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1. (WO2017001020) SUBSTANCE À BASE DE HOUBLON ET UTILISATION DE DE LADITE SUBSTANCE
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Substanz auf Hopfenbasis sowie Verwendung der Substanz

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Substanz auf Hopfenbasis, welche als Wirkstoffe angereichertes oder isoliertes Xanthohumol sowie eine isomerisierte Hopfensäure, vorzugsweise angereicherte oder isolierte Iso-alpha-Säure, in Kombination enthält. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der vorgenannten Substanz zur Vorbeugung und/oder Bekämpfung von Lebererkrankungen oder Leberschädigungen sowie von Fettleibigkeit oder Diabetes.

Technologischer Hintergrund

Neben Alkoholkonsum sind heutzutage Adipositas und Diabetes für einen großen Teil der Lebererkrankungen verantwortlich. Diese werden auch nicht-alkoholische Fettlebererkrankungen (NAFLE) genannt. Vor allem aufgrund der Essgewohnheiten ist die Inzidenz weiter steigend. Insgesamt stellen Lebererkrankungen bzw. Leberschädigungen mittlerweile ein bedeutendes wirtschaftliches Problem dar.

Man ist daher bestrebt, Therapiemöglichkeiten zu finden, Lebererkrankungen oder Leberschädigungen von vornherein zu verhindern oder, wenn sie bereits bestehen, zu lindern.

Bei Xanthohumol handelt sich um ein prenyliertes Pflanzenpolyphenol, das den Chalkonen zugeordnet wird und bisher ausschließlich im Hopfen nachgewiesen werden konnte. Xanthohumol ist für seine gesundheitsfördernden Wirkungen, vorallem auch in Zusammenhang mit Lebererkrankungen, schon seit längerem bekannt.

Iso-Alpha-Säuren kommen im natürlichen Hopfen nicht vor. Mittels Extraktion können aus der Hopfenpflanze Weichharze sowie Hartharze gewonnen werden. Weichharze werden aufgeteilt in Humulone d. h. Alpha-Säuren und die strukturell verwandten Lupulone d. h. Beta-Säuren. Alphasäuren sind sehr instabil. Beim Würzkochen im Rahmen der Bierherstellung entstehen aus den Alpha-Säuren durch Isomerisierung die stark bitteren Iso-Alpha-Säuren d. h. die Isohumulone. Sie dienen der Einstellung der Bitterkeit des Biers im Brauprozess.

Druckschriftlicher Stand der Technik

Aus der WO 2008/077 618 A1 ist die Verwendung von Xanthohumol bzw. Isoxanthohumol als Wirkstoff zur Vorbeugung und/oder Bekämpfung von Lebererkrankungen bekannt. Es wurde herausgefunden, dass durch eine regelmäßige Einnahme von Xanthohumol über einen längeren Zeitraum Lebererkrankungen bzw. Leberschädigungen aufgrund von Adipositas (Übergewicht) oder Diabetes wirkungsvoll vorgebeugt werden kann. Zudem wurde gezeigt, dass Xanthohumol auch bei anderen Formen von Leberschädigung eine positive Wirkung zeigt.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine neuartige Substanz zur Verfügung zu stellen, die eine im Vergleich zum Stand der Technik verbesserte Wirksamkeit in Bezug auf die Vorbeugung und/oder Bekämpfung von Lebererkrankungen bzw. Leberschädigungen und/oder von Fettleibigkeit und/oder Diabetes gewährleistet. Weiterhin ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue verbesserte Verwendungen der vorgenannten Substanz zur Verfügung zu stellen.

Erfindunqsqemäße Lösung

Die Aufgabe wird durch eine Substanz gemäß den Merkmalen des Anspruchs 1 gelöst. Zweckmäßige Ausgestaltungen der vorliegenden Erfindung sind in den weiteren Ansprüchen beansprucht.

