126]
实验所用试剂:
[0127]
甲醇(分析纯)、丙酮(分析纯)、乙醇(分析纯)、正己烷(分析纯)均购自上海凌峰试剂。
[0128]
实施例1、式(1)所示化合物的制备
[0129]
式(1)所示化合物可参照专利申请PCT/CN2016/106591所述方法制备(参见实施例1和实施例5记载的方法)。
[0130]
[0131]
实施例2、A晶型的制备
[0132]
称取式(1)所示化合物1g,加入茄形瓶,再加入60ml甲醇,在真空度0.09MPa与40℃条件下减压旋蒸除去溶剂,收集固体;接着在60℃下干燥过夜,得到终产物。LC纯度为97.2%。其X-射线粉末衍射见图1,其DSC图谱见图2,其拉曼图谱见图3。在DSC升温过程中,出现吸热峰的起始点为116.4℃,终止点为122.0℃,峰值为119.4℃。将此晶型定义为A晶型,其特征峰位置如下表1所示。
[0133]
表1
[0134]
[0135]
[0136]
实施例3、A晶型的制备
[0137]
称取式(1)所示化合物1g,加入茄形瓶,再加入35ml丙酮,在真空度0.09MPa与35℃条件下减压旋蒸除去溶剂,收集固体,60℃干燥过夜,得到终产物。该产物经X-射线粉末衍射检测确定为A晶型。
[0138]
实施例4、A晶型的制备
[0139]
称取式(1)所示化合物1g,加入茄形瓶,再加入80ml乙醇和20ml正己烷,在真空度0.09MPa与40℃条件下减压旋蒸除去溶剂,收集固体,60℃干燥过夜,得到终产物. 该产物经X-射线粉末衍射检测确定为A晶型。
[0140]
实施例5、A晶型的制备
[0141]
称取式(1)所示化合物0.5g,加入到10ml丙酮中,加热至回流,溶液澄清,继续加热搅拌回流;30min后停止搅拌,静置,自然冷却至室温,有大量固体析出;过滤,收集滤饼于60℃真空干燥箱干燥过夜,得到终产物。该产物经X-射线粉末衍射检测确定为A晶型。
[0142]
实施例6、A晶型的制备
[0143]
称取式(1)所示化合物0.5g,加入到12ml丙酮和5ml水中,加热至回流,溶液澄清,继续加热搅拌回流;30min后停止搅拌,静置,自然冷却至室温,有大量固体析出;过滤,收集滤饼于60℃真空干燥箱干燥过夜,得到终产物。该产物经X-射线粉末衍射检测确定为A晶型。
[0144]
实施例7、A晶型的制备
[0145]
称取式(1)所示化合物0.5g,加入到5.0ml无水乙醇中,制成澄清溶液;向上述澄清溶液迅速倾入水100ml,有大量白色固体析出,将悬浊液静置沉降,过滤,收集滤饼于60℃真空干燥箱干燥过夜,得到终产物。该产物经X-射线粉末衍射检测确定为A晶型。
[0146]
实施例8、A晶型的制备
[0147]
称取式(1)所示化合物0.5g,加入到5.0ml无水乙醇中,制成澄清溶液;向上述澄清溶液迅速倾入正己烷100ml,有大量白色固体析出,将悬浊液静置沉降,过滤,收集滤饼于60℃真空干燥箱干燥过夜,得到终产物。该产物经X-射线粉末衍射检测确定为A晶型。
[0148]
实施例9、B晶型的制备
[0149]
称取式(1)所示化合物约500mg于小烧杯中,将小烧杯置于120℃真空干燥箱中,待样品完全熔融后,取出小烧杯迅速转移至60℃条件迅速冷却,并在60℃条件下维持8小时直至结晶完全,得到终产物。LC纯度为96.7%。其X-射线粉末衍射见图4,其DSC图谱见图5,其拉曼图谱见图6。在DSC升温过程中,出现2个吸热峰和1个放 热峰,第1个吸热峰值为101.6℃;第2个吸热峰的起始点为116.2℃,终止点为120.6℃,峰值为119.0℃;放热峰值为104.7℃。将此晶型定义为B晶型,其特征峰位置如下表2所示:
[0150]
表2
[0151]
[0152]
实施例10、B晶型的制备
[0153]
称取式(1)所示化合物约500mg于小烧杯中,将小烧杯置于120℃真空干燥箱中,待样品完全熔融后,取出小烧杯转移至室温条件(约25℃),并在室温条件下维持48小时直至结晶完全,得到终产物。该产物经X-射线粉末衍射检测确定为B晶型。
