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1. (WO2018126523) PROCÉDÉ DE SYNTHÈSE DE CYCLODIPEPTIDE PROLINE-HISTIDINE
Document

说明书

发明名称 0001   0002   0003   0004   0005   0006   0007   0008   0009   0010   0011   0012   0013   0014   0015   0016   0017   0018   0019   0020   0021   0022   0023   0024   0025   0026   0027   0028   0029   0030   0031   0032   0033   0034   0035   0036   0037   0038   0039   0040   0041   0042   0043   0044   0045   0046   0047   0048   0049   0050   0051   0052   0053   0054   0055   0056   0057   0058   0059   0060   0061   0062   0063   0064   0065   0066   0067   0068   0069   0070   0071   0072   0073   0074   0075   0076   0077   0078   0079  

权利要求书

1   2   3   4   5   6   7   8   9   10  

附图

0001   0002   0003   0004  

说明书

发明名称 : 脯组环二肽的合成方法

技术领域

[0001]
本发明属于多肽合成技术领域,具体地,本发明涉及一种脯组环二肽的合成方法。

背景技术

[0002]
组氨酸-脯氨酸环二肽(Cyclo(His-Pro),简称CHP,脯组环二肽)是一类活性肽类物质,具体为内源性环状二肽,分布极为广泛,人,猴,狗,猫,大鼠及蛙体内均有其存在,在生物体内是由促甲状腺素释放激素(TRH)经焦谷氨酸氨肽酶水解脱去焦谷氨酸后环化而成。脯组环二肽具有多方面的生物学活性,近些年研究表明,有很好的降低血糖作用,有望成为药物投入市场。
[0003]
申请号为200510109439.9的中国发明专利申请公开了一种制备脯组环二肽的方法,该方法具体是脯氨酸甲酯与保护的组氨酸在二环己基碳二亚胺的作用下生成保护的脯组二肽甲酯,然后在氯化氢的乙酸乙酯液作用下脱保护生成脯组环二肽。该方法的弊端是保护的脯组二肽甲酯,在氯化氢的乙酸乙酯液溶液中,长时间高温回流反应,会对产物的光学纯度造成不可逆转的影响。
[0004]
发明内容
[0005]
本发明的目的在于针对现有技术的缺陷,提供一种脯组环二肽的合成方法。
[0006]
本发明提供了一种脯组环二肽的合成方法,包括如下步骤:
[0007]
(1)由组氨酸和脯氨酸制备氨基被保护的脯组二肽甲酯,其中,组氨酸和脯氨酸中的一种是甲酯盐酸盐的形式,另一种是氨基被保护的形式;
[0008]
(2)将步骤(1)制备的氨基被保护的脯组二肽甲酯脱保护并环合成脯组环二肽。
[0009]
前述的合成方法,在步骤(2)中,将步骤(1)制备的氨基被保护的脯 组二肽甲酯在哌啶的四氢呋喃溶液中脱保护并环合成脯组环二肽。
[0010]
前述的合成方法,氨基被保护的脯组二肽甲酯、四氢呋喃、哌啶的比例是1-4g:25-55ml:0.5-2ml,优选地,氨基被保护的脯组二肽甲酯与哌啶的比例是2g:40ml:1ml。
[0011]
前述的合成方法,在步骤(1)中,由组氨酸甲酯盐酸盐和氨基被保护的脯氨酸制备氨基被保护的脯组二肽甲酯。
[0012]
前述的合成方法,在步骤(1)中,氨基被芴甲氧羰基保护的脯氨酸与N-羟基琥珀酰亚胺在N,N'-二环己基碳二亚胺的作用下生成活泼酯,再进一步与组氨酸甲酯盐酸盐在碱性条件下反应生成氨基被芴甲氧羰基保护的脯组二肽甲酯。
[0013]
前述的合成方法,氨基被芴甲氧羰基保护的脯氨酸、N-羟基琥珀酰亚胺、N,N'-二环己基碳二亚胺、组氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比是6-10:8-12:8-12:9-12,优选是8:9:9:9.6。
[0014]
前述的合成方法,在步骤(1)中,由脯氨酸甲酯盐酸盐和氨基被保护的组氨酸制备氨基被保护的脯组二肽甲酯。
[0015]
前述的合成方法,在步骤(1)中,氨基被芴甲氧羰基保护的组氨酸与N-羟基琥珀酰亚胺在N,N'-二环己基碳二亚胺的作用下生成活泼酯,再进一步与脯氨酸甲酯盐酸盐在碱性条件下反应生成氨基被芴甲氧羰基保护的脯组二肽甲酯。
[0016]
前述的合成方法,氨基被芴甲氧羰基保护的组氨酸、N-羟基琥珀酰亚胺、N,N'-二环己基碳二亚胺、脯氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比是6-10:8-12:8-12:9-12,优选是8:9:9:9.6。
[0017]
前述的合成方法,所述脯组环二肽是L-L型脯组环二肽、L-D型脯组环二肽、D-L型脯组环二肽、D-D型脯组环二肽。
[0018]
相对于现有技术,本发明提供的脯组环二肽的合成方法具有如下优点:
[0019]
(1)使用氨基被保护的脯氨酸或组氨酸为起始原料合成脯组环二肽,最后在哌啶的四氢呋喃溶液中脱保护和环合一次性完成,避免了以往工艺中脱保护和环合必须两步才能完成的缺陷。
[0020]
(2)在碱性环境中常温反应完成,避免了以往工艺在高温和酸性环境 的条件下环合造成的光学纯度发生改变的缺陷。

附图说明

[0021]
图1是本发明第一种具体实施方式的L-L型脯组环二肽的 1H NMR图。
[0022]
图2是本发明第一种具体实施方式的L-L型脯组环二肽的质谱图。
[0023]
图3是本发明第二种具体实施方式的L-L型脯组环二肽的 1H NMR图。
[0024]
图4是本发明第二种具体实施方式的L-L型脯组环二肽的质谱图。

具体实施方式

[0025]
为充分了解本发明之目的、特征及功效,借由下述具体的实施方式,对本发明做详细说明。
[0026]
现有的脯组环二肽的合成方法普通存在反应条件苛刻、步骤冗长、光学纯度损失大且收率不高的问题,针对这些问题,本发明提出了一条新的合成路线,采用液相合成法制备脯组环二肽。相较于现有的方法,本发明的方法合成步骤少,氨基酸无需太多保护,只需要起始氨基酸中的一种的氨基被保护,反应条件温和,易操作,光学纯度不损失,收率也很高,达到80%。
[0027]
本发明的方法包括由组氨酸甲酯盐酸盐和氨基被保护的脯氨酸,或者,由脯氨酸甲酯盐酸盐和氨基被保护的组氨酸,来制备氨基被保护的脯组二肽甲酯,以及氨基被保护的脯组二肽甲酯脱保护并环合成脯组环二肽。
[0028]
根据本发明的第一种具体实施方式,本发明的脯组环二肽合成方法包括如下步骤:
[0029]
(1)制备氨基被保护的脯组二肽甲酯
[0030]
由组氨酸甲酯盐酸盐和氨基被保护的脯氨酸制备氨基被保护的脯组二肽甲酯。具体地,氨基被芴甲氧羰基保护的脯氨酸与N-羟基琥珀酰亚胺在N,N'-二环己基碳二亚胺的作用下生成活泼酯,再进一步与组氨酸甲酯盐酸盐在碱性条件(例如,NaHCO 3存在下)下反应生成氨基被芴甲氧羰基保护的脯组二肽甲酯。
[0031]
其中,氨基被芴甲氧羰基保护的脯氨酸、N-羟基琥珀酰亚胺、N,N'-二环己基碳二亚胺、组氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比是6-10:8-12:8-12:9-12,优 选是8:9:9:9.6。
[0032]
(2)脱保护与环合
[0033]
将上述制备的氨基被芴甲氧羰基保护的脯组二肽甲酯在哌啶的四氢呋喃溶液中在室温下(例如25℃)脱保护并环合成脯组环二肽。
[0034]
其中,氨基被芴甲氧羰基保护的脯组二肽甲酯四氢呋喃、哌啶的比例是1-4g:25-55ml:0.5-2ml,优选地,氨基被保护的脯组二肽甲酯与哌啶的比例是2g:40ml:1ml。
[0035]
在各步骤中控制各个物质之间的配料比在上述范围内,这是发明人对各个步骤的制备方法配料比经过多个因素的考虑得到的结果,在上述保护范围内进行上下10%的浮动依然可以达到所述的技术效果。优选技术方案如上。
[0036]
本发明的方法合成的脯组环二肽可以是L-L型脯组环二肽、L-D型脯组环二肽、D-L型脯组环二肽、D-D型脯组环二肽。其中,L-L型脯组环二肽的起始原料为L构型的组氨酸甲酯盐酸盐和L构型的N-芴甲氧羰基-脯氨酸;L-D型脯组环二肽的起始原料为L构型的组氨酸甲酯盐酸盐和D构型的N-芴甲氧羰基-脯氨酸;D-L型脯组环二肽的起始原料为D构型的组氨酸甲酯盐酸盐和L构型的N-芴甲氧羰基-脯氨酸;D-D型脯组环二肽的起始原料为D构型的组氨酸甲酯盐酸盐和D构型的N-芴甲氧羰基-脯氨酸。图1和图2分别是L-L型脯组环二肽的 1H NMR图和质谱图。
