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1. WO2020114465 - PRÉPARATION ET UTILISATION D'UN COMPOSÉ D'IMINAZOLE HÉTÉROAROMATIQUE

Document

说明书

发明名称 0001   0002   0003   0004   0005   0006   0007   0008   0009   0010   0011   0012   0013   0014   0015   0016   0017   0018   0019   0020   0021   0022   0023   0024   0025   0026   0027   0028   0029   0030   0031   0032   0033   0034   0035   0036   0037   0038   0039   0040   0041   0042   0043   0044   0045   0046   0047   0048   0049   0050   0051   0052   0053   0054   0055   0056   0057   0058   0059   0060   0061   0062   0063   0064   0065   0066   0067   0068   0069   0070   0071   0072   0073   0074   0075   0076   0077   0078   0079   0080   0081   0082   0083   0084   0085   0086   0087   0088   0089   0090   0091   0092   0093   0094   0095   0096   0097   0098   0099   0100   0101   0102   0103   0104   0105   0106   0107   0108   0109   0110   0111   0112   0113   0114   0115   0116   0117   0118   0119   0120   0121   0122   0123   0124   0125   0126   0127   0128   0129   0130   0131   0132   0133   0134   0135   0136   0137   0138   0139   0140   0141   0142   0143   0144   0145   0146   0147   0148   0149   0150   0151   0152   0153   0154   0155   0156   0157   0158   0159   0160   0161   0162   0163   0164   0165   0166   0167   0168   0169   0170   0171   0172   0173   0174   0175   0176   0177   0178   0179   0180   0181   0182   0183   0184   0185   0186   0187   0188   0189   0190   0191   0192   0193   0194   0195   0196   0197   0198   0199   0200   0201   0202   0203   0204   0205   0206   0207   0208   0209   0210   0211   0212   0213   0214   0215   0216   0217   0218   0219   0220   0221   0222   0223   0224   0225   0226   0227   0228   0229   0230   0231   0232   0233   0234   0235   0236   0237   0238   0239   0240   0241   0242   0243   0244   0245   0246   0247   0248   0249   0250   0251   0252   0253   0254   0255   0256   0257   0258   0259   0260   0261   0262   0263   0264   0265   0266   0267   0268   0269   0270   0271   0272   0273   0274   0275   0276   0277   0278   0279   0280   0281   0282   0283   0284   0285   0286   0287   0288   0289   0290   0291   0292   0293   0294   0295   0296   0297   0298   0299   0300   0301   0302   0303   0304   0305   0306   0307   0308   0309   0310   0311   0312   0313   0314   0315   0316   0317   0318   0319   0320   0321   0322   0323   0324   0325   0326   0327   0328   0329   0330   0331   0332   0333   0334   0335   0336   0337   0338   0339   0340   0341   0342   0343   0344   0345   0346   0347   0348   0349   0350   0351   0352   0353   0354   0355   0356   0357   0358   0359   0360   0361   0362   0363   0364   0365   0366   0367   0368   0369   0370   0371   0372   0373   0374   0375   0376   0377   0378   0379   0380   0381   0382   0383   0384   0385   0386   0387   0388   0389   0390   0391   0392   0393   0394   0395   0396   0397   0398   0399   0400   0401   0402   0403   0404   0405   0406  

权利要求书

1   2   3   4   5   6   7   8   9   10  

说明书

发明名称 : 一类咪唑并芳环类化合物的制备和应用

技术领域

[0001]
本发明涉及小分子药物领域,具体地,本发明涉及一种TRK激酶抑制剂及其制备和用途。

背景技术

[0002]
原肌球蛋白受体激酶(tropomyosin-receptor kinase,TRK)是一类神经生长因子受体,隶属于受体酪氨酸激酶家族,主要包括高度同源的TRKA、TRKB和TRKC三个成员,分别由NTRK1、NTRK2和NTRK3三个基因编码而成。这些受体酪氨酸激酶主要在神经组织中表达,并通过神经营养因子NTs(neurotrophins)的激活在神经系统的发育和生理功能中发挥重要作用。TRK作为酪氨酸激酶受体,每个TRK都有与其相对应的配体结合并激活其下游的信号通路。NGF(nerve growth factor)特异性结合并激活TRKA;TRKB的配体包括有BDGF(brain-derived growth factor)和NT-4/5(neurotrophin-4/5);NT-3特异性结合并激活TRKC。三种TRK受体均含有用于配体结合的细胞外结构域、跨膜结构域和具有激酶活性的胞内结构域。
[0003]
当特定配体与相应受体的胞外结构域相结合,会引发受体的寡聚化和胞质内激酶结构域中特定酪氨酸残基的磷酸化,从而引起下游信号通路如Ras/MAPK、PLCγ/PKC和PI3K/AKT信号通路的激活,进而调控神经细胞的增殖、分化和存活等一系列生理过程(Bergman,et al.1999)。TRK信号通路通常被精确调控,而它的异常激活则与肿瘤发生密切相关(Amatu,et al.2016)。研究结果表明,引起TRK通路异常激活的机制有很多,包括基因融合、蛋白质过度表达和单核苷酸突变,这些异常与肿瘤的发病机制密切相关,特别是NTRK基因融合已被证实是导致多种肿瘤发生的重要要因素,且不依赖于肿瘤的组织来源和类型。在当前二代测序技术和精准医疗的迅猛发展下,越来越多的NTRK融合基因被发现,例如ETV6-NTRK3、MPRIP–NTRK1、CD74–NTRK1等。近年来的临床试验结果表明,这些融合基因是非常有效的抗癌靶点,且含有NTRK融合基因的肿瘤对TRK抑制剂有非常显著的响应率(Drilon,et al.2018)。因此,越来越多的TRK靶点抑制剂被报道,如(WO2010048314,WO2011146336,WO2017004342)。同时,在临床试验阶段,已经发现有部分接受治疗的患者出现了耐药现象,并被证实是由酶活区域的部分碱基突变引起,例如NTRK1G595R或G667C突变,NTRK3的G623R或G696A突变,而新一代TRK激酶抑制剂的研制有望解决这些问题。
[0004]
综上所述,本领域迫切需要开发新一代TRK激酶抑制剂。
[0005]
发明内容
[0006]
本发明的目的是提供一种新型TRK激酶抑制剂。
[0007]
本发明的第一方面,提供了一种如下式I所示的化合物:
[0008]
[0009]
其中,
[0010]
R具有-L 1-R A的结构;
[0011]
L 1选自下组:取代或未取代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元亚杂环基、或取代或未取代的-(X) y-,其中各个所述的X各自独立地选自下组:取代或未取代的C 1-C 8亚烷基、-O-、-C(=O)-、-CONH-、-NHCO-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-NH-;
[0012]
y选自下组:1、2或3;
[0013]
R A选自下组:取代或未取代的C 6-C 10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基;
[0014]
Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7各自独立地选自下组:CR 1或N;Z 1、Z 2各自独立地选自下组:C或N;
[0015]
为芳香环;
[0016]
R 1各自独立地选自下组:H、D、OH、Cl、F和NH 2
[0017]
R 12选自下组:H或C1-C4烷基;
[0018]
环A选自下组:取代或未取代的C 6-C 10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基(包括单环、并环);
[0019]
L选自下组:无,-NR 7-,-O-;
[0020]
R 7选自:H,取代的C1-C6烷基;其中,所述的取代指基团上的一个或多个H原子被选自下组的取代基取代:卤素、羟基;
[0021]
环C选自下组:取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的3-12元环烷基(包括单环、并环、螺环或桥环)、取代或未取代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的4-12元杂环基(包括单环、并环、螺环或桥环);
[0022]
除非特别说明,所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代:卤素、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷氧基、卤代的C3-C8环烷基、甲基砜基、-S(=O) 2NH 2、氧代(=O)、-CN、羟基、-NH 2、羧基、C1-C6酰胺基(-C(=O)-N(Rc) 2或-NH-C(=O)(Rc),Rc为H或C1-C5的烷基)、C1-C6烷基-(C1-C6酰胺基)、 或取代或未取代的选自下组的基团:C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6胺基、C6-C10芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-12元杂环基、-(CH 2)-C6-C10芳基、-(CH 2)-(具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基),且所述的取代基选自下组:卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代、-CN、-NH 2、-OH、C6-C10芳基、C1-C6胺基、C1-C6酰胺基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基;
[0023]
为基团的连接位点;
[0024]
附加条件是式I化合物为化学上稳定的结构。
[0025]
在另一优选例中,所述的L 1选自下组:
[0026]
[0027]
n选自下组:0、1、2或3;
[0028]
R 2、R 2a和R 2b各自独立地选自下组:H、OH、卤素、取代或未取代的C 1-C 8烷基;
[0029]
X 5选自下组:NH、O、-CONH-、-NHCO-、S、-S(=O) 2-、-NHS(=O)-、-NHS(=O) 2-;
[0030]
R A其中,所述的 指R A与L 1的连接位点;X 4为CH或N;
[0031]
R 3选自下组:H、卤素、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷氧基。
[0032]
在另一优选例中,所述的环C具有以下结构:
[0033]
[0034]
其中,k1,k2,k3各自独立地选自下组:0、1、2或3;
[0035]
X 1、X 2各自独立地为C(R 4)R 5、NR 6或O;
[0036]
其中,R 4,R 5,R 11各自独立地选自:H,OH,Me,卤素,氧代,CF 3,CN,NH 2,-OMe,COOH,CONH 2;R 6选自:无,H,Me,CONH 2
[0037]
在另一优选例中,所述的环C具有以下结构:
[0038]
[0039]
其中,m,p各自独立地选自下组:0、1、2或3;
[0040]
X 3为C(R 9)R 10
[0041]
其中,R 8,R 9,R 10各自独立地选自:H,OH,Me,卤素,CF 3,CN,NH 2,-OMe,COOH,CONH 2
[0042]
在另一优选例中,所述的环C通过N原子与L连接。
[0043]
在另一优选例中,所述的化合物具有如下式II所示的结构:
[0044]
[0045]
在另一优选例中,所述的化合物具有如下式III所示的结构:
[0046]
[0047]
在另一优选例中,所述的化合物具有选自下组的结构:
[0048]
[0049]
[0050]
[0051]
本发明的第二方面,提供了一种药物组合物,其包含(1)如本发明第一方面所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物;(2)药学上可接受的载体。
[0052]
在另一优选例中,所述的疾病选自下组:癌症,增生性疾病,疼痛,皮肤病或病症,代谢疾病,肌肉疾病,神经性疾病,自身免疫疾病,皮炎引起的瘙痒,炎症 相关疾病,骨相关的疾病。
[0053]
本发明的第三方面,提供了一种如本发明第一方面所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物,或如本发明第二方面所述的药物组合物的用途,其用于制备预防和/或治疗与TRK功能异常(TRK基因扩增、或者过表达、或者突变、或者基因融合导致的功能异常激活)相关的疾病的药物组合物。
[0054]
在另一优选例中,所述的疾病选自下组:所述的疾病选自下组:癌症,增生性疾病,疼痛,皮肤病或病症,代谢疾病,肌肉疾病,神经性疾病,自身免疫疾病,皮炎引起的瘙痒。
[0055]
本发明的第四方面,提供了一种TRK抑制剂,所述抑制剂包含本发明第一方面所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
[0056]
应理解,在本发明范围内中,本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合,从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅,在此不再一一累述。

