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1. (WO2014078733) LIGATURE PICTET-SPENGLER POUR LA MODIFICATION CHIMIQUE DE PROTÉINES
Dernières données bibliographiques dont dispose le Bureau international   

N° de publication :    WO/2014/078733    N° de la demande internationale :    PCT/US2013/070421
Date de publication : 22.05.2014 Date de dépôt international : 15.11.2013
CIB :
C07D 209/12 (2006.01), C07D 498/04 (2006.01), A61K 39/385 (2006.01)
Déposants : THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF CALIFORNIA [US/US]; 1111 Franklin Street Oakland, CA 94607-5200 (US)
Inventeurs : BERTOZZI, Carolyn; (US).
AGARWAL, Paresh; (US).
SLETTEN, Ellen, M.; (US)
Mandataire : MANN, Jeffrey, S.; Morgan, Lewis & Bockius LLP One Market, Spear Street Tower San Francisco, CA 94105 (US)
Données relatives à la priorité :
61/727,501 16.11.2012 US
Titre (EN) PICTET-SPENGLER LIGATION FOR PROTEIN CHEMICAL MODIFICATION
(FR) LIGATURE PICTET-SPENGLER POUR LA MODIFICATION CHIMIQUE DE PROTÉINES
Abrégé : front page image
(EN)Aldehyde- and ketone-functionalized proteins are promising new substrates for the development of chemically modified biotherapeutics and protein-based materials. Their reactive carbonyl groups are typically conjugated with a-effect nucleophiles, such as substituted hydrazines and alkoxyamines, to generate hydrazones and oximes, respectively. However, the resulting C=N linkages are susceptible to hydrolysis under physiologically relevant conditions, which limits their utility in biological systems. Here we introduce a Pictet-Spengler ligation that is based on the classic Pictet-Spengler reaction of aldehydes and tryptamine nucleophiles. The ligation exploits the bioorthogonal reaction of aldehydes and alkoxyamines to form an intermediate oxyiminium ion; this intermediate undergoes intramolecular C-C bond formation with an indole nucleophile to form an oxacarboline product that is hydrolytically stable. The reaction was utilized for site-specific chemical modification of glyoxal- and formylglycine-functionalized proteins, including an aldehyde-tagged variant of the therapeutic monoclonal antibody Herceptin. In conjunction with techniques for site-specific introduction of aldehydes into proteins, the Pictet-Spengler ligation offers a new means to generate stable bioconjugates for medical and materials applications.
(FR)Les protéines fonctionnalisées par aldéhyde ou cétone sont de nouveaux substrats prometteurs pour le développement de produits bio-thérapeutiques chimiquement modifiés et des matériaux à base de protéines. Leurs groupes carbonyles réactifs sont typiquement conjugués avec de nucléophiles à effet alpha, telles que des hydrazines et des alcoxyamines substituées, pour générer des hydrazones ou des oximes, respectivement. Cependant, les liaisons C=N qui en résultent sont susceptibles à l'hydrolyse dans des conditions physiologiquement pertinentes, ce qui limite leur utilité dans des systèmes biologiques. La présente invention concerne donc une nouvelle ligature Pictet-Spengler qui est basée sur la réaction de Pictet-Spengler classique d'aldéhydes et de nucléophiles de type tryptamine. La ligature exploite la réaction bio-orthogonale d'aldéhydes et d'alcoxyamines pour former un ion d'oxyminium intermédiaire ; cet intermédiaire subit une formation de liaison C-C intramoléculaire avec un nucléophile de type indole pour former un produit d'oxacarboline qui est stable à l'hydrolyse. La réaction a été utilisée pour la modification chimique à spécificité de sites de protéines fonctionnalisées par le glyoxal et la formylglycine, y compris un variant étiqueté à l'aldéhyde de l'anticorps monoclonal thérapeutique l'Herceptine. Conjointement avec les techniques pour l'introduction d'aldéhydes à spécificité de sites dans des protéines, la ligature Pictet-Spengler offre un nouveau moyen pour générer des bio-conjugués stables pour des applications médicales et de matériaux médicaux.
États désignés : AE, AG, AL, AM, AO, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BH, BN, BR, BW, BY, BZ, CA, CH, CL, CN, CO, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, DO, DZ, EC, EE, EG, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, GT, HN, HR, HU, ID, IL, IN, IR, IS, JP, KE, KG, KN, KP, KR, KZ, LA, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LY, MA, MD, ME, MG, MK, MN, MW, MX, MY, MZ, NA, NG, NI, NO, NZ, OM, PA, PE, PG, PH, PL, PT, QA, RO, RS, RU, RW, SA, SC, SD, SE, SG, SK, SL, SM, ST, SV, SY, TH, TJ, TM, TN, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VC, VN, ZA, ZM, ZW.
Organisation régionale africaine de la propriété intellectuelle (ARIPO) (BW, GH, GM, KE, LR, LS, MW, MZ, NA, RW, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZM, ZW)
Office eurasien des brevets (OEAB) (AM, AZ, BY, KG, KZ, RU, TJ, TM)
Office européen des brevets (OEB) (AL, AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, FR, GB, GR, HR, HU, IE, IS, IT, LT, LU, LV, MC, MK, MT, NL, NO, PL, PT, RO, RS, SE, SI, SK, SM, TR)
Organisation africaine de la propriété intellectuelle (OAPI) (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GQ, GW, KM, ML, MR, NE, SN, TD, TG).
Langue de publication : anglais (EN)
Langue de dépôt : anglais (EN)