[0037]
根据本发明的第二种具体实施方式,本发明的脯组环二肽合成方法包括如下步骤:
[0038]
(1)制备氨基被保护的脯组二肽甲酯
[0039]
由脯氨酸甲酯盐酸盐和氨基被保护的组氨酸制备氨基被保护的脯组二肽甲酯。具体地,氨基被芴甲氧羰基保护的组氨酸与N-羟基琥珀酰亚胺在N,N'-二环己基碳二亚胺的作用下生成活泼酯,再进一步与脯氨酸甲酯盐酸盐在碱性条件下反应生成氨基被芴甲氧羰基保护的脯组二肽甲酯。
[0040]
其中,氨基被芴甲氧羰基保护的组氨酸、N-羟基琥珀酰亚胺、N,N'-二环己基碳二亚胺、脯氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比是6-10:8-12:8-12:9-12,优选是8:9:9:9.6。
[0041]
(2)脱保护与环合
[0042]
将上述制备的氨基被芴甲氧羰基保护的脯组二肽甲酯在哌啶的四氢呋喃溶液中在室温下(例如25℃)脱保护并环合成脯组环二肽。
[0043]
其中,氨基被芴甲氧羰基保护的脯组二肽甲酯四氢呋喃、哌啶的比例是1-4g:25-55ml:0.5-2ml,优选地,氨基被保护的脯组二肽甲酯与哌啶的比例是2g:40ml:1ml。
[0044]
在各步骤中控制各个物质之间的配料比在上述范围内,这是发明人对各个步骤的制备方法配料比经过多个因素的考虑得到的结果,在上述保护范围内进行上下10%的浮动依然可以达到所述的技术效果。优选技术方案如上。
[0045]
本发明的方法合成的脯组环二肽可以是L-L型脯组环二肽、L-D型脯组环二肽、D-L型脯组环二肽、D-D型脯组环二肽。其中,L-L型脯组环二肽的起始原料为L构型的脯氨酸甲酯盐酸盐和L构型的N-芴甲氧羰基-组氨酸;L-D型脯组环二肽的起始原料为L构型的脯氨酸甲酯盐酸盐和D构型的N-芴甲氧羰基-组氨酸;D-L型脯组环二肽的起始原料为D构型的脯氨酸甲酯盐酸盐和L构型的N-芴甲氧羰基-组氨酸;D-D型脯组环二肽的起始原料为D构型的脯氨酸甲酯盐酸盐和D构型的N-芴甲氧羰基-组氨酸。图3和图4分别是L-L型脯组环二肽的 1H NMR图和质谱图。
[0046]
实施例
[0047]
下面实施例中使用的各个物质如果没有特别说明,所使用的原料和仪器均是商购获得,是本领域常规使用仪器和原料,只要其能满足实验需要即可。
[0048]
下面对说明书中的简写进行说明:
[0049]
Fmoc:芴甲氧羰基
[0050]
THF:四氢呋喃
[0051]
HOSu:N-羟基琥珀酰亚胺
[0052]
DCC:N,N'-二环己基碳二亚胺
[0053]
His:组氨酸
[0054]
Pro:脯氨酸
[0055]
TLC:薄层色谱
[0056]
实施例1 L-L型脯组环二肽
[0057]