具体实施方式

[0057]
术语
[0058]
除非另外定义,否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
[0059]
如本文所用,在提到具体列举的数值中使用时,术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1%。例如,如本文所用,表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如,99.1、99.2、99.3、99.4等)。
[0060]
如本文所用,术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之,所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
[0061]
定义
[0062]
如本文所用,术语“烷基”包括直链或支链的烷基。例如C 1-C 8烷基表示具有1-8个碳原子的直链或支链的烷基,例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。
[0063]
如本文所用,术语“烯基”包括直链或支链的烯基。例如C 2-C 6烯基指具有2-6个碳原子的直链或支链的烯基,例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、或类似基团。
[0064]
如本文所用,术语“炔基”包括直链或支链的炔基。例如C 2-C 6炔基是指具有 2-6个碳原子的直链或支链的炔基,例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、或类似基团。
[0065]
如本文所用,术语“C 3-C 8环烷基”指具有3-8个碳原子的环烷基。其可以是单环,例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或类似基团。也可以是双环形式,例如桥环或螺环形式。
[0066]
如本文所用,术语“C 1-C 8烷氧基”是指具有1-8个碳原子的直链或支链的烷氧基;例如,甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
[0067]
如本文所用,术语“具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基”是指具有3-10个原子的且其中1-3个原子为选自下组N、S和O的杂原子的饱和或部分饱和的环状基团。其可以是单环,也可以是双环形式,例如桥环或螺环形式。具体的实例可以为氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢-2H-吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、吗啉基和吡咯烷基等。
[0068]
如本文所用,术语“C 6-C 10芳基”是指具有6-10个碳原子的芳基,例如,苯基或萘基等类似基团。
[0069]
如本文所用,术语“具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基”指具有5-10个原子的且其中1-3个原子为选自下组N、S和O的杂原子的环状芳香基团。其可以是单环,也可以是稠环形式。具体的实例可以为吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3)-三唑基以及(1,2,4)-三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异恶唑基、噻唑基、恶唑基等。
[0070]
除非特别说明,否则本发明的基团均可被选自下组的取代基所取代:卤素、腈基、硝基、羟基、氨基、C 1-C 6烷基-胺基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷基、卤代C 2-C 6烯基、卤代C 2-C 6炔基、卤代C 1-C 6烷氧基、烯丙基、苄基、C 6-C 12芳基、C 1-C 6烷氧基-C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基-羰基、苯氧羰基、C 2-C 6炔基-羰基、C 2-C 6烯基-羰基、C 3-C 6环烷基-羰基、C 1-C 6烷基-磺酰基等。
[0071]
如本文所用,“卤素”或“卤原子”指F、Cl、Br、和I。更佳地,卤素或卤原子选自F、Cl和Br。“卤代的”是指被选自F、Cl、Br、和I的原子所取代。
[0072]
除非特别说明,本发明所描述的结构式意在包括所有的同分异构形式(如对映异构,非对映异构和几何异构体(或构象异构体)):例如含有不对称中心的R、S构型,双键的(Z)、(E)异构体等。因此,本发明化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
[0073]
如本文所用,术语“互变异构体”表示具有不同能量的结构同分异构体可以超过低能垒,从而互相转化。比如,质子互变异构体(即质子移变)包括通过质子迁 移进行互变,如1H-吲唑与2H-吲唑。化合价互变异构体包括通过一些成键电子重组而进行互变。
[0074]
如本文所用,术语“溶剂合物”是指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。
[0075]
式I化合物
[0076]
本发明提供了一种如下式I所示的化合物:
[0077]
[0078]
其中,
[0079]
R具有-L 1-R A的结构;
[0080]
L 1选自下组:取代或未取代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元亚杂环基、或取代或未取代的-(X) y-,其中各个所述的X各自独立地选自下组:取代或未取代的C 1-C 8亚烷基、-O-、-C(=O)-、-CONH-、-NHCO-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-NH-;
[0081]
y选自下组:1、2或3;
[0082]
R A选自下组:取代或未取代的C 6-C 10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基;
[0083]
Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7各自独立地选自下组:CR 1或N;Z 1、Z 2各自独立地选自下组:C或N;且 为芳香环;
[0084]
R 1各自独立地选自下组:H、D、OH、Cl、F和NH 2
[0085]
环A选自下组:取代或未取代的C 6-C 10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基(包括单环、并环、螺环或桥环);
[0086]
L选自下组:无,-NR 7-,-O-;
[0087]
R 7选自:H、取代的C1-C6烷基;其中,所述的取代指基团上的一个或多个H原子被选自下组的取代基取代:卤素、羟基;
[0088]
环C选自下组:取代或未取代的3-12元环烷基(包括单环、并环、螺环或桥环)、取代或未取代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的4-12元杂环基(包括单环、并环、螺环或桥环);
[0089]
除非特别说明,所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代:卤素、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷氧基、卤代的C3-C8环烷基、甲基砜基、-S(=O) 2NH 2、氧代(=O)、-CN、羟基、-NH 2、羧基、C1-C6酰胺基(-C(=O)-N(Rc) 2或-NH-C(=O)(Rc),Rc为H或C1-C5的烷基)、C1-C6烷基-(C1-C6酰胺基)、 或取代或未取代的选自下组的基团:C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6胺基、C6-C10芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-12元杂环基、-(CH 2)-C6-C10芳基、-(CH 2)-(具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基),且所述的取代基选自下组:卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代、-CN、-NH 2、-OH、C6-C10芳基、C1-C6胺基、C1-C6酰胺基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基;
[0090]
为基团的连接位点;
[0091]
附加条件是式I化合物为化学上稳定的结构。
[0092]
在另一优选例中,本发明的式I化合物为实施例中所制备的化合物。
[0093]
式I化合物的制备
[0094]
本发明的式I化合物可以通过以下方法制备:
[0095]
[0096]
药物组合物和施用方法
[0097]
由于本发明化合物具有优异的TRK激酶的抑制活性,因此本发明化合物及其各种晶型,药学上可接受的无机或有机盐,水合物或溶剂合物,以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于预防和/或治疗与TRK激酶活性或表达量相关的疾病(例如,癌症)。
[0098]
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物及药学上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是:化合物的量足以明显改善病情,而不至于产生严重的副作用。通常,药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂,更佳地,含有10-200mg本发明化合物/剂。较佳地,所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
[0099]
“药学上可接受的载体”指的是:一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质,它们适合于人使用,而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明化合物以及它们之间相互掺和,而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂 酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温 )、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
[0100]
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制,代表性的施用方式包括(但并不限于):口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)。
[0101]
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中,活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合,如柠檬酸钠或磷酸二钙,或与下述成分混合:(a)填料或增容剂,例如,淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸;(b)粘合剂,例如,羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶;(c)保湿剂,例如,甘油;(d)崩解剂,例如,琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠;(e)缓溶剂,例如石蜡;(f)吸收加速剂,例如,季胺化合物;(g)润湿剂,例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯;(h)吸附剂,例如,高岭土;和(i)润滑剂,例如,滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠,或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中,剂型也可包含缓冲剂。
[0102]
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备,如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂,并且,这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时,活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
[0103]
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外,液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂,如水或其它溶剂,增溶剂和乳化剂,例知,乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油,特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
[0104]
除了这些惰性稀释剂外,组合物也可包含助剂,如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
[0105]
除了活性化合物外,悬浮液可包含悬浮剂,例如,乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
[0106]
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液,和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
[0107]
本发明化合物可以单独给药,或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
[0108]
联合给药时,所述药物组合物还包括与一种或多种其他药学上可接受的化合物。该其他药学上可接受的化合物中的一种或多种可与本发明的化合物同时、分开或顺序地给药。
[0109]
