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1. (WO2008061873) FORMULATION POUDREUSE STABLE CONTENANT UN NOUVEL ANTICHOLINERGIQUE
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Stabile Pulverformulierung enthaltend ein neues Anticholinergikum

Die vorliegende Erfindung betrifft eine sprühgetrocknete Pulverformulierung umfassend Partikel, die die folgenden Komponenten i) bis iii) enthalten:
i) Anticholinergika, insbesondere mindestens eine Verbindung der Formel 1

Me



worin
A eine Gruppe ist ausgewählt aus



worin

R und R' jeweils Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam eine Gruppe bilden
ausgewählt aus einer Einfachbinding, -CH2- und -O-, und worin
X ~ ein negativ geladenes Anion bedeutet.

ιi) mindestens einem Einbettungsmaterial ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Mono- oder Disacchariden, Oligosacchariden, Polymeren, Zuckeralkoholen und Cholesterin,

iii) eine organische, physiologisch unbedenkliche, sterisch anspruchsvolle Säure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbinsäure, einer Frucht- oder Genusssäure, vorzugsweise Citronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, Es- sigsäure, σ-Hydroxycaprylsäure oder Gluconsäure, und einer ein-, zwei- oder dreiwertigen Carbonsäure, vorzugsweise Fumarsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure oder eine sterisch anspruchsvolle Aminosäure.

Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der obigen sprühgetrockneten Puiverformulierung. Außerdem betrifft die Erfindung die Verwendung einer organischen, physiologisch unbedenklichen, sterisch anspruchsvollen Säure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbinsäure, einer Frucht- oder Genusssäure, vorzugsweise Citronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, Essigsäure, σ-Hydroxycaprylsäure oder Gluconsäure und einer ein-, zwei- oder dreiwertigen Carbonsäure, vorzugsweise Fumarsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure oder eine sterisch anspruchsvolle Aminosäure, insbesondere der Citronensäure, zur Stablilierung einer mittels Sprühtrocknung hergestellten Pulverformulierung enthaltend
i) Anticholinergika, insbesondere mindestens eine Verbindung der Formel 1



worin
A eine Gruppe ist ausgewählt aus



worin

R und R' jeweils Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam eine Gruppe bilden
ausgewählt aus einer Einfachbinding, -CH2- und -O-, und worin
X - ein negativ geladenes Anion bedeutet, ii) mindestens einem Einbettungsmaterial ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Mono- oder Disacchariden, Oligosacchariden, Polymeren, Zuckeralkoholen und Cholesterin.

Verbindungen der Formel 1 sind aus der WO 02/32899 und aus der WO 03/064419 bereits bekannt. Sie besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können als hochwirksame Anticholinergika bei der Therapie von Atemwegserkrankungen, vorzugsweise bei der Therapie entzündlicher und/oder obstruktiver Atemwegserkrankungen, insbesondere bei der Therapie von Asthma oder COPD (chronic obstructive pulmonary di-sease = chronisch obstruktive Lungenerkrankung) einen therapeutischen Nutzen entfalten.

Geeignete Pulverformulierungen enthaltend mindestens eine Verbindung nach Formel 1 müssen diverse Anforderungen erfüllen:

die Pulverformulierungen müssen Partikel enthalten, die "inhalierbar" sind, d.h. die Partikel müssen einen relativ kleinen mittleren Durchmesser haben, vorzugsweise von .30 μm um noch "lungengängig" zu sein, d.h. um eine topische Applikation in der Lunge zu ermöglichen

die Pulverformulierung muß bei Lagerung bei Raumtemperatur eine ausreichende Stabilität über einen längeren Zeitraum besitzen

homogene Verteilung der einzelnen Komponenten i) bis iii) in den Partikeln.

Der mittlere geometrische Durchmesser von Partikeln kann beispielsweise durch ein Laserbeugungsverfahren mit einem Laser der Firma Sympatec (50 mm Brennweite) bei Tro-ckendispergierung (Rodos 3 bar) experimentell bestimmt werden.

Es war folglich Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Pulverformulierung enthaltend ein Anticholinergikum, insbesondere die Verbindung nach Formel Λ, als Wirkstoff bereitzustellen, die die oben genannten Bedingungen erfüllt.

Für die Herstellung einer Pulverformulierung gibt es beispielsweise die Möglichkeit der Mikronisierung des Wirkstoffs, vorzugsweise mit Hilfe einer Luftstrahlmühle. Bei der Mikronisierung der Verbindung nach Formel ± haben sich jedoch einige Nachteile ergeben. So weisen z.B. mikronisierte Pulverformulierungen enthaltend eine Verbindung nach Formel 1 als Wirkstoff in der Regel bereits nach kurzer Zeit unter der Einwirkung von Feuchte ein Partikelwachstum auf, so daß die Partikel dann nur noch bedingt "lungengängig" sind. Weiterhin ergibt sich bei der Mikronisierung der Verbindung nach Formel 1, der Nachteil, dass sich hierbei eine wenig homogene Verteilung des Wirkstoffs - d.h. der Verbindung nach Formel I - in der Gesamtformulierung ergibt. Die angestrebte therapeutisch wirksame Dosis für die Verbindung nach Formel 1 ist mit ca. 1 % Wirkstoff bezogen auf die Gesamtformulierung sehr klein und infolgedessen ist eine gleichmäßige Verteilung dieser geringen Menge Wirkstoff in der Gesamtformulierung durch einfaches Mikronisie-ren und Mischen kaum möglich.

Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung einer Pulverformulierung ist die Herstellung der Formulierung mittels Sprühtrocknung. Hierbei wird eine Lösung aus dem Wirkstoff und einem geeigneten inerten Einbettungsmaterial vorzugsweise mittels einer Düse zerstäubt und anschließend im Heißluftstrom getrocknet. Doch auch bei der Herstellung einer Pulverformulierung enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel 1 als Wirkstoff und ein geeignetes Einbettungsmaterial durch Sprühtrocknung wurden massive Probleme bezüglich der chemischen Stabilität der Verbindung nach Formel 1 beobachtet. Wird bei der Sprühtrocknung eine Lösung enthaltend lediglich eine Verbindung nach Formel 1 und ein geeignetes Einbettungsmaterial zerstäubt und anschließend getrocknet, so führt dies zu einer starken chemischen Zersetzung der Verbindung nach Formel JL

Überraschenderweise hat sich jedoch ergeben, dass eine sprühgetrocknete Pulverformulierung umfassend Partikel, die die folgenden Komponenten i) bis iii) enthalten:
i) ein Anticholinergikum, vorzugsweise eine Verbindung der Formel 1.



worin
A eine Gruppe ist ausgewählt aus



worin

R und R1 jeweils Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam eine Gruppe bilden
ausgewählt aus einer Einfachbinding, -CH2- und -O-, und worin
X " ein negativ geladenes Anton bedeutet,
ii) mindestens einem Einbettungsmaterial ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Mono- oder Disacchariden, Oligosacchariden, Polymeren, Zuckeralkoholen und Cholesterin, und

iii) eine organische, physiologisch unbedenkliche, sterisch anspruchsvolle Säure ausge-wählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbinsäure, einer Frucht- oder Genusssäure, vorzugsweise Citronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, Essigsäure, a-Hydroxycaprylsäure oder Gluconsäure, und einer ein-, zwei- oder dreiwertigen Carbonsäure, vorzugsweise Fumarsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure oder eine sterisch anspruchsvolle Aminosäure

bei Raumtemperatur (und sogar bei Temperaturen von bis zu 400C) über einen längeren Zeitraum chemisch und physikalisch stabil sind.

