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1. WO1996026176 - PROCEDE DE CARBOXYLATION D'UN ETHER DE PHENOL

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PROCEDE DE CARBOXYLATION D'UN FTHFR DE PHENOL

La présente invention a pour objet un procédé de carboxylation d'un éther de phénol.
Dans une variante préférée, l'invention concerne la carboxylation du gaïacol (ou 2-méthoxyphénol) et du guétol (ou 2-éthoxyphénol).

Les procédés de carboxylation de phénols ou d'éthers de phénols ayant une vocation industrielle, font appel au dioxyde de carbone.
La carboxylation est effectuée selon les réactions de Kolbe-Schmitt ou de Marasse.
Dans le premier cas, on fait réagir le phénol ou l'éther de phénol sous la forme d'un sel, généralement le sodium ou le potassium, avec du dioxyde de carbone, sous pression. Une illustration de ce type de réaction est donnée par

EP-A 327 221 qui décrit la carboxylation du gaïacolate de sodium à 250°C sous pression de CO2. Un tel procédé convient lorsque l'on souhaite obtenir l'acide 2-hydroxy-3-méthoxybenzoïque c'est-à-dire effectuer une carboxylation en position ortho du groupe hydroxyle.
On a également proposé de conduire la réaction selon les conditions de

Marasse. Ainsi, O. BAINE et al [J. Org. Chem. là, pp. 510 (1954)] ont décrit l'obtention d'acide 2-hydroxy-3-méthoxybenzoïque, par carboxylation à 200°C, du gaïacol par CO2, en présence d'un excès de carbonate de potassium.

Toutefois, le rendement obtenu n'est pas satisfaisant car il n'est que de 47 %.
L'objectif de la présente invention est de fournir un procédé de carboxylation en para d'un éther de phénol permettant d'obvier aux inconvénients précités.

Il a maintenant été trouvé et c'est ce qui constitue l'objet de la présente invention, un procédé de carboxylation d'un éther de phénol qui consiste à faire réagir ledit éther de phénol sous forme salifiée avec du dioxyde de carbone, ledit procédé étant caractérisé par le fait que l'on conduit la réaction à une température inférieure à 150°C, dans un solvant organique aprotique, polaire et basique.

On désigne "par éther de phénol", un composé aromatique, dont le noyau aromatique est porteur d'un groupe hydroxyle, d'un atome d'hydrogène en position para du groupe OH et dont un atome d'hydrogène directement lié noyau aromatique est remplacé par un groupe éther.
Dans l'exposé qui suit de la présente invention, on entend par "aromatiqu la notion classique d'aromaticité telle que définie dans la littérature, notamme par Jerry MARCH, Advanced Organic Chemistry, 4θmθ édition, John Wiley an Sons, 1992, pp. 40 et suivantes.
Plus précisément, la présente invention a pour objet un procédé d carboxylation d'un éther de phénol de formule générale (I) :



dans laquelle :
- A symbolise le reste d'un cycle formant tout ou partie d'un systèm carbocyclique aromatique, monocyclique ou polycyclique, systèm comprenant au moins un groupe OR' : ledit reste cyclique pouvant porter u ou plusieurs substituants,
- R représente un atome d'hydrogène ou un ou plusieurs substituant identiques ou différents,
- R' représente un radical hydrocarboné ayant de 1 à 24 atomes d carbone, qui peut être un radical aliphatique acyclique saturé ou insatur linéaire ou ramifié ; un radical cycloaliphatique saturé, insaturé o aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un radical aliphatique saturé o insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un substituant cyclique,
- n est un nombre inférieur ou égal à 3.
Dans le présent texte, on désigne, de manière simplifiée, par "groupe éther", les groupes du type R'-O- dans lesquels R' a la signification donné précédemment. R' représente donc aussi bien un radical aliphatique acyclique o cycloaliphatique, saturé, insaturé ou aromatique qu'un radical aliphatique satur ou insaturé porteur d'un substituant cyclique.
L'éther de phénol qui intervient dans le procédé de l'invention répond à l formule (I) dans laquelle R" représente un radical aliphatique acyclique, saturé o insaturé, linéaire ou ramifié.
Plus préférentiellement, R' représente un radical alkyle linéaire ou ramifi ayant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone la chaîne hydrocarbonée pouvant être éventuellement interrompue par u hétéroatome (par exemple, l'oxygène), par un groupe fonctionnel (par exemple -CO-) et/ou porteuse d'un substituant (par exemple, un halogène).
Le radical aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié peut être éventuellement porteur d'un substituant cyclique. Par cycle, on entend de préférence, un cycle carbocyclique saturé, insaturé ou aromatique, de préférence cycloaliphatique ou aromatique, notamment cycloaliphatique comprenant 6 atomes de carbone dans le cycle ou benzénique.
Le radical aliphatique acyclique peut être relié au cycle par un lien valentiel, un hétéroatome ou un groupe fonctionnel et des exemples sont donnés ci- dessus.
Le cycle peut être éventuellement substitué et à titre d'exemples de substituants cycliques, on peut envisager, entre autres, les substituants tels que R dont la signification est précisée pour la formule (la).
R' peut représenter également un radical carbocyclique saturé ou comprenant 1 ou 2 insaturations dans le cycle, ayant généralement de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence, 6 atomes de carbone dans le cycle ; ledit cycle pouvant être substitué avec des substituants tels que R.
R' peut représenter également un radical carbocyclique aromatique, de préférence monocyclique ayant généralement au moins 4 atomes de carbone, de préférence, 6 atomes de carbone dans le cycle ; ledit cycle pouvant être substitué avec des substituants tels que R.
Le procédé de l'invention s'applique tout particulièrement aux éthers de phénols de formule (I) dans laquelle R' représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle.
Comme exemples de radicaux R' préférés selon l'invention, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle ou phényle.
Dans la formule générale (I) des éthers de phénols, le reste A peut représenter le reste d'un composé carbocyclique aromatique, monocyclique ayant au moins 4 atomes de carbone et de préférence 6 atomes de carbone ou le reste d'un composé carbocyclique polycyclique qui peut être constitué par au moins 2 carbocycles aromatiques et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péricondensés ou par au moins 2 carbocycles dont au moins l'un d'entre eux est aromatique et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péricondensés.
Le reste A peut porter un ou plusieurs substituants sur le noyau aromatique.

Des exemples de substituants R sont donnés ci-après mais cette liste présente pas de caractère limitatif. N'importe quel substituant peut être prés sur le cycle dans la mesure où il n'interfère pas au niveau du produit désiré.
Le reste A pouvant entre autres porter plusieurs groupes alkoxy, il possible selon le procédé de l'invention de carboxyler des compos polyalkoxylés.
Le procédé de l'invention s'applique plus particulièrement, aux éthers phénols de formule (la) :



dans laquelle :
- n est un nombre inférieur ou égal à 3, de préférence égal à 0 ou 1 ,
- le radical R' représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, tel q méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-buty ou phényle,
- le ou les radicaux R représentent l'un des atomes ou groupes suivants :
. un atome d'hydrogène,
. un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes
carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyl éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle,