使用药物组合物时,是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳 动物(如人),其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量,对于60kg体重的人而言,日给药剂量通常为1~2000mg,优选20~500mg。当然,具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素,这些都是熟练医师技能范围之内的。
[0110]
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明,否则百分比和份数按重量计算。
[0111]
中间体A的合成
[0112]
[0113]
(R,E)-N-(2,5-二氟苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
[0114]
[0115]
将2,5-二氟苯甲醛(5克,35.2毫摩尔)与(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4.47克,36.9毫摩尔)溶于二氯甲烷(50毫升)中,室温下加入碳酸铯(8.0克,24.6毫摩尔),然后升温至50℃反应3小时,TLC显示反应完毕,过滤,滤饼用二氯甲烷洗涤,滤液用盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,旋干得黄色油状液体(9克)。
[0116]
(R)-N-((R)-1-(2,5-二氟苯基)-3-(1,3-二噁烷-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
[0117]
[0118]
将镁屑(2克,83.3毫摩尔)溶于四氢呋喃(72毫升)中,氮气保护,于40℃下将二异丁基氢化铝的四氢呋喃溶液(0.1毫升,1.5M,0.15毫摩尔)滴加入体系,40℃反应0.5小时,然后将2-(2-溴乙基)-1,3-二噁烷(14.3克,73.47毫摩尔)的四氢呋喃(40毫升)溶液缓慢滴加入体系并控制温度在40-50℃,滴完后保持40℃搅拌1小时。撤掉加热,将反应体系冷却至-30℃,然后将(R,E)-N-(2,5- 二氟苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(9克,36.73毫摩尔)的四氢呋喃(40毫升)溶液滴加入体系,控制其温度在-30℃--20℃,滴完后,于-30℃搅拌2小时,TLC显示反应完毕,用10%的柠檬酸水溶液淬灭并控制温度在10℃,用二氯甲烷萃取,有机相用饱盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,旋干得无色油状液体(15.8克)。
[0119]
(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷
[0120]
[0121]
室温下将(R)-N-((R)-1-(2,5-二氟苯基)-3-(1,3-二噁烷-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(15.8克,43.76毫摩尔)加入到三氟乙酸(32毫升)与水(8毫升)的混合溶液中,室温搅拌1小时,然后将三氟乙酸(60毫升)加入到体系,三乙基硅烷(15.2克,131.1毫摩尔)滴加入体系,反应室温过夜,LCMS监测反应完毕,旋掉大部分三氟乙酸,剩余溶于盐酸(1N,100毫升)并搅拌0.5小时,用甲基叔丁基醚萃取,有机相用盐酸(1N,50毫升)洗涤,合并水相,水相用40%氢氧化钠水溶液调节pH=11,然后用二氯甲烷萃取,合并有机相,饱盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,旋干得油状液体(6.7克)。
[0122]
中间体B的合成
[0123]
[0124]
(S)-N-((S)-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
[0125]
[0126]
将(R)-N-(2,5-二氟苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(30克,122.45毫摩尔)于室温下加入到饱和溴化钠(480毫升)的水溶液中,加入In(42克,367.35毫摩尔),然后加入烯丙基溴化镁(42毫升,489.8毫摩尔),室温反应6小时,TLC监测反应完毕,用饱和碳酸氢钠溶液淬灭,过滤,滤液用乙酸乙酯萃取,饱盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,旋干得(S)-N-((S)-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚 磺酰胺,黄色固体(35克).
[0127]
(S)-N-((1S)-1-(2,5-二氟苯基)-2-(环氧乙烷-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
[0128]
[0129]
将(S)-N-((S)-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(35克,121.95毫摩尔)溶于二氯甲烷(800毫升)中,于室温下分批加入间氯过氧苯甲酸(80克,365.85毫摩尔),室温搅拌过夜,TLC监测反应完毕,反应液用饱和碳酸氢钠与饱和硫代硫酸钠溶液洗涤,饱盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,旋干得(S)-N-((S)-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺,黄色固体(31克,79%).
[0130]
(3R,5R)-1-(叔丁基磺酰基)-5-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-3-醇
[0131]
[0132]
将(S)-N-((S)-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(31克,97.18毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(300毫升)中,室温下加入碳酸钾(40克,291.53毫摩尔),碘化钾(16克,97.18毫摩尔),加热至100℃反应1小时,TLC监测反应完毕,待反应液冷却至室温,过滤,滤液打入水中,用乙酸乙酯萃取,合并有机相,饱盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,旋干过柱纯化(石油醚/乙酸乙酯=10/1—5/1)得到化合物(3R,5R)-1-(叔丁基磺酰基)-5-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-3-醇(7.5克)。
[0133]
(2R,4S)-1-(叔丁基磺酰基)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟
[0134]
[0135]
将(3R,5R)-1-(叔丁基磺酰基)-5-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-3-醇(2.0克,6.27毫摩尔)溶于二氯甲烷(50毫升)中,冷却至零下60℃,将DAST(2毫升)滴加入体系,然后自然升至室温并搅拌过夜,lcms监测反应完毕,反应液加入二氯甲烷稀释,将其缓慢倒入冰水中,分液,有机相用饱盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,旋干过柱纯化(石油醚/乙酸乙酯=10/1)得到(2R,4S)-1-(叔丁基磺酰基)-2-(2,5-二氟 苯基)-4-氟,黄色固体(1.2克,60%)。
[0136]
(2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷
[0137]
[0138]
向(2R,4S)-1-(叔丁基磺酰基)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟(500毫克,1.55毫摩尔)的二氯甲烷溶液(20毫升)中加入三氟甲磺酸(0.7毫升),反应2小时,溶剂旋干,用2摩尔的氢氧化钠溶液洗涤,加入乙酸乙酯萃取,分液,有机相用饱盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,旋干过柱纯化(石油醚/乙酸乙酯=4/1)得到(2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷,黄色固体(305毫克,99%)。
[0139]
中间体C的合成
[0140]
[0141]
(R)-6-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-硝基咪唑并[1,2-b]哒嗪
[0142]
[0143]
室温下在三口瓶(100毫升)中加入二甲亚砜(30毫升),加入化合物6-氯-3-硝基咪唑并[1,2-b]哒嗪(1.0克,5.0毫摩尔),(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(1.0克,5.5毫摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(2.0克,15.1毫摩尔),在110℃下搅拌过夜,倒入冰水中,用乙酸乙酯萃取(100毫升*3),有机相旋干,用硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯=2:1)得到黄色固体(650毫克,37.6%)。
[0144]
(R)-6-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-胺
[0145]
[0146]
室温下在三口瓶(100毫升)中加入乙醇(30毫升),加入化合物(R)-6-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-硝基咪唑并[1,2-b]哒嗪(650毫克,1.9毫摩 尔),铁粉(516.4毫克,9.2毫摩尔)和氯化铵(985.5毫克,18.5毫摩尔),在80℃下搅拌3小时,冷却到室温,过滤,滤液浓缩后用乙酸乙酯(50毫升*3)萃取,有机相旋干,用硅胶柱纯化(二氯甲烷:甲醇=50:1),得到绿色固体(200毫克,33.7%)。
[0147]
1HNMR(400MHz,CDCl 3):δ(ppm)7.52-7.50(m,1H),7.08-7.00(m,1H),6.98(s,1H),6.92-6.87(m,1H),6.83-6.78(m,1H),6.27(s,1H),5.30-5.27(m,1H),3.92-3.87(m,1H),3.70-3.63(m,1H),2.49-2.44(m,1H),2.10-2.01(m,5H).
[0148]
中间体D的合成
[0149]
[0150]
6-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-3-硝基咪唑并[1,2-b]哒嗪
[0151]
[0152]
向(2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷(150毫克,0.75毫摩尔),6-氯-3-硝基咪唑并[1,2-b]哒嗪(222毫克,1.12毫摩尔)的二甲基亚砜(2毫升)溶液中加入三乙胺(151毫克,1.5毫摩尔).反应液100℃搅拌16小时。LCMS显示大部分原料消失。反应液通过制备型高效液相色谱纯化获得黄色固体(150毫克,55%),为黄色固体。
[0153]
MS(ESI):m/z=363.9[M+H] +.
[0154]
6-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-胺
[0155]
[0156]
向6-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-3-硝基咪唑并[1,2-b]哒嗪(60毫克,0.16毫摩尔)的甲醇(20毫升)溶液中加入钯碳(15毫克)。反应液通过水泵用氢气球置换三次后室温搅拌8小时。LCMS显示大部分原料消失。反应液通过硅藻土过滤,并用二氯甲烷(20毫升)冲洗。滤液浓缩后通过制备型高效液相色谱纯化获得黄色固体(30毫克,57%)。
[0157]
MS(ESI):m/z=333.9[M+H] +.
[0158]
中间体E的合成
[0159]
[0160]
6-(3-羟基吡咯烷-1-基)尼古丁酸
[0161]
[0162]
在微波管(20毫升)中加入无水正丁醇(10毫升),加入化合物6-氯尼古丁酸(1.576克,10.0毫摩尔),化合物吡咯烷-3-醇(1.05克,12.0毫摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(3.87克,30.0毫摩尔)。反应体系在150℃下搅拌16小时。反应体系浓缩硅胶柱纯化(二氯甲烷:甲醇=4:1)得白色固体(1.1克,52%)。
[0163]
1HNMR(400MHz,CDCl 3):δ(ppm)12.29(s,1H),8.61(d,J=2.0Hz,1H),7.90-7.87(m,1H),6.46(d,J=8.8Hz,1H),5.0(s,1H),4.39(s,1H),3.53-2.43(m,3H),2.0-1.2(m,2H),1.19(s,1H).
[0164]
实施例1:
[0165]
N-(6-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-6-(3-羟基吡咯烷-1- 基)尼克酰胺
[0166]
[0167]
向(R)-6-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-胺(25毫克,0.08毫摩尔),N,N-二异丙基乙胺(30毫克,0.24毫摩尔),6-(3-羟基吡咯烷-1-基)尼古丁酸(50毫克,0.24毫摩尔)的二氯甲烷溶液(6毫升)中加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(130毫克,0.24毫摩尔)。反应液室温搅拌3天。浓缩,残渣通过制备型高效液相色谱纯化获得白色固体。
[0168]
MS(ESI):m/z=506.2[M+H] +.
[0169]
1HNMR(400MHz,CD 3OD)δ(ppm)8.63(s,1H),7.95(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),7.65(d,J=9.9Hz,1H),7.51(s,1H),6.97-6.82(m,3H),6.79(d,J=10.0Hz,1H),6.58(d,J=9.0Hz,1H),5.32(d,J=5.6Hz,1H),4.61–4.52(m,1H),3.98–3.87(m,1H),3.72–3.49(m,5H),2.51-2.42(m,1H),2.26–2.14(m,1H),2.11-2.08(m,3H),1.99–1.87(m,1H).