Diese bessere Stabilität wird insbesondere durch die stabilisierende Wirkung der organi-sehen, physiologisch unbedenklichen, sterisch anspruchsvollen Säure, vorzugsweise ausgewählt aus Ascorbinsäure, einer Frucht- oder Genusssäure, stärker bevorzugt Citro-nensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, Essigsäure, σ-Hydroxycaprylsäure oder Gluconsäure, und einer ein-, zwei- oder dreiwertigen Carbonsäure, stärker bevorzugt Fu-marsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure oder eine sterisch anspruchsvolle Aminosäure, auf das Anticholinergikum, vorzugsweise auf die Verbindung der Formel 1 verursacht. Weiterhin weist die erfindungsgemäße Pulverformung inhalierbare, d.h. lungengängige Parti-kelgrößen und außerdem eine homogene Verteilung der Verbindung der Formel 1 in den Partikeln auf. Somit erfüllt die erfindungsgemäße Pulverformulierung sämtliche Anforderungen, die eine Pulverformulierung enthaltend eine Verbindung der Formel 1 als Wirk-stoff erfüllen muß.

Die erfindungsgemäße sprühgetrocknete Pulverformulierung enthält als organische, physiologisch unbedenkliche, sterisch anspruchsvolle Säure nach iii) vorzugsweise eine Säure ausgewählt aus Ascorbinsäure, einer ein-, zwei- oder dreiwertigen Carbonsäure und einer Frucht- oder Genusssäure.

Unter einer ein-, zwei- oder dreiwertigen Carbonsäure im Sinne der Erfindung werden C2-bis Cio-, vorzugsweise C3-bis C6-Carbonsäuren mit jeweils einer, zwei oder drei Carbo-xylgruppen verstanden, wobei Fumarsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, Essigsäure, σ-Hydroxycaprylsäure, Gluconsäure und sterisch anspruchsvolle Aminosäuren bevorzugt, Citronensäure besonders bevorzugt ist.

Unter einer sterisch anspruchsvollen Aminosäure wird im Sinne der Erfindung eine Aminosäure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lysin, Arginin, Histidin, Asparagin-säure, Glutaminsäure, Serin, Threonin, Asparagin, Glutamin, Tyrosin, Cystein, Valin, Leu-cin, Isoleucin, Methionin, Prolin, Phenylalanin, Tryptophan.

Unter einer Genuss- oder Fruchtsäure im Sinne der Erfindung werden vorzugsweise die Säuren ausgewählt aus der Gruppe Citronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, Essigsäure, σ-Hydroxycaprylsäure oder Gluconsäure, besonders bevorzugt Citronensäure, verstanden.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält die sprühgetrocknete Pulverformulierung die organische, physiologisch unbedenkliche, sterisch anspruchsvolle Säure nach iii) in der Konzentration, die notwendig ist, um der sprühfertigen Lösung enthaltend das Anticholinergikum nach i), vorzugsweise eine Verbindung nach Formel Y, und das mindestens eine Einbettungsmaterial nach ii) einen pH von < 7, vorzugsweise von ≤6, stärker bevorzugt von ≤5, insbesondere von <4 zu verleihen.

Besonders bevorzugt enthält die sprühgetrocknete Pulverformulierung als organische, physiologisch unbedenkliche, sterisch anspruchsvolle Säure nach iii) Citronensäure in der Konzentration, die notwendig ist, um der sprühfertigen Lösung enthaltend das Anticholinergikum nach i), vorzugsweise eine Verbindung nach Formel % und das mindestens eine Einbettungsmaterial nach ii) einen pH von < 7, vorzugsweise von ≤6, stärker bevorzugt von <5, insbesondere von ≤4 zu verleihen.

Weiterhin hat sich überraschend gezeigt, dass sich auch die Gegenwart des Salzes einer organischen, physiologisch unbedenklichen, sterisch anspruchsvollen Säure zusätzlich zur organischen, physiologisch unbedenklichen, sterisch anspruchsvollen Säure nach iii) ausgesprochen günstig auf die chemische Stabilität der erfindungsgemäßen sprühgetrockneten Pulverformulierung auswirkt. Infolgedessen enthält die erfindungsgemäße sprühgetrocknete Pulverformulierung in einer besonders bevorzugten Ausführungsform zusätzlich das Salz einer organischen, physiologisch unbedenklichen, sterisch anspruchsvollen Säure, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend Ascorbat, dem Salz einer Frucht- oder Genusssäure, vorzugsweise Citrat, Tartrat, Malat, Lactat, Acetat, σ-Hydroxycapronat oder Gluconat und dem Salz einer ein-, zwei- oder dreiwertigen Carbonsäure, vorzugsweise Fumarat, Oxalat, Succinat oder dem Salz einer sterisch anspruchsvollen Aminosäure. Besonders bevorzugt ist hierbei Citrat. Dieses zusätzliche Salz einer organischen, physiologisch unbedenklichen, sterisch anspruchsvollen Säure nach iii ) ist hierbei vorzugsweise ein Alkalimetallsalz, ein Erdalkalimetallsalz oder ein Zinksalz, vorzugsweise ein Alkalimetallcitrat, ein Erdalkalimetallcitrat oder ein Zinkeitrat, besonders bevorzugt Natriumeitrat, Kaliumeitrat, Magnesiumeitrat, Calciumcitrat oder Zinkeitrat.

Das zusätzliche Salz einer organischen, physiologisch unbedenklichen, sterisch anspruchsvollen Säure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbat, dem Salz einer Frucht- oder Genusssäure, vorzugsweise Citrat, Tartrat, Malat, Lactat, Acetat, a- Hydroxycapronat oder Gluconatdem und dem Salz einer ein-, zwei- oder dreiwertigen Carbonsäure, vorzugsweise Fumarat, Oxalat, Succinat oder einer sterisch anspruchsvol- len Aminosäure, wird hierbei vorzugsweise in der Konzentration eingesetzt, dass ein mo- lares Verhältnis des Anticholinergikums nach i), vorzugsweise der Verbindung nach Formel 1, zum Kation des Salzes von 1 :1 bis 1:12, vorzugsweise von 1 :2 bis 1 :10 und insbesondere von 1 :3 bis 1 :8 ergibt.

Die erfindungsgemäße sprühgetrocknete Pulverformulierung umfasst vorzugsweise eine Verbindung der Formel 1 , worin X "' ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p-Toluolsulfonat, insbesondere Bromid ist.