[0154]
实施例11、晶型稳定性
[0155]
实验方法:
[0156]
参照中国药典2015年版四部通则9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则进行(参见中国药典第4部第354页),具体对A晶型和B晶型分别进行在高湿(R.H.92.5%)、高温(60℃)和光照(4500±500lx)条件下的稳定性影响因素试验,分别于5天、10天取样进行PXRD(多晶X射线衍射)检测,同时进行HPLC含量(w/w,%)测定,并与0天的结果进行对照。
[0157]
表3、A晶型和B晶型稳定性影响因素试验
[0158]
[0159]
实验结果:
[0160]
从表3的数据得知,A晶型不仅在高湿10天、高温10天和光照10天的条件下晶型形态均能够很好的保持稳定,而且化学性质稳定,含量与0天时相比几乎没有改变,含量均能够达到97.0%以上。
[0161]
B晶型在高湿10天、高温10天和光照10天的实验条件下晶型形态均不能保持稳定,逐渐向A晶型转变,但化学性质是稳定的,含量与0天时相比没有改变,含量也均能够达到96.0%以上。
[0162]
综上可见A晶型的稳定性优于B晶型。
[0163]
实施例12、晶型的机械应力的考察
[0164]
实验方法:
[0165]
称取A晶型样品以及B晶型样品约1000mg置于球磨机的玛瑙研钵中,设置球磨机的转速为400r/min,每研磨30min停止15min,分别在球磨30min、4h、6h进行取样,然后进行PXRD测试,观察晶型变化情况,实验平行进行两次,具体试验结果见表4。
[0166]
表4、A晶型和B晶型的机械应力的考察实验
[0167]
[表0001]
研钵 样品用量(mg) 30min 4h 6h
1 1000.91 A晶型 A晶型 A晶型
2 1000.74 A晶型 A晶型 A晶型
3 1000.83 B晶型 B晶型+A晶型 B晶型+A晶型
4 1000.56 B晶型 B晶型+A晶型 B晶型+A晶型

[0168]
由表4可知A晶型分别在经过球磨30min、4h、6h的条件下,经过检测,显示在球磨压力条件下保持稳定,其晶型未发生变化;B晶型分别在经过球磨30min、4h、6h的条件下,经过检测,显示在球磨压力条件下逐渐转化为B晶,其晶型显著发生变化,说明A晶型比B晶型适应制药工业化的粉碎过程,适合用于制药工业的大规模生产。
[0169]
实施例13、A晶型与B晶型的药代动力学考察
[0170]
本实施例提供本发明A晶型、B晶型在比格犬中的药代动力学比较研究
[0171]
供试品
[0172]
新鲜制备的A晶型、B晶型(A晶型参照实施例1公开的方法制备,B晶型参照实施例9公开的方法制备,其中A晶型的LC纯度为97.0%,B晶型的LC纯度为96.9%。
[0173]
试验动物
[0174]
实验用比格犬12只,雌雄各半,体重11.0-14.1kg,由上海交大农学院教学实验场提供,单笼饲养,饲喂量可根据动物体重或动物采食量进行适当调整,可自由饮水,12/12小时光/暗周期调节,温度23±1℃恒温,湿度50~60%;给药当天,实验动物在给药前禁食一夜。
[0175]
试验仪器和材料
[0176]
Waters 2690型高效液相色谱仪,MicroMass ZMD 400型电喷雾质谱(ESI)仪,Beckman高速冷冻离心机,Eppendorf离心机。
[0177]
供试品胶囊配制
[0178]
将新鲜制备的A晶型、B晶型分别灌入胶囊壳(市售)中,并在室温干燥处保存,以供实验用。
[0179]
试验方法
[0180]
分组方法
[0181]
比格犬按照体重随机分组,分为A晶型组(n=6,雌雄各半),B晶型组(n=6,雌雄各半)。
[0182]
给药方法
[0183]
给药当天动物称重,给药量根据动物体重确定;上述分组比格犬通过如下表5的方法给药。