. un radical alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes
carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone tel que l radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, se butoxy, tert-butoxy,
. un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor, chlore
brome, un radical trifluorométhyle.
- les radicaux R' et R et les 2 atomes successifs du cycle benzéniq peuvent former entre eux, un cycle ayant de 5 à 7 atomes, comprena éventuellement un autre hétéroatome.
Lorsque n est supérieur ou égal à 1, les radicaux R' et R et les 2 atom successifs du cycle benzénique peuvent être liés entre eux par un radi alkylène, alcénylène ou alcénylidène ayant de 2 à 4 atomes de carbone po former un hétérocycle saturé, insaturé ou aromatique ayant de 5 à 7 atomes carbone. Un ou plusieurs atomes de carbone peuvent être remplacés par autre hétéroatome, de préférence l'oxygène. Ainsi, les radicaux R' et R peuvent représenter un radical méthylène dioxy ou éthylène dioxy.
Le procédé de l'invention s'applique particulièrement bien aux éthers de phénols de formule (la) dans laquelle n est égal à 1, les radicaux R et R' représentant tous deux, des radicaux alkoxy, identiques ou différents. Il convient plus préférentiellement aux éthers de phénols de formule (la) dans laquelle n est égal à 0, le radical R' représentant un radical alkoxy.
A titre illustratif de composés répondant à la formule (I), on peut mentionner plus particulièrement :
- des monoéthers tels que le gaïacol, le 3-méthoxyphénol, le guétol, le 3- éthoxyphénol, le 2-isopropoxyphénol, le 3-isopropoxyphénol, le 2-méthoxy- 5-méthylphénol, le 2-méthoxy-6-méthylphénol, le 2-méthoxy-6-tert- butylphénol, le 3-chloro-5-méthoxyphénol, le 2,3-diméthoxy-5-méthylphénol, le 2-éthoxy-5-(1-propènyl)phénol, le 2-méthoxy-1-naphtol,
- des diéthers comme le 2,3-diméthoxyphénol, le 2,6-diméthoxyphénol, le

3,5-diméthoxyphénol.
Les composés auxquels s'applique de manière plus particulièrement intéressante le procédé selon l'invention sont le gaïacol et le guétol.
Les éthers de phénols interviennent dans le procédé de l'invention sous forme salifiée. Il s'agit préférentiellement des sels des éléments métalliques du groupe (la) de la classification périodique ou d'un sel d'ammonium.
Pour la définition des éléments, on se réfère ci-après à la Classification périodique des éléments publiée dans le Bulletin de la Société Chimique de France, n°1 (1966).
D'un point de vue pratique et économique, on fait appel aux sels de sodium ou de potassium.
Conformément au procédé de l'invention, on met en oeuvre un solvant organique aprotique polaire présentant certaines caractéristiques de polarité et de basicité ; la présence dudit solvant permettant d'améliorer la régio-sélectivité de la réaction.
Plusieurs impératifs président au choix du solvant organique.
Une première caractéristique du solvant organique est qu'il soit aprotique et stable dans le milieu réactionnel.
On entend par solvant aprotique, un solvant qui, dans la théorie de Lewis n'a pas de protons à libérer.
Sont exclus de la présente invention, les solvants qui ne sont pas stables dans le milieu réactionnel ou qui sont susceptibles de réagir dans les conditions réactionnelles.

On fait appel selon l'invention à un solvant organique polaire.
On choisit, conformément à l'invention, un solvant organique qui prése une constante diélectrique supérieure ou égale à 15. La borne supérieure présente aucun caractère critique. On préfère faire appel à un solvant organi ayant une constante diélectrique élevée, de préférence comprise entre 25 et 7 Afin de déterminer si le solvant organique répond aux conditions constante diélectrique énoncées ci-dessus, on peut se reporter, entre autres, tables de l'ouvrage : Techniques of Chemistry, H - Organic solvents - p. 536 suivantes, 3ème édition (1970).
Une autre condition qui préside au choix du solvant, est qu'il doit répondr certaines caractéristiques de basicité. En effet, ledit solvant doit être basiq Pour déterminer si un solvant satisfait à cette exigence, on apprécie sa basic en se référant au "nombre donneur". On choisit un solvant organique pola présentant un nombre donneur supérieur à 20, de préférence supérieur ou éga 25. La borne supérieure ne présente aucun caractère critique. On choisit, préférence, un solvant organique ayant un nombre donneur compris entre 25 75, et de préférence, entre 25 et 50.
Pour ce qui des exigences concernant la basicité du solvant organiqu mettre en oeuvre, on rappellera que le "nombre donneur" ou "donor numb désigné de manière abrégée DN, donne une indication sur le caract nucléophile du solvant et révèle son aptitude à donner son doublet.
Dans l'ouvrage de Christian REINHARDT, [Solvents and Solvent Effects

