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1. (WO2018067659) APPROCHE CHIMIOPROTÉOMIQUE POUR DÉCOUVRIR DES LIGANDS COVALENTS POUR DIVERSES CIBLES PROTÉIQUES

Pub. No.:    WO/2018/067659    International Application No.:    PCT/US2017/055074
Publication Date: Fri Apr 13 01:59:59 CEST 2018 International Filing Date: Thu Oct 05 01:59:59 CEST 2017
IPC: C07D 215/04
C07D 487/04
A61K 31/47
A61K 31/52
A61K 31/519
Applicants: UNIVERSITY OF SOUTHERN CALIFORNIA
Inventors: ZHANG, Chao
NI, Feng
EKANAYAKE, Arunika Ishani
Title: APPROCHE CHIMIOPROTÉOMIQUE POUR DÉCOUVRIR DES LIGANDS COVALENTS POUR DIVERSES CIBLES PROTÉIQUES
Abstract:
Le problème à résoudre selon la présente invention se rapporte à la chimie médicale classique limitée par son faible débit en l'absence d'informations de sélectivité protéomique, malgré sa puissance dans l'identification de ligands hautement efficaces pour la sélection de cibles protéiques. La présente invention vise à développer une approche chimioprotéomique pour découvrir des ligands covalents pour des cibles protéiques d'une manière non biaisée et à haut rendement. Des composés de sonde tripartite constitués d'un noyau hétérocyclique, d'une "charge utile" électrophile et d'une étiquette d'alcyne ont été conçus et synthétisés pour marquer et identifier de manière covalente des cibles dans des cellules. Nous avons développé une nouvelle réaction de condensation pour préparer de la 2-chlorométhylquinoline (2-CMQ), un nouvel hétérocycle électrophile. Ces chlorométhylquinolines se lient puissamment et de manière covalente à un certain nombre de cibles de protéines cellulaires comprenant la prostaglandine E Synthase 2 (PTGES2), un régulateur critique de la prolifération cellulaire, l'apoptose, l'angiogenèse, l'inflammation et la surveillance immunitaire. Les 2-CMQs que nous avons développées ici sont de nouveaux inhibiteurs de PTGES2 qui ont le potentiel de servir de nouvelles thérapies pour le traitement de maladies humaines telles que l'inflammation. Au-delà de cette étude de cas, notre méthodologie peut être étendue à d'autres électrophiles et échafaudages pour découvrir des ligands covalents pour diverses cibles dans le protéome humain.