In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die sprühgetrocknete Pulverformulierung eine Verbindung nach Formel | nach i) wobei in der Verbindung nach Formel 1 nach i) A



bedeutet.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst die sprühgetrocknete Pulverformulierung eine Verbindung nach Formel i nach i) wobei in der Verbindung nach Formel 1 nach i) A



und wobei R und R' jeweils Wasserstoff bedeuten.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst die sprühgetrocknete Pulverformulierung eine Verbindung nach Formel 1 nach i) wobei in der Verbindung nach Formel \ nach i) A


bedeutet und wobei R und R' gemeinsam eine Einfachbinding bilden.

In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die sprühgetrocknete Pulverformulierung das Anticholinergikum, vorzugsweise die oben definierte Verbindung nach Formel 1 nach i) in einer Konzentration zwischen 0,1 bis 10 %, bezogen auf den Feststoff, stärker bevorzugt in einer Konzentration zwischen 0,5 bis 5 % bezogen auf den Feststoff, insbesondere in einer Konzentration zwischen 0,5 bis 2 % bezogen auf den Feststoff.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst die sprühgetrocknete Pulverformulierung als Einbettungsmaterial ii) ein Mono- oder Disaccharid ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Glucose, Fructose, Arabinose, Mannitol, Saccharose, Maltose, Lactose, Cellobiose und Trehalose.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform umfasst die sprühgetrocknete Pulverformulierung als Einbettungsmaterial ii) ein Oligosaccharid ausgewählt aus der Gruppe Oli-gomaltose, Oligofructose, Cyclodextrine, Dextrane, Dextrine (z.B. Cyclodextrine wie bei-spielsweise α-Cyclodextrin, ß-Cyclodextrin, χ-Cyclodextrin, Methyl-ß-Cyclodextrin, Hydro-xypropyl-ß-Cyclodextrin) und Oligosaccharose.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform umfasst die sprühgetrocknete Pulverformulierung als Einbettungsmaterial ii) ein Polymer ausgewählt aus der Gruppe Inulin, Algi-nat, Maltodextrin, Stärke, Stärkederivate, Cellulose, Cellulosederivate, PVP (Plasdone), Gelatine, Chitosan, Dextrane, Pektine, Gummi Arabicum, Polylaktide, Poly(laktid-co-glykolide) und Polyvinylalkohole.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform umfasst die sprühgetrocknete Pulverfor-mulierung als Einbettungsmaterial ii) einen Zuckeralkohol ausgewählt aus der Gruppe Mannitol, Xylitol und Sorbitol.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform umfasst die sprühgetrocknete Pulverformulierung als Einbettungsmaterial ii) Cholesterin.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße sprühgetrocknete Pulverformulierung neben den Bestandteilen i) bis iii) auch noch weitere physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffe. Als physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffe, die zur Darstellung der im Rahmen der erfindungsgemäßen sprühgetrockneten Pulverformulie- rungen zur Anwendung gelangen können, seien beispielsweise Salze, z.B. Natriumchlo- rid, Kaliumchlorid etc., insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form ihrer Hydrate, Komplexbildner, Geschmacksstoffe, Konservierungsstoffe und Vitamine genannt.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße sprühgetrocknete Pulverformulierung Partikel, die einen mittleren aerodynamischen Durchmesser von <15 μm, vorzugsweise von ≤10 μm, insbesondere von <5 μm besitzen. Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße sprühgetrocknete Pulverformulierungen, die Partikel enthalten, die "inhalierfähig" sind. "Inhalierfähige Partikel" oder "lungengängige Partikel" bedeuten im Rahmen der vorliegenden Erfindung, dass diese Partikel einen mittleren aerodynamischen Durchmesser besitzen, der klein genug ist, um eine topische Applikation in der Lunge zu erreichen. Dies ist insbesondere dann der Fall, wenn die Partikel einen mittleren aerodynamischen Durchmesser <10 μm besitzen.

Der mittlere aerodynamische Durchmesser (MMAD) kann experimentell nach dem
Kaskadenimpaktor-Verfahren experimentell bestimmt werden, welches in der European Pharmacopeia, im Supplement 2000 zur Bestimmung des MMAD beschrieben wird.

Die Applikation der Verbindung nach Formel 1, erfolgt hierbei vorzugsweise auf inhalativem Wege. Hierbei können neben Inhalationslösungen auch geeignete Inhalationspulver, die vorzugsweise in geeignete Kapseln (Inhaletten) abgefüllt mittels entsprechender Pulverinhalatoren appliziert werden, zum Einsatz kommen.

Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver können beispielsweise mittels Inhalatoren appliziert werden, die eine einzelne Dosis aus einem Vorrat mittels einer Meßkammer (z.B. gemäß US 4570630A) oder über andere apparative Vorrichtungen (z.B. gemäß DE 36 25 685 A) dosieren.

Alternativ dazu und erfindungsgemäß von gleichrangiger Bedeutung, können die erfindungsgemäßen Inhalationspulver auch mittels Inhalatoren appliziert werden, die das Inhalationspulver in mehreren, einzeln verpackten Dosen enthalten (Pre-Metered Dry Powder Inhaler). Die mehreren, einzeln verpackten Dosen können hierbei in Form eines Multi- Dosis-Blisters und insbesondere in Form einer Kreisscheibe, die in zirkulär angeordneten Vertiefungen mehrere Pulver-Einzeldosen aufnehmen kann, vorhanden sein. Alternativ können die mehreren, einzeln verpackten Dosen auch in Form eines Blisterstreifens angeordnet sein.

Alternativ dazu und erfindungsgemäß von gleichrangiger Bedeutung, können die erfindungsgemäßen Inhalationspulver auch in Kapseln abgefüllt werden, die in Inhalatoren wie beispielsweise in der WO 94/28958 beschrieben, zur Anwendung gelangen.

Vorzugsweise werden die das erfindungsgemäße Inhalationspulver enthaltenden Kapseln mit einem Inhalator appliziert, wie er in Figur 1 dargestellt ist.
Dieser Inhalator ist gekennzeichnet durch ein Gehäuse 1 , enthaltend zwei Fenster 2, ein Deck 3, in dem sich Lufteinlaßöffnungen befinden und welches mit einem über ein Siebgehäuse 4 befestigten Sieb 5 versehen ist, eine mit Deck 3 verbundene Inhalationskammer 6, an der ein mit zwei geschliffenen Nadeln 7 versehener, gegen eine Feder 8 be-weglicher Drücker 9 vorgesehen ist, ein über eine Achse 10 klappbar mit dem Gehäuse 1 , dem Deck 3 und einer Kappe 11 verbundenes Mundstück 12, sowie Luftdurchlaßlöcher 13 zur Einstellung des Strömungswiderstandes.

In weiteren bevorzugten Ausführungsform wird die erfindungsgemäße Pulverformulierung in einem Inhalator nach US 5,590,645 angewendet. Auf US 5,590,645 wird hiermit vollinhaltlich Bezug genommen. US 5590645 beschreibt eine Inhalationsvorrichtung zur Verwendung einer Medikamentenverpackung, in der mindestens ein Container für eine pharmazeutische Pulver-Zusammensetzung durch zwei abziehbare Papiere definiert ist.