Organic Chemistry - VCH p.19 (1988)], on trouve la définition du "donor numb qui est défini comme le négatif (-ΔH) de l'enthalpie (Kcal/mol) de l'interacti entre le solvant et le pentachlorure d'antimoine, dans une solution diluée dichloroéthane.
Comme exemples de solvants organiques aprotiques, polaires répond aux caractéristiques de basicité précitées, susceptibles d'être mis en oeuvre d le procédé de l'invention, on peut citer plus particulièrement les carboxamid linéaires ou cycliques comme le N,N-diméthylacétamide (DMAC), le N, diéthylacétamide, le diméthylformamide (DMF), le diéthylformamide ou la méthyl-2-pyrrolidinone (NMP) ; le dimêthylsulfoxyde (DMSO) l'hexaméthylphosphotriamide (HMPT) ; la tétraméthylurée.
On peut également utiliser un mélange de solvants.
Parmi les solvants précités, on met en oeuvre, préférentiellement, carboxamides linéaires ou cycliques.
La quantité de solvant organique à mettre en oeuvre est déterminée fonction de la nature du solvant organique choisi.

Elle est déterminée de telle sorte que la concentration du substrat dans le solvant organique soit de préférence comprise entre 1 et 50 % en poids et plus préférentiellement entre 10 et 40 %.
Conformément au procédé de l'invention, on fait réagir l'éther de phénol sous forme salifiée et le dioxyde de carbone, dans un solvant organique tel que défini.
On peut faire appel à une forme salifiée d'un éther de phénol préparée extemporanément mais il est également possible de le préparer in situ en faisant réagir l'éther de phénol et la base.
Intervient donc, dans le procédé de l'invention, une base qui peut être minérale ou organique.
On choisit préférentiellement une base forte c'est-à-dire une base ayant un pKb supérieur à 12 : le pKb étant défini comme le cologarithme de la constante de dissociation de la base mesurée, en milieu aqueux, à 25°C.
Conviennent particulièrement bien à la mise en oeuvre du procédé de l'invention, les bases minérales telles que les sels de métaux alcalins, de préférence, un hydroxyde de métal alcalin qui peut être l'hydroxyde de sodium ou de potassium.
Il est également possible de faire appel à un hydroxyde d'ammonium quaternaire.
Comme exemples d'hydroxyde d'ammonium quaternaire, on met en oeuvre préférentiellement, les hydroxydes de tétralkylammonium ou de trialkylbenzyl-ammonium dont les radicaux alkyle identiques ou différents représentent une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone.
On choisit préférentiellement l'hydroxyde de tétraméthylammonium, l'hydroxyde de tétraéthylammonium ou l'hydroxyde de tétrabutylammonium.
Il est également possible selon l'invention d'avoir recours à des hydroxydes de trialkylbenzylammonium et notamment à l'hydroxyde de triméthylbenzylammonium.
Pour des considérations économiques, on choisit parmi toutes les bases, préférentiellement l'hydroxyde de sodium ou de potassium.
La concentration de la solution basique de départ n'est pas critique. La solution d'hydroxyde de métal alcalin mise en oeuvre a une concentration généralement comprise entre 10 et 50 % en poids.
La quantité de base introduite dans le milieu réactionnel tient compte de la quantité nécessaire pour salifier la fonction hydroxyle de l'éther de phénol.