[0170]
实施例2:
[0171]
N-(6-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-6-((S)-3-羟基吡咯 烷-1-基)尼克酰胺
[0172]
[0173]
(R)-N-(6-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-6-氟尼克酰胺
[0174]
[0175]
向(R)-6-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-胺(150毫克,0.476毫摩尔),N,N-二异丙基乙胺(307毫克,2.18毫摩尔),6-氟烟酸(134毫克,0.951毫摩尔)的二氯甲烷溶液(12毫升)中加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(362毫克,0.951毫摩尔)。反应液室温搅拌3天。液质监控显示有产物生成。浓缩,过柱(乙酸乙酯/二氯甲烷=5/1)纯化获得棕色油状物(197毫克,94.4%)。
[0176]
MS(ESI):m/z=439.1[M+H] +.
[0177]
N-(6-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-6-((S)-3-羟基吡咯 烷-1-基)尼克酰胺
[0178]
[0179]
向(R)-N-(6-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-6-氟尼克酰胺(55毫克,0.125毫摩尔l),N,N-二异丙基乙胺(129毫克,1.004毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(2毫升)中加入(S)-3-羟基吡咯烷盐酸盐(47毫克,0.374毫摩尔)。升温至90℃搅拌5小时。液质监控显示有产物生成。浓缩,残渣通过制备型高效液相色谱纯化获得黄色固体。MS(ESI):m/z=506.2[M+H] +.
[0180]
1HNMR(400MHz,CD 3OD)δ(ppm)8.61(d,J=1.7Hz,1H),7.94(dd,J=8.8,2.1Hz,1H),7.64(d,J=9.8Hz,1H),7.51(s,1H),6.98–6.81(m,3H),6.78(d,J=9.7Hz,1H),6.57(d,J=9.0Hz,1H),5.31(dd,J=8.2,2.7Hz,1H),4.56(s,3H),3.97–3.87(m,1H),3.72–3.50(m,4H),2.54–2.38(m,1H),2.23-2.13(m,1H),2.11–2.03(m,2H),1.98–1.86(m,1H).
[0181]
实施例3:
[0182]
N-(6-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-6-((R)-3-羟基吡咯 烷-1-基)尼克酰胺
[0183]
[0184]
目标化合物在类似于实施例2的条件下制备自中间体C和(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐。
[0185]
MS(ESI):m/z=506.5[M+H] +.
[0186]
1HNMR(400MHz,CD 3OD)δ(ppm)8.62(s,1H),7.94(d,J=7.2Hz,1H),7.64(d,J=9.9Hz,1H),7.52(s,1H),6.95-6.85(m,3H),6.77(d,J=9.7Hz,1H),6.56(d,J=9.0Hz,1H),5.32(d,J=5.9Hz,1H),4.57(s,2H),3.97–3.88(m,1H),3.73–3.51(m,5H),2.52-2.42(m,1H),2.20-2.16(m,1H),2.13-2.02(m,3H),1.98-1.90(m,1H).
[0187]
实施例4:
[0188]
N-(6-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-6-((S)-3- 羟基吡咯烷-1-基)尼克酰胺
[0189]
[0190]
目标化合物在类似于实施例2的条件下制备自中间体D和(S)-3-羟基吡咯烷盐酸盐。
[0191]
MS(ESI):m/z=523.9[M+H] +.
[0192]
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)9.62(s,1H),8.66(s,1H),8.00–7.92(m,1H),7.78(d,J=9.8Hz,1H),7.46(s,1H),7.16–7.09(m,1H),7.06–6.89(m,2H),6.78–6.69(m,1H),6.52(d,J=9.0Hz,1H),5.53(s,0.5H),5.40(s,0.5H),5.30(m,1H),5.03–4.98(m,1H),4.40(s,1H),4.13–3.98(m,2H),3.60–3.49(m,2H),3.05–2.86(m,1H),2.79–2.67(m,1H),2.24–1.86(m,4H).
[0193]
实施例5:
[0194]
(R)-N-(6-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-6-((2-羟基乙基)氨基)尼克酰胺
[0195]
[0196]
目标化合物在类似于实施例2的条件下制备自中间体C和2-氨基乙烷-1-醇。
[0197]
MS(ESI):m/z=480.0[M+H] +.
[0198]
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)9.53(s,1H),8.51(s,1H),7.76(d,J=9.8Hz,2H),7.43(s,1H),7.26-7.19(m,1H),7.02(m,2H),6.92–6.84(m,1H),6.68(d,J=9.8Hz,1H),6.54(d,J=8.9Hz,1H),5.24(d,J=6.0Hz,1H),4.75(m,1H),3.93–3.83(m,1H),3.61–3.48(m,3H),3.39(dd,J=11.6,5.8Hz,2H),2.43–2.30(m,1H),2.03-1.88(m,2H),1.85-1.72(m,1H).
[0199]
实施例6:
[0200]
N-(6-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-6-((3-羟基环戊基)氨基)尼克酰胺
[0201]
[0202]
目标化合物在类似于实施例2的条件下制备自中间体C和3-氨基环戊烷-1-醇盐酸盐。
[0203]
MS(ESI):m/z=519.9[M+H] +.
[0204]
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)9.51(s,1H),8.50(s,1H),7.77-7.74(m,2H),7.43(s,1H),7.21(d,J=7.4Hz,1H),7.08–6.96(m,2H),6.91–6.85(m,1H),6.68(d,J=9.6Hz,1H),6.50(d,J=8.9Hz,1H),5.25(d,J=5.9Hz,1H),4.64(d,J=3.9Hz,1H),4.26–4.07(m,2H),3.92-3.83(m,1H),3.55(dd,J=17.3,8.1Hz,1H),2.42–2.19(m,2H),2.05–1.88(m,3H),1.86-1.76(m,1H),1.75–1.52(m,3H),1.45–1.33(m,1H).
[0205]
实施例7:
[0206]
(R)-N-(6-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-6-(二甲氨基)尼克酰胺
[0207]
[0208]
目标化合物在类似于实施例2的条件下制备自中间体C和3-氨基环戊烷-1-醇盐酸盐。
[0209]
MS(ESI):m/z=464.0[M+H]+.
[0210]
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)9.61(s,1H),8.61(s,1H),7.90(d,J=8.0Hz,1H),7.76(d,J=9.8Hz,1H),7.44(s,1H),7.08-6.98(m,2H),6.92-6.86(m,1H),6.69(d,J=8.8Hz,2H),5.24(d,J=6.5Hz,1H),3.95-3.85(m,1H),3.55(dd,J=17.4,7.8Hz,1H),3.27(s,1H),3.11(s,5H),2.42-2.29(m,1H),2.03-1.90(m,2H),1.85-1.76(m,1H).
[0211]
实施例8:
[0212]
N-(6-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-2-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酰胺
[0213]
[0214]
目标化合物在类似于实施例2的条件下制备自中间体C和2-氯嘧啶-5-羧酸。
[0215]
MS(ESI):m/z=506.9[M+H] +.
[0216]
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)9.81(s,1H),8.75(s,1H),7.77(d,J=10.0Hz,2H),7.43(s,1H),7.01–6.83(m,3H),6.73–6.49(m,1H),5.21–5.19(m,1H),5.01(d,J=3.2Hz,1H),4.39(s,1H),3.88–3.86(m,2H),3.69-3.52(m,5H),2.39–2.29(m,2H),2.04–1.78(m,6H).
[0217]
实施例9:
[0218]
N-(6-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-2-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺
[0219]
[0220]
甲基(S)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)噻唑-5-羧酸酯
[0221]
[0222]
向甲基2-溴噻唑-5-羧酸酯(500毫克,2.27毫摩尔)的1,4-二氧六环(10毫升)溶液中加入(S)-3-羟基吡咯烷盐酸盐(234毫克,2.72毫摩尔)和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(690毫克,4.54毫摩尔)。反应体系在85℃下搅拌16小时。反应体系浓缩硅胶柱纯化(乙酸乙酯为洗脱剂)得白色固体(465毫克,90%)。
[0223]
MS(ESI):m/z=228.8[M+H] +.
[0224]
(S)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)噻唑-5-羧酸
[0225]
[0226]
将甲基(S)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)噻唑-5-羧酸酯(465毫克,2.04毫摩尔),一水合氢氧化锂(257毫克,6.11毫摩尔)依次加入四氢呋喃/水(10毫升/4毫升)的混合溶液中。在室温下搅拌3小时。LCMS显示反应完全。将反应液蒸发旋干除去四氢呋喃,再加入3毫升水,用1N盐酸将该溶液pH调至4。将析出的固体过滤,加水洗涤四次。得到固体为目标化合物(400毫克,91%)。
[0227]
N-(6-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-2-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺
[0228]
[0229]
目标化合物在类似于实施例1的条件下制备自中间体C和(S)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)噻唑-5-羧酸。
[0230]
MS(ESI):m/z=511.9[M+H] +.
[0231]
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)9.61(s,1H),7.92(s,1H),7.74(d,J=9.6Hz,2H),7.38(s,1H),7.03–7.02(m,2H),6.89–6.86(m,1H),6.68–6.66(m,1H),5.25–5.22(m,1H),5.12(d,J=3.6Hz,1H),4.40(s,1H),3.88–3.84(m,2H),3.55-3.47(m,4H),2.39–2.28(m,2H),2.12–1.79(m,6H).
[0232]
实施例10:
[0233]
3-氰基-N-(6-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)苯酰胺
[0234]
[0235]
目标化合物在类似于实施例2的条件下制备自中间体C和3-氰基-4-氟苯甲酸.
[0236]
MS(ESI):m/z=529.9[M+H] +.
[0237]
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)9.76(s,1H),8.02(s,1H),7.84(d,J=8.0Hz,1H),7.77(d,J=9.2Hz,1H),7.41(s,1H),7.02–6.98(m,2H),6.89–6.85(m,1H),6.83(d,J=9.2Hz,1H),6.73–6.71(m,1H),5.22–5.21(m,1H),5.10(d,J=3.6Hz,1H),4.40(s,1H),3.89–3.85(m,1H),3.81-3.64(m,3H),3.56-3.48(m,2H),2.38–2.33(m,1H),2.03–1.90(m,5H),1.81–1.78(m,1H).
[0238]
实施例11:
[0239]
(R)-N-(6-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-6-(吡咯烷-1-基)尼克酰胺
[0240]
[0241]
目标化合物在类似于实施例2的条件下制备自中间体C和吡咯烷.
[0242]
MS(ESI):m/z=489.9[M+H]+.
[0243]