1.将Fmoc-L-Pro-OH(30g,0.08mol),500mlTHF加入到茄型瓶中,磁力搅拌,搅拌使其全部溶解,在依次加入HOSu(10.2g,0.09mol),DCC(18.3g,0.09mol),常温搅拌一晚上,出现大量白色沉淀,过滤,取滤液,加THF补足500ml体积,常温下搅拌,分别向滤液中加入L-H-His-OCH 3.2HCl(23g,0.096mol),NaHCO 3(30g,0.36mol),H 2O150ml,常温搅拌一晚上,TLC显示反应完全,处理,蒸干THF,加入乙酸乙酯和水,搅拌,分层,取乙酯层,水层用乙酯萃取一次,倒掉,合并乙酯层,乙酯层用稀盐酸水溶液洗2遍除去过量的H-His-OCH 3,在用盐水洗3遍,水溶液呈中性,乙酯层干燥过滤蒸干,得到白色泡沫状固体产物Fmoc-Pro-His-OCH 3 31g。
[0058]
2.将Fmoc-Pro-His-OCH 3 20g,加入400mlTHF溶解,在加入10ml哌啶,常温下搅拌6小时,TLC显示反应完全,蒸干溶剂,加入乙醚,搅拌,过滤,得白色固体产物L-L型脯组环二肽8.2g,经质谱以及核磁共振氢谱测定,证明所得产物正确。
[0059]
实施例2 L-D型脯组环二肽
[0060]
1.将Fmoc-L-Pro-OH(30g,0.08mol),500mlTHF加入到茄型瓶中,磁力搅拌,搅拌使其全部溶解,在依次加入HOSu(10.2g,0.09mol),DCC(18.3g,0.09mol),常温搅拌一晚上,出现大量白色沉淀,过滤,取滤液,加THF补足500ml体积,常温下搅拌,分别向滤液中加入D-H-His-OCH 3.2HCl((23g,0.096mol),NaHCO 3(30g,0.36mol),H 2O150ml,常温搅拌一晚上,TLC显示反应完全,处理,蒸干THF,加入乙酸乙酯和水,搅拌,分层,取乙酯层,水层用乙酯萃取一次,倒掉,合并乙酯层,乙酯层用稀盐酸水溶液洗2遍除去过量的H-His-OCH 3,在用盐水洗3遍,水溶液呈中性,乙酯层干燥过滤蒸干,得到白色泡沫状固体产物Fmoc-Pro-His-OCH 3 30g。
[0061]
2.将Fmoc-Pro-His-OCH 3 20g,加入400mlTHF溶解,在加入10ml哌啶,常温下搅拌6小时,TLC显示反应完全,蒸干溶剂,加入乙醚,,搅拌,过滤,得白色固体产物L-D型脯组环二肽8.1g,经质谱以及核磁共振氢谱测定,证明所得产物正确。
[0062]
实施例3 D-D型脯组环二肽
[0063]
1.将Fmoc-D-Pro-OH(27g,0.08mol),500mlTHF加入到茄型瓶中, 磁力搅拌,搅拌使其全部溶解,在依次加入HOSu(10.2g,0.09mol),DCC(18.3g,0.09mol),常温搅拌一晚上,出现大量白色沉淀,过滤,取滤液,加THF补足500ml体积,常温下搅拌,分别向滤液中加入D-H-His-OCH 3.2HCl((23g,0.096mol),NaHCO 3(30g,0.36mol),H 2O150ml,常温搅拌一晚上,TLC显示反应完全,处理,蒸干THF,加入乙酸乙酯和水,搅拌,分层,取乙酯层,水层用乙酯萃取一次,倒掉,合并乙酯层,乙酯层用稀盐酸水溶液洗2遍除去过量的H-His-OCH 3,在用盐水洗3遍,水溶液呈中性,乙酯层干燥过滤蒸干,得到白色泡沫状固体产物Fmoc-Pro-His-OCH 3 33g。
[0064]
2.将Fmoc-Pro-His-OCH 3 20g,加入400mlTHF溶解,在加入10ml哌啶,常温下搅拌6小时,TLC显示反应完全,蒸干溶剂,加入乙醚,搅拌,过滤,得白色固体产物D-D-型脯组环二肽8.4g,经质谱以及核磁共振氢谱测定,证明所得产物正确。
