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1. (WO1995035105) SYSTEME THERAPEUTIQUE TRANSDERMIQUE A PRINCIPES ACTIFS CONSTITUANT DES SOURCES DE MONOXYDE DE CARBONE
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Transdermales therapeutisches System mit Wirkstoffen, die Kohlen onoxid-Quellen darstellen

B E S C HR E I B UN G

Die vorliegende Erfindung betrifft ein transdermales therapeutisches System (TTS) zur systemischen und topischen Verabreichung von Wirkstoffen, welche geeignet sind, die Koh- le monoxid (CO) -Konzentration im Organismus zu erhöhen.

Vielfache Forschungen in jüngster Zeit haben ergeben, daß dem CO eine ganz wesentliche Rolle als Mediator sowohl bei physiologischen als auch patho-physiologischen Vorgängen im Körper zukommt. Die Rolle des CO estreckt sich auf die Regulierung des arteriellen Gefäßtonus, die Blutplättchenag- gregation, die Beeinflussung immunologischer und inflamma- torischer Prozesse sowie die Funktion als Botenstoff bei bei Übermittlung der Erregungen des zentralen und periphe- ren Nervensystems . Insofern ist CO auch einbezogen in patho-physiologische Veränderungen dieser funktioneilen Strukturen bzw. Organεysteme, wie z.B. Bluthochdruck, Koro- narstenosen, Arterioεklerose; darüber hinaus gibt es Hinweise auf die Beteiligung an immunologischen und inflamma- torischen Prozessen sowie Beeinflussung des Zellwachstums.

Neben der gefäßerweiternden und der antithrombotischen Wirkung wird dem CO im zentralen und peripheren Nervensystem die Funktion eines Neurotransmitters zugeschrieben. Die schnelle Diffusion durch Zellmembranen ermöglicht die bedeutende Rolle als inter- und intrazellulärer Mediator.

Aufgrund dieser Erkenntnis entsteht das Bedürfnis, dem Organismus den Wirkstoff CO in kontrollierbarer Weise zuführen zu können, ohne daß dadurch die Gefahr einer Intoxikation durch Anlagerung an das Hämoglobin heraufbeschworen wird. Der Weg über die Atemluft, die normalerweise schon mehr oder weniger CO-haltig ist, scheidet deswegen aus, weil eine genaue und insbesondere reproduzierbare Dosierung auf Schwierigkeiten stößt. Andere parenterale oder enterale Applikationsweisen sind nicht bekannt.

Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein trans- dermales therapeutisches Verabreichungssystem für Wirkstoffe bereitzustellen, die dem menschlichen oder tierischen Organismus CO in einer gezielten und reproduzierbaren Dosierung des Wirkstoffes zuführen.

Die Lösung dieser Aufgabe besteht darin, daß mit Hilfe eines transdermalen therapeutischen Systems Wirkstoffe an einen Organismus durch die Haut oder Schleimhaut verabreicht werden, von welchen mindestens einer der Wirkstoffe ausgewählt ist aus Verbindungen, welche im Organismus Koh- len onoxid (CO) freisetzen.

Ein therapeutisches System ist eine arzneiεtoffenthaltende Vorrichtung bzw. Darreichungsform, welche einen oder mehrere Arzneistoffe in vorausbestimmter Rate kontinuierlich über einen festgelegten Zeitraum an einem festgelegten Anwendungsort abgibt (HEILMANN "Therapeutische Systeme", F. Enke Verlag Stuttgart, 1984, S. 26). Therapeutische Systeme sind sowohl für topische als auch für systemische Anwendungen einεetzbar und werden dementsprechend unterschiedlich konzipiert.

Ein erfindungεgemäßes transdermales therapeutisches System ist unter anderem durch folgende Vorteile gekennzeichnet:

Die Zuführung von CO an den Organiεmuε über die Atemluft wird umgangen
Der Wirkεtoff gelangt in seiner pharmakologisch aktiven Form direkt in den Körperkreislauf, wodurch auch der Stoffwechsel im gastrointestinalen Trakt vermieden
wird.
Reduzierung von gastrointestinalen Nebenwirkungen.
Gleichbleibende therapeutische Wirkung mit gegenüber anderen Verabreichungswegen minimierter Dosis.
Besondere Eignung für Wirkstoffe mit einer sehr kurzen pharmakodynamisehen Phase.
Ambulante Behandlung der Patienten ohne die Notwendigkeit einer ständigen Überwachung
Verbesserte Patientencompliance

Für die Realisierung eines den oder die Wirkstoffe nach der Erfindung enthaltenden TTS bestehen vielfältige Möglichkeiten, wie beispielsweise haftklebende Pflaster, Filme, Sprays, Cremes, Salben und ähnliches. Besonders bevorzugt ist die Verabreichungsform der haftklebenden Pflaster. Sie bestehen in der Regel aus einer undurchlässigen Rückschicht, einem damit verbundenen Wirkstoffreservoir mit einer meist polymeren Matrix, bei Abwesenheit anderer Steