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1. (WO2014096368) PYRROLOBENZODIAZÉPINES ET CONJUGUÉS ASSOCIÉS
Dernières données bibliographiques dont dispose le Bureau international   

N° de publication :    WO/2014/096368    N° de la demande internationale :    PCT/EP2013/077705
Date de publication : 26.06.2014 Date de dépôt international : 20.12.2013
CIB :
C07D 487/04 (2006.01), A61K 47/48 (2006.01), A61P 35/00 (2006.01)
Déposants : SPIROGEN SÀRL [CH/CH]; Rue Saint-Pierre 2 CH-1003 Lausanne (CH)
Inventeurs : HOWARD, Philip Wilson; (GB)
Mandataire : WATSON, Robert; Mewburn Ellis LLP 33 Gutter Lane London Greater London EC2V 8AS (GB)
Données relatives à la priorité :
61/740,592 21.12.2012 US
Titre (EN) PYRROLOBENZODIAZEPINES AND CONJUGATES THEREOF
(FR) PYRROLOBENZODIAZÉPINES ET CONJUGUÉS ASSOCIÉS
Abrégé : front page image
(EN)A compound with the formula (I) and salts and solvates thereof, wherein: when there is a double bond present between C2 and C3, R2 is selected from the group consisting of: (ia) C5-10 aryl group, optionally substituted by one or more substituents selected from the group comprising: halo, nitro, cyano, ether, C1-7 alkyl, C3-7 heterocyclyl and bis-oxy-C1-3 alkylene; (ib) C1-5 saturated aliphatic alkyl; (ic) C3-6 saturated cycloalkyl; (id) (Formula (S)), wherein each of R11, R12 and R13 are independently selected from H, C1-3 saturated alkyl, C2-3 alkenyl, C2-3 alkynyl and cyclopropyl, where the total number of carbon atoms in the R2 group is no more than 5; (ie) (Formula (T)), wherein one of R15a and R15b is H and the other is selected from: phenyl, which phenyl is optionally substituted by a group selected from halo, methyl, methoxy; pyridyl; and thiophenyl; and (if) (Formula (U)), where R14 is selected from: H; C1-3 saturated alkyl; C2-3 alkenyl; C2-3 alkynyl; cyclopropyl; phenyl, which phenyl is optionally substituted by a group selected from halo, methyl, methoxy; pyridyl; and thiophenyl; when there is a single bond present between C2 and C3, R2 is (Formula (V)), where R16a and R16b are independently selected from H, F, C1-4 saturated alkyl, C2-3 alkenyl, which alkyl and alkenyl groups are optionally substituted by a group selected from C1-4 alkyl amido and C1-4 alkyl ester; or, when one of R16a and R16b is H, the other is selected from nitrile and a C1-4 alkyl ester; when there is a double bond present between C2' and C3', R12 is selected from the group consisting of: (ia) C5-10 aryl group, optionally substituted by one or more substituents selected from the group comprising: halo, nitro, cyano, ether, carboxy, ester, C1-7 alkyl, C3-7 heterocyclyl and bis-oxy-C1-3 alkylene; (ib) C1-5 saturated aliphatic alkyl; (ic) C3-6 saturated cycloalkyl; (id) (Formula (W)), wherein each of R21, R22 and R23 are independently selected from H, C1-3 saturated alkyl, C2-3 alkenyl, C2-3 alkynyl and cyclopropyl, where the total number of carbon atoms in the R12 group is no more than 5; (ie) (Formula (X)), wherein one of R25a and R25b is H and the other is selected from: phenyl, which phenyl is optionally substituted by a group selected from halo, methyl, methoxy; pyridyl; and thiophenyl; and (if) (Formula (Y)), where R24 is selected from: H; C1-3 saturated alkyl; C2-3 alkenyl; C2-3 alkynyl; cyclopropyl; phenyl, which phenyl is optionally substituted by a group selected from halo, methyl, methoxy; pyridyl; and thiophenyl; when there is a single bond present between C2' and