1HNMR(400MHz,CD 3OD)δ(ppm)8.61(s,1H),7.92(d,J=7.0Hz,1H),7.64(d,J=9.9Hz,1H),7.52(s,1H),6.95-6.85(m,3H),6.77(d,J=9.7Hz,1H),6.55(d,J=9.0Hz,1H),5.32(d,J=5.4Hz,1H),3.96–3.88(m,1H),3.65(dd,J=17.5,8.0Hz,1H),3.60-3.50(m,4H),2.49-2.44(m,1H),2.12–2.00(m,6H),2.00–1.90(m,1H).
[0244]
实施例12:
[0245]
N-(6-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)哒嗪-3-甲酰胺
[0246]
[0247]
甲基(S)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)哒嗪-3-羧酸酯
[0248]
[0249]
向甲基6-氯哒嗪-3-羧酸酯(1.0克,5.8毫摩尔)的四氢呋喃(20毫升)溶液中加入(S)-3-羟基吡咯烷盐酸盐(610毫克,7.0毫摩尔),碳酸钾(1.2克,0.58毫摩尔)和四丁基碘化胺(210毫克,0.58毫摩尔)。反应体系在70℃下搅拌16小时。反应体系中加入水淬灭,用二氯甲烷和异丙醇(3:1)萃取,有机相浓缩硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇=95/5)得白色固体(1克,76%)。
[0250]
MS(ESI):m/z=224.3[M+H] +.
[0251]
(S)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)哒嗪-3-羧酸
[0252]
[0253]
将甲基(S)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)哒嗪-3-羧酸酯(300毫克,1.3毫摩尔),一水合氢氧化锂(170毫克,3.0毫摩尔)依次加入四氢呋喃/水(13毫升/5毫升)的混合溶液中。在室温下搅拌2小时。LCMS显示反应完全。将反应液蒸发旋干除去四氢呋喃,再加入3毫升水,用1N盐酸将该溶液pH调至4。将析出的固体过滤,加水洗涤四次。得到固体为目标化合物(470毫克,97%)。
[0254]
MS(ESI):m/z=209.9[M+H] +.
[0255]
N-(6-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-6-((S)-3-羟 基吡咯烷-1-基)哒嗪-3-甲酰胺
[0256]
[0257]
目标化合物在类似于实施例1的条件下制备自中间体C和(S)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)哒嗪-3-羧酸.
[0258]
MS(ESI):m/z=507.4[M+H] +.
[0259]
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)10.22(s,1H),7.88(d,J=9.4Hz,1H),7.76(d,J=9.9Hz,1H),7.64(s,1H),7.31–7.22(m,1H),7.08–6.93(m,3H),6.67–6.57(m,1H),5.25(d,J=5.5Hz,1H),5.09(s,1H),4.46(s,1H),3.93(s,1H),3.84–3.44(m,5H),2.45–2.36(m,1H),2.14–1.93(m,4H),1.91–1.81(m,1H).
[0260]
实施例13:
[0261]
N-(6-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-5-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺
[0262]
[0263]
目标化合物在类似于实施例12的条件下制备自中间体C和甲基5-氯吡嗪-2-羧酸酯.
[0264]
MS(ESI):m/z=507.3[M+H] +.
[0265]
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.84(s,1H),8.68(d,J=1.1Hz,1H),7.95(s,1H),7.77(d,J=9.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.24(td,J=9.3,4.5Hz,1H),7.07–6.96(m,2H),6.73–6.64(m,1H),5.29(d,J=5.6Hz,1H),5.09(s,1H),4.44(s,1H),3.99–3.89(m,1H),3.72–3.43(m,5H),2.45–2.35(m,1H),2.16–1.81(m,5H).
[0266]
实施例14:
[0267]
N-(6-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-5-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-2-甲酰胺
[0268]
[0269]
目标化合物在类似于实施例12的条件下制备自中间体C和5-溴嘧啶-2-羧酸.
[0270]
MS(ESI):m/z=501.8[M+H] +.
[0271]
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)10.17(s,1H),8.19(s,2H),7.77(d,J=9.8Hz,1H),7.67(s,1H),7.28–7.19(m,1H),7.07–6.97(m,2H),6.74–6.61(m,1H),5.34–5.28(m,1H),5.11(d,J=3.8Hz,1H),4.46(s,1H),3.99–3.91(m,1H),3.65–3.43(m,4H),2.14–1.81(m,5H).
[0272]
实施例15:
[0273]
N-(6-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-1-(3-羟基环戊基)- 1H-吡唑-3-甲酰胺(cis或tran)
[0274]
[0275]
甲基1-(3-羰基环戊基)-1H-吡唑-3-羧酸酯
[0276]
[0277]
向甲基1H-吡唑-3-羧酸酯(1克,7.9毫摩尔)和环戊-2-烯-1-酮(1.3克,16.0毫摩尔)的混合物中加入对甲苯磺酸一水合物(100毫克,0.53毫摩尔)。反应液60℃搅拌16小时后通过快速分离柱纯化(二氯甲烷到二氯甲烷:甲醇=9:1)纯化。所得粗品通过高效液相色谱纯化获得淡黄色油状物(1.1克,67%)。
[0278]
MS(ESI):m/z=208.9[M+H] +.
[0279]
甲基1-(3-羟基环戊基)-1H-吡唑-3-羧酸酯和实施例492C:甲基1-(3-羟基环戊基)-1H-吡唑-3-羧酸酯
[0280]
[0281]
甲基1-(3-羰基环戊基)-1H-吡唑-3-羧酸酯(500毫克,2.4毫摩尔)的甲醇(20毫升)溶液冷却到0℃。向反应液中中加入硼氢化钠(500毫克,13.0毫摩尔).将反应液0℃搅拌1.5小时后倒入冰水混合物中,用乙酸乙酯萃取三次,二氯甲烷:异丙醇=3:1萃取三次。合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩。残渣通过快速分离纯化(二氯甲烷/甲醇=9/1)纯化获得目标化合物为无色油状物15A-2-1(300毫克, 59%)和15A-2-2(100毫克,22%)。
[0282]
MS(ESI):m/z=210.9[M+H] +
[0283]
N-(6-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-1-(3-羟基环戊基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
[0284]
[0285]
向15A-2-1(84毫克,0.4毫摩尔)的四氢呋喃(3毫升)和水(3毫升)溶液中加入氢氧化锂(50毫克,1.2毫摩尔).反应液室温搅拌3小时后,用浓盐酸酸化,浓缩,冻干。将所得油状物溶于异丙醇中,浓缩得到白色固体。将所得白色固体和(R)-6-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-胺(50毫克,0.16毫摩尔),六氟磷酸2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基糖醛正离子(91毫克,0.24毫摩尔),N,N-二异丙基乙基胺(62毫克,0.48毫摩尔)和无水N,N-二甲基甲酰胺(1毫升)的混合物40度搅拌16小时。反应液通过制备型高效液相色谱纯化纯化获得化合物15A(33毫克,42%),为白色固体。
[0286]
MS(ESI):m/z=494.4[M+H] +
[0287]
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)9.36(s,1H),8.00(d,J=2.3Hz,1H),7.77(d,J=9.7Hz,1H),7.56(s,1H),7.21–7.09(m,1H),7.09–7.01(m,1H),7.01–6.91(m,1H),6.75(d,J=2.2Hz,1H),6.66(d,J=9.2Hz,1H),5.30(d,J=6.7Hz,1H),4.93–4.75(m,2H),4.24(s,1H),3.97–3.89(m,1H),3.63–3.54(m,1H),2.46–2.36(m,2H),2.27–1.68(m,8H).
[0288]
[0289]
向15A-2-2(84毫克,0.4毫摩尔)的四氢呋喃(3毫升)和水(3毫升)溶液中加入氢氧化锂(50毫克,1.2毫摩尔).反应液室温搅拌3小时后,用浓盐酸酸化,浓缩,冻干。将所得油状物溶于异丙醇中,浓缩得到白色固体。将所得白色固体和(R)-6-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-胺(50毫克,0.16毫摩尔),六氟磷酸2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基糖醛正离子(91毫克,0.24毫摩尔),N,N-二异丙基乙基胺(62毫克,0.48毫摩尔)和无水N,N-二甲基甲酰胺(1毫升)的混合物40度搅拌16小时。反应液通过制备型高效液相色谱纯化获得15B(34毫克,43%),为白色固体。
[0290]
MS(ESI):m/z=494.4[M+H] +
[0291]
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)9.56(s,1H),8.00(s,1H),7.94(d,J=10.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.20–6.89(m,4H),6.75(d,J=1.4Hz,1H),5.33(d,J=7.8Hz,1H),5.08–4.94(m,1H),4.73(brs,1H),4.39(s,1H),4.01–3.91(m,1H),3.66–3.55(m,1H),2.46–2.37(m,1H),2.36–2.25(m,1H),2.22–1.79(m,7H),1.69–1.56(m,1H).
[0292]
实施例16:
[0293]
N-(6-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-1-(3-羟基环戊基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
[0294]
[0295]
目标化合物在类似于实施例15的条件下制备自中间体C和甲基1H-咪唑-4-羧酸酯。
[0296]
16A:MS(ESI):m/z=494.3[M+H] +
[0297]
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)9.50(s,1H),7.96(d,J=3.8Hz,2H),7.76(d,J=9.9Hz,1H),7.60(s,1H),7.30–7.20(m,1H),7.08–7.01(m,1H),7.00–6.92(m,1H),6.71–6.61(m,1H),5.31–5.24(m,1H),4.87–4.77(m,1H),4.76–4.70(m,1H),4.35–4.27(m,1H),3.97–3.88(m,1H),3.63–3.54(m,1H),2.44–2.38(m,1H),2.34–2.23(m,1H),2.14–1.93(m,5H),1.91–1.82(m,1H),1.82–1.69(m,1H),1.57(s,1H).
[0298]
16B:MS(ESI):m/z=494.3[M+H] +
[0299]
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)9.69(s,1H),8.07–7.89(m,4H),7.29–7.17(m,1H),7.17–6.92(m,3H),5.31(d,J=6.5Hz,1H),4.76–4.64(m,1H),4.27–4.17(m,1H),4.03–3.94(m,1H),3.68–3.59(m,1H),2.46–2.35(m,2H),2.26–2.16(m,1H),2.08–1.83(m,4H),1.78–1.69(m,3H).
[0300]
实施例17:
[0301]
N-(6-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-5-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基吡啶酰胺
[0302]
[0303]
目标化合物在类似于实施例2的条件下制备自中间体C和5-氟邻吡啶甲酸.
[0304]
MS(ESI):m/z=505.9[M+H] +
[0305]
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)10.16(s,1H),7.95(d,J=2.7Hz,1H),7.88(d,J=8.8Hz,1H),7.77(d,J=9.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.28–7.20(m,1H),7.08–6.97(m,3H),6.75–6.65(m,1H),5.35–5.29(m,1H),5.07(d,J=3.7Hz,1H),4.45(s,1H),4.00–3.91(m,1H),3.65–3.44(m,4H),3.28–3.22(m,1H),2.17–1.83(m,6H).
[0306]
实施例18:
[0307]
(R)-N-(6-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-6-(噁丁环-3-基氨基)尼克酰胺
[0308]
[0309]