Si ledit composé présente des fonctions salifiables autres que le grou hydroxyle, on introduit donc la quantité de base nécessaire pour salifier tout les fonctions salifiables.
Généralement, la quantité de base exprimée par rapport à l'éther de phé varie entre 90 et 120 % de la quantité stoechiométrique.
On prépare l'éther de phénol sous forme salifiée en le faisant réagir avec base à une température avantageusement comprise entre 25°C et 100°C.
Avant d'introduire le dioxyde de carbone, on élimine l'eau formée au cou de la réaction de salification, par distillation sous pression atmosphérique sous une pression réduite comprise entre 1 mm de mercure et la pressi atmosphérique ou par séchage. Lorsqu'il n'y a plus d'eau dans le milieu, introduit le dioxyde de carbone.
La quantité de dioxyde de carbone à mettre en oeuvre exprimée par rapport molaire entre le dioxyde de carbone et l'éther de phénol varie entre 1 100, et plus préférentiellement entre 1 et 2.
Le procédé de l'invention est avantageusement conduit à une températu inférieure à 150°C, et de préférence inférieure à 140°C et encore pl préférentiellement inférieure à 120°C. Pour obtenir une meilleure sélectivité de réaction, on choisit la température réactionnelle entre 90°C et 110°C.
II est généralement mis en oeuvre sous pression atmosphérique, en faisa buller de le dioxyde de carbone dans le milieu réactionnel maintenu so agitation.
Il est également possible de conduire la réaction sous pression de dioxy de carbone variant entre la pression atmosphérique et environ 100 bar. préfère une pression entre 1 et 20.
Un mode préféré de réalisation pratique de l'invention consiste à mettre oeuvre le solvant, l'éther de phénol, la base, à éliminer l'eau par distillation puis introduire le dioxyde de carbone.
Dans une dernière étape, on récupère l'éther de phénol carboxylé en para partir du milieu réactionnel, d'une manière connue en soi.
En fin de réaction, on amène le pH entre 5,0 et 8,0, par ajout d'une soluti aqueuse d'un acide minéral tel que par exemple l'acide chlorhydrique, sulfuriq ou nitrique. L'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique sont préférés. concentration de l'acide n'est pas critique. Elle correspond de préférence à concentration de la forme commerciale, par exemple, 37 % en poids pour l'aci chlorhydrique, 92 ou 96 % pour l'acide sulfurique.
L'éther de phénol qui n'a pas réagi décante. Il est éliminé par séparati des phases organique et aqueuse.

La solution aqueuse résiduaire est acidifiée à un pH inférieur à 3, de préférence compris entre 1 et 2, par ajout d'une solution aqueuse acide comme précédemment décrit de façon à précipiter l'acide 4-hydroxybenzoïque substitué. L'acide obtenu est récupéré, à partir du milieu réactionnel selon les techniques classiques de séparation solide/liquide, de préférence, par filtration.

Le procédé de l'invention permet d'accéder aisément à des acides 4- hydroxybenzoïques dont le noyau aromatique porte au moins un groupe éther, qui peuvent être utilisés, comme intermédiaires de fabrication des 4- hydroxybenzaldéhydes correspondants, par réduction de la fonction carboxylique en fonction aldéhyde.
Pour effectuer la réduction de l'acide 4-hydroxybenzoïque obtenu selon l'invention, en aldéhyde correspondant, on peut notamment utiliser le procédé décrit dans EP-A-0 539 274. Le procédé décrit consiste à effectuer la réduction par l'hydrogène, en phase vapeur et en présence d'un catalyseur bimétallique de type ruthénium/étain.
On peut ainsi selon l'invention préparer la vanilline et l'éthylvanilline par réduction respectivement de l'acide p-vanillique et de l'acide 4-hydroxy-3-éthoxybenzoïque, en mettant en oeuvre le procédé précité.

Une autre variante d'application de l'invention consiste à préparer les esters alkyliques ayant de 1 à 8 atomes de carbone et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, des acides 4-hydroxybenzoïques dont le noyau aromatique porte au moins un groupe éther obtenus selon le procédé de l'invention, selon toute méthode connue de l'Homme du Métier.
On peut envisager plusieurs modes de préparation des esters.
Une première variante consiste à faire réagir ledit acide avec l'alcool adéquate.
Il est également possible d'effectuer l'ester if icati on en présence d'un solvant organique. Le solvant organique est choisi de telle sorte qu'il forme un azéotrope avec l'eau et que le point d'ébullition de son azéotrope avec l'eau soit inférieur à celui de l'alcool engagé. Comme exemples de solvants, on peut citer notamment, le toluène, le cumène ou le pseudocumène.
D'une manière préférentielle, on choisit de faire appel à un procédé d'estérification directe, en l'absence de solvant organique, pour les alcools ayant de 1 à 5 atomes de carbone.
Dans le cas d'alcools lourds ayant plus de 5 atomes de carbone, il est préférable de conduire la réaction, en présence d'un solvant organique.

