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1. (WO2001017544) PEPTIDES SE FIXANT AU RECEPTEUR D'UROKINASE
Dernières données bibliographiques dont dispose le Bureau international   

N° de publication :    WO/2001/017544    N° de la demande internationale :    PCT/US2000/024030
Date de publication : 15.03.2001 Date de dépôt international : 01.09.2000
Demande présentée en vertu du Chapitre 2 :    27.03.2001    
CIB :
A61K 38/00 (2006.01), C07K 14/705 (2006.01)
Déposants : THE BRIGHAM AND WOMEN'S HOSPITAL, INC. [US/US]; Corporate Sponsored Research and Licensing, 75 Francis Street, Boston, MA 02115 (US) (Tous Sauf US).
CHAPMAN, Harold [US/US]; (US) (US Seulement).
SIMON, Daniel, I. [US/US]; (US) (US Seulement)
Inventeurs : CHAPMAN, Harold; (US).
SIMON, Daniel, I.; (US)
Mandataire : ELRIFI, Ivor, R.; Mintz, Levin, Cohn, Ferris, Glovksy, and Popeo, P., C., One Financial Center, Boston, MA 02111 (US)
Données relatives à la priorité :
60/152,378 03.09.1999 US
60/170,894 15.12.1999 US
09/652,334 31.08.2000 US
Titre (EN) PEPTIDES THAT BIND TO UROKINASE RECEPTOR
(FR) PEPTIDES SE FIXANT AU RECEPTEUR D'UROKINASE
Abrégé : front page image
(EN)Adhesion and signaling by integrins requires their dynamic association with non-integrin membrane proteins. One such protein, the glycolipid-anchored urokinase receptor (uPAR), associates with and modifies the function of the $g(b)¿2? integrin Mac-1 (CD11b/CD18). We have identified a critical non-I domain binding site for uPAR on CD11b. Recombinant soluble uPAR and cells expressing uPAR bound to immobilized M25, binding being promoted by urokinase and blocked by soluble M25, but not a scrambled control or homologous peptides from other $g(b)¿2?-associated a chains. In the a-propeller model of a chain folding, M25 spans an exposed loop on the ligand-binding, upper surfaced of $g(a)¿M?, identifying uPAR as an atypical $g(a)M ligand. Although not blocking ligand binding to Mac-1, M25(25-100 $g(m)M) inhibited leukocyte adhesion to fibrinogen, vitronectin, ad cytokine-stimulated endothelial cells. M25 also blocked the association of uPAR with $g(b)¿1? integrins and impaired $g(b)¿1? integrin-dependent spreading and migration of human vascular smooth muscle cells on fibronectin and collagen. Thus, uPAR associates with integrins directly and tat disruption of this association broadly impairs integrin function, providing a novel strategy for regulation of integrin function in the settings of inflammation and tumor progression.
(FR)L'adhésion et la signalisation par les intégrines nécessitent leur association dynamique à des protéines de membranes de type non-intégrine. Une telle protéine, le récepteur d'urokinase à ancrage glycolipidique (uPAR), s'associe à la $g(b)¿2? intégrine Mac-1 et modifie sa fonction (CD11b/CD18). On a identifié un site de fixation de domaines non-I critiques pour le récepteur uPAR sur CD11b. Un récepteur uPAR soluble recombiné et des cellules exprimant un récepteur uPAR se sont fixés à un polypeptide M25 immobilisé, la fixation étant favorisée par l'urokinase et bloquée par le polypeptide M25 soluble, mais pas par des peptides homologues ou témoins mêlés provenant d'autres chaînes 'a' associées à la $g(b)¿2? intégrine. Dans le modèle propulseur 'a' d'un retournement de chaîne, le polypeptide M25 occupe l'espace d'une bouclhe exposée sur la surface supérieure d'une $g(a)¿M? intégrine, avec fixation de ligand, permettant ainsi l'identification d'un récepteur uPAR comme ligand $g(a)¿M? atypique. Bien que ne bloquant pas la fixation du ligand à Mac-1, le polypeptide M25 (25-100 $g(m)M) inhibe l'adhésion des leucocytes au fibrinogène, à la vitronectine et aux cellules endothéliales stimulées par cytokine. Le polypeptide M25 bloque également l'association du récepteur uPAR avec les $g(b)¿1? intégrines et gène les opérations dépendantes des $g(b)¿1? intégrines que sont la dispersion et la migration des cellules des muscles lisses vasculaires humains sur la fibronectine et le collagène. Ainsi le récepteur uPAR s'associe aux intégrines directement et l'interruption par la protéine tat de cette association gène considérablement la fonction des intégrines, offrant ainsi une nouvelle stratégie de régulation de la fonction des intégrines dans la gestion de la progression des inflammations et des tumeurs.
États désignés : AU, CA, JP, US.
Office européen des brevets (OEB) (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE).
Langue de publication : anglais (EN)
Langue de dépôt : anglais (EN)