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1. (WO2017210206) VINCA-ALCALOÏDES ULTRA-PUISSANTS : PERTURBATION SUPPLÉMENTAIRE DE L'INTERFACE DIMÈRE-DIMÈRE DE LA TUBULINE PAR UNE COMPLEXITÉ MOLÉCULAIRE AJOUTÉE
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N° de publication : WO/2017/210206 N° de la demande internationale : PCT/US2017/035027
Date de publication : 07.12.2017 Date de dépôt international : 30.05.2017
CIB :
C07D 487/14 (2006.01) ,A61K 31/437 (2006.01) ,A61K 31/404 (2006.01)
C CHIMIE; MÉTALLURGIE
07
CHIMIE ORGANIQUE
D
COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES
487
Composés hétérocycliques contenant des atomes d'azote comme uniques hétéro-atomes dans le système condensé, non prévus par les groupes C07D451/-C07D477/187
12
dans lesquels le système condensé contient trois hétérocycles
14
Systèmes condensés en ortho
A NÉCESSITÉS COURANTES DE LA VIE
61
SCIENCES MÉDICALE OU VÉTÉRINAIRE; HYGIÈNE
K
PRÉPARATIONS À USAGE MÉDICAL, DENTAIRE OU POUR LA TOILETTE
31
Préparations médicinales contenant des ingrédients actifs organiques
33
Composés hétérocycliques
395
ayant l'azote comme hétéro-atome d'un cycle, p.ex. guanéthidine, rifamycines
435
ayant des cycles à six chaînons avec un azote comme seul hétéro-atome d'un cycle
4353
condensés en ortho ou en péri avec des systèmes hétérocycliques
437
le système hétérocyclique contenant un cycle à cinq chaînons ayant l'azote comme hétéro-atome du cycle, p.ex. indolizine, bêta-carboline
A NÉCESSITÉS COURANTES DE LA VIE
61
SCIENCES MÉDICALE OU VÉTÉRINAIRE; HYGIÈNE
K
PRÉPARATIONS À USAGE MÉDICAL, DENTAIRE OU POUR LA TOILETTE
31
Préparations médicinales contenant des ingrédients actifs organiques
33
Composés hétérocycliques
395
ayant l'azote comme hétéro-atome d'un cycle, p.ex. guanéthidine, rifamycines
40
ayant des cycles à cinq chaînons avec un azote comme seul hétéro-atome d'un cycle, p.ex. sulpiride, succinimide, tolmétine, buflomédil
403
condensés avec des carbocycles, p.ex. carbazole
404
Indoles, p.ex. pindolol
Déposants :
THE SCRIPPS RESEARCH INSTITUTE [US/US]; 10550 North Torrey Pines Road La Jolla, CA 92037, US
Inventeurs :
BOGER, Dale, L.; US
Mandataire :
GAMSON, Edward, P.; US
SCHEER, James, A.; US
RHEINTGEN, Kathleen, A.; US
LABEOTS, Laura, A.; US
SHEKLETON, Gerald, T.; US
Données relatives à la priorité :
62/343,49031.05.2016US
Titre (EN) ULTRA-POTENT VINA ALKALOIDS: ADDED MOLECULAR COMPLEXITY FURTHER DISRUPTS THE TUBLIN DIMER-DIMER INTERFACE
(FR) VINCA-ALCALOÏDES ULTRA-PUISSANTS : PERTURBATION SUPPLÉMENTAIRE DE L'INTERFACE DIMÈRE-DIMÈRE DE LA TUBULINE PAR UNE COMPLEXITÉ MOLÉCULAIRE AJOUTÉE
Abrégé :
(EN) Synthetically-derived and previously inaccessible modifications of 20'-hydroxy-vinca derivative compounds such as vinblastine, vincristine or vindesine are disclosed that are a stunning 100-fold more active than the natural product (IC50's 50-75 pM vs 7 nM, HCT116), and are now accessible as a result of advances in the total synthesis of the natural product. Illustrative new ultra-potent vinblastines bind tubulin with much higher affinity and likely further disrupt the tubulin head-to-tail α/β dimer-dimer interaction by virtue of the strategic placement of an added conformationally well-defined, rigid and extended C20'-urea along the adjacent protein-protein interface. Added molecular complexity was used to markedly enhance target binding and functional biological activity, and represents a general approach to improving the properties of other natural products targeting a protein-protein interaction. A pharmaceutical composition containing an ultra-potent 20'-hydroxy-vinca derivative compound and a method of treating cancerous cells with such a compound are also disclosed.
(FR) Des modifications dérivées de manière synthétique et précédemment inaccessibles de composés dérivés de 20'-hydroxy-vinca, tels que la vinblastine, la vincristine ou la vindésine, qui sont, de manière sensationnelle, 100 fois plus actifs que le produit naturel (IC50 de 50-75 pM vs 7 nM, HCT116) et sont désormais accessibles suite à des progrès dans la synthèse totale du produit naturel, sont décrites. De nouvelles vinblastines ultra-puissantes illustratives se lient à la tubuline avec une affinité beaucoup plus élevée et perturbent probablement davantage l'interaction dimère-dimère α/β tête-queue de la tubuline-à-queue en vertu du placement stratégique C20'-urée ajoutée, bien définie d'un point de vue conformationnel, rigide et étendue le long de l'interface protéine-protéine adjacente. Une complexité moléculaire ajoutée a été utilisée pour améliorer nettement la liaison cible et l'activité biologique fonctionnelle et elle représente une approche générale pour améliorer les propriétés d'autres produits naturels ciblant une interaction protéine-protéine. L'invention concerne également une composition pharmaceutique contenant un composé dérivé de 20'-hydroxy-vinca ultra-puissant et un procédé de traitement de cellules cancéreuses avec un tel composé.
États désignés : AE, AG, AL, AM, AO, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BH, BN, BR, BW, BY, BZ, CA, CH, CL, CN, CO, CR, CU, CZ, DE, DJ, DK, DM, DO, DZ, EC, EE, EG, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, GT, HN, HR, HU, ID, IL, IN, IR, IS, JP, KE, KG, KH, KN, KP, KR, KW, KZ, LA, LC, LK, LR, LS, LU, LY, MA, MD, ME, MG, MK, MN, MW, MX, MY, MZ, NA, NG, NI, NO, NZ, OM, PA, PE, PG, PH, PL, PT, QA, RO, RS, RU, RW, SA, SC, SD, SE, SG, SK, SL, SM, ST, SV, SY, TH, TJ, TM, TN, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VC, VN, ZA, ZM, ZW
Organisation régionale africaine de la propriété intellectuelle (ARIPO) (BW, GH, GM, KE, LR, LS, MW, MZ, NA, RW, SD, SL, ST, SZ, TZ, UG, ZM, ZW)
Office eurasien des brevets (OEAB) (AM, AZ, BY, KG, KZ, RU, TJ, TM)
Office européen des brevets (OEB (AL, AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, FR, GB, GR, HR, HU, IE, IS, IT, LT, LU, LV, MC, MK, MT, NL, NO, PL, PT, RO, RS, SE, SI, SK, SM, TR)
Organisation africaine de la propriété intellectuelle (OAPI) (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GQ, GW, KM, ML, MR, NE, SN, TD, TG)
Langue de publication : anglais (EN)
Langue de dépôt : anglais (EN)