Les différentes réactions sont conduites d'une manière classique, présence d'un catalyseur classique de type acide. On peut citer notamme l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'acide p-toluène sulfonique, les titanat d'alcoyie, de préférence le titanate d'isopropyle ou de n-butyle, l'oxy d'antimoine.
On peut ainsi facilement obtenir les esters des acides 4-hydroxybenzoïqu dont le noyau aromatique porte au moins un groupe éther, notamment les ester de préférence, méthylique de l'acide p-vani Nique et de l'acide 4-hydroxy-éthoxybenzoïque.

Les exemples qui suivent, illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Dans les exemples, les rendements mentionnés correspondent à définition suivante :
nombre de moles d'acide 4-hydroxy-3-méthoxybenzoïque formée Rendement : RR = %
nombre de moles de gaïacolate de sodium introduites

EXEMPLES
On donne ci-après le protocole opératoire qui est repris dans les différen exemples.

1 - Synthèse du gaïacolate de potassium
On charge 62,05 g (0,5 mol) de gaïacol et 50 ml de toluène dans un tric de 1000 ml équipé d'une agitation centrale, d'une colonne vigreux et d'un ampoule de coulée de 100 ml.
On coule en 0 h 30, à température ambiante, 97,8 g d'une solution aqueus d'hydroxyde de potassium à 28,6 % en poids.
Il y a formation d'un précipité blanc en suspension dans le milieu.
On chauffe sous reflux : le milieu est homogène de couleur verdâtre.
On distille l'azéotrope eau/toluène. Après avoir distillé 91 % de l'ea engagée et formée, le milieu est pâteux : l'agitation est difficile.
On refroidit sous un courant d'azote.
On filtre sur verre fritte n° 4. On lave le précipité par 50 ml x 2 de toluè anhydre commercialisé par Aldrich.
On sèche, à poids constant, dans une étuve à 100°C sous 1-2 mm mercure.
On broie dans un mortier.

On récupère 75,61 g d'un fin précipité de couleur marron. Le rendement est de 100 %.
On stocke dans un dessiccateur contenant de l'anhydride phosphorique

P2θ5.

2 - Synthèse du gaïacolate de sodium
On charge 62,09 g (0,5 mol) de gaïacol et 500 ml de toluène dans un tricol de 1000 ml équipé d'une agitation centrale, d'une colonne vigreux et d'une ampoule de coulée de 100 ml.
On coule en 0 h 25, à température ambiante, 65,2 g d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 30,8 % en poids.
Il y a formation d'un précipité blanc en suspension dans le milieu.
On chauffe sous reflux. On distille l'azéotrope eau/toluène : 13,5/86,5 % à 84°C.
Après avoir distillé l'eau engagée et formée, le milieu est pâteux : l'agitation est difficile.
On refroidit sous un courant d'azote.
On filtre sur verre fritte n° 4. On lave le précipité par 50 ml x 2 de toluène anhydre commercialisé par Aldrich.
On sèche à poids constant, dans une étuve à 100°C sous 1-2 mm de mercure.
On broie dans un mortier.
On récupère 68,18 g de précipité sous forme de fines aiguilles blanches. Le rendement est de 93,3 %.
On stocke dans un dessiccateur contenant de l'anhydride phosphorique.

3 - Carboxylation du gaïacolate de sodium sous pression de Cθ£
On charge dans un réacteur Burton Corbelin de 50 ml en hastelloy B2, équipé d'une turbine à pales, 2,79 g (19,1 mmol) de gaïacolate de sodium anhydre, avec 20 ml de 1-méthyl-2-pyrrolidinone anhydre commercialisée par Aldrich.
On purge le réacteur par un courant de CO2. On note une légère exothermie.
On chauffe à 100°C pendant 7 h 00, tout en maintenant la pression de CO2 à 20 bar.
Après refroidissement du réacteur à température ambiante, on ajoute 20 ml d'eau.

