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1. (WO2008125119) MUTATIONS ADAPTATIVES PERMETTANT LA CRÉATION DE SYSTÈMES DE CULTURE CELLULAIRE BASÉS SUR JFH1 POUR LE GÉNOTYPE 4A DU VIRUS DE L'HÉPATITE C
Dernières données bibliographiques dont dispose le Bureau international   

N° de publication :    WO/2008/125119    N° de la demande internationale :    PCT/DK2008/050085
Date de publication : 23.10.2008 Date de dépôt international : 11.04.2008
Demande présentée en vertu du Chapitre 2 :    13.02.2009    
CIB :
C12N 7/00 (2006.01), C12N 7/02 (2006.01), C12N 15/51 (2006.01), C12N 5/10 (2006.01), C07K 14/18 (2006.01), A61K 39/29 (2006.01)
Déposants : HVIDOVRE HOSPITAL [DK/DK]; Kettegårds Allé 30, DK-2650 Hvidovre (DK) (Tous Sauf US).
SCHEEL, Troels Kasper Høyer [DK/DK]; (DK) (US Seulement).
GOTTWEIN, Judith M. [DE/DK]; (DK) (US Seulement).
EUGEN-OLSEN, Jesper [DK/DK]; (DK) (US Seulement).
BUKH, Jens [DK/DK]; (DK) (US Seulement)
Inventeurs : SCHEEL, Troels Kasper Høyer; (DK).
GOTTWEIN, Judith M.; (DK).
EUGEN-OLSEN, Jesper; (DK).
BUKH, Jens; (DK)
Mandataire : PLOUGMANN & VINGTOFT A/S; Sundkrogsgade 9, Post Office Box 831, DK-2100 Copenhagen Ø (DK)
Données relatives à la priorité :
PA 2007 00545 13.04.2007 DK
PA 2007 01841 20.12.2007 DK
Titre (EN) ADAPTIVE MUTATIONS ALLOW ESTABLISHMENT OF JFH1-BASED CELL CULTURE SYSTEMS FOR HEPATITIS C VIRUS GENOTYPE 4A
(FR) MUTATIONS ADAPTATIVES PERMETTANT LA CRÉATION DE SYSTÈMES DE CULTURE CELLULAIRE BASÉS SUR JFH1 POUR LE GÉNOTYPE 4A DU VIRUS DE L'HÉPATITE C
Abrégé : front page image
(EN)The present inventors developed three 4a/2a intergenotypic recombinants in which the JFHl structural genes (Core, El and E2), p7 and all of or part of NS2 were replaced by the corresponding genes of the genotype 4a reference strain ED43. The 4a/2a junction in NS2 was placed after the first transmembrane domain (α), in the cytoplasmic part (β) or at the NS2/NS3 cleavage site (y). Following transfection of Huh7.5 cells with RNA transcripts, infectious viruses were produced in the ED43/JFHl-β and -y cultures only. Compared to the 2a control virus, production of infectious viruses was significantly delayed. However, in subsequent passages efficient spread of infection and high HCV RNA titers were obtained. Infectivity titers were approximately 10-fold lower than for the 2a control virus. Sequence analysis of recovered 4a/2a recombinants from 3 serial passages and subsequent reverse genetic studies revealed a vital dependence on a mutation in the NS2 4a part. ED43/JFHl-&ggr; further depended on a second NS2 mutation. Infectivity of the 4a/2a viruses was CD81 dependent. Conclusion : The developed 4a/2a viruses provide a robust in vitro tool for research in HCV genotype 4, including vaccine studies and functional analyses of an increasingly important genotype in the Middle East and Europe.
(FR)La présente invention concerne la mise au point par les inventeurs de trois virus recombinants intergénotypiques 4a/2a dans lesquels les gènes structuraux JFHl (Core, E1 et E2), p7 et tout ou partie de NS2 ont été remplacés par les gènes correspondants de la souche de référence ED43 du génotype 4A. La jonction 4a/2a dans NS2 a été placée après le premier domaine transmembranaire (α), dans la partie cytoplasmique (β) ou au niveau du site de clivage de NS2 et NS3 (&ggr;). Après transfection des cellules Huh7.5 avec des transcrits d'ARN, des virus infectieux ont été produits uniquement dans les cultures ED43/JFHl-β et -&ggr;. Par comparaison avec le virus de contrôle 2a, la production du virus infectieux a été considérablement retardée. Toutefois, lors de passages subséquents, une propagation efficace de l'infection ainsi que des titres d'ARN VHC élevés ont été obtenus. Les titres d'infectivité étaient approximativement 10 fois inférieurs à ceux du virus de contrôle 2a. L'analyse de séquence des virus recombinants 4a/2a récupérés des 3 passages sériels et les études génétiques inverses subséquentes ont révélé une dépendance vitale à une mutation dans la partie 4a de NS2. ED43/JFHl-&ggr; dépendait en outre d'une seconde mutation de NS2. L'infectivité des virus 4a/2a était dependante de CD81. En conclusion, les virus 4a/2a mis au point par les inventeurs fournissent un outil in vitro robuste permettant d'étudier le génotype 4 du VHC, et notamment d'effectuer des recherches vaccinales et des analyses fonctionnelle d'un génotype d'intérêt accru dans le Moyen-Orient et en Europe.
États désignés : AE, AG, AL, AM, AO, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BH, BR, BW, BY, BZ, CA, CH, CN, CO, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, DO, DZ, EC, EE, EG, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, GT, HN, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KM, KN, KP, KR, KZ, LA, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LY, MA, MD, ME, MG, MK, MN, MW, MX, MY, MZ, NA, NG, NI, NO, NZ, OM, PG, PH, PL, PT, RO, RS, RU, SC, SD, SE, SG, SK, SL, SM, SV, SY, TJ, TM, TN, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VC, VN, ZA, ZM, ZW.
Organisation régionale africaine de la propriété intellectuelle (ARIPO) (BW, GH, GM, KE, LS, MW, MZ, NA, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZM, ZW)
Office eurasien des brevets (OEAB) (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM)
Office européen des brevets (OEB) (AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, FR, GB, GR, HR, HU, IE, IS, IT, LT, LU, LV, MC, MT, NL, NO, PL, PT, RO, SE, SI, SK, TR)
Organisation africaine de la propriété intellectuelle (OAPI) (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GQ, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG).
Langue de publication : anglais (EN)
Langue de dépôt : anglais (EN)