[0184]
表5
[0185]
[0186]
样品的采集及处理
[0187]
从头静脉采集1mL全血,采血时间点为给药后0.0830、0.250、0.500、1.00、2.00、4.00、8.00、24.00小时。血样采集以后,立即转移至贴有标签的,含肝素钠(20μL,1000IU)抗凝的离心管中,并轻轻颠倒离心管数次;随后离心处理(1,500g,10分钟,4℃)取血浆。
[0188]
样品分析
[0189]
分析方法以液相色谱串联三重四极质谱法(LC MS/MS)进行操作。犬血浆中式(1)所示化合物定量下限(LLOQ)为2.0ng/mL,定量上限(ULOQ)为1000ng/mL。
[0190]
数据分析
[0191]
使用WinNonlin TM Version 6.2.1(Pharsight,Mountain View,CA)药动学软件,以血管外给药非房室模型(extravascular)对A晶型和B晶型的血浆药物浓度数据进行处理。达峰浓度(C max)和达峰时间(T max)从血浆浓度-时间曲线图中获得。使用对数线性梯形法(参照:Gabrielsson J,Weiner D.Pharmacokinetic and pharmacodynamic data analysis:concepts and applications[M].CRC Press,2001,第141-146页)计算下列参数:消除相半衰期(T 1/2),从零时间点外推到无穷大的平均滞留时间(MRT 0-inf),从零时间点到最后一个可检测到浓度的时间点平均滞留时间(MRT 0-last),从零时间点到最后一个可检测到浓度的时间点血浆浓度-时间曲线下面积(AUC 0-last),从零时间点外推到无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC 0-inf)。
[0192]
本实验中,所有采血时间点实际采血时间与实验方案中规定的采血时间误差均在规定范围内,因此使用理论采血时间计算药动学参数。
[0193]
将实验数据表示为平均数(Mean)±标准差(S.D.)。采用excel软件t检验进行统计比较。将不同晶型给药组之间的相关数据进行分析比较,是否存在显著性统计学差异;其中“*”为P<0.05,表示A晶型分别与B晶型相比较,具有显著性差异,具体试验结果见表6。
[0194]
表6 A晶型和B晶型的药代动力学参数比较
[0195]
[0196]
通过如下公式计算相对生物利用度,
[0197]
相对生物利用度(F)=(AUC T×D R)÷(AUC R×D T)×100%
[0198]
其中,AUC代表血药浓度一时间曲线下面积(AUC 0-inf);D代表给药剂量;T与R分别代表A晶型与B晶型。
[0199]
经计算,发现A晶型相对于B晶型的生物利用度为137%,提示A晶型的生物利 用度远优于B晶型。
[0200]
表6的实验结果显示,晶型A相关药代动力学参数(C max、T max、AUC 0-last、AUC 0-inf)明显高于B晶型,具有显著统计学差异(P<0.05),表明A晶型与B晶型相比,A晶型作为原料药可以提高药物的生物利用度,延长药物作用时间,临床应用时可减少用药次数,降低用药成本,为药物制剂的优势晶型。

权利要求书

[权利要求 1]
一种式(1)所示化合物的A晶型,其在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中,在4.46,11.30,13.59,18.17,21.38,22.03,25.89处显示特征峰,其中每个特征峰2θ的误差范围为±0.2。
[权利要求 2]
如权利要求1所述的A晶型,其中所述A晶型的X-射线粉末衍射图谱在4.46,9.01,11.30,12.55,13.59,14.21,15.67,16.45,17.25,18.17,18.54,18.85,19.51,20.89,21.38,22.03,22.93,24.43,25.07,25.89,27.09,27.81,28.14,29.31,30.02和31.85处显示以2θ角度表示的特征峰,其中每个特征峰2θ的误差范围为±0.2。