On coule une solution d'acide chlorhydrique 5 N jusqu'à obtention d'un d'environ 2,0. Il y a précipitation.
On ajoute de l'acétonitrile afin de rendre le milieu réactionnel homogène.

On dose par chromatographie liquide haute performance : colonne Lich Cart RP 18 - 5 μm, 250/4 mm commercialisée par Merck - éluant : 800 H2O/2OO ml CH3CN/3.5 ml H3PO4 - débit : 1 ml.mn-1 - détection UV 240 μm température ambiante.

4 - Carboxylation du gaïacolate de potassium sous un courant de CO à pressio atmosphérique
On charge dans un tricol de 100 ml équipé d'une turbine en verre, d'un tub plongeant d'admission de CO2 et d'un réfrigérant droit ascendant, 5,3011 (32,7 mmol) de gaïacolate de potassium anhydre sec, avec 30 ml de 1-méthyl-pyrrolidinone anhydre commercialisée par Aldrich.
On chauffe à 100°C sous un courant de CO2 ayant un débit d'enviro

3,0 l.h"1 pendant 7 heures.
On refroidit rapidement à température ambiante par un bain d'eau glacé On ajoute 20 ml d'eau.
On coule une solution d'acide chlorhydrique 5 N jusqu'à obtention d'un p d'environ 2,0. Il y a précipitation.
On ajoute de l'acétonitrile afin de rendre le milieu réactionnel homogène.
On dose par chromatographie liquide haute performance : colonne Lichr Cart RP 18 - 5 μm, 250/4 mm commercialisée par Merck - éluant : 800 H2O/2OO ml CH3CN/3.5 ml H3PO4 - débit : 1 ml.mn"1 - détection UV 240 μm température ambiante.

Exemples 1 à 6
Essai comparatif a
On effectue une série d'essais en reproduisant le protocole opératoir donné précédemment, en mettant en oeuvre la 1-méthyl-2-pyrrolidinone, solva polaire et basique et en faisant varier la température réactionnelle, la pression la nature du gaïacolate de départ.
Les conditions opératoires et les résultats obtenus sont consignés dans l tableau (I).


On note qu'une température réactionnelle trop élevée fait chuter l sélectivité de la réaction.

Exemples 7 et 8
Essais comparatifs b à d
Dans les deux exemples 7 et 8 qui suivent, on conduit la réaction d carboxylation du gaïacol dans des solvants aprotiques polaires et basiques, tel que le N,N-diméthylformamide (exemple 7) et le N,N-diméthylacétamide (exempl 8).
On donne, à titre comparatif, des exemples de réalisation de la carboxylation du gaïacol, dans différents solvants ne convenant pas à l'invention :
- solvant protique tel que le butanol (essai b),
- solvant aprotique peu polaire et peu basique tel que le toluène (essai c), - solvant aprotique peu polaire et basique tel que la pyridine (essai d).
Les conditions opératoires et les résultats obtenus sont consignés dans le tableau (II).

Tableau (II)

Réf. Nature du solvant Pression Température Gaïacolate Durée RR para RR ortho Sélectivité
ex. (bar) (°C) (h) (%) (%) p/p+o
(%)
7 N,N-diméthylformamide 20 100 Na 7 h 00 12,0 1 ,9 86

8 N,N-diméthylacétamide 20 100 Na 7 h 00 27,5 5,1 84
b 1-butanol 20 100 Na 7 h 00 7,5 0 0 e c toluène 20 100 Na 7 h 00 4.4 8,8 33
d pyridine 20 100 Na 7 h 00 1 ,2 9.6 1 1

Il ressort de la comparaison des résultats obtenus que la sélectivité de l réaction de carboxylation en para est très bonne dans les conditions d l'invention mais très mauvaise dans les essais comparatifs.