In weiteren bevorzugten Ausführungsform wird die erfindungsgemäße Pulverformulierung in einem Inhalator nach US 4,627,432 angewendet.
Auf US 4,627,432 wird hiermit vollinhaltlich Bezug genommen. US 4627432 beschreibt einen Inhalator zur Verabreichung von Medikamenten an Patienten, der ein Gehäuse enthaltend eine zylindrische Kammer enthält., Eine Halterung wird innerhalb der Kammer in- stalliert, um einen Träger, z.B. eine Blisterpackung aufzunehmen. Die Blisterverpackung umfasst eine Vielzahl an Containern oder von Blistem, die in einem Kreis angeordnet sind. Wenn der Blisterpack von der Halterung aufgenommen wurde, befinden sich seine Blister in Löchern in der Halterung. Ein Kolben wird so angebracht, dass dieser in die Kammer durch das Loch eindringen kann, wobei ein Blister, der sich darin befindet, geöff- net werden kann. Wenn der Blister geöffnet wird, kann das Medikament vom Patienten durch Inhalation durch das Mundstück entnommen werden. Ein externes Element wird genutzt, um die Halterung zu rotieren, so dass der nächste Blister mit dem Kolben in Kontakt treten kann. Luft kann in die Kammer eintreten durch ein Loch in der Abdeckung, die entfernbar ist, um das Laden der Blisterpackung in die Kammer in die Halterung zu erlau-ben.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird die erfindungsgemäße Pulverformulierung in einem Inhalator gemäß WO 95/16483 angewendet. Auf WO 95/16483 wird hiermit vollinhaltlich Bezug genommen. WO 95/16483 beschreibt einen Inhalator zur Ab-gäbe von Dosen einer pharmazeutischen Pulver-Zusammensetzung, der ein Gehäuse mit einem zylindrischen Container beinhaltet. Der Container hat mehrere helikal angeordnete Kompartmente, die alle eine Dosis der pharmazeutischen Zusammensetzung beherbergen. Um die pharmazeutische Zusammensetzung aus einem Kompartment zu entlassen, muß dieses Kompartment in den Luftweg des Inhalators mit Hilfe eines Indizierungsme-chansismus gebracht werden und der Anwender saugt am Mundstück des Gehäuses, wobei dieses Mundstück mit dem Luftauslass des Luftweges kommuniziert. Der Luftfluss durch den Luftweg entlässt die Einzeldosis des Materials. Der Container kann eine austauschbare Kartusche darstellen.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird die erfindungsgemäße Pulverformulierung in einem Inhalator gemäß WO 95/31238 angewendet. Auf WO 95/31238 wird hiermit vollinhaltlich Bezug genommen.
WO 95/31238 beschreibt einen Inhalator zur Abgabe von Einzeldosen einer pharmazeutischen Pulver-Zusammensetzung, der ein Gehäuse zur Aufnahme eines Containers hat, wobei der Container eine Vielzahl von versiegelten Öffnungen enthaltend individuell verkapselte Dosen eines Medikaments enthält. Der Container kann relativ zum Gehäuse bewegt werden, um jede Öffnung nacheinander in den Luftweg zu bringen, der mit dem Mundstück kommuniziert. Der Inhalator enthält eine Stechvorrichtung, z.B. einen Bolzen, der in eine ausgewählte Öffnung inseriert werden kann, um die entsprechende Versiege- lung aufzubrechen. Die Konfiguration und Bewegung des Bolzens sind so koordiniert, dass bei diesem Vorgang nahezu kein Pulver ausgestoßen wird.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird die erfindungsgemäße Pulverformulierung in einem Inhalator gemäß WO 02/26302 angewendet. Auf WO 02/26302 wird hiermit vollinhaltlich Bezug genommen. WO 02/26302 beschreibt einen Inhalator zur Ab- gäbe von Einzeldosen einer pharmazeutischen Pulver-Zusammensetzung, der einen Luftweg besitzt, durch den die Dosis von einer Ejektionszone bis zum Auslass des Luftweges wandert. Der Luftweg hat eine Einlassvorrichtung, die so angeordnet ist, dass sie eine Lufttasche bildet, die durch einen Teil des Luftweges fließt und sich von der Ejekti-onszone bis zum Auslass ausdehnt. Die Lufttasche umgibt die besagte Dosis und verhindert so, dass diese auf die Wände des Luftweges auftrifft. Dadurch wird die Akkumulation des Materials auf den Wänden des Luftweges reduziert und dadurch wird die Konsistenz der Inhaiator-Performance verbessert. Vorzugsweise beinhaltet die Einlassvorrichtung einen Hals zur Herstellung eines Stroms aus schnell fließender Luft, wodurch eine Zone geringen Drucks vor der Ejektionszone gebildet wird, was die Ejektion der Dosis erleichtert.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird die erfindungsgemäße Pulverformulierung in einem Inhalator gemäß WO 05/002654 angewendet. Auf WO 05/002654 wird hiermit vollinhaltlich Bezug genommen.

WO 05/002654 beschreibt einen Inhalator zur Abgabe individueller Einzeldosen einer pharmazeutischen Pulver-Zusammensetzung aus entsprechenden Taschen eines scheibenförmigen Trägers durch die von außen durchgeführte Zerstörung einer Abdeckfolie durch Druck auf der gegenüberliegenden Oberfläche. Der Inhalator weist hierbei entsprechend individuelle Deaggregationszugänge für jede Tasche, aufgespaltenen Luftströme, die ein verbessertes Aufströmen der pharmazeutischen Zusammensetzung erlauben, einen Schalt-Mechanismus für die äußere Zerstörung der Taschen und einen Zähler für die einzelnen Dosen auf.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer Pulverformulierung, die Partikel enthält, umfassend die folgenden Schritte:

a) Bereitstellen einer Lösung umfassend die Komponenten i) bis iii):
i) ein Anticholinergikum, vorzugsweise eine Verbindung der Formel 1

worin
A eine Gruppe ist ausgewählt aus



worin

R und R' jeweils Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam eine Gruppe bilden ausgewählt aus einer Einfachbinding, -CH2- und -O-, und worin
X ' ein negativ geladenes Anion bedeutet.

n) mindestens einem Einbettungsmatenal ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Mono- oder Disacchaπden, Oligosacchariden, Polymeren, Zuckeralkoholen und Cholesterin,

in) eine organische, physiologisch unbedenkliche, stensch anspruchsvolle Säure, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbinsäure, einer Frucht- oder Genusssäure, vorzugsweise Citronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, Essigsäure, σ-Hydroxycaprylsäure oder Gluconsäure und
einer ein-, zwei- oder dreiwertigen Carbonsäure, vorzugsweise Fumarsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure oder einer sterisch anspruchsvollen Aminosäure,

in einem geeigneten Lösungsmittel;

b) Zerstäuben der Lösung aus Schritt a) in einem Heißluftstrom c) Trocknen der zerstäubten Lösung aus Schritt b) zu einem Pulver enthaltend Partikel.
d) Abscheidung des Pulvers aus Schritt c) mittels Zyklon oder (und) Filter

Für das erfindungsgemäße Verfahren kann jede gängige Sprühtrocknungsvorrichtung verwendet werden, bei dem die Schritte a) bis d) durchgeführt werden.

