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1. (WO2007147168) ATTÉNUATION DE LA MORT CELLULAIRE INDUITE PAR HYPEROXIE À L'AIDE DE L'ALDÉHYDE DÉHYDROGÉNASE MITOCHONDRIALE
Dernières données bibliographiques dont dispose le Bureau international   

N° de publication :    WO/2007/147168    N° de la demande internationale :    PCT/US2007/071492
Date de publication : 21.12.2007 Date de dépôt international : 18.06.2007
CIB :
C12Q 1/68 (2006.01), A01N 63/00 (2006.01), A01N 65/00 (2009.01), A61K 48/00 (2006.01), C12N 15/00 (2006.01), C12N 15/74 (2006.01)
Déposants : THE CHILDREN'S MERCY HOSPITAL [US/US]; 2401 Gillham Road Kansas City, MO 64108 (US) (Tous Sauf US).
XU, Dong [US/US]; (US) (US Seulement).
TRUOG, William, E. [US/US]; (US) (US Seulement)
Inventeurs : XU, Dong; (US).
TRUOG, William, E.; (US)
Mandataire : TRUITT, Tracey, S.; Erickson & Kleypas, LLC, 800 W. 47th Street, Suite 401, Kansas City, MO 64112 (US)
Données relatives à la priorité :
60/814,270 16.06.2006 US
11/764,761 18.06.2007 US
Titre (EN) ATTENUATION OF HYPEROXIA-INDUCED CELL DEATH WITH MITOCHONDRIAL ALDEHYDE DEHYDROGENASE
(FR) ATTÉNUATION DE LA MORT CELLULAIRE INDUITE PAR HYPEROXIE À L'AIDE DE L'ALDÉHYDE DÉHYDROGÉNASE MITOCHONDRIALE
Abrégé : front page image
(EN)Oxygen toxicity is one of the major risk factors in Jhe development of the chronic lung disease or bronchopulmonary dysplasia in premature infants. Using proteoraic analysis, we discovered mitochondria! aldehyde dehydrogenase (mtALDR or ALDB2) was down-regulated in neonatal rat lung after hyperoxic exposure. To study the role of mtALDH in hyperoxie lung injury, we overexpressed ratALDH in human lung epithelial ceils (A549) and found thai mtALDH significantly reduced hyperoxia-induced cell death. Compared to control cells (Neo- A549), the.necrotic cell death in mtALDH overexpressing cells (mtALDH-A549) decreased from 25.3% to 6.5%, 50.5% to 9.1% and 52,4% to 15.06% after 24-, 48- and 72-hour hyperoxic exposure, respectively. The levels of intracellular and mitochondria-derived reactive oxygen species (ROS) in ratALDH-A549 cells after hyperoxic exposure were significantly lowered compared to Nεo-A549 cells. mtALDH overexpreasion significantly stimulated extracellular signal regulated kinase (HRK) phosphorylation, under nontoxic and hyperoxic conditions. inhibition of ERK phosphorylation partially eliminated the protective effect of mtALDH in hyperoxia-induced cell death, suggesting ERK activation by ratALDH conferred cellular resistance to hyperoxia. mtALDH overexpresaion augmented Akt phosphorylation and maintained She total Akt level in mt ALDH- A549 cells under.nonnoxie and hyperoxic conditions. Inhibition of FBK activation by LY294002 in miALüH-A549 cells significantly increased necrotic cell death after hyperoxic exposure, indicating that. POKVAkt activation by mtALDH played an important role in cell survival after hyperoxia. Taken together, these data demonstrate that πuALDH overexpression attenuates hyperøxia-induced cell death in lung epithelial cells through reduction of ROS, activation of ERK/MAPK and PBK/Akt cell survival signaling pathways.
(FR)La toxicité de l'oxygène est l'un des facteurs de risque principal dans le développement d'une maladie pulmonaire chronique ou d'une dysplasie bronchopulmonaire chez les enfants prématurés. L'utilisation de l'analyse protéoraïque a permis de découvrir que l'aldéhyde déhydrogénase mitochondriale (mtALDR ou ALDB2) était régulée négativement dans les poumons néonataux d'un rat après une exposition hyperoxique. Pour étudier le rôle de la mtALDH dans une lésion pulmonaire par hyperoxie, on a surexprimé ratALDH dans des cellules épithéliales (A549) de poumons humains et on a trouvé que la mtALDH réduisait significativement la mort cellulaire induite par hyperoxie. Par rapport à des cellules témoins (Neo- A549), la mort cellulaire nécrotique dans des cellules surexprimant mtALDH (mtALDH-A549) diminue respectivement de 25,3% à 6,5%, de 50,5% à 9,1% et de 52,4% à 15,06% après 24, 48 et 72 heures d'exposition hyperoxique. Les niveaux des espèces d'oxygène réactives (ROS) intracellulaires et dérivées de mitochondries dans les cellules ratALDH-A549 après exposition hyperoxique ont été significativement abaissés par rapport aux cellules Nεo-A549. La surexpression de mtALDH a significativement stimulé la phosphorylation de la kinase régulée par un signal extracellulaire (ERK) dans des conditions non toxiques et hyperoxiques. L'inhibition de la phosphorylation de ERK a partiellement éliminé l'effet protecteur de mtALDH dans la mort cellulaire induite par hyperoxie, ce qui suggère que l'activation de ERK par ratALDH a conféré une résistance cellulaire à l'hyperoxie. La surexpression de mtALDH a augmenté la phosphorylation de Akt et maintenu un niveau global Akt dans les cellules mt ALDH- A549 dans des conditions non toxiques et hyperoxiques. L'inhibition de l'activation de FBK par LY294002 dans des cellules miALüH-A549 a augmenté significativement la mort cellulaire nécrotique après exposition hyperoxique, ce qui indique que l'activation de POKVAkt par mtALDH a joué un rôle important dans la survie cellulaire après une hyperoxie. Prises ensemble, ces données démontrent que la surexpression de πuALDH atténue la mort cellulaire induite par hyperoxie dans les cellules épithéliales des poumons via la réduction de ROS, et l'activation des voies de signalisation de survie cellulaire ERK/MAPK et PBK/Akt.
États désignés : AE, AG, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BH, BR, BW, BY, BZ, CA, CH, CN, CO, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, DO, DZ, EC, EE, EG, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, GT, HN, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KM, KN, KP, KR, KZ, LA, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LY, MA, MD, ME, MG, MK, MN, MW, MX, MY, MZ, NA, NG, NI, NO, NZ, OM, PG, PH, PL, PT, RO, RS, RU, SC, SD, SE, SG, SK, SL, SM, SV, SY, TJ, TM, TN, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VC, VN, ZA, ZM, ZW.
Organisation régionale africaine de la propriété intellectuelle (ARIPO) (BW, GH, GM, KE, LS, MW, MZ, NA, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZM, ZW)
Office eurasien des brevets (OEAB) (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM)
Office européen des brevets (OEB) (AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, FR, GB, GR, HU, IE, IS, IT, LT, LU, LV, MC, MT, NL, PL, PT, RO, SE, SI, SK, TR)
Organisation africaine de la propriété intellectuelle (OAPI) (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GQ, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG).
Langue de publication : anglais (EN)
Langue de dépôt : anglais (EN)