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1. (WO2016037298) PROCÉDÉ DE SYNTHÈSE ÉNANTIOSÉLECTIVE D'ACIDE 2(S)-AMINO-6-BORONOHEXANOÏQUE (ABH) ET PURIFICATION
Dernières données bibliographiques dont dispose le Bureau international   

N° de publication :    WO/2016/037298    N° de la demande internationale :    PCT/CL2015/050035
Date de publication : 17.03.2016 Date de dépôt international : 20.08.2015
CIB :
C07F 5/02 (2006.01)
Déposants : PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATOLICA DE CHILE [CL/CL]; Av. Libertador Bernardo O'Higgins 340 Santiago (CL)
Inventeurs : PREITE, Marcelo Daniel; (CL).
MANRIQUEZ MUJICA, Juan Manuel; (CL).
CORREA VARGAS, Jordan Mauricio; (CL).
ITURRIAGA AGUERA, Rodrigo Manuel; (CL).
CASANELLO TOLEDO, Paola Cecilia; (CL).
KRAUSE LEYTON, Bernardo Javier; (CL)
Mandataire : MOLINA VILLASECA, Eduardo; (CL)
Données relatives à la priorité :
2403-2014 11.09.2014 CL
Titre (EN) METHOD FOR THE ENANTIOSELECTIVE SYNTHESIS OF 2(S)-AMINO-6-BORONOHEXANOIC ACID (ABH) AND PURIFICATION THEREOF
(ES) PROCEDIMIENTO DE SÍNTESIS ENANTIOSELECTIVA DE ÁCIDO 2(S)-AMINO-6-BORONOHEXANOICO (ABH) Y PURIFICACIÓN
(FR) PROCÉDÉ DE SYNTHÈSE ÉNANTIOSÉLECTIVE D'ACIDE 2(S)-AMINO-6-BORONOHEXANOÏQUE (ABH) ET PURIFICATION
Abrégé : front page image
(EN)The invention relates to a method for the enantioselective synthesis and purification of 2(S)-amino-6-boronohexanoic acid (ABH) and the preparation of the corresponding synthetic intermediates. The method comprises the preparation of ABH from BPB-Ni-Gly, which is treated with a strong base in a suitable solvent, and is made to react with 2-(4-lower bromoalkyl)benzo[d] [1,3,2]dioxaborol, where the lower alkyl is an alkyl with between 1 and 6 carbon atoms, preferably 2-(4- bromo-butyl)benzo[d][1,3,2]dioxaborol, while stirring, in a nitrogen atmosphere and with a cryogenic bath at a low temperature (-50°C), in order to then permit same to reach ambient temperature, removing the cryogenic bath, before neutralising in aqueous medium with a weak organic acid, and extracting with dichloromethane, drying the resulting organic extract which is subsequently filtered and vacuum evaporated. The resulting alkylated complex is dissolved in a C1-C5 alcohol, adding a hydrochloric acid, refluxing in a nitrogen atmosphere, and is subsequently cooled to ambient temperature, and concentrated in order to achieve the precipitation of (S)-2-[N-(N'- benzylprolyl) amino]benzophenone (BPB), as the hydrochloride salt, filtering and extracting with dichloromethane, and after dissolving the aqueous phase of the filtrate in water, it is treated with ammonia concentrated to pH 9, and once again extracted with dichloromethane, the ammoniacal aqueous phase being vacuum evaporated until dry, in order to produce crude ABH, as the ammonium salt, which is subsequently purified by means of ion-exchange chromatography. The invention also relates to a method for preparing the Gly-Ni-BPB complex, 2-(4- bromo-butyl)benzo[d][1,3,2]dioxaborol, which is used as an alkylating agent in the form of a borate side chain, and (S)-N- benzylproline (BP).