In Schritt a) wird eine Lösung aus den Komponenten i) bis iii) in einem geeigneten Lösungsmittel bereitgestellt.

Vorzugsweise bedeutet X " in der Verbindung der Formel 1 ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p-Toluolsulfonat, insbesondere Bromid.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird in Schritt a) eine Lösung enthaltend eine Verbindung nach Formel 1 nach i) bereitgestellt, wobei in der Verbindung nach Formel 1 nach i) A



und R und R' jeweils Wasserstoff bedeuten.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird in Schritt a) eine Lösung enthaltend eine Verbindung nach Formel 1 nach i) bereitgestellt, wobei in der Verbindung nach Formel X nach i) A


bedeutet und R und R1 gemeinsam eine Einfachbinding bilden.

Die Lösung aus Schritt a) enthält hierbei als organische, physiologisch unbedenkliche, sterisch anspruchsvolle Säure nach iii) vorzugsweise eine Säure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbinsäure, einer ein-, zwei- oder dreiwertigen Carbonsäure und einer Frucht- oder Genusssäure.

Unter einer ein-, zwei- oder dreiwertigen Carbonsäure im Sinne der Erfindung werden C2-bis C10-, vorzugsweise C3-bis Ce-Carbonsäuren mit jeweils einer, zwei oder drei Carbo-xylgruppen verstanden, wobei Fumarsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, Essigsäure, σ-Hydroxycaprylsäure, Gluconsäure oder sterisch anspruchsvolle Aminosäuren bevorzugt, Citronensäure besonders bevorzugt ist.

Unter einer Genuss- oder Fruchtsäure im Sinne der Erfindung werden vorzugsweise die Säuren ausgewählt aus der Gruppe Citronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, Essigsäure, σ-Hydroxycaprylsäure oder Gluconsäure, besonders bevorzugt Citronensäure, verstanden.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der Lösung aus Schritt a), die bereits das Anticholinergikum nach i), vorzugsweise eine Verbindung nach Formel Y, und mindestens ein Einbettungsmaterial nach ii) enthält, so viel der organischen, physiologisch unbedenklichen, sterisch anspruchsvollen Säure nach iii) zugegeben, dass die Lösung vor dem Zerstäuben gemäß Schritt b) einen pH von < 7, vorzugsweise von ≤6, stärker bevorzugt von ≤5, insbesondere von <4 besitzt.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der Lösung aus Schritt a), die bereits das Anticholinergikum nach i), vorzugsweise eine Verbindung nach Formel 1, und mindestens ein Einbettungsmaterial nach ii) enthält, so viel der Citronensäure zugegeben, dass die Lösung vor dem Zerstäuben gemäß Schritt b) einen pH von < 7, vorzugsweise von <6, stärker bevorzugt von <5, insbesondere von <4 besitzt.

In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform enthält die Lösung aus Schritt a) zusätzlich zu den Komponenten i) bis iii) auch das Salz einer organischen, physiologisch unbedenklichen, sterisch anspruchsvollen Säure nach iii), die vorzugsweise ausge- wählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbat, dem Salz einer ein-, zwei- oder dreiwerti- gen Carbonsäure, vorzugsweise Fumarat, Oxalat, Succinat oder einer sterisch anspruchsvollen Aminosäure, und dem Salz einer Frucht- oder Genusssäure, vorzugsweise Citrat, Tartrat, Malat, Lactat, Acetat, σ-Hydroxycapronat oder Gluconat. Besonders bevorzugt ist hierbei Citrat. Dieses zusätzliche Salz einer organischen, physiologisch unbe-denklichen, sterisch anspruchsvollen Säure nach iii ) ist hierbei vorzugsweise ein Alkalimetallsalz, ein Erdalkalimetallsalz oder ein Zinksalz, vorzugsweise ein Alkalimetallcitrat, ein Erdalkalimetallcitrat oder ein Zinkeitrat, besonders bevorzugt Natriumeitrat, Kaliumcit-rat, Magnesiumeitrat, Calciumcitrat und Zinkeitrat.

Vorzugsweise wird das Verhältnis der organischen, physiologisch unbedenklichen, sterisch anspruchsvollen Säure, vorzugsweise Citronensäure, zum Salz der organischen, physiologisch unbedenklichen, sterisch anspruchsvollen Säure, vorzugsweise Citrat, in der Lösung derart eingestellt, dass die in Schritt a) hergestellte Lösung enthaltend ein Anticholinergikum nach i), vorzugsweise eine Verbindung nach Formel 1 und mindestens ein Einbettungsmaterial nach ii) einen pH von < 7, vorzugsweise von ≤6, stärker bevorzugt von <5, insbesondere von ≤4 besitzt.

Vorzugsweise wird in Schritt a) eine solche Konzentration des Salzes der organischen, physiologisch unbedenklichen, sterisch anspruchsvollen Säure eingesetzt, dass sich ein molares Verhältnis des Anticholinergikums nach i), insbesondere der Verbindung nach Formel % zum Kation des Salzes von 1 :1 bis 1 :12, vorzugsweise von 1:2 bis 1:10 und insbesondere von 1 :3 bis 1 :8 ergibt.

Vorzugsweise wird als Einbettungsmaterial ii) ein Mono- oder Disaccharid ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Glucose, Saccharose, Fructose, Maltose, Lactose, Cellobiose und Trehaiose, ein Oligosaccharid ausgewählt aus der Gruppe Oligomaltose, Oligofructo-se, Cyclodextrine, Dextrine und Oligosaccharose, ein Polymer ausgewählt aus der Gruppe Inulin, Alginat, Maltodextrin, Stärke, Stärkederivate, Cellulose, Cellulosederivate, PVP (Plasdone), Gelatine, Chitosan, Dextrane, Pektine, Gummi Arabicum, Polylaktide, Po- ly(laktid-co-glykolide) und Polyvinylalkohole, ein Zuckeralkohol ausgewählt aus der Gruppe Mannitol, Xylitol und Sorbitol oder Cholesterin eingesetzt. Besonders bevorzugt als Einbettungsmaterial ii) sind jedoch Lactose, Trehaiose und Mannitol, insbesondere Lactose.

Vorzugsweise wird die Verbindung der Formel 1_nach i) in einer Konzentration von 0,04g/1 OfJmI bis 0,4g/100ml, das Einbettungsmaterial nach ii) in einer Konzentration von 5g/100ml.bis 15g/100ml im Lösungsmittel gelöst und die organische, physiologisch unbedenkliche, sterisch anspruchsvolle Säure nach iii) in einer solchen Konzentration zugege-ben, dass ein pH von < 7, vorzugsweise von ≤6, stärker bevorzugt von ≤5, insbesondere von ≤4 eingestellt wird.

