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1. (WO2014079801) PROCÉDÉ POUR AGRANDIR LA TAILLE DE MICROPARTICULES CRISTALLINES DE SUBSTANCE ACTIVE
Dernières données bibliographiques dont dispose le Bureau international   

N° de publication :    WO/2014/079801    N° de la demande internationale :    PCT/EP2013/074044
Date de publication : 30.05.2014 Date de dépôt international : 18.11.2013
CIB :
A61K 9/16 (2006.01), A61K 9/00 (2006.01), C07J 31/00 (2006.01)
Déposants : JESALIS PHARMA GMBH [DE/DE]; Winzerlaer Straße 2 07745 Jena (DE)
Inventeurs : GRAWE, Detlef; (DE).
GLIESING, Sabine; (DE)
Mandataire : HEINEMANN, Christoph; Perhamerstraße 31 80687 München (DE)
Données relatives à la priorité :
10 2012 221 219.1 20.11.2012 DE
Titre (DE) VERFAHREN ZUR VERGRÖßERUNG DER PARTIKELGROßE KRISTALLINER WIRKSTOFF-MIKROPARTIKEL
(EN) METHOD FOR INCREASING THE PARTICLE SIZE OF CRYSTALLINE ACTIVE MICRO-PARTICLES
(FR) PROCÉDÉ POUR AGRANDIR LA TAILLE DE MICROPARTICULES CRISTALLINES DE SUBSTANCE ACTIVE
Abrégé : front page image
(DE)Es wird ein Verfahren zur Vergrößerung der Partikelgröße kristalliner Wirkstoff-Mikropartikel bereitgestellt, umfassend die Schritte, daß (a) eine erste Suspension aus kristallinen Wirkstoff-Mikropartikeln mit einem ersten d50-Wert von 0,5 - 5 μm, Lösungsmittel für den Wirkstoff und Antilösungsmittel für den Wirkstoff bereitgestellt wird, wobei die Löslichkeit des Wirkstoffs im Lösungsmittel-Antilösungsmittel-Gemisch der ersten Suspension 0,001 - 0,5 Gew.-% beträgt, (b) die erste Suspension durchmischt wird, (c) mindestens einmal der d50-Wert der in der ersten Suspension enthaltenen Wirkstoff-Mikropartikel bestimmt wird, wobei ein zweiter d50-Wert erhalten wird, (d) die erste Suspension weiter durchmischt wird, (e) die erste Suspension abfiltriert wird, wobei ein Filterkuchen entsteht, der mit Antilösungsmittel für den Wirkstoff gewaschen wird, wobei beim Abfiltrieren ein Differenzdruck von ≤ 500 mbar zwischen Oberseite und Unterseite des Filterkuchens vorliegt und der Filterkuchen nicht unter 80 Gew.-% Antilösungsmittel, bezogen auf die Gesamtmasse des Filterkuchens, entfeuchtet wird, der erhaltene Filterkuchen anschließend in Antilösungsmittel suspendiert wird, wobei eine zweite Suspension erhalten wird und der d50-Wert der Wirkstoff-Mikropartikel der zweiten Suspension bestimmt wird, wobei ein dritter d50-Wert erhalten wird, wobei abhängig vom zweiten d50-Wert die gesamte Durchmischungszeit der ersten Suspension zwischen 1 und 72 h so gewählt wird und/oder durch Zugabe von Lösungsmittel und/oder Antilösungsmittel die Löslichkeit des Wirkstoffs im Lösungsmittel-Antilösungsmittel-Gemisch der ersten Suspension zwischen 0,001 und 0,5 Gew.-% so geändert wird, daß der dritte d50-Wert mindestens 0,03 μιη größer als der erste d50-Wert ist, und (f) die Wirkstoff-Mikropartikel der zweiten Suspension anschließend getrocknet werden. Des weiteren werden kristalline Fluticasonpropionat-Partikel bereitgestellt, wobei die mittlere Partikelgröße d50 = 1 - 1,5 μm beträgt, der Span ≤ 1,35 ist und der amorphe Anteil, bezogen auf das Gesamtgewicht der Partikel, ≤ 0,5 Gew.-% ist.