目标化合物在类似于实施例2的条件下制备自中间体C和噁丁环-3-胺。
[0310]
MS(ESI):m/z=492.4[M+H] +
[0311]
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)9.59(s,1H),8.32(s,1H),8.24(d,J=12.0Hz,1H),7.76(d,J=9.5Hz,1H),7.52(t,J=9.0Hz,1H),7.38(s,1H),7.13-7.00(m,2H),6.93–6.82(m,1H),6.75-6.67(m,1H),6.46(dd,J=9.5,4.0Hz,1H),5.22(d,J=8.1Hz,1H),4.29(t,J=10.5Hz,1H),4.25–4.15(m,1H),4.13-4.05(m,1H),3.92-3.83(m,1H),3.57-3.48(m,2H),3.45-3.40(m,1H),2.45-2.32(m,1H),2.00-1.90(m,2H),1.85-1.75(m,1H).
[0312]
实施例19:
[0313]
N-(6-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-6-((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)尼克酰胺
[0314]
[0315]
目标化合物在类似于实施例2的条件下制备自中间体C和(S)-3-甲氧基吡咯烷.
[0316]
MS(ESI):m/z=520.0[M+H] +
[0317]
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)9.61(s,1H),8.61(s,1H),7.90(d,J=8.1Hz,1H),7.76(d,J=9.8Hz,1H),7.44(s,1H),7.10-7.00(m,2H),6.93-6.85(m,1H),6.68(d,J=9.0Hz,1H),6.52(d,J=8.9Hz,1H),5.24(d,J=6.2Hz,1H),4.12-4.06(m,1H),3.93-3.85(m,1H),3.65–3.48(m,4H),3.46-3.38(m,1H),3.26(s,3H),2.43–2.30(m,1H),2.15–2.02(m,2H),2.00-1.90(m,2H),1.85-1.77(m,1H).
[0318]
实施例20:
[0319]
N-(6-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-5-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺
[0320]
[0321]
目标化合物在类似于实施例13的条件下制备自中间体D和甲基5-氯吡嗪-2-羧酸酯.
[0322]
MS(ESI):m/z=524.9[M+H] +
[0323]
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)9.81(s,1H),8.69(s,1H),8.04(s,1H),7.81(d,J=9.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.29–7.23(m,1H),7.21–7.13(m,1H),7.02(mf,1H),6.77(d,J=9.6Hz,1H),5.52(d,J=52.3Hz,1H),5.38–5.32(m,1H),5.09(s,1H),4.45(s,1H),4.23–3.98(m,2H),3.73–3.46(m,4H),2.84–2.71(m,1H),2.31–1.91(m,3H).
[0324]
实施例21:
[0325]
N-(6-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-5-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-2-甲酰胺
[0326]
[0327]
目标化合物在类似于实施例14的条件下制备自中间体D和5-溴嘧啶-2-羧酸.
[0328]
MS(ESI):m/z=524.9[M+H] +.
[0329]
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)10.13(s,1H),8.31–8.18(m,2H),7.82(d,J=9.8Hz,1H),7.67(s,1H),7.36–7.25(m,1H),7.21–7.11(m,1H),7.06–6.96(m,1H),6.77(d,J=9.8Hz,1H),5.52(d,J=52.5Hz,1H),5.42–5.30(m,1H),5.12(s,1H),4.46(s,1H),4.23–3.98(m,2H),3.60–3.48(m,3H),3.31(d,J=10.3Hz,1H),2.87–2.73(m,1H),2.31–2.12(m,1H),2.11–2.01(m,1H),2.00–1.92(m,1H).
[0330]
实施例22:
[0331]
N-(6-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-5-((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺
[0332]
[0333]
叔-丁基(S)-3-甲氧基吡咯烷-1-羧酸酯
[0334]
[0335]
向(S)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷(1.0克,5.34毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(10毫升)溶液中0℃分批加入60%氢化钠(320毫克,6.01毫摩尔)后,0℃反应半小时。反应液再加入碘甲烷(850毫克,6.01毫摩尔),室温再反应2小时。加入水(50毫升),用乙酸乙酯(100毫升*1)萃取,再用水(100毫升*1)和饱和食盐水(100毫升*1)洗.有机相干燥,过滤,浓缩得到标题化合物22A叔-丁基(S)-3-甲氧基吡咯烷-1-羧酸酯(1.05克,97.7%),为无色油状物。
[0336]
MS(ESI):m/z=223.9[M+Na] +.
[0337]
(S)-3-甲氧基吡咯烷盐酸
[0338]
[0339]
把叔-丁基(S)-3-甲氧基吡咯烷-1-羧酸酯(1.05克,5.22毫摩尔)的3N盐酸甲醇(10毫升)溶液室温搅拌4小时。反应液浓缩得到(S)-3-甲氧基吡咯烷盐酸(710毫克,98.8%),为无色油状物。
[0340]
MS(ESI):m/z=101.9[M+H] +.
[0341]
N-(6-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-5-((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺
[0342]
[0343]
向6-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-胺(60毫克,0.18毫摩尔),5-氯吡嗪-2-羧酸(57毫克,0.36毫摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(116毫克,0.90毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(1毫升)的溶液中加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(110毫克,0.29毫摩尔)。反应液室温搅拌过夜。向反应液加入N,N-二异丙基乙胺(234毫克,1.8毫摩尔)和22B(S)-3-甲氧基吡咯烷盐酸(124毫克,0.90毫摩尔),室温搅拌2小时。反应液浓缩后反相制备得到标题化合物22N-(6-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-5-((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺(55毫克,56.7%),为黄色固体。MS(ESI): m/z=539.0[M+H] +.
[0344]
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.81(s,1H),8.69(s,1H),8.05(s,1H),7.81(d,J=9.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.28-7.22(m,1H),7.21-7.14(m,1H),7.05-6.97(m,1H),6.76(d,J=9.8Hz,1H),5.52(d,J=52.2Hz,1H),5.39–5.30(m,1H),4.24–3.97(m,3H),3.74-3.48(m,4H),3.27(s,3H),2.85–2.70(m,1H),2.31–2.19(m,1H),2.19-2.04(m,2H).
[0345]
实施例23:
[0346]
N-(6-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-5-((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺
[0347]
[0348]
N-(6-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-5-((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺
[0349]
[0350]
按照实施例22的合成方法,得到标题化合物23A N-(6-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-5-((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺(140毫克,85.8%),为黄色固体。
[0351]
MS(ESI):m/z=538.9[M+H] +.
[0352]
实施例23:N-(6-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-5-((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺
[0353]
[0354]
冰浴下向(40毫克,0.074毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(2毫升)溶液中加入氢 化钠(6毫克,0.148毫摩尔),室温反应1小时后加入碘甲烷(21毫克,0.148毫摩尔),室温继续反应4小时。加水淬灭,加入乙酸乙酯,有机相用水洗和盐洗,硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩。残留物经反相柱纯化得到标题化合物23N-(6-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-5-((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺(9毫克,19.5%),为白色固体。
[0355]
MS(ESI):m/z=553.0[M+H] +.
[0356]
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.77(d,J=9.8Hz,1H),7.36(s,1H),7.22–7.03(m,3H),6.86(t,J=23.6Hz,3H),5.49(d,J=52.9Hz,1H),5.28–5.18(m,1H),4.18-3.92(m,3H),3.39(s,3H),3.26(d,J=11.7Hz,1H),3.18(s,3H),3.09-2.84(m,2H),2.78–2.68(m,2H),2.19-2.08(m,1H),1.98-1.93(m,2H).
[0357]
以下化合物采用与实施2例类似的方法,替换相应原料获得。
[0358]
[0359]
[0360]
[0361]
[0362]
[0363]
[0364]
生物测试例1 TRKA,TRKB,TRKC激酶体外活性测试
[0365]
实验材料
[0366]
重组人源TRKA,TRKB,TRKC蛋白购自Carna Biosciences。HTRF kinEASE TK kit购自CisbioBioassays。使用BioTek酶标仪Synergy Neo 2读板。
[0367]
实验方法
[0368]
将测试化合物进行3倍浓度梯度稀释,终浓度为1μM到0.05nM 10个浓度,每个浓度两个复孔;DMSO在检测反应中的含量为1%。
[0369]
TRKA酶反应:
[0370]
0.2ng/μl TRKA蛋白激酶,1μM TK Substrate-biotin多肽底物,14.68μM ATP,1×enzymatic buffer,5mM MgCl 2,1mM DTT。检测板为White Proxiplate384-Plus plate(PerkinElmer),室温反应40分钟,反应体系为10μl。
[0371]
TRKB酶反应:
[0372]
0.037ng/μl TRKB蛋白激酶,1μM TK Substrate-biotin多肽底物,4.77μM ATP,1×enzymatic buffer,5mM MgCl 2,1mMMnCl 2,1mM DTT。检测板为White Proxiplate 384-Plus plate(PerkinElmer),室温反应50分钟,反应体系为10μl。
[0373]
TRKC酶反应:
[0374]
0.037ng/μl TRKC蛋白激酶,1μM TK Substrate-biotin多肽底物,25.64μM ATP,1×enzymatic buffer,5mM MgCl 2,1mM DTT。检测板为White Proxiplate 384-Plus plate(PerkinElmer),室温反应40分钟,反应体系为10μl。
[0375]
反应检测:
[0376]
加入10μl的检测试剂至反应板中,含终浓度0.125μM SA-XL665和5μl1×TK-Antibody,室温孵育过夜,Synergy Neo 2读板。
[0377]
数据分析
[0378]
将665/620Ratio数值通过下列公式将读数转化成抑制率(%)=(1-Ratio test/Ratio max)×100%。Ratio max为不含检测化合物的阳性对照,Ratio test为不同化合物各浓度的检测值。4参数曲线拟合测得IC50(nM)数据,具体见表1。
[0379]
表1
[0380]
[表0001]
Compound TRKA(nm) TRKB(nm) TRKC(nm)