[权利要求 3]
如权利要求2所述的A晶型,其中所述A晶型的拉曼光谱在3065.5±2cm -1、2958.4±2cm -1、1607.8±2cm -1、1447.8±2cm -1、1320.2±2cm -1、1271.5±2cm -1、1125.3±2cm -1、1009.3±2cm -1、918.94±2cm -1、714.8±2cm -1、309.2±2cm -1、233.2±2cm -1处显示特征峰。
[权利要求 4]
如权利要求3所述的A晶型,其中所述A晶型的DSC的熔融吸热峰值选自116.4-122.0℃,优选119.4℃。
[权利要求 5]
一种制备如权利要求1-4中任一项所述A晶型的方法,其包括以下步骤: ①、将式(1)化合物溶于溶剂中,得到含有式(1)化合物的溶液; ②、蒸发法去除步骤①制备得到的溶液中的溶剂,得到沉淀; 其中,步骤①中的所述溶剂选自C 1-6的醇类、酯类、酮类、醚类、卤化烃类、N-甲基-2-吡咯烷酮、C 5-10的饱和烃、腈类、水、N,N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜的一种或多种;所述C 1-6的醇类选自甲醇、乙醇或丙醇中的一种或几种;所述酯类选自乙酸乙酯或乙酸甲酯中的一种或两种;所述酮类选自丙酮或丁酮中的一种或两种;所述醚类选自甲基叔丁基醚、乙醚或四氢呋喃中的一种或两种;所述卤化烃类选自二氯甲烷或氯仿中的一种或几种;所述C 5-10的饱和烃优选正己烷或正庚烷中的一种或两种;所述腈类选自乙腈。
[权利要求 6]
一种制备如权利要求1-4中任一项所述A晶型的方法,其包括以下步骤: ①、将式(1)化合物溶于溶剂中,得到含有式(1)化合物的溶液; ②、通过沉淀法从步骤①中得到的溶液中,得到沉淀; 其中,步骤①中的所述溶剂选自C 1-5的醇类、酯类、酮类、醚类、卤化烃类、N-甲基-2-吡咯烷酮、C 5-10的饱和烃、腈类、水、N,N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜的一种或多种;所述C 1-5的醇类选自甲醇、乙醇或丙醇中的一种或几种;所述酯类选自乙酸乙酯或乙酸甲酯中的一种或两种;所述酮类选自丙酮或丁酮中的一种或两种;所述醚类选自甲基叔丁基醚、乙醚或四氢呋喃中的一种或两种;所述卤化烃类选自二氯甲烷或氯仿中的一种或几种;所述C 5-10的饱和烃优选正己烷或正庚烷中的一种或两种;所述腈类选自乙腈; 所述沉淀法选自冷却法或沉淀剂法; 所述冷却法为将步骤①所得溶液通过冷却过程,使得晶体沉淀析出; 所述沉淀剂法为通过向步骤①中所得溶液中加入式(1)所示化合物的沉淀剂,使得晶体沉淀析出。
[权利要求 7]
如权利要求6所述的制备A晶型的方法,其中所述冷却过程选自将步骤①所得溶液的温度降低至0~60℃,优选10~40℃,更优选15~25℃; 或将温度降低到比步骤①所得溶液温度低20~100℃,优选比步骤①所得溶液温度低30~100℃,更优选比步骤①所得溶液温度低60~100℃。
[权利要求 8]
如权利要求6所述的制备A晶型的方法,其中所述沉淀剂选自C 5-10饱和烷烃类或水;所述C 5-10饱和烷烃选自正戊烷、正己烷或正庚烷的中的一种或多种。
[权利要求 9]
一种药物组合物,其包含如权利要求1~4任一项所述的A晶型、一种或多种赋形剂、载体、佐剂、溶媒或它们的组合。
[权利要求 10]
如权利要求1~4任一项所述的A晶型或如权利要求9所述的药物组合物在制备治疗和/或预防精神类疾病的药物中的用途,所述精神类疾病优选精神分裂症。

附图

[ 图 1]  
[ 图 2]  
[ 图 3]  
[ 图 4]  
[ 图 5]  
[ 图 6]