Die erfindungsgemäße Substanz umfasst eine Substanzbasis, bei der Xanthohumol sowie Iso-alpha-Säure in Kombination vorliegen. Hierbei liegt vorzugsweise jede Teilsubstanz jeweils in angereicherter oder isolierter Form vor und zwar vorzugsweise als Gemisch der beiden Teilsubstanzen. Es hat sich überraschend gezeigt, dass mittels einer Substanz, bei der Xanthohumol und Iso-alpha-Säure in Kombination, wobei jede vorgenannte Substanz jeweils in angereicherter oder isolierter Form vorliegt, die Wirksamkeit von Xanthohumol in Zusammenhang mit der Vorbeugung und/oder Bekämpfung von Lebererkrankungen bzw. Leberschädigungen bzw. von Fettleibigkeit bzw. von Diabetes beträchtlich gesteigert werden kann. Die entzündungshemmende sowie antiadipose Wirkung von Xanthohumol wird durch das Vorhandensein von Iso-alpha-Säure überraschend und unerwartet erhöht. Durch die Kombination kann die Konzentration von Xanthohumol reduziert werden. Dies ist vorteilhaft, da bei der Anreicherung von Xanthohumol üblicherweise auch das sogenannte 8-Prenylnaringenin, welches ebenfalls im Hopfen enthalten ist, angereichert wird. Hierbei handelt es sich um eine Substanz mit ungewünschter östrogener Wirkung. Die Erfindung hat den somit den Vorteil, dass der Anteil an Xanthohumol bei der Prophylaxe und/oder Behandlung reduziert werden kann.

Zweckmäßigerweise überwiegt der Anteil von Iso-alpha-Säure in dem Gemisch im Vergleich zu Xanthohumol. Bei dem Anteil handelt es sich vorzugsweise um den Gewichtsanteil in Gewichts-% bezogen auf die jeweilige Substanz oder rechnerisch bezogen auf die jeweilige Reinsubstanz.

Besonders vorteilhaft umfasst die erfindungsgemäße Substanz Xanthohumol und Iso-alpha-Säure in einem Anteilsverhältnis von 0,5 zu 10, vorzugsweise von 0,8 zu 8, besonders vorzugsweise von 1 zu 5 Gewichts-%. Diese Angaben zum Anteilsverhältnis beziehen sich auf das tatsächliche Anteilsverhältnis in Gewichts-% oder (rechnerisch) auf den Anteil der jeweiligen Reinsubstanz.

Vorzugsweise ist die erfindungsgemäße Substanz derart konzeptioniert, dass sie oral verabreichbar ist.

Insbesondere kann die erfindungsgemäße Substanz einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen, der eine Applizierung der Substanz am oder im menschlichen Körper ermöglicht.

Die vorliegende Erfindung betrifft des Weiteren die Verwendung einer Substanz gemäß der Patentansprüche 1 -7 zur Herstellung eines Präparats zur Vorbeugung und/oder Bekämpfung von Lebererkrankung bzw. Leberschädigungen.

Es hat sich herausgestellt, dass die erfindungsgemäße Kombination der beiden Substanzen vor allem bei Leberzirrhose oder Leberfibrose eine besonders gute Wirksamkeit sowohl bei einer Prophylaxe als auch als Medikament zur Behandlung entfaltet.

Es hat sich ferner herausgestellt, dass die erfindungsgemäße Kombination der beiden Substanzen vor allem auch bei Entzündung des Lebergewebes sowie bei Leberverfettung eine besonders gute Wirksamkeit sowohl bei einer Prophylaxe als auch als Medikament zur akuten Behandlung entfaltet.

Zudem hat sich herausgestellt, dass die erfindungsgemäße Kombination der beiden Substanzen sogar auch bei Fettleibigkeit und/oder Diabetes eine besonders gute Wirksamkeit zeigt.

Auch begründet die erfindungsgemäße Kombination bei der Prophylaxe der nicht-alkoholischen Steatosis Hepatitis (Nash) eine erhöhte Wirksamkeit und zwar sowohl bei einer Prophylaxe als auch als Medikament zur akuten Behandlung.

Ebenso begründet die erfindungsgemäße Substanz bei der Prophylaxe der Alkohol-induzierten Leberschädigung eine erhöhte Wirksamkeit sowohl bei einer Prophylaxe als auch als Medikament zur akuten Behandlung.