C3', R12 is (Formula (Z)), where R26a and R26b are independently selected from H, F, C1-4 saturated alkyl, C2-3 alkenyl, which alkyl and alkenyl groups are optionally substituted by a group selected from C1-4 alkyl amido and C1-4 alkyl ester; or, when one of R26a and R26b is H, the other is selected from nitrile and a C1-4 alkyl ester; R6 and R9 are independently selected from H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', nitro, Me3Sn and halo; where R and R' are independently selected from optionally substituted C1-12 alkyl, C3-20 heterocyclyl and C5-20 aryl groups; R7 is selected from H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NHRR', nitro, Me3Sn and halo; R" is a C3-12 alkylene group, which chain may be interrupted by one or more heteroatoms, e.g. O, S, NRN2 (where RN2 is H or C1-4 alkyl), and/or aromatic rings, e.g. benzene or pyridine; Y and Y' are selected from O, S, or NH; R6', R7', R9' are selected from the same groups as R6, R7 and R9 respectively; R20 is H or Me and R21a and R21b are both H or together form =O; RL is a linker for connection to a cell binding agent; R11b is selected from OH, ORA, where RA is C1-4 alkyl, and SOzM, where z is 2 or 3 and M is a monovalent pharmaceutically acceptable cation.
(FR)L’invention concerne un composé de formule (I), ses sels et ses solvates, dans lequel : lorsqu’il existe une double liaison présente entre C2 et C3, R2 est choisi dans le groupe constitué par : (ia) un aryle en C5-10, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants sélectionnés dans le groupe comprenant : halo, nitro, cyano, éther, alkyle en C1-7, hétérocyclyle en C3-7 et bis-oxy-C1-3 alkylène ; (ib) un alkyle aliphatique saturé en C1-5; (ic) un cycloalkyle saturé en C3-6 ; (id) (Formules (S)), R11, R12 et R13 étant chacun indépendamment choisi parmi H, alkyle saturé en C1-3, alcényle en C2-3, alcynyle et cyclopropyle en C2-3, le nombre total d’atomes de carbone dans le groupe R2 n’étant pas supérieur à 5 ; (ie) (Formules (T)), l’un des deux éléments R15a ou R15b étant H et l’autre étant choisi parmi : phényle, phényle étant éventuellement substitué par un groupe sélectionné parmi halo, méthyle, méthoxy ; pyridyle ; et thiophényle ; et (if) (Formules (U)), R14 étant sélectionné parmi : H ; alkyle saturé en C1-3 ; alcényle en C2-3 ; alcynyle en C2-3 ; cyclopropyle ; phényle, phényle étant éventuellement substitué par un groupe sélectionné parmi halo, méthyle, méthoxy ; pyridyle ; et thiophényle ; lorsqu’il existe une liaison simple présente entre C2 et C3, R2 est (Formules (V)), R16a et R16b étant chacun indépendamment choisi parmi H, F, C1-4 alkyle saturé en, C2-3 alcényle, les groupes alkyle et alcényle étant éventuellement substitués par un groupe sélectionné parmi amido-alkyle en C1-4 et ester d’alkyle en C1-4 ; ou, l’un des deux éléments R16a et R16b est H, l’autre étant choisi parmi nitrile et un ester d’alkyle en C1-4 ; lorsqu’il existe une double liaison présente entre C2' et C3', R12 est choisi dans le groupe constitué par : (ia) un groupe aryle en C5-10, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants sélectionnés dans le groupe comprenant : halo, nitro, cyano, éther, carboxy, ester, alkyle en C1-7, hétérocyclyle en C3-7 et bis-oxy-C1-3 alkylène ; (ib) alkyle aliphatique saturé en C1-5 ; (ic) cycloalkyle saturé en C3-6 ; (id) (Formules (W)), R21, R22 et R23 étant chacun indépendamment choisi parmi H, alkyle saturé en C1-3 , alcényle en C2-3, alcynyle et cyclopropyle en C2-3, le nombre total d’atomes de carbone dans le groupe R12 n’étant pas supérieur à 5 ; (ie) (Formules (X)), l’un des deux éléments R25a ou R25b étant H et l’autre étant choisi parmi : phényle, phényle étant éventuellement substitué par un groupe sélectionné parmi halo, méthyle, méthoxy ; pyridyle ; et thiophényle ; et (if) (Formules (Y)), R24 étant choisi parmi : H ; alkyle saturé en C1-3 ; alcényle en C2-3 ; alcynyle en C2-3 ; cyclopropyle ; phényle, phényle étant éventuellement substitué par un groupe sélectionné parmi halo, méthyle, méthoxy ; pyridyle ; et thiophényle ; lorsqu’il existe une liaison simple présente entre C2' et C3', R12 étant (Formules (Z)), R26a et R26b étant chacun indépendamment choisi parmi H, F, alkyle saturé en C1-4, alcényle en C2-3, les groups alkyle et alcényle étant éventuellement substitués par un groupe sélectionné parmi alkyle amido en C1-4 et ester d’alkyle en C1-4 ; ou, quand l’un des deux éléments R26a ou R26b est H, l’autre est choisi parmi le nitrile et un ester d’alkyle en C1-4 ; R6 et R9 étant chacun indépendamment choisi parmi H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', nitro, Me3Sn et halo ; R et R' étant chacun indépendamment choisi parmi un groupe alkyle en C1-12 , un groupe hétérocyclyle en C3-20 et un groupe aryle en C5-20 éventuellement substitués ; R7 étant sélectionné parmi H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NHRR', nitro, Me3Sn et halo ; R" étant un groupe alkylène en C3-12 dont la chaîne peut être interrompue par un ou plusieurs hétéroatomes, par exemple O, S, NRN2 (RN2 étant H ou un alkyle en C1-4), et/ou des cycles aromatiques, par exemple le benzène ou la pyridine; Y et Y' étant sélectionnés parmi O, S, ou NH; R6', R7', R9' étant sélectionné dans le même groupe que R6, R7 et R9 respectivement ; R20 étant H ou Me et R21a et R21b étant tous les deux H ou formant tous les deux =O ; RL étant une liaison permettant de se lier avec un agent de liaison cellulaire ; R11b étant choisi parmi OH, ORA, RA étant un alkyle en C1-4, et SOzM, z étant 2 ou 3 et M étant un cation monovalent pharmaceutiquement acceptable.
États désignés : AE, AG, AL, AM, AO, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BH, BN, BR, BW, BY, BZ, CA, CH, CL, CN, CO, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, DO, DZ, EC, EE, EG, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, GT, HN, HR, HU, ID, IL, IN, IR, IS, JP, KE, KG, KN, KP, KR, KZ, LA, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LY, MA, MD, ME, MG, MK, MN, MW, MX, MY, MZ, NA, NG, NI, NO, NZ, OM, PA, PE, PG, PH, PL, PT, QA, RO, RS, RU, RW, SA, SC, SD, SE, SG, SK, SL, SM, ST, SV, SY, TH, TJ, TM, TN, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VC, VN, ZA, ZM, ZW.
Organisation régionale africaine de la propriété intellectuelle (ARIPO) (BW, GH, GM, KE, LR, LS, MW, MZ, NA, RW, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZM, ZW)
Office eurasien des brevets (OEAB) (AM, AZ, BY, KG, KZ, RU, TJ, TM)
Office européen des brevets (OEB) (AL, AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, FR, GB, GR, HR, HU, IE, IS, IT, LT, LU, LV, MC, MK, MT, NL, NO, PL, PT, RO, RS, SE, SI, SK, SM, TR)
Organisation africaine de la propriété intellectuelle (OAPI) (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GQ, GW, KM, ML, MR, NE, SN, TD, TG).
Langue de publication : anglais (EN)
Langue de dépôt : anglais (EN)