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1. (WO2016210123) MÉTHODES D'UTILISATION DU GM604 DANS LA MODULATION DE BIOMARQUEURS DE LA SLA MENANT AU PRONOSTIC ET AU TRAITEMENT THÉRAPEUTIQUE DE LA SLA
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N° de publication : WO/2016/210123 N° de la demande internationale : PCT/US2016/039007
Date de publication : 29.12.2016 Date de dépôt international : 23.06.2016
CIB :
G01N 33/68 (2006.01) ,G01N 33/50 (2006.01) ,A61P 25/28 (2006.01) ,C12Q 1/68 (2006.01) ,C07K 7/06 (2006.01)
G PHYSIQUE
01
MÉTROLOGIE; ESSAIS
N
RECHERCHE OU ANALYSE DES MATÉRIAUX PAR DÉTERMINATION DE LEURS PROPRIÉTÉS CHIMIQUES OU PHYSIQUES
33
Recherche ou analyse des matériaux par des méthodes spécifiques non couvertes par les groupes G01N1/-G01N31/146
48
Matériau biologique, p.ex. sang, urine; Hémocytomètres
50
Analyse chimique de matériau biologique, p.ex. de sang, d'urine; Recherche ou analyse par des méthodes faisant intervenir la formation de liaisons biospécifiques par ligands; Recherche ou analyse immunologique
68
faisant intervenir des protéines, peptides ou amino-acides
G PHYSIQUE
01
MÉTROLOGIE; ESSAIS
N
RECHERCHE OU ANALYSE DES MATÉRIAUX PAR DÉTERMINATION DE LEURS PROPRIÉTÉS CHIMIQUES OU PHYSIQUES
33
Recherche ou analyse des matériaux par des méthodes spécifiques non couvertes par les groupes G01N1/-G01N31/146
48
Matériau biologique, p.ex. sang, urine; Hémocytomètres
50
Analyse chimique de matériau biologique, p.ex. de sang, d'urine; Recherche ou analyse par des méthodes faisant intervenir la formation de liaisons biospécifiques par ligands; Recherche ou analyse immunologique
A NÉCESSITÉS COURANTES DE LA VIE
61
SCIENCES MÉDICALE OU VÉTÉRINAIRE; HYGIÈNE
P
ACTIVITÉ THÉRAPEUTIQUE SPÉCIFIQUE DE COMPOSÉS CHIMIQUES OU DE PRÉPARATIONS MÉDICINALES
25
Médicaments pour le traitement des troubles du système nerveux
28
des troubles dégénératifs du système nerveux central, p.ex. agents nootropes, activateurs de la cognition, médicaments pour traiter la maladie d'Alzheimer ou d'autres formes de démence
C CHIMIE; MÉTALLURGIE
12
BIOCHIMIE; BIÈRE; SPIRITUEUX; VIN; VINAIGRE; MICROBIOLOGIE; ENZYMOLOGIE; TECHNIQUES DE MUTATION OU DE GÉNÉTIQUE
Q
PROCÉDÉS DE MESURE, DE RECHERCHE OU D'ANALYSE FAISANT INTERVENIR DES ENZYMES OU DES MICRO-ORGANISMES; COMPOSITIONS OU PAPIERS RÉACTIFS À CET EFFET; PROCÉDÉS POUR PRÉPARER CES COMPOSITIONS; PROCÉDÉS DE COMMANDE SENSIBLES AUX CONDITIONS DU MILIEU DANS LES PROCÉDÉS MICROBIOLOGIQUES OU ENZYMOLOGIQUES
1
Procédés de mesure, de recherche ou d'analyse faisant intervenir des enzymes ou des micro-organismes; Compositions à cet effet; Procédés pour préparer ces compositions
68
faisant intervenir des acides nucléiques
C CHIMIE; MÉTALLURGIE
07
CHIMIE ORGANIQUE
K
PEPTIDES
7
Peptides ayant de 5 à 20 amino-acides dans une séquence entièrement déterminée; Leurs dérivés
04
Peptides linéaires ne contenant que des liaisons peptidiques normales
06
ayant de 5 à 11 amino-acides
Déposants : GENERVON BIOPHARMACEUTICALS, LLC; 1055 E. Colorado Blvd., Suite 500 Pasadena, CA 91106, US