Besonders vorzugsweise kann die Substanz aufgrund der Unbedenklichkeit ihrer Bestandteile über lange Zeit prophylaktisch eingenommen werden, um eine Lebererkrankung oder Leberschädigung der vorgenannten Arten wirkungsvoll vorbeugend entgegenzuwirken.

Aufgrund der Kombination kann die Konzentration der Einzelkomponente Xanthohumol reduziert werden und so auch das Nebenwirkungspotential von Xanthohumol als Einzelsubstanz verringert werden.

Die beanspruchte Verwendung hat den Vorteil, dass Lebererkrankungen unter Verwendung eines natürlichen Wirkstoffs sowohl präventiv als auch durch Behandlung wirksam vermieden bzw. bekämpft werden können.

Für Iso-alpha-Säuren sind keine Nebenwirkungen bekannt. So sind auch durch eine Kombination von Xanthohumol sowie Iso-alpha-Säuren keine Nebenwirkungen zu erwarten.

Ferner ist zu erwarten, dass für möglicherweise heute noch nicht bekannte Nebenwirkungen das Risiko weiter gesenkt werden kann, wenn die Substanzen in Kombination in niedrigerer Konzentration wirksam eingesetzt werden können Dies ermöglicht es, Xanthohumol besonders wirkungsvoll über eine lange Zeit zur Vorbeugung und/oder Behandlung von chronischen Lebererkrankungen, insbesondere chronischen Lebererkrankungen einzusetzen.

Gut geeignet ist die Kombination von Xanthohumol sowie Iso-alpha-Säuren auch zur Vorbeugung oder akuten Behandlung von Leberzirrhose oder Leberfibrose. Es hat sich bei Untersuchungen überraschend herausgestellt, dass Xanthohumol Stoffwechselmechanismen hemmt, die von ganz besonderer Bedeutung für die durch Adipositas (Übergewicht) und Diabetes vermittelte Leberschädigung sind. Adipositas und Diabetes sind für einen großen Teil der Leberzirrhosen verantwortlich. Die Tendenz ist steigend. Insgesamt stellen chronische Lebererkrankungen mittlerweile ein bedeutendes wirtschaftliches Problem dar. Durch kontinuierliche Einnahme einer Kombination von Xanthohumol sowie Iso-alpha-Säuren kann ein wirksamer prophylaktischer Schutz ohne Nebenwirkungen für die gesamte Bevölkerung aufgebaut werden.

Weiterhin haben Untersuchungen gezeigt, dass eine Kombination von Xanthohumol sowie Iso-alpha-Säuren antivirale Eigenschaften besitzt und gegen Hepatitis, insbesondere gegen Hepatitis B und Hepatitis C, sehr gute Wirkung zeigt. Bei Hepatitis B oder Hepatitis C handelt es sich um die häufigste Ursache für die Entstehung chronischer Lebererkrankungen. Epidemiologische Untersuchungen in Deutschland haben gezeigt, dass ca. 2 % der Bevölkerung an einer chronischen Hepatitis B oder Hepatitis C leiden. Es handelt sich hierbei also ebenfalls um ein Problem von zentraler gesellschaftlicher Bedeutung. Durch die prophylaktische Aufnahme von Xanthohumol kann somit einerseits der Anteil an Hepatitis-Erkrankungen, d. h. Erkrankungen an Hepatitis B bzw. C wirksam reduziert werden, andererseits der Verlauf einer bereits bestehenden Hepatitis-Erkrankung günstig beeinflusst werden.

Für die Behandlung der Leberfibrose gibt es derzeit noch keine gesicherten Therapieformen. Eine Inhibierung bzw. ein Stopp der Fibrosierung kann nur durch die Eliminierung der schädigenden Ursache, also z. B. im Fall von

Hepatitis-Virus-Infektion durch Eliminierung der Hepatitis-Viren erreicht werden. Die Eliminierung der schädigenden Ursache gelingt jedoch nur bei einem Teil der Patienten mit chronischen Lebererkrankungen bzw. ist bei Patienten mit genetischen Lebererkrankungen derzeit generell nicht möglich. Im Falle von Hepatitis-Virus-Infektionen ist hier bisher ein Einsatz von Medikamenten mit starken Nebenwirkungen erforderlich. Selbst bei Einsatz solcher Medikamente wird lediglich bei einem Teil der Patienten eine Virus-Elimination erreicht. Der Einsatz von Xanthohumol kann hier erfreulicherweise Abhilfe schaffen.