[0065]
实施例4 D-L型脯组环二肽
[0066]
1.将Fmoc-D-Pro-OH(30g,0.08mol),500mlTHF加入到茄型瓶中,磁力搅拌,搅拌使其全部溶解,在依次加入HOSu(10.2g,0.09mol),DCC(18.3g,0.09mol),常温搅拌一晚上,出现大量白色沉淀,过滤,取滤液,加THF补足500ml体积,常温下搅拌,分别向滤液中加入L-H-His-OCH 3.2HCl(23g,0.096mol),NaHCO3(30g,0.36mol),H 2O150ml,常温搅拌一晚上,TLC显示反应完全,处理,蒸干THF,加入乙酸乙酯和水,搅拌,分层,取乙酯层,水层用乙酯萃取一次,倒掉,合并乙酯层,乙酯层用稀盐酸水溶液洗2遍除去过量的H-His-OCH 3,在用盐水洗3遍,水溶液呈中性,乙酯层干燥过滤蒸干,得到白色泡沫状固体产物Fmoc-Pro-His-OCH 3 31g。
[0067]
2.将Fmoc-Pro-His-OCH 3 20g,加入400mlTHF溶解,在加入10ml哌啶,常温下搅拌6小时,TLC显示反应完全,蒸干溶剂,加入乙醚,搅拌,过滤,得白色固体产物D-L-型脯组环二肽8.3g,经质谱以及核磁共振氢谱测定,证明所得产物正确。
[0068]
实施例5 L-L型脯组环二肽
[0069]
1.将Fmoc-L-His-OH(30g,0.08mol),500mlTHF加入到茄型瓶中,磁力搅拌,搅拌使其全部溶解,在依次加入HOSu(10.2g,0.09mol),DCC(18.3g, 0.09mol),常温搅拌一晚上,出现大量白色沉淀,过滤,取滤液,加THF补足500ml体积,常温下搅拌,分别向滤液中加入L-H-Pro-OCH 3.HCl(16g,0.096mol),NaHCO 3(20g,0.24mol),H 2O150ml,常温搅拌一晚上,TLC显示反应完全,处理,蒸干THF,加入乙酸乙酯和水,搅拌,分层,取乙酯层,水层用乙酯萃取一次,倒掉,合并乙酯层,乙酯层用稀盐酸水溶液洗2遍除去过量的H-Pro-OCH 3,在用盐水洗3遍,水溶液呈中性,乙酯层干燥过滤蒸干,得到白色泡沫状固体产物Fmoc-His-Pro-OCH 3 33g。
[0070]
2.将Fmoc-His-Pro-OCH 3 20g,加入400mlTHF溶解,在加入10ml哌啶,常温下搅拌6小时,TLC显示反应完全,蒸干溶剂,加入乙醚,搅拌,过滤,得白色固体产物L-L型脯组环二肽8g,经质谱以及核磁共振氢谱测定,证明所得产物正确。
[0071]
实施例6 L-D型脯组环二肽
[0072]
1.将Fmoc-L-His-OH(30g,0.08mol),500mlTHF加入到茄型瓶中,磁力搅拌,搅拌使其全部溶解,在依次加入HOSu(10.2g,0.09mol),DCC(18.3g,0.09mol),常温搅拌一晚上,出现大量白色沉淀,过滤,取滤液,加THF补足500ml体积,常温下搅拌,分别向滤液中加入D-H-Pro-OCH 3.HCl(16g,0.096mol),NaHCO 3(20g,0.24mol),H 2O150ml,常温搅拌一晚上,TLC显示反应完全,处理,蒸干THF,加入乙酸乙酯和水,搅拌,分层,取乙酯层,水层用乙酯萃取一次,倒掉,合并乙酯层,乙酯层用稀盐酸水溶液洗2遍除去过量的H-Pro-OCH 3,在用盐水洗3遍,水溶液呈中性,乙酯层干燥过滤蒸干,得到白色泡沫状固体产物Fmoc-His-Pro-OCH 3 32g。
