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1. WO2005061431 - PROCEDE D'OBTENTION DE TOLTERODINE

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REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento para la obtención de 3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-N,N-diisopropil-3 -fenilpropilamina de fórmula (I)



(i)

donde el asterisco indica un átomo de carbono asimétrico;
sus enantiómeros o mezclas de los mismos, o sus sales farmacéuticamente aceptables, que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)


donde R es un grupo protector de hidroxilo, y el asterisco tiene el significado previamente indicado;
con diisopropilamina en presencia de un agente reductor para dar el compuesto de fórmula (III)

(III)
donde R y el asterisco tienen los significados previamente indicados;
(b) retirar el grupo protector del hidroxilo del compuesto de fórmula (III) para obtener el compuesto de fórmula (I); y
(c) si se desea, separar el enantiómero (R) o (S) deseado, o la mezcla de enantiómeros, y/o convertir el compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho agente reductor se selecciona entre NaBCNH3, NaB(AcO)3H e hidrógeno en presencia de Pd/C.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la reacción del compuesto de fórmula (II) con diisopropilamina se lleva a cabo en un disolvente seleccionado entre tetrahidrofurano, diclorometano, acetonitrilo y metanol.

4. Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende, además, convertir dicho compuesto de fórmula (III) en una sal, y, si se desea, aislar dicha sal del compuesto de fórmula (III), antes de retirar el grupo protector del hidroxilo [etapa (b)].

5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que dicha sal del compuesto de fórmula (III) es una sal de adición de ácido inorgánico, preferentemente, el hidrocloruro, hidrobromuro o sulfato del compuesto de fórmula (III).

6. Procedimiento según la reivindicación 4 ó 5, en el que dicha sal del compuesto de fórmula (III) es N,N-diisopropil-3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina hidrobromuro.

7. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 4, en el que la retirada del grupo protector del hidroxilo del compuesto de fórmula (III), o de dicha sal del compuesto de fórmula (III), se realiza mediante tratamiento con un ácido mineral, un ácido de Lewis o un sulfuro orgánico.

8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que la retirada del grupo protector del hidroxilo del compuesto de fórmula (III), o de dicha sal del compuesto de fórmula (III), se realiza mediante tratamiento con ácido bromhídrico acuoso en ácido acético.

9. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) obtenido se selecciona entre el enantiómero (R), el enantiómero (S) y sus mezclas.

10. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la separación de los enantiómeros (R) o (S) del compuesto de fórmula (I) se realiza mediante cristalización fraccionada de las sales de dichos enantiómeros con ácidos quirales.

11. Un compuesto de fórmula (II)



(II)
donde
R es un grupo protector de hidroxilo; y
el asterisco indica un átomo de carbono asimétrico.

12. Compuesto, según la reivindicación 8, en el que R es metilo.

13. Un procedimiento para obtener un compuesto de fórmula (II)

(II)
donde
R es un grupo protector de hidroxilo; y
el asterisco indica un átomo de carbono asimétrico;
que comprende oxidar el alcohol de fórmula (IV)



donde R y el asterisco tienen los significados previamente indicados.

14. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que la oxidación del alcohol de fórmula (IV) para obtener el aldehido de fórmula (II) se lleva a cabo utilizando clorocromato de piridinio (PCC), SO3.piridina (SO .pyr), el sistema N-óxido de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (TMPP)/NaClO, o el método de Swern.

15. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que dicho alcohol de fórmula (IV) se obtiene por reacción de un compuesto de fórmula (V)



(V) donde
R es un grupo protector de hidroxilo;
con óxido de etileno en presencia de una base fuerte, en un disolvente.

16. Procedimiento según la reivindicación 15, en el que dicha base fuerte se selecciona del grupo formado por t-BuOK, BuLi, NaH, NaNH2 y MeONa, y dicho disolvente se selecciona del grupo formado por dimetilsulfóxido, dimetilformamida, tetrahidrofurano y dioxano.

17. Una sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula (III)



(III)
donde
R es un grupo protector de hidroxilo; y
el asterisco indica un átomo de carbono asimétrico.

18. Sal según la reivindicación 17, en la que, en el compuesto de fórmula (III), R es metilo.

19. Sal según la reivindicación 17, seleccionada entre el hidrocloruro, hidrobromuro y sulfato del compuesto de fórmula (III).

20. Sal según la reivindicación 19, caracterizada porque es N,N-diisopropil-3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina hidrobromuro.