Schließlich besitzt eine Kombination von Xanthohumol und Iso-alpha-Säuren auch anti-karzinogene Wirkung. Für Leberkrebs bzw. für das hepatozelluläres Karzinom (HCC) gibt es derzeit neben der chirurgischen Methode keine gesicherte Therapie, die das Überleben der Patienten verbessern würde. Derzeit kann durch chirurgisches Entfernen ein Erfolg lediglich bei einem sehr kleinen Teil der HCC-Patienten erreicht werden, da das HCC meist bei Diagnosestellung schon zu groß ist oder Metastasen ausgebildet hat. Aufgrund der erhöhten Wirksamkeit kann die Kombination von Xanthohumol und Iso-alpha-Säuren auch gegen Leberkrebs therapeutisch eingesetzt werden.

Zusätzlich kann eine Kombination von Xanthohumol sowie Iso-alpha-Säuren gerade bei Personen mit einem hohen Risikoprofil (genetisches Risiko, Adipösen, Diabetiker) prophylaktisch eingesetzt werden.

Was die Darreichung anbelangt, ist gemäß der Erfindung eine Verwendung dahingehend vorgesehen, dass das Xanthohumol sowie die Iso-alpha-Säuren als wirksamer Bestandteil einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger wie z. B. Mannit, Saccharose, Laktose, Glukose, Fructose, und/oder Maltose usw. zugeführt werden.

Eine Kombination von Xanthohumol sowie Iso-alpha-Säuren eignet sich aufgrund der Freiheit von Nebenwirkungen ganz besonders dafür, als Wirkstoff einem

Nahrungsmittel beigesetzt zu werden bzw. einem Getränk beigemischt zu werden.

Hinsichtlich der Gewinnung von Xanthohumol aus Hopfenpflanzen wird auf die EP 0 679 393 B 1 und die EP 1 543 834 A 1 vollinhaltlich verwiesen. Alpha-Säuren werden aus der Hopfenpflanze extrahiert und anschließend zu Iso-alpha-Säure isomerisiert. Iso-Alpha-Säure hat folgende chemische Formel:


Beispiel 1

Nachstehend wird eine beispielhafte Zusammensetzung eines Arzneimittels wiedergegeben.

Pulvermischung zur Direktverpressung

Xanthohumol (Reinsubstanz) 2 g

Iso-alpha-Säure 8 g

Mikrokristalline Zellulose 10 Gew. %

Natriumcarboxymethylstärke 3 Gew. %

Hochdisperses Siliciumdioxid 1 Gew. %

Magnesiumstearat 1 Gew. %

Tablettose (Lactose-Monohydrat) Rest auf 100 Gew. %

Beispiel 2

Nachstehend wir eine beispielhafte Zusammensetzung eines Nahrungsmittels mit hinzugefügtem Xanthohumol als Wirkstoff wiedergegeben.

Xanthohumol (Reinsubstanz in Pulverform) 150 mg pro 200 ml

Iso-alpha-Säure 350 mg pro 200ml

Milchprodukt (cremig, z. B. Joghurt)

Die obige Zusammensetzung für ein Nahrungsmittel erlaubt aufgrund der einfach durchzuführenden Beimengung in ein cremiges Nahrungsmittel eine für die erforderliche Menge von Xanthohumol optimale Darreichung.

Die Darstellung gemäß Fig. 1 zeigt die Hemmung von MCP-1 durch eine

Kombination von Xanthohumol und Iso-alpha-Säure. MCP-1 ist ein Chemokin, das eine zentrale Rolle in der hepatischen Entzündungsreaktion und Fibrose spielt, einschließlich der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLE). In einem Zellkulturmodell wurden humane hepatische Sternzellen (HSZ) für 24 Stunden mit Iso-alpha-Säure (IAA; 10 Mg/ml), mit Xanthohumol (5 μηηοΙ) sowie mit einer Kombination umfassend Xanthohumol (5 μηηοΙ) sowie Iso-alpha-Säure (10 Mg/ml) stimuliert. Ebenso wurden Kontrollzellen (CTRL) d. h. nicht stimulierte Zellen überprüft. Nach 24 Stunden wurde die RNA der Zellen isoliert und mittels quantitativer PCR-Analysen die Expression von MCP-1 bestimmt. Das

Signifikanzniveau liegt bei P < 0.05.