[0073]
2.将Fmoc-His-Pro-OCH 3 20g,加入400mlTHF溶解,在加入10ml哌啶,常温下搅拌6小时,TLC显示反应完全,蒸干溶剂,加入乙醚,搅拌,过滤,得白色固体产物L-D型脯组环二肽8.3g,经质谱以及核磁共振氢谱测定,证明所得产物正确。
[0074]
实施例7 D-D型脯组环二肽
[0075]
1.将Fmoc-D-His-OH(30g,0.08mol),500mlTHF加入到茄型瓶中,磁力搅拌,搅拌使其全部溶解,在依次加入HOSu(10.2g,0.09mol),DCC(18.3g,0.09mol),常温搅拌一晚上,出现大量白色沉淀,过滤,取滤液,加THF 补足500ml体积,常温下搅拌,分别向滤液中加入D-H-Pro-OCH 3.HCl(16g,0.096mol),NaHCO 3(20g,0.24mol),H 2O150ml,常温搅拌一晚上,TLC显示反应完全,处理,蒸干THF,加入乙酸乙酯和水,搅拌,分层,取乙酯层,水层用乙酯萃取一次,倒掉,合并乙酯层,乙酯层用稀盐酸水溶液洗2遍除去过量的H-Pro-OCH 3,在用盐水洗3遍,水溶液呈中性,乙酯层干燥过滤蒸干,得到白色泡沫状固体产物Fmoc-His-Pro-OCH 3 35g.
[0076]
2.将Fmoc-His-Pro-OCH 3 20g,加入400mlTHF溶解,在加入10ml哌啶,常温下搅拌6小时,TLC显示反应完全,蒸干溶剂,加入乙醚,搅拌,过滤,得白色固体产物D-D-型脯组环二肽8.8g,经质谱以及核磁共振氢谱测定,证明所得产物正确。
[0077]
实施例8 D-L型脯组环二肽
[0078]
1.将Fmoc-D-His-OH(30g,0.08mol),500mlTHF加入到茄型瓶中,磁力搅拌,搅拌使其全部溶解,在依次加入HOSu(10.2g,0.09mol),DCC(18.3g,0.09mol),常温搅拌一晚上,出现大量白色沉淀,过滤,取滤液,加THF补足500ml体积,常温下搅拌,分别向滤液中加入L-H-Pro-OCH 3.HCl(16g,0.096mol),NaHCO 3(20g,0.24mol),H 2O150ml,常温搅拌一晚上,TLC显示反应完全,处理,蒸干THF,加入乙酸乙酯和水,搅拌,分层,取乙酯层,水层用乙酯萃取一次,倒掉,合并乙酯层,乙酯层用稀盐酸水溶液洗2遍除去过量的H-Pro-OCH 3,在用盐水洗3遍,水溶液呈中性,乙酯层干燥过滤蒸干,得到白色泡沫状固体产物Fmoc-His-Pro-OCH 3 34g。
[0079]
2.将Fmoc-His-Pro-OCH 3 20g,加入400mlTHF溶解,在加入10ml哌啶,常温下搅拌6小时,TLC显示反应完全,蒸干溶剂,加入乙醚,搅拌,过滤,得白色固体产物D-L-型脯组环二肽8.6g,经质谱以及核磁共振氢谱测定,证明所得产物正确。

