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1. (WO2010012466) PROPRIÉTÉS ANTI-TUMORALES D'INHIBITEURS DE PROTÉASE NON MODIFIÉS
Dernières données bibliographiques dont dispose le Bureau international   

N° de publication :    WO/2010/012466    N° de la demande internationale :    PCT/EP2009/005526
Date de publication : 04.02.2010 Date de dépôt international : 30.07.2009
CIB :
A61K 31/00 (2006.01), A61K 31/4725 (2006.01), C07D 401/12 (2006.01), A61P 31/18 (2006.01), A61P 35/00 (2006.01)
Déposants : GANIAL IMMUNOTERAPEUTICS INC. [US/US]; c/o The Corporation Trust Company The Corporation Trust Center 1209 Orange Street Wilmington, DE 19801 (US) (Tous Sauf US).
NICOLETTI, Ferdinando [IT/IT]; (IT) (US Seulement).
AL-ABED, Yousef [US/US]; (US) (US Seulement).
GAROTTA, Gianni [IT/FR]; (FR) (US Seulement)
Inventeurs : NICOLETTI, Ferdinando; (IT).
AL-ABED, Yousef; (US).
GAROTTA, Gianni; (FR)
Mandataire : MINOJA, Fabrizio; BIANCHETTI BRACCO MINOJA S.R.L. Via Plinio 63 I-20129 Milano (IT)
Données relatives à la priorité :
61/085,555 01.08.2008 US
Titre (EN) ANTITUMOR PROPERTIES OF NO MODIFIED PROTEASE INHIBITORS
(FR) PROPRIÉTÉS ANTI-TUMORALES D'INHIBITEURS DE PROTÉASE NON MODIFIÉS
Abrégé : front page image
(EN)HIV-protease inhibitors, particularly saquinavir, showed strong anticancer activity but numerous side effects limited its application. In order to overcome its toxicity original compounds wewre modified by covalent attachment of NO. The efficacy of parental and NO-modified drug was compared in vitro and in vivo. Anticancer activities of NO-modified saquinavir (Saq-NO) was monitored in vitro using assay for cell viability, proliferation, necrotic, autophagic and apoptotic cell death, differentiation, expression of intracellular molecules such as cyclin D3, p53 and Akt. Antitumor properties and toxicity of the compound was estimated in vivo. Saq-NO abrogated the viability of large spectrum of human and rodent tumor cell lines with IC50 significantly lower than parental drug and expressed strong antimelanoma action in vivo. In contrast to saquinavir, there was no detectable toxicity against primary cells in vitro and in vivo. Saq-NO permanently diminished cell proliferation by induction of cell cycle block accompanied with minor presence of tumor cell death. Repressed proliferation was coordinated with strong activation of p53 and differentiation of C6 and B16 cells into oligodendrocytes or "Schwan" like cells, respectively. Oppositely to general characteristic of saquinavir to inhibit Akt signalling, Saq-NO treatment resulted in transient and intensive upregulation of Akt. This antagonism between parental and modified compound could be the crucial for switch of saquinavir from toxic to completely untoxic drug.
(FR)L'invention porte sur des inhibiteurs de protéase du VIH, en particulier le saquinavir, qui présente une activité anticancéreuse forte mais de nombreux effets secondaires limitant son application. Afin de surmonter sa toxicité, on a modifié les composés initiaux par liaison covalente de NO. On a comparé in vitro et in vivo l'efficacité d'un médicament parent et modifié par NO. On a surveillé des activités anticancéreuses du saquinavir modifié par NO (Saq-NO) in vivo à l'aide d'un essai de viabilité cellulaire, de prolifération, de mort cellulaire nécrotique, autophagique et apoptotique, de différenciation, d'expression d’une molécule intracellulaire telle que la cycline D3, p53 et Akt. On a évalué les propriétés anti-tumorales et la toxicité du composé in vivo. Saq-NO a aboli la viabilité d'un large spectre de lignées de cellules tumorales humaines et de rongeurs avec un IC50 significativement inférieur à un médicament parent, et a exprimé une action anti-mélanome forte in vivo. Contrairement à saquinavir, il n'existe aucune des toxicités détectables contre des cellules primaires in vitro et in vivo. Saq-NO a diminué de façon permanente la prolifération cellulaire par l'induction d'un bloc du cycle cellulaire accompagné d'une présence mineure de mort de cellules tumorales. Une prolifération réprimée a été respectivement coordonnée avec une activation forte de p53 et une différenciation des cellules C6 et B16 en oligodendrocytes ou cellules de type de « Schwan ». À l’opposé de la caractéristique générale du saquinavir pour inhiber la signalisation par Akt, un traitement par Saq-NO a conduit à une régulation positive transitoire et intensive d’Akt. Cet antagonisme entre un composé parent et modifié pourrait être crucial pour le passage du saquinavir d'un médicament toxique à un médicament complètement non toxique.
États désignés : AE, AG, AL, AM, AO, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BH, BR, BW, BY, BZ, CA, CH, CL, CN, CO, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, DO, DZ, EC, EE, EG, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, GT, HN, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KM, KN, KP, KR, KZ, LA, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LY, MA, MD, ME, MG, MK, MN, MW, MX, MY, MZ, NA, NG, NI, NO, NZ, OM, PE, PG, PH, PL, PT, RO, RS, RU, SC, SD, SE, SG, SK, SL, SM, ST, SV, SY, TJ, TM, TN, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VC, VN, ZA, ZM, ZW.
Organisation régionale africaine de la propriété intellectuelle (ARIPO) (BW, GH, GM, KE, LS, MW, MZ, NA, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZM, ZW)
Office eurasien des brevets (OEAB) (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM)
Office européen des brevets (OEB) (AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, FR, GB, GR, HR, HU, IE, IS, IT, LT, LU, LV, MC, MK, MT, NL, NO, PL, PT, RO, SE, SI, SK, SM, TR)
Organisation africaine de la propriété intellectuelle (OAPI) (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GQ, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG).
Langue de publication : anglais (EN)
Langue de dépôt : anglais (EN)