Die Darstellung gemäß Fig. 1 zeigt, dass eine Kombination von Xanthohumol und Iso-alpha-Säure im Vergleich zu Xanthohumol allein bzw. Iso-alpha-Säure alleine eine erhebliche Reduzierung von MCP-1 zur Folge hat. Die Reduzierung bei der Kombination Xanthohumol und Iso-alpha-Säure ist in überraschender Weise mehr als doppelt so groß im Vergleich zu den Einzelsubstanzen.

Die Darstellung gemäß Fig. 2 zeigt die Hemmung von TGF-ß1 durch eine Kombination von Xanthohumol und Iso-alpha-Säure. TGF-ß1 ist eine der wichtigsten profibrogenen Faktoren bei allen Arten von Lebererkrankungen. In einem weiteren Zellkulturmodell wurden humane hepatische Sternzellen (HSZ) für 24 Stunden mit Iso-alpha-Säure (IAA; 10 Mg/ml), mit Xanthohumol (5 μηηοΙ) oder mit einer Kombination aus Xanthohumol (5 μηηοΙ) und Iso-alpha-Säure (10 μg/ml) stimuliert. Ebenso wurden Kontrollzellen (CTRL) d. h. nicht stimulierte Zellen überprüft. Nach 24 Stunden wurde die RNA der Zellen isoliert und mittels quantitativer PCR-Analysen die Expression von TGF-ß1 bestimmt. Das

Signifikanzniveau liegt bei P < 0.05.

Die Darstellung gemäß Fig. 2 zeigt, dass eine Kombination von Xanthohumol und Iso-alpha-Säure im Vergleich zu Xanthohumol allein bzw. Iso-alpha-Säure alleine eine erhebliche Reduzierung von TGF-ß1 zur Folge hat.

Die Darstellung gemäß Fig. 3 zeigt Daten, die die synergistische Wirkung einer Kombination von Xanthohumol und Iso-alpha-Säure in einem /'n-wVo-Modell zeigen. Zur Anwendung kam ein Modell der akuten Leberschädigung durch Alkohol bei Mäusen. Hierbei wurde Mäusen Alkohol per Schlundsonde appliziert (6 g/kg Körpergewicht ). Ferner wurden in experimentellen Gruppen gleichzeitig Xanthohumol (XN; 5 mg/kg Körpergewicht), Iso-alpha-Säure (IAA; 25 mg/kg Körpergewicht ) sowie eine Kombination von Xanthohumol (5 mg/kg

Körpergewicht) und Iso-alpha-Säure (25 mg/kg Körpergewicht) appliziert. Nach 12 Stunden wurden die Tiere getötet, das Lebergewebe entnommen und darin der Erhalt an Triglyceriden (TG) bestimmt. Ebenfalls wurde eine Kontrollgruppe unbehandelter Mäuse (no-Alc) geprüft. Die Ergebnisse sind in Fig. 3 dargestellt. In der„Alkoholgruppe" zeigt sich ein signifikanter Anstieg von TG im Vergleich zur„Nicht-Alkohol-Gruppe". In den Gruppen der ausschließlichen in Anwendung von Xanthohumol (XN) sowie Iso-alpha-Säure (IAA) unterscheidet sich der TG-Gehalt nicht signifikant von der„Alkoholgruppe".

In der Gruppe der Kombinationsanwendung von Xanthohumol und Iso-alpha-Säure hingegen ist der TG-Gehalt dagegen signifikant niedriger als in der „Alkoholgruppe". Das Signifikanzniveau liegt auch hier bei P < 0.05. CTR steht für eine Gruppe von mit Alkohol behandelten Mäusen ohne Zugabe von Xanthohumol, Iso-alpha-Säure oder einer Kombination von Xanthohumol und Iso-alpha-Säure.