权利要求书

[权利要求 1]
一种脯组环二肽的合成方法,其特征在于,包括如下步骤: (1)由组氨酸和脯氨酸制备氨基被保护的脯组二肽甲酯,其中,组氨酸和脯氨酸中的一种是甲酯盐酸盐的形式,另一种是氨基被保护的形式; (2)将步骤(1)制备的氨基被保护的脯组二肽甲酯脱保护并环合成脯组环二肽。
[权利要求 2]
根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,在步骤(2)中,将步骤(1)制备的氨基被保护的脯组二肽甲酯在哌啶的四氢呋喃溶液中脱保护并环合成脯组环二肽。
[权利要求 3]
根据权利要求2所述的合成方法,其特征在于,氨基被保护的脯组二肽甲酯、四氢呋喃、哌啶的比例是1-4g:25-55ml:0.5-2ml,优选地,氨基被保护的脯组二肽甲酯与哌啶的比例是2g:40ml:1ml。
[权利要求 4]
根据权利要求1-3任一项所述的合成方法,其特征在于,在步骤(1)中,由组氨酸甲酯盐酸盐和氨基被保护的脯氨酸制备氨基被保护的脯组二肽甲酯。
[权利要求 5]
根据权利要求4所述的合成方法,其特征在于,在步骤(1)中,氨基被芴甲氧羰基保护的脯氨酸与N-羟基琥珀酰亚胺在N,N'-二环己基碳二亚胺的作用下生成活泼酯,再进一步与组氨酸甲酯盐酸盐在碱性条件下反应生成氨基被芴甲氧羰基保护的脯组二肽甲酯。
[权利要求 6]
根据权利要求5所述的合成方法,其特征在于,氨基被芴甲氧羰基保护的脯氨酸、N-羟基琥珀酰亚胺、N,N'-二环己基碳二亚胺、组氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比是6-10:8-12:8-12:9-12,优选是8:9:9:9.6。
[权利要求 7]
根据权利要求1-3任一项所述的合成方法,其特征在于,在步骤(1)中,由脯氨酸甲酯盐酸盐和氨基被保护的组氨酸制备氨基被保护的脯组二肽甲酯。
[权利要求 8]
根据权利要求7所述的合成方法,其特征在于,在步骤(1)中,氨基被芴甲氧羰基保护的组氨酸与N-羟基琥珀酰亚胺在N,N'-二环己基碳二亚 胺的作用下生成活泼酯,再进一步与脯氨酸甲酯盐酸盐在碱性条件下反应生成氨基被芴甲氧羰基保护的脯组二肽甲酯。
[权利要求 9]
根据权利要求8所述的合成方法,其特征在于,氨基被芴甲氧羰基保护的组氨酸、N-羟基琥珀酰亚胺、N,N'-二环己基碳二亚胺、脯氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比是6-10:8-12:8-12:9-12,优选是8:9:9:9.6。
[权利要求 10]
根据权利要求1-9任一项所述的合成方法,其特征在于,所述脯组环二肽是L-L型脯组环二肽、L-D型脯组环二肽、D-L型脯组环二肽、D-D型脯组环二肽。

附图

[ 图 0001]  
[ 图 0002]  
[ 图 0003]  
[ 图 0004]