Inventeurs : KO, Pui-Yuk, Dorothy; US
Mandataire : COLLETT, James; US
Données relatives à la priorité :
62/185,27826.06.2015US
Titre (EN) METHODS OF USING GM604 IN MODULATING ALS DISEASE BIOMARKERS LEADING TO PROGNOSIS AND THERAPEUTIC TREATMENT FOR ALS DISEASE
(FR) MÉTHODES D'UTILISATION DU GM604 DANS LA MODULATION DE BIOMARQUEURS DE LA SLA MENANT AU PRONOSTIC ET AU TRAITEMENT THÉRAPEUTIQUE DE LA SLA
Abrégé :
(EN) Biomarkers are not as commonly used in ALS drug development as in the drug development process for oncology. Biomarkers are important component of the ALS drug development pathway to demonstrate drug effect and target engagement, in a recent Phase 2A double-blind, randomized, placebo controlled clinical trial with GM604 (AKA MNTF, GM6), where ALS patients were treated with six doses of GM604 for two weeks and then continued to be evaluated for disease progression until 10 weeks after cessation of GM604 treatment, it was demonstrated that GM604 can modulate protein expression of ALS disease related genes, through pathways that bring about homeostasis of pertinent ALS biomarkers, in most ALS patients with symptom onsets within two years, many of the ALS pathology biomarkers such as TOP 43, SOD1 and Tau were over expressed (Higher than normal range) at baseline. The patients treated with GM604 had these over-expressed biomarkers lowered to approach normal range, a sign of homeostasis. On the other hand, in an end stage ALS patient, the CSF SOD1 and CSF Tau were below normal range at baseline, treatment of GM604 up regulated them to approach normal range. This phenomenon that GM604 can modulate the same biomarker in both up and down direction is the hallmark of bringing homeostasis. The statistical significance in biomarker changes also correlate with treatment effects in clinical observations. Comparing blood-based biomarkers between treatment and placebo groups, plasma Tau levels decreased 28% in the treated group at week 6 (p=0.04), plasma TDP-43 levels decreased 30% in the treated group at week 12. The slope in plasma TDP-43 through week 12 in GM604 treated patients (-3.513 pg/ml/wk) is lower than that in placebo treated patients (0,493 pg/ml/wk), with statistical significance, (p=0.008). SOD1 levels were also lowered in the treated group at week 2 while all three biomarker levels were increased in the placebo group (p=0.055>. The patients treated with GM604 also had more favorable clinical observation in Forced Vital Capacity (FVC) from screening to week 12 than the placebo group (p=0.0476), the decline in FVC was significantly reduced in the treated group. This correlation of disease progression with the modulation of the biomarkers suggest that GM604 can be used effectively in modulating ALS disease biomarkers, and consequently can be used for prognosis of ALS disease progression and therapeutic treatment to slow down ALS disease progression. The biomarker modulation can be a measure of drug efficacy.