[0381]
[表0002]
实施例1 <10 <10 <10
实施例2 <10 <10 <10
实施例3 <10 <10 <10
实施例4 <10 <10 <10
实施例5 <10 <10 <10
实施例6 <10 <10 <10
实施例7 <10 <10 <10
实施例8 <10 <10 <10
实施例9 <10 <10 <10
实施例10 <10 <10 <10
实施例11 <10 <10 <10
实施例12 <10 <10 <10
实施例13 <10 <10 <10
实施例14 <10 <10 <10
实施例15A <10 <10 <10
实施例15B <10 <10 <10
实施例16A <10 <10 <10
实施例16B <10 <10 <10
实施例17 <10 <10 <10
实施例18 <10 <10 <10
实施例19 <10 <10 <10
实施例20 <10 <10 <10
实施例21 <10 <10 <10
实施例22 <10 <10 <10
实施例23 <10 <10 <10
实施例24 <10 <10 <10
实施例25 <10 <10 <10
实施例26 <10 <10 <10
实施例27 <10 <10 <10
实施例28 <10 <10 <10
实施例29 <10 <10 <10
实施例30 <10 <10 <10
实施例31 <10 <10 <10
实施例32 <10 <10 <10
实施例33 <10 <10 <10
实施例34 <10 <10 <10
实施例35 <10 <10 <10
实施例36 <10 <10 <10

