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1. WO2001079208 - NOUVEAU DERIVE D'AZETIDINE ET PROCEDE DE PREPARATION DE CELUI-CI

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[ JA ]
明 細 書

新規ァゼチジン誘導体及びその製造方法

技術分野

本発明は新規なァゼチジン誘導体および該化合物をァゼチジン— 2—カルボン 酸から製造する方法に関する。より詳細には下記式( 1 )


で表されるァゼチジン— 2—力ルボン酸 N—カルボキシアミノ酸無水物、および 当該化合物を下記式(4 )


で表されるァゼチジン一 2—カルボン酸から製造する方法に関する。式( 1 ) で 表されるァゼチジン— 2—カルボン酸 N—カルボキシアミノ酸無水物は医薬品等 の中間体として有用な化合物である。

背景技術

式( 1 ) で表されるァゼチジン— 2—力ルボン酸 N—カルボキシアミノ酸無水 物は新規化合物であり、その製法に関する従来技術は報告されていない。ぺプチ ド結合を有するァゼチジン誘導体はトロンビン阻害活性を有し、医薬中間体物と して極めて有用である(米国特許第 5, 7 1 4 , 4 8 5号および国際公開 W〇 9 8 / 5 0 4 2 0号)。これらの医薬品中間体は、公知の方法で調製可能な(S ) 一ァゼチジン一 2—カルボン酸を原料として生産することができる。しかしなが ら、ァゼチジン— 2—力ルボン酸とァミンとの縮合は、通常、 1段階の工程で実 施することは困難であり、ァゼチジン一 2—力ルボン酸のアミン部分をカルバメ ート保護基等にて保護し、 1 , 3 —ジシクロへキシルカルポジイミド(D C C D ) 等の縮合剤を用いて縮合させ、その後に N保護基を脱保護するといつた工程 が必要であり、より簡便な製法が望まれていた。

発明の開示

本発明は医薬品、とりわけぺプチド結合を有するァゼチジン誘導体を製造する うえで有用な中間体化合物、およびその製造方法を提供するものである。即ち、 上記状況に鑑み鋭意検討を行つた結果、新規化合物であるァゼチジン一 2—カルボ ン酸 N—カルボキシアミノ酸無水物を経由することにより、脱保護工程が不要と なり、ぺプチド結合を有するァゼチジン誘導体を効率よく生産できることを見い だし、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、ペプチド結合を有するァゼチジン誘導体の製造に有用な 式 ( 1 ) で表されるァゼチジン一 2—カルボン酸 N—カルボキシアミノ酸無水物 の光学活性体およびそのラセミ体と、その効率的かつ経済的および工業的に実施 できる製造法を提供するものである。

発明を実施するための最良の形態

本発明で提供されるァゼチジン— 2—カルボン酸 N—カルボキシアミノ酸無水 物の光学活性体およびラセミ体は、下記式( 1 )


で表される化合物である。ここで、光学活性体とはァゼチジン— 2—カルボン酸 N—カルボキシアミノ酸無水物の(S ) 体及び(R ) 体の鏡像体のうち、どちら か一方のみ、もしくはそれらの混合物でどちらか一方の混合比率が高いものを示 し、ラセミ体とは(S ) 体及び(R ) 体の鏡像体の等量混合物を示す。

次に、ァゼチジン— 2—カルボン酸 N—カルボキシアミノ酸無水物の製造工程 を以下に説明する。


本発明の原料であるァゼチジン一 2—力ルボン酸は、例えば国際公開 W O 9 8 / 4 7 8 6 7号公報に記載の方法によって製造することができる。

ァゼチジン一 2—力ルボン酸 N—カルボキシアミノ酸無水物は、例えば、ァゼチ ジン一 2—カルボン酸をホスゲン、ジーホスゲン及び/又はトリーホスゲンと反 応させる方法により容易に製造することができる。

ホスゲンの使用量は、ァゼチジン一 2—力ルボン酸に対して、通常、 0 . 1〜 1 0モル倍、好ましくは 1〜5モル倍の範囲である。ジ—ホスゲンの使用量は、 ァゼチジン一 2—力ルボン酸に対して、通常、 0·. 1〜 1 ◦モル倍、好ましくは 0 . 5〜 5モル倍の範囲である。トリ—ホスゲンの使用量は、ァゼチジン一 2— カルボン酸に対して、通常、 0 , 1〜 1 0モル倍、好ましくは 0 . 3〜5モル倍 の範囲である。