(ES)La presente invención se refiere a un método para la síntesis enantioselectiva y purificación del ácido 2(S)-amino-6- boronohexanoico (ABH) y la preparación de los correspondientes intermedios sintéticos. El método comprende la preparación de ABH a partir de BPB-Ni-Gly, el cual se trata con una base fuerte en un solvente adecuado, y se hace reaccionar con 2-(4-bromo-alquil inferior)benzo[d] [1,3,2]dioxaborol, donde alquil inferior es un alquilo de entre 1 y 6 átomos de carbono, preferentemente 2-(4- bromo-butil)benzo[d][1,3,2]dioxaborol bajo agitación, en atmósfera de nitrógeno y con un baño criogénico a baja temperatura (a -50°C), para luego permitir que se alcance temperatura ambiente, retirando el baño criogénico, antes de neutralizar en medio acuoso con un ácido orgánico débil, y extraer con diclorometano, secando el extracto orgánico resultantes, el cual después se filtra y evapora al vacío. El complejo alquilado resultante se disuelve en un alcohol C1-C5, adicionando un ácido clorhídrico, reflujando bajo atmósfera de nitrógeno, y posteriormente se enfría a temperatura ambiente, concentrando y para lograr la precipitación de (S)-2-[N-(N'- bencilprolil) amino]benzofenona (BPB), como la sal de clorhidrato, filtrando y extrayendo con diclorometano, y luego de disolver en agua, la fase acuosa del filtrado, se trara con amoníaco concentrado hasta pH 9, extrayéndola nuevamente con diclorometano, y evaporando la fase acuosa amoniacal hasta sequedad al vacío, para así obtener ABH crudo, como la sal de amonio, que subsecuentemente se purifica por cromatografía de intercambio iónico. También, se divulga un método para preparar el complejo Gly-Ni-BPB, 2-( 4-bromobutil ) benzo [d] [1, 3, 2] dioxaborol, que se utiliza como agente alquilante bajo la forma de cadena lateral borada, y (S)-iV-bencilprolina (BP).
(FR)La présente invention concerne un procédé de synthèse énantiosélective et de purification de l'acide 2(S)-amino-6-boronohexanoïque (ABH) et la préparation des intermédiaires de synthèse correspondants. Le procédé comprend la préparation d'ABH à partir de BPB-Ni-Gly, lequel est traité avec une base forte dans un solvant adéquat, puis mis à réagir avec du 2-(4-bromo-alkyle inférieur)benzo[d] [1,3,2]dioxaborol, l'alkyle inférieur étant un alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence due 2-(4-bromo-butil)benzo[d][1,3,2]dioxaborol, sous agitation, en atmosphère d'azote et avec un bain cryogénique à basse température (à -50°C), puis laissé se réchauffer jusqu'à température ambiante par retrait du bain cryogénique, avant d'être soumis à une neutralisation en milieu aqueux avec un acide organique faible, et à une extraction au dichlorométhane, l'extrait organique résultant étant séché, puis filtré et évaporé sous vide. Le complexe alkylé résultant est dissous dans un alcool C1-C5, avec ajout d'un acide chlorhydrique, et mis à reflux sous atmosphère d'azote, puis refroidi à température ambiante, et concentré pour obtenir la précipitation de (S)-2-[N-(N'-benzylprolyle) amino]benzophénone (BPB), en tant que sel de chlorhydrate, lequel est filtré et soumis à une extraction au dichlorométhane, et après dissolution dans de l'eau, la phase aqueuse du filtrat est traitée à l'ammoniaque concentrée jusqu'à atteindre un pH 9, et soumise à une nouvelle extraction au dichlorométhane, et la phase aqueuse ammoniacale est évaporée sous vide jusqu'à séchage, pour ainsi obtenir un ABH brut, comme le sel d'ammonium, qui est ensuite purifié par chromatographie d'échange d'ions. L'invention concerne également un procédé de préparation du complexe Gly-Ni-BPB, 2-(4-bromobutyl)benzo[d][1,3,2]dioxaborol, utilisé comme agent alkylant sous forme de chaîne latérale comprenant du bore, et de (S)-N-benzylproline (BP).
États désignés : AE, AG, AL, AM, AO, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BH, BN, BR, BW, BY, BZ, CA, CH, CL, CN, CO, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, DO, DZ, EC, EE, EG, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, GT, HN, HR, HU, ID, IL, IN, IR, IS, JP, KE, KG, KN, KP, KR, KZ, LA, LC, LK, LR, LS, LU, LY, MA, MD, ME, MG, MK, MN, MW, MX, MY, MZ, NA, NG, NI, NO, NZ, OM, PA, PE, PG, PH, PL, PT, QA, RO, RS, RU, RW, SA, SC, SD, SE, SG, SK, SL, SM, ST, SV, SY, TH, TJ, TM, TN, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VC, VN, ZA, ZM, ZW.
Organisation régionale africaine de la propriété intellectuelle (ARIPO) (BW, GH, GM, KE, LR, LS, MW, MZ, NA, RW, SD, SL, ST, SZ, TZ, UG, ZM, ZW)
Office eurasien des brevets (OEAB) (AM, AZ, BY, KG, KZ, RU, TJ, TM)
Office européen des brevets (OEB) (AL, AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, FR, GB, GR, HR, HU, IE, IS, IT, LT, LU, LV, MC, MK, MT, NL, NO, PL, PT, RO, RS, SE, SI, SK, SM, TR)
Organisation africaine de la propriété intellectuelle (OAPI) (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GQ, GW, KM, ML, MR, NE, SN, TD, TG).
Langue de publication : espagnol (ES)
Langue de dépôt : espagnol (ES)