[0382]
[表0003]
实施例37 <10 <10 <10
实施例38 <10 <10 <10
实施例39 <10 <10 <10
实施例40 <10 <10 <10
实施例41 <10 <10 <10
实施例42 <10 <10 <10
实施例43 <10 <10 <10
实施例44 <10 <10 <10
实施例45 <10 <10 <10

[0383]
生物测试例2:KM12-LUC细胞增殖实验
[0384]
含有TPM3-NTRK1融合基因的的人结肠癌细胞株KM12-LUC(LUC,稳定表达Luciferace)用于待测化合物细胞学水平药效评估的模型。KM12-LUC细胞中的TRK融合基因使其不依赖于胞外生长因子的刺激,可以持续自发激活并激活其下游信号通路MAPK-ERK、PI3K-AKT等与细胞增殖密切相关的信号通路。因此,在KM12-LUC细胞中抑制TRK活性可显著抑制细胞的增殖。方法如下:第一天,在384孔板中接种细胞,2000细胞/孔;第二天加不同浓度的待测化合物;第五天,加CellTiter-Glo(Promega)检测细胞活性,计算细胞72小时增殖抑制率。用prism5来进行统计分析并得出待测化合物的IC 50值,具体见表2。
[0385]
结果显示,本发明化合物能够有效的抑制KM12-LUC细胞的增殖。
[0386]
表2
[0387]
[表0004]
Compound KM12-LUC IC 50(nm)
实施例4 <10
实施例10 <10
实施例13 <10
实施例27 <10
实施例41 <10

[0388]
生物测试3 突变的TRKA(G595R),TRKA(G667C)and TRKC(G623R)激酶体外活性测试
[0389]
实验材料
[0390]
重组人源TRKA(G595R),TRKA(G667C),TRKC(G623R)蛋白购自SignalChem。HTRF kinEASE TK kit购自CisbioBioassays。使用BioTek酶标仪Synergy Neo 2读板。
[0391]
实验方法
[0392]
将测试化合物进行4倍浓度梯度稀释,终浓度为1μM到0.004nM 10个浓度,每个浓度两个复孔;DMSO在检测反应中的含量为1%。
[0393]
TRKA(G595R)酶反应:
[0394]
0.12ng/μlTRKA(G595R)蛋白激酶,1μM TK Substrate-biotin多肽底物,4.5μM ATP,1×enzymatic buffer,5mM MgCl 2,1mM DTT。检测板为White Proxiplate384-Plus plate(PerkinElmer),室温反应30分钟,反应体系为10μl。
[0395]
TRKA(G667C)酶反应:
[0396]
0.026ng/μlTRKA(G667C)蛋白激酶,1μM TK Substrate-biotin多肽底物,5.5μM ATP,1×enzymatic buffer,5mM MgCl 2,1mM DTT。检测板为White Proxiplate 384-Plus plate(PerkinElmer),室温反应30分钟,反应体系为10μl。
[0397]
TRKC(G623R)酶反应:
[0398]
1.0ng/μlTRKC(G623R)蛋白激酶,1μM TK Substrate-biotin多肽底物,62.9μM ATP,1×enzymatic buffer,5mM MgCl 2,1mM DTT。检测板为White Proxiplate 384-Plus plate(PerkinElmer),室温反应50分钟,反应体系为10μl。
[0399]
反应检测:
[0400]
加入10μl的检测试剂至反应板中,含终浓度0.125μM SA-XL665和5μl1×TK-Antibody,室温孵育过夜,Synergy Neo 2读板。
[0401]
数据分析
[0402]
将665/620Ratio数值减去不含酶的阴性对照孔数值后通过下列公式将读数转化成抑制率(%)=(1-Ratio test/Ratio max)×100%。Ratio max为不含检测化合物的阳性对照,Ratio test为不同化合物各浓度的检测值。4参数曲线拟合测得IC50(nM)数据,具体见表3。
[0403]
表3
[0404]
[0405]
[0406]
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考,就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解,在阅读了本发明的上述讲授内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

权利要求书

[权利要求 1]
一种如下式I所示的化合物: 其中, R具有-L 1-R A的结构; L 1选自下组:取代或未取代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元亚杂环基、或取代或未取代的-(X) y-,其中各个所述的X各自独立地选自下组:取代或未取代的C 1-C 8亚烷基、-O-、-C(=O)-、-CONH-、-NHCO-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-NH-; y选自下组:1、2或3; R A选自下组:取代或未取代的C 6-C 10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基; Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7各自独立地选自下组:CR 1或N;Z 1、Z 2各自独立地选自下组:C或N; 且 为芳香环; R 1各自独立地选自下组:H、D、OH、Cl、F和NH 2; R 12选自下组:H或C1-C4烷基; 环A选自下组:取代或未取代的C 6-C 10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基(包括单环、并环); L选自下组:无,-NR 7-,-O-; R 7选自:H,取代的C1-C6烷基;其中,所述的取代指基团上的一个或多个H原子被选自下组的取代基取代:卤素、羟基; 环C选自下组:取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的3-12元环烷基(包括单环、并环、螺环或桥环)、取代或未取代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的4-12元杂环基(包括单环、并环、螺环或桥环); 除非特别说明,所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代:卤素、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷氧基、卤代的C3-C8环烷基、甲基砜基、-S(=O) 2NH 2、氧代(=O)、-CN、羟基、- NH 2、羧基、C1-C6酰胺基(-C(=O)-N(Rc) 2或-NH-C(=O)(Rc),Rc为H或C1-C5的烷基)、C1-C6烷基-(C1-C6酰胺基)、 或取代或未取代的选自下组的基团:C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6胺基、C6-C10芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-12元杂环基、-(CH 2)-C6-C10芳基、-(CH 2)-(具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基),且所述的取代基选自下组:卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代、-CN、-NH 2、-OH、C6-C10芳基、C1-C6胺基、C1-C6酰胺基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基; 为基团的连接位点; 附加条件是式I化合物为化学上稳定的结构。
[权利要求 2]
如权利要求1所述的化合物,其特征在于,所述的L 1选自下组: n选自下组:0、1、2或3; R 2、R 2a和R 2b各自独立地选自下组:H、OH、卤素、取代或未取代的C 1-C 8烷基; X 5选自下组:NH、O、-CONH-、-NHCO-、S、-S(=O) 2-、-NHS(=O)-、-NHS(=O) 2-; R A其中,所述的 指R A与L 1的连接位点;X 4为CH或N; R 3选自下组:H、卤素、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷氧基。
[权利要求 3]
如权利要求1所述的化合物,其特征在于,所述的化合物具有如下式II所示的结构:
[权利要求 4]
如权利要求1所述的化合物,其特征在于,所述的化合物具有如下式III所示的结构:
[权利要求 5]
如权利要求1所述的化合物,其特征在于,所述的化合物具有选自下组的结构:
[权利要求 6]
一种药物组合物,其特征在于,包含(1)如权利要求1所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物;(2)药学上可接受的载体。
[权利要求 7]
如权利要求6所述的用途,其特征在于,所述的疾病选自下组:癌症,增生性疾病,疼痛,皮肤病或病症,代谢疾病,肌肉疾病,神经性疾病,自身免疫疾病,皮炎引起的瘙痒,炎症相关疾病,骨相关的疾病。
[权利要求 8]
如权利要求1所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物,或如权利要求6所述的药物组合物的用途,其特征在 于,用于制备预防和/或治疗与TRK功能异常(TRK基因扩增、或者过表达、或者突变、或者基因融合导致的功能异常激活)相关的疾病的药物组合物。
[权利要求 9]
如权利要求8所述的用途,其特征在于,所述的疾病选自下组:所述的疾病选自下组:癌症,增生性疾病,疼痛,皮肤病或病症,代谢疾病,肌肉疾病,神经性疾病,自身免疫疾病,皮炎引起的瘙痒。
[权利要求 10]
一种TRK抑制剂,其特征在于,所述抑制剂包含权利要求1所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。