反応は無溶媒で行なってもよいが、通常、有機溶媒中で行なう。溶媒を使用する 場合の溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、ジイソプロピルェ一テル、テト ラヒドロフラン、 1, 4—ジォキサン、タ一シャリ一ブチルェチルエーテル等の ェ一テル系溶媒、酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸プロビル、プロピオン酸メチル 等のエステル系溶媒、ペンタン、へキサン、ヘプタン、シクロへキサン、石油ェ 一テル、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ァセトニトリル、 プロピオ二トリル等の二トリル系溶媒、アセトン、ェチルメチルケトン等のケト ン系溶媒、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N , N—ジメチルァセトアミド等の アミド系溶媒、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒、および塩化メチ レン、クロ口ホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる が、中でもエーテル系溶媒が好ましく、特にテトラヒドロフランが最も好ましい c これらの溶媒はそれそれ単独で使用してもよいし、それらの 2種以上の混合物で あってもよい。その使用量は特に限定されないが、通常はァゼチジン一 2—カル ボン酸に対して、 1~50重量%で実施することができ、好ましくは 5~30重 量%で実施することができる。

反応温度は、用いる反応試剤や反応溶媒の種類によって異なるが、通常一 50 〜: L 00°C、好ましくは— 10〜80°C、より好ましくは 30〜60°Cの範囲で ある。

反応時間は、通常 0. 5〜10時間、好ましくは 2〜7時間、より好ましくは 3〜 5時間の間で任意に選ばれる。

なお、上記のようにして製造される化合物(1) 及びその鏡像体は、公知の分 離精製手段、例えば、濃縮、抽出、クロマトグラフィー、再結晶等の手段を適宜施 すことにより、任意の純度の化合物として採取することができる。

本発明の方法で製造されたァゼチジン— 2—カルボン酸 N—カルボキシァミノ 酸無水物はァミンと反応させることにより容易にぺプチド結合を有するァゼチジ ン誘導体(ァゼチジン一 2—カルボン酸アミド)に導くことができる。例えば、 氷冷下に(4—アミノシクロへキシル)メタンアミンを含む 1 M水酸化ナトリウ ム溶液とテトラヒドロフラン(THF) の混合溶液に、(S) —ァゼチジン一 2 —カルボン酸 N—カルボキシアミノ酸無水物を含む THF溶液を添加し、攪拌す ることにより(S) —ァゼチジン一 2 _カルボン酸(4—アミノシクロへキシ ル)メタンアミドを得ることができる。

実施例

以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例 のみに限定されるものではない。

実施例

ァゼチジン一 2—カルボン酸 N—カルボキシアミノ酸無水物の合成

室温下、( S) —ァゼチジン— 2—力ルボン酸(1. 0 g、 99. 9%e e以 上)をテトラヒドロフラン 25 mlに懸濁させ、トリ一ホスゲン( i . 0 g) を 添加した。懸濁液を 50°Cに加熱し、 4時間攪拌した。放冷後、溶媒を減圧留去し、 淡黄色オイル( 1. 5 g) を得た。

^NMRiCD C 13 )^ 4. 52 (d d, 1 H) , 3. 76 - 3. 62 (m, 2 H) , 2. 44- 2. 3 6 (m, 1 H) , 2. 23 -2. 14 (m, 1 H) 13 CNMR( CD C 13 )d 1 6 9. 1 0 , 1 5 2. 27, 5 5. 44, 40. 3 Ί , 34. 22

光学純度の確認のため、生成したァゼチジン— 2—カルボン酸 N—カルボキシ アミノ酸無水物を加水分解しァゼチジン一 2—カルボン酸とした後、 HP L Cに て分析した。得られた( S )—ァゼチジン一 2—カルボン酸の光学純度は 9 9. 9 %e e以上であった。

HPL C分析条件:カラム スミキラル OA— 6 000 (住化分析センター)、 移動相 2 mM硫酸銅水溶液、流速 0. 5mlZmin、 検出波長 2 54 η m、温度 30°C。

産業上の利用可能性

本発明は、医薬品中間体として有用な新規なァゼチジン— 2—カルボン酸 N— カルボキシアミノ酸無水物および該化合物を工業的に有利に製造することができ る方法を提供する。