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1. (WO2018087561) PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE BROMURE D'UMÉCLIDINIUM
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N° de publication : WO/2018/087561 N° de la demande internationale : PCT/GB2017/053396
Date de publication : 17.05.2018 Date de dépôt international : 10.11.2017
CIB :
C07D 453/02 (2006.01) ,C07D 211/62 (2006.01)
Déposants : HOVIONE SCIENTIA LIMITED[IE/IE]; Loughbeg Ringaskiddy, Co. Cork, IE
TURNER, Craig[GB/GB]; GB (MW)
Inventeurs : LOURENÇO, Nuno Torres; PT
SOBRAL, Luis; PT
ANTUNES, Rafael; PT
SANTOS, Maria; PT
ESPADINHA, Margarida; PT
Mandataire : A.A. THORNTON & CO.; 10 Old Bailey London EC4M 7NG, GB
Données relatives à la priorité :
10974014.11.2016PT
Titre (EN) PROCESS FOR THE PREPARATION OF UMECLIDINIUM BROMIDE
(FR) PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE BROMURE D'UMÉCLIDINIUM
Abrégé : front page image
(EN) The present invention discloses processes comprising a) reacting ethyl isonipecotate with 1 -bromo-2- chloroethane in the presence of an organic base in a solvent to form ethyl 1 -(2-chloroethyl)piperidine- 4-carboxylate (II) or a salt thereof. Process step a) may be included in a process for preparing umeclidinium bromide that comprises further process steps: b) reacting ethyl 1 -(2- chloroethyl)piperidine-4-carboxylate (II) or a salt thereof with lithium diisopropylamide in a solvent to form ethyl 1 -azabicyclo[2.2.2]octane-4-carboxylate (III); c) reacting ethyl 1 -azabicyclo[2.2.2]octane-4- carboxylate (III) with phenyl lithium in a solvent to form 1 -azabicyclo[2.2.2]oct-4-yl(diphenyl)methanol (IV); and d) reacting 1 -azabicyclo[2.2.2]oct-4-yl(diphenyl)methanol (IV) with ((2-bromoethoxy)methyl) benzene in a solvent to form 4-[hydroxyl(diphenyl)methyl]-1 -[2-(phenylmethyl)oxy]ethyl]-1 - azoniabicyclo[2.2.2]octane bromide (I), umeclidinium bromide. A process comprising d) reacting 1 - azabicyclo[2.2.2]oct-4-yl(diphenyl)methanol with ((2-bromoethoxy)methyl) benzene in a solvent to form 4-[hydroxyl(diphenyl)methyl]-1 -[2-(phenylmethyl)oxy]ethyl]-1 -azoniabicyclo[2.2.2]octane bromide (I), umeclidinium bromide, wherein the solvent is selected from cyclic ethers such as tetrahydrofuran, aromatic solvents, such as toluene, ketones such as acetone and protic solvents such as water or combinations thereof, optionally wherein the solvent is water is also disclosed. Umeclidinium bromide obtainable from the disclosed processes, ethyl 1 -(2-chloroethyl)piperidine-4-carboxylate (II) and pharmaceutical compositions are also disclosed.
(FR) La présente invention concerne des procédés comprenant : a) la réaction d'isonipécotate d'éthyle avec du 1-bromo-2-chloroéthane en présence d'une base organique dans un solvant pour former du 1-(2-chloroéthyl)pipéridine-4-carboxylate d'éthyle (II) ou un sel de celui-ci. L'étape a) du procédé peut être incluse dans un procédé de préparation de bromure d'uméclidinium qui comprend d'autres étapes de procédé : b) la réaction du 1-(2-chloroéthyl)pipéridine-4-carboxylate d'éthyle (II) ou d'un sel de celui-ci avec du diisopropylamide de lithium dans un solvant pour former du 1-azabicyclo[2.2.2]octane-4-carboxylate d'éthyle (III) ; c) la réaction du 1-azabicyclo[2.2.2]octane-4-carboxylate d'éthyle (III) avec du phényllithium dans un solvant pour former du 1-azabicyclo[2.2.2]oct-4-yl(diphényl)méthanol (IV) ; et d) la réaction du 1-azabicyclo[2.2.2]oct-4-yl(diphényl) méthanol (IV) avec du ((2-bromoéthoxy)méthyl)benzène dans un solvant pour former du bromure de 4-[hydroxy(diphényl)méthyl]-1-[2-(phénylméthyl)oxy]éthyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane (I), ou bromure d'uméclidinium. L'invention concerne également un procédé comprenant d) la réaction du 1-azabicyclo[2.2.2]oct-4-yl(diphényl)méthanol avec du ((2-bromoéthoxy)méthyl)benzène dans un solvant pour former du bromure de 4-[hydroxy(diphényl)méthyl]-1-[2-(phénylméthyl)]-oxy]éthyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane (I), ou bromure d'uméclidinium, le solvant étant choisi parmi les éthers cycliques tels que le tétrahydrofurane, les solvants aromatiques tels que le toluène, les cétones telles que l'acétone et les solvants protiques tels que l'eau ou des combinaisons de ceux-ci, le solvant étant éventuellement de l'eau. L'invention concerne également le bromure d'uméclidinium pouvant être obtenu par les procédés décrits ici, le 1-(2-chloroéthyl)pipéridine-4-carboxylate d'éthyle (II) et des compositions pharmaceutiques.
États désignés : AE, AG, AL, AM, AO, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BH, BN, BR, BW, BY, BZ, CA, CH, CL, CN, CO, CR, CU, CZ, DE, DJ, DK, DM, DO, DZ, EC, EE, EG, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, GT, HN, HR, HU, ID, IL, IN, IR, IS, JO, JP, KE, KG, KH, KN, KP, KR, KW, KZ, LA, LC, LK, LR, LS, LU, LY, MA, MD, ME, MG, MK, MN, MW, MX, MY, MZ, NA, NG, NI, NO, NZ, OM, PA, PE, PG, PH, PL, PT, QA, RO, RS, RU, RW, SA, SC, SD, SE, SG, SK, SL, SM, ST, SV, SY, TH, TJ, TM, TN, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VC, VN, ZA, ZM, ZW
Organisation régionale africaine de la propriété intellectuelle (ARIPO) (BW, GH, GM, KE, LR, LS, MW, MZ, NA, RW, SD, SL, ST, SZ, TZ, UG, ZM, ZW)
Office eurasien des brevets (OEAB) (AM, AZ, BY, KG, KZ, RU, TJ, TM)
Office européen des brevets (OEB (AL, AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, FR, GB, GR, HR, HU, IE, IS, IT, LT, LU, LV, MC, MK, MT, NL, NO, PL, PT, RO, RS, SE, SI, SK, SM, TR)
Organisation africaine de la propriété intellectuelle (OAPI) (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GQ, GW, KM, ML, MR, NE, SN, TD, TG)
Langue de publication : anglais (EN)
Langue de dépôt : anglais (EN)