Als Lösungsmittel kann Wasser, jedes geeignete organische Lösungmittel, ein Wasser/ organ. Lösungsmittel-Gemisch und ein Gemisch aus verschiedenen organischen Lö-sungsmitteln verwendet werden. Bevorzugt ist die Verwendung von Wasser, Ethanol und einem Ethanol/Wasser-Gemisch als Lösungsmittel.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt das Zerstäuben der Lösung aus Schritt a) in Schritt b) mittels einer Düse. Diese Düse wird vorzugsweise durch Flüssigkeitsdruck oder Pressluft bzw. Inertgas betrieben. Der Zerstäubungsdruck wird derart gewählt, dass Tropfengrößen im Bereich von <20 μm entstehen. Die Tröpfchengrößen der zerstäubten Lösung können beispielsweise mit Hilfe eines Laserbeugungsverfahrens mit einem Laser der Firma Sympatec (50 mm Brennwei-te, Mie-Auswertung) experimentell bestimmt werden. Vorzugsweise besitzt der Heißluftstrom aus Schritt b) Temperaturen zwischen 100 und 3500C, insbesondere zwischen 120 und 2000C.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ent-stehen nach dem Trocknen in Schritt c) sprühgetrocknete Partikel, die einen mittleren aerodynamischen Durchmesser von <15 μm, vorzugsweise von ≤10 μm, insbesondere von <5 μm besitzen. Besonders bevorzugt ist ein erfindungsgemäßes Verfahren, bei dem nach dem Trocknen in Schritt c) sprühgetrocknete Partikel entstehen, die -inhalierfähig" sind, d.h. die einen Durchmesser haben, der klein genug ist, um eine topische Applikation in der Lunge zu bewirken.

Die Erfindung betrifft weiterhin eine sprühgetrocknete Pulverformulierung enthaltend Partikel, die durch eines der oben genannten erfindungsgemäßen Verfahren erhältlich ist.

Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung einer organischen, physiologisch unbedenklichen, sterisch anspruchsvollen Säure nach iii) vorzugsweise Ascorbinsäure, einer Frucht- oder Genusssäure, vorzugsweise Citronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, Essigsäure, cr-Hydroxycaprylsäure oder Gluconsäure, und einer ein-, zwei- oder dreiwertigen Carbonsäure, vorzugsweise Fumarsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure oder eine sterisch anspruchsvolle Aminosäure,
zur Stabilisierung einer mittels Sprühtrocknung hergestellten Pulverformulierung enthaltend die folgenden Komponenten i) bis ii):
i) eine Verbindung der Formel 1,

i) ein Anticholinergikum, vorzugsweise eine Verbindung der Formel 1.



worin
A eine Gruppe ist ausgewählt aus



worin

R und R' jeweils Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam eine Gruppe bilden
ausgewählt aus einer Einfachbinding, -CH2- und -O-, und worin
X ~ ein negativ geladenes Anion bedeutet.

ii) mindestens einem Einbettungsmaterial ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Mono- oder Disacchariden, Oligosacchariden, Polymeren, Zuckeralkoholen und Cholesterin.

Besonders bevorzugt wird die organische, physiologisch unbedenkliche, sterisch anspruchsvolle Säure nach iii) in einer solchen Konzentration in der zu sprühtrocknenden Lösung eingesetzt, dass sich in der sprühfertigen Lösung enthaltend das Anticholinergikum nach i), vorzugsweise eine Verbindung nach Formel 1, und mindestens ein Einbettungsmaterial nach ii) ein pH von < 7, vorzugsweise von <6, stärker bevorzugt von <5, insbesondere von <4 ergibt.

In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform wird das Salz einer organischen, physiologisch unbedenklichen, sterisch anspruchsvollen Säure nach iii) vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbat, dem Salz einer Frucht- oder Genusssäure, vorzugsweise Citrat, Tartrat, Malat, Lactat, Acetat, σ-Hydroxycapronat oder Gluconat, und dem Salz einer ein-, zwei- oder dreiwertigen Carbonsäure, vorzugsweise Fumarat, Oxalat, Succinat oder dem Salz einer sterisch anspruchsvollen Aminosäure, zur Stabilisierung einer mittels Sprühtrocknung hergestellten Pulverformulierung enthaltend die folgenden Komponenten i) bis ii):
i) eine Verbindung der Formel 1



worin
A eine Gruppe ist ausgewählt aus



worin R und R' jeweils Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam eine Gruppe bilden
ausgewählt aus einer Einfachbinding, -CH2- und -O-, und worin
X * ein negativ geladenes Anion bedeutet,

H) mindestens einem Einbettungsmaterial ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Mono- oder Disacchariden, Oligosacchariden, Polymeren, Zuckeralkoholen und Cholesterin.

verwendet.

Dieses zusätzliche Salz einer organischen, physiologisch unbedenklichen, sterisch anspruchsvollen Säure wird hierbei vorzugsweise in einer solchen Konzentration eingesetzt, dass sich ein molares Verhältnis des Anticholinergikums nach i), insbesondere der Ver-bindung nach Formel 1 , zum Kation des Salzes von 1 :1 bis 1 :16, vorzugsweise von 1 :2 bis 1:12 und insbesondere von 1:3 bis 1:11 ergibt.

In einer anderen besonders bevorzugten Ausführungsform wird ein Gemisch einer organischen, physiologisch unbedenklichen, sterisch anspruchsvollen Säure nach iii)
vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbinsäure, einer Fruchtoder Genusssäure, vorzugsweise Citronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, Essigsäure, σ-Hydroxycaprylsäure oder Gluconsäure, und einer ein-, zwei- oder dreiwertigen Carbonsäure, vorzugsweise Fumarsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure oder einer sterisch anspruchsvollen Aminosäure, und
dem Salz einer organischen, physiologisch unbedenklichen, sterisch anspruchsvollen Säure nach iii)
vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbat, dem Salz einer Frucht- oder Genusssäure, vorzugsweise Citrat, Tartrat, Malat, Lactat, Acetat, a-Hydroxycapronat oder Gluconat, und dem Salz einer ein-, zwei- oder dreiwertigen Car-bonsäure, vorzugsweise Fumarat, Oxalat, Succinat oder dem Salz einer sterisch anspruchsvollen Aminosäure,
zur Stabilisierung einer mittels Sprühtrocknung hergestellten Pulverformulierung enthaltend die folgenden Komponenten i) bis ii):
i) eine Verbindung der Formel i



worin
A eine Gruppe ist ausgewählt aus



worin

R und R' jeweils Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam eine Gruppe bilden
ausgewählt aus einer Einfachbinding, -CH2- und -O-, und worin
X " ein negativ geladenes Anion bedeutet, und

ii) mindestens einem Einbettungsmaterial ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Mono- oder Disacchariden, Oligosacchariden, Polymeren, Zuckeralkoholen und Cholesterin.

verwendet.