(FR) Les biomarqueurs ne sont pas couramment utilisés dans le développement de médicaments contre la Sclérose Latérale Amyotrophique (ALS) comme c'est le cas dans le processus de développement de médicaments pour l'oncologie. Les biomarqueurs constituent une composante importante de la voie de développement de médicaments contre la SLA pour démontrer l'effet d'un médicament et la mise en contact avec la cible. Dans un essai clinique récent randomisé, de phase 2A, à double insu, contrôlé par placebo, avec le GM604 (AKA MNTF, GM6), dans lequel des patients atteints de SLA sont traités avec six doses de GM604 pendant deux semaines et puis ensuite évalués pour la progression de la maladie jusqu'à 10 semaines après l'arrêt du traitement avec le GM604, il a été démontré que le GM604 peut moduler l'expression protéique de gènes associés à la SLA, par l'intermédiaire de voies qui provoquent l'homéostasie de biomarqueurs pertinents de la SLA, chez la plupart des patients atteints de SLA présentant des débuts de symptômes dans les deux ans, de nombreux biomarqueurs de la SLA tels que les TOP 43, SOD1 et Tau ayant été surexprimés (taux supérieur à la normale) par rapport à la ligne de base. Les patients traités avec le GM604 ont révélé des teneurs plus faibles en ces biomarqueurs sur-exprimés jusqu'à s'approcher de la normale, indiquant une homéostasie. D'autre part, chez un patient atteint de SLA à un stade final, les teneurs en SOD1 et en Tau dans le LCR étaient inférieures à la normale par rapport à la ligne de base, le traitement avec le GM604 ayant permis de les réguler à la hausse jusqu'à s'approcher de la normale. Ce phénomène selon lequel le GM604 peut moduler le même biomarqueur dans les deux sens, à la fois à la hausse et à la baisse, est l'intérêt dans la mise en œuvre de l'homéostasie. La signification statistique des variations des biomarqueurs est également en corrélation avec les effets d'un traitement dans des observations cliniques. Par comparaison des biomarqueurs dans le sang entre les groupes ayant reçu le traitement et ceux ayant reçu le placebo, les teneurs en Tau dans le plasma ont diminué de 28 % dans le groupe traité à la semaine 6 (p = 0,04), les teneurs en TDP-43 dans le plasma ont diminué de 30 % dans le groupe traité à la semaine 12. La pente des teneurs en TDP-43 dans le plasma jusqu'à la semaine 12 chez les patients traités avec le GM604 (-3,513 pg/mL/semaine) est inférieure à celle chez les patients traités avec le placebo (0,493 pg/mL/semaine), avec une signification statistique, (p = 0,0008). Les teneurs en SOD1 ont également diminué chez le groupe traité à la semaine 2 tandis que les teneurs de l'ensemble des trois biomarqueurs ont augmenté chez le groupe ayant reçu le placebo (p = 0,055). Les patients traités avec le GM604 ont également révélé des observations cliniques plus favorables en ce qui concerne la Capacité Vitale Forcée (CVF), du criblage jusqu'à la semaine 12, par rapport au groupe ayant reçu le placebo (p = 0,0476), la diminution de la CVF ayant été considérablement réduite chez le groupe traité. Cette corrélation de la progression de la maladie avec la modulation des biomarqueurs suggère que le GM604 peut être utilisé efficacement dans la modulation de biomarqueurs de la SLA, et qu'il peut par conséquent être utilisé pour le pronostic de la progression et du traitement thérapeutique de la SLA afin de ralentir la progression de la SLA. La modulation des biomarqueurs peut être une mesure de l'efficacité d'un médicament.
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États désignés : AE, AG, AL, AM, AO, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BH, BN, BR, BW, BY, BZ, CA, CH, CL, CN, CO, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, DO, DZ, EC, EE, EG, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, GT, HN, HR, HU, ID, IL, IN, IR, IS, JP, KE, KG, KN, KP, KR, KZ, LA, LC, LK, LR, LS, LU, LY, MA, MD, ME, MG, MK, MN, MW, MX, MY, MZ, NA, NG, NI, NO, NZ, OM, PA, PE, PG, PH, PL, PT, QA, RO, RS, RU, RW, SA, SC, SD, SE, SG, SK, SL, SM, ST, SV, SY, TH, TJ, TM, TN, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VC, VN, ZA, ZM, ZW
Organisation régionale africaine de la propriété intellectuelle (ARIPO) (BW, GH, GM, KE, LR, LS, MW, MZ, NA, RW, SD, SL, ST, SZ, TZ, UG, ZM, ZW)
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Office européen des brevets (OEB (AL, AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, FR, GB, GR, HR, HU, IE, IS, IT, LT, LU, LV, MC, MK, MT, NL, NO, PL, PT, RO, RS, SE, SI, SK, SM, TR)
Organisation africaine de la propriété intellectuelle (OAPI) (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GQ, GW, KM, ML, MR, NE, SN, TD, TG)
Langue de publication : anglais (EN)
Langue de dépôt : anglais (EN)