(EN)The invention relates to a method for increasing the particle size of crystalline active micro-particles comprising the following steps: (a) a first suspension consisting of crystalline active micro-particles with a first d50value of 0.5-5 μm, solvent for the active agent and anti-solvent for the active agent is provided, wherein the solubility of the active agent in the solvent/anti-solvent mixture of the first suspension is 0.001-0.5% by weight; (b) the first suspension is stirred; (c) the d50 value of the active micro-particles contained in the first suspension is determined at least once, wherein a second d50 value is obtained; (d) the first suspension is stirred further; (e) the first suspension is filtered off, wherein a filter cake is produced, which is washed with anti-solvent for the active agent, wherein a differential pressure of ≤ 500 mbar is present between the top and bottom of the filter cake during the filtering-off process and the filter cake is dehumidified to not below 80% by weight of the anti-solvent, relative to the total mass of the filter cake, the filter cake obtained then being suspended in anti-solvent, wherein a second suspension is obtained and the d50 value of the active micro-particles of the second suspension is determined, wherein a third d50 value is obtained, wherein the total stirring time of the first suspension is selected so as to be between 1 and 72 hours, depending on the second d50 value, and/or by adding solvent and/or anti-solvent, the solubility of the active agent in the solvent/anti-solvent mixture of the first suspension is altered so as to be between 0.001 and 0.5% by weight such that the third d50 value is at least 0.03 µm greater than the first d50 value; and (f) the active micro-particles of the second suspension are then dried. Moreover, crystalline fluticasone propionate particles are provided, the mean particle size being d50 = 1-1.5 μm, the span being ≤ 1.35 and the amorphous fraction relative to the total weight of the particles is ≤ 0.5% by weight.
(FR)L'invention concerne un pour agrandir la taille de microparticules cristallines de substance active, comprenant les étapes: (a) une première suspension de microparticules cristallines de substance active ayant une première valeur d50 de 0,5 - 5 µm, de solvant pour la substance active et d'antisolvant pour la substance active est préparée, la solubilité de la substance active dans le mélange solvant-antisolvant de la première suspension étant de 0,001 - 0,5 % en poids, (b) la première suspension est mélangée, (c) la valeur d50 des microparticules de substance active contenues dans la première suspension est déterminée au moins une fois, une deuxième valeur d50 étant obtenue, (d) la première suspension continue à être mélangée, (e) la première suspension est filtrée et il se forme un gâteau de filtration qui est lavé avec de l'antisolvant pour la substance active et, lors de la filtration, il y a une différence de pression ≤ 500 mbar entre le côté supérieur et le côté inférieur du gâteau de filtration et le gâteau de filtration n'est pas déshumidifié en dessous de 80 % en poids d'antisolvant, par rapport à la masse totale du gâteau de filtration, le gâteau de filtration obtenu est ensuite mis en suspension dans l'antisolvant et une deuxième suspension est obtenue et la valeur d50 des microparticules de substance active de la deuxième suspension est déterminée et une troisième valeur d50 est obtenue, et en fonction de la deuxième valeur d50, le temps de mélange total de la première suspension est sélectionné entre 1 et 72 h et/ou la solubilité de la substance active dans le mélange solvant-antisolvant est modifiée par ajout de solvant et/ou d'antisolvant entre 0,001 et 0,5 % en poids de telle manière que la troisième valeur d50 soit au moins supérieure de 0,03 µm à la première valeur d50 et (f) les microparticules de substance active de la deuxième suspension sont ensuite séchées. Des particules cristallines de propionate de fluticasone sont en outre préparées, la taille moyenne de particule d50 étant = 1 - 1,5 μm, le span étant ≤ 1,35 et la fraction amorphe étant ≤ 0,5 % en poids par rapport au poids total des particules.
États désignés : AE, AG, AL, AM, AO, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BH, BN, BR, BW, BY, BZ, CA, CH, CL, CN, CO, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, DO, DZ, EC, EE, EG, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, GT, HN, HR, HU, ID, IL, IN, IR, IS, JP, KE, KG, KN, KP, KR, KZ, LA, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LY, MA, MD, ME, MG, MK, MN, MW, MX, MY, MZ, NA, NG, NI, NO, NZ, OM, PA, PE, PG, PH, PL, PT, QA, RO, RS, RU, RW, SA, SC, SD, SE, SG, SK, SL, SM, ST, SV, SY, TH, TJ, TM, TN, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VC, VN, ZA, ZM, ZW.
Organisation régionale africaine de la propriété intellectuelle (ARIPO) (BW, GH, GM, KE, LR, LS, MW, MZ, NA, RW, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZM, ZW)
Office eurasien des brevets (OEAB) (AM, AZ, BY, KG, KZ, RU, TJ, TM)
Office européen des brevets (OEB) (AL, AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, FR, GB, GR, HR, HU, IE, IS, IT, LT, LU, LV, MC, MK, MT, NL, NO, PL, PT, RO, RS, SE, SI, SK, SM, TR)
Organisation africaine de la propriété intellectuelle (OAPI) (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GQ, GW, KM, ML, MR, NE, SN, TD, TG).
Langue de publication : allemand (DE)
Langue de dépôt : allemand (DE)