Besonders bevorzugt ist hierbei die Verwendung eines Gemisches aus Citronensäure und Citrat, vorzugsweise einem Alkalimetallcitrat, einem Erdalkalimetallcitrat oder Zinkeitrat, insbesondere Natriumeitrat, Kaliumeitrat, Magnesiumeitrat, Calciumcitrat oder Zinkeitrat.

Vorzugsweise wird das Verhältnis der organischen, physiologisch unbedenklichen, ste-risch anspruchsvollen Säure, vorzugsweise Citronensäure, zum Salz der organischen, physiologisch unbedenklichen, sterisch anspruchsvollen Säure, vorzugsweise Citrat, in der Lösung derart eingestellt, dass die in Schritt a) hergestellte Lösung einen pH von < 7, vorzugsweise von <6, stärker bevorzugt von ≤5, insbesondere von <A besitzt.

Vorzugsweise wird eine solche Konzentration des Salzes der organischen, physiologisch unbedenklichen, sterisch anspruchsvollen Säure eingesetzt, dass sich ein molares Verhältnis des Anticholinergikums nach i), insbesondere der Verbindung nach Formel 1, zum Kation des Salzes von 1:1 bis 1 : 12, vorzugsweise von 1 :2 bis 1 : 10 und insbesondere von 1 :3 bis 1 :8 ergibt.

Vorzugsweise bedeutet X " der Verbindung der Formel 1 ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p-Toluolsulfonat, insbesondere Bromid.

Vorzugsweise wird als Einbettungsmaterial ii) ein Mono- oder Disaccharid ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Glucose, Saccharose, Fructose, Maltose, Lactose, Cellobiose und Trehalose, ein Oligosaccharid ausgewählt aus der Gruppe Oligomaltose, Oligofructo-se, Cyclodextrine, Dextrine und Oligosaccharose, ein Polymer ausgewählt aus der Gruppe Inulin, Alginat, Maltodextrin, Stärke, Stärkederivate, Cellulose, Cellulosederivate, PVP (Plasdone), Gelatine, Chitosan, Dextrane, Pektine, Gummi Arabicum, Polylaktide, Po-ly(laktid-co-glykolide) und Polyvinylalkohole, ein Zuckeralkohol ausgewählt aus der Grup-pe Mannitol, Xylitol und Sorbitol oder Cholesterin eingesetzt. Besonders bevorzugt als Einbettungsmaterial ii) sind jedoch Lactose, Trehalose und Mannitol, insbesondere Lactose.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen sprüh-getrockneten Pulverformulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, insbesondere zur Behandlung von COPD und/oder Asthma, wobei vorzugsweise die vorstehend beschriebenen Inhalatoren zur Anwendung gelangen.

BEISPIELE

Formulierunqsbeispiele:

Beispiel 1
Lösungen nach Schritt a) mit Citronensäure Lösung vor der Sprühtrocknung:
2,2-Diphenylpropion- 0,8 g (1% bez. auf den Feststoff) säurescopinester-Methobromid
Lactose 82,4 g
Citronensäure 0,38 g (Zugabe bis pH 3;
0,48% bezogen auf den Gesamt- Feststoff der Partikel)
Wasser 920 g

Beispiel 2:
Lösungen nach Schritt a) mit Citronensäure und K-Citrat (1:11 mol/mol) :

Lösung vor der Sprühtrocknung:
2,2-Diphenylpropion- 0,4 g (1% bez. auf den Feststoff) säurescopinester-Methobromid
Lactose 37,5 g
Citronensäure 3,2 g (Zugabe bis pH 3;
7,9% bezogen auf den Gesamt- Feststoff der Partikel)
K-Citrat Tribasic Monohydrat 0,99 g (2,5% bezogen auf den Ge- samt-Feststoff der Partikel)
molares Verhältnis des Anticholinergikums zum K-Ion beträgt 1:11

Wasser 460 g

Beispiel 3:
Lösungen nach Schritt a) mit Citronensäure und Zink-Citrat (1:3 mol/mol):

Lösung vor der Sprühtrocknung:
2,2-Diphenylpropion- 0,8 g (1% bez. auf den Feststoff) säurescopinester-Methobromid
Lactose 80,3 g
Citronensäure 2,4 g (Zugabe bis pH 3;
3% bezogen auf den Gesamt- Feststoff der Partikel)
Zinkeitrat Dihydrat 1,0 g (1 ,2% bezogen auf den Ge- samt-Feststoff der Partikel)
molares Verhältnis des Anticholinergikums zum Zn-Ion beträgt 1 :3
Wasser 920 g

Beispiel 4:
Lösungen nach Schritt a) mit Citronensäure und Zink-Citrat (1:6 mol/mol):

Lösung vor der Sprühtrocknung:
2,2-Diphenylpropion- 0,8 g (1% bez. auf den Feststoff) säurescopinester-Methobromid
Lactose 77,1 g
Citronensäure 3,8 g (Zugabe bis pH 3;
4,7% bezogen auf den Gesamt- Feststoff der Partikel)
Zinkeitrat Dihydrat 2,0 g (2,5% bezogen auf den Ge- samt-Feststoff der Partikel)
molares Verhältnis des Anticholinergikums zum Zn-Ion beträgt 1 :6

Wasser 920 g

Beispiel 5:
Lösungen nach Schritt a) mit Citronensäure und Zink-Citrat (1:8 mol/mol):

Lösung vor der Sprühtrocknung: 2,2-Dιphenylpropιon- 0,8 g (1% bez. auf den Feststoff) saurescopinester-Methobromid
Lactose 73,9 g
Citronensäure 5,2 g (Zugabe bis pH 3,
6,6% bezogen auf den Gesamt- Feststoff der Partikel)
Zinkcitrat Dihydrat 3,0 g (3,8% bezogen auf den Ge- samt-Feststoff der Partikel)
molares Verhältnis des Anticholinergikums zum Zn-Ion beträgt 1 :8
Wasser 920 g

Beispiel 6

Losungen nach Schritt a) mit Citronensäure

Losung vor der Sprühtrocknung.
9-Methyl-fluoren-9-carbon- 0,44 g (1% bez. auf den Feststoff) saurescopinester Methobromid
Lactose 41,7 g
Citronensäure Zugabe bis pH 3,
Wasser 461 g
Beispiel 7
Losungen nach Schritt a) mit Citronensäure und Mg-Citrat (1:5 mol/mol).

Losung vor der Sprühtrocknung
9-Methyl-fluoren-9-carbon- 0,44 g (1% bez auf den Feststoff) säurescopmester Methobromid
Lactose 41,6 g
Citronensäure Zugabe bis pH 3,
Tπ-Mg-Dicitrat-Nonahydrat 1 ,0 g (2,3% bezogen auf den Ge- samt-Feststoff der Partikel) molares Verhältnis des Anticholinergikums zum Mg-Ion beträgt 1 :5
Wasser 460 g

Herstellungsbeispiele:

Sprühgetrocknete Pulverformulierunq 1 (enthaltend 2.2-Diphenylpropionsäurescopiπester-Methobromid und Citronensäure):

Durchführung:
In einem Erlenmeyerkolben wird das Lösungsmittel vorgelegt. Die Zugabe des Einbettungsmaterial erfolgt portionsweise unter starkem Rühren (z.B. Magnetrührer) und ggf. unter Erwärmung. Sobald die Lösung klar ist, erfolgt die Einstellung des pH-Wertes mit Citronensäure auf pH = 3 und die Zugabe von 2,2-Diphenylpropionsäurescopinester-Methobromid (= Verbindung nach Formel 1). Nach vollständigem Lösen schließt sich umgehend die Sprühtrocknung an.
Die Sprühtrocknung erfolgt mittels einem modifizierten BÜCHI Mini-Spray Dryer (B-191) in Verbindung mit einer modifizierten 0,5 mm Zwei-Stoff-Düse und unter der ausschließlichen Verwendung von N2 als Prozess- und Düsengas. Im Wesentlichen wurden hierbei alle Glasteile durch Metallteile ersetzt und der Aspirator entfernt. Über den Prozessgaseintritt wird N2 als Trockengas zugeführt (ca. 35 m3/h) so dass das Gerät im Überdruckbe-reich durchströmt wird. Der Ausgangsfilter zwischen Zyklon und Aspirator wurde entfernt und der Gasaustritt direkt nach dem Zyklon in einen Abzug mit integriertem Partikelfeinfilter geleitet. Die Zweistoffdüse wurde aus Edelstahl gefertigt, wobei die 0,5 mm Düsen-kappe mit Mischnadel und Düsenüberwurfmutter als zentrale Zerstäubungseinheit beibehalten wurden. Der Massenstrom des Düsengasdurchsatzes wird über ein externes Messgerät (Kobold MAS 3015) ermittelt und von dem ursprünglichen Schwebekörper-durchflussmesser entkoppelt. Üblicherweise wird die Düse bei einem Gasdruck von ca. 6 bar Überdruck betrieben. Die Eingangstemperatur des Prozessgases beträgt 1500C. Der Massenstrom der Sprühlösung ist derart zu wählen, dass eine Ausgangstemperatur von 82±3°C gegeben ist. Nach erfolgter Sprühtrocknung ist das Pulver umgehend zu entneh- men und unter Ausschluss von Feuchtigkeit zu Lagern bzw. weiter zu verarbeiten.. Die verwendeten Prozessparameter sind in Tabelle 1 ersichtlich.

Tabelle 1. Sprühtrocknungsparameter


Sprühgetrocknete Pulverformulierunq 2 (enthaltend 2.2-Diphenylpropionsäurescopinester- Methobromid. Citronensäure und K-Citrat (1:11 mol/mol) :

Durchführung:
In einem Erlenmeyerkolben wird das Lösungsmittel vorgelegt. Die Zugabe des Einbettungsmaterial erfolgt portionsweise unter starkem Rühren (z.B. Magnetrührer) und ggf. unter Erwärmung. Sobald die Lösung klar ist, erfolgt die Zugabe des Citratsalzes und die Einstellung des pH-Wertes mit Citronensäure auf pH = 3. Anschließend erfolgt die Zugabe von 2,2-Diphenylpropion-säurescopinester-Methobromid (= der Verbindung nach Formel 1). Nach vollständigem Lösen schließt sich umgehend die Sprühtrocknung an.
Die Sprühtrocknung erfolgt wie unter Beispiel 1 beschrieben. Die verwendeten Prozess- parameter sind in Tabelle 2 ersichtlich.

Tabelle 2. Sprühtrocknungsparameter



Sprühgetrocknete Pulverformulierunq 3 (enthaltend 2.2-Diphenylpropionsäurescopinester-Methobromid. Citronensäure und Zink-Citrat) (1 :3 mol/mol):

Durchführung:
Die Herstellung der sprühgetrockneten Pulverformulierung 3 wird entsprechend der Herstellungsvorschrift für Beispiel 2 durchgeführt.
Die verwendeten Prozessparameter sind in Tabelle 3 ersichtlich.

Tabelle 3. Sprühtrocknungsparameter


Sprühgetrocknete Pulverformulierunq 4 (enthaltend 2.2-Diphenylpropionsäurescopinester- Methobromid. Citronensäure und Zink-Citrat) (1 :6 mol/mol) :

Durchführung:
Die Herstellung der sprühgetrockneten Pulverformulierung 4 wird entsprechend der Herstellungsvorschrift für Beispiel 2 durchgeführt.
Die verwendeten Prozessparameter sind in Tabelle 4 ersichtlich.

Tabelle 4. Sprühtrocknungsparameter


Sprühgetrocknete Pulverformulierunα 5 (enthaltend 2.2-Diphenylpropionsäurescopinester- Methobromid. Citronensäure und Zink-Citrat) (1:8 mol/mol):

Durchführung:
Die Herstellung der sprühgetrockneten Pulverformulierung 5 wird entsprechend der Herstellungsvorschrift für Beispiel 2 durchgeführt.
Die verwendeten Prozessparameter sind in Tabelle 5 ersichtlich.

Tabelle 5. Sprühtrocknungsparameter


Sprühgetrocknete Pulverformulierunq 6 (enthaltend 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäure-scopinester Methobromid und Citronensäure) :

Durchführung:
In einem Erlenmeyerkolben wird das Lösungsmittel vorgelegt. Die Zugabe des Einbettungsmaterial erfolgt portionsweise unter starkem Rühren (z.B. Magnetrührer) und ggf. unier Erwärmung. Sobald die Lösung klar ist, erfolgt die Einstellung des pH-Wertes mit Citronensäure auf pH = 3 und die Zugabe von 9-Methyl-fluoren-9-carbon-säurescopinester Methobromid (= Verbindung nach Formel 1). Nach vollständigem Lösen schließt sich umgehend die Sprühtrocknung an.
Die Sprühtrocknung erfolgt wie unter Beispiel 1 beschrieben. Die verwendeten Prozessparameter sind in Tabelle 6 ersichtlich.

Tabelle 6. Sprühtrocknungsparameter


Sprühgetrocknete Pulverformulierunq 7 (enthaltend 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäure-scopinester Methobromid. Citronensäure und Mg-Citrat) (1 :5 mol/mol) :

Durchführung:
In einem Erlenmeyerkolben wird das Lösungsmittel vorgelegt. Die Zugabe des Einbettungsmaterial erfolgt portionsweise unter starkem Rühren (z.B. Magnetrührer) und ggf. unter Erwärmung. Sobald die Lösung klar ist, erfolgt die Zugabe des Citratsalzes und die Einstellung des pH-Wertes mit Citronensäure auf pH = 3. Anschließend erfolgt die Zugabe von 9-Methyl-fluoren-9-carbon-säurescopinester Methobromid (= Verbindung nach Formel V). Nach vollständigem Lösen schließt sich umgehend die Sprühtrocknung an. Die Sprühtrocknung erfolgt wie unter Beispiel 1 beschrieben. Die verwendeten Prozessparameter sind in Tabelle 7 ersichtlich.

Tabelle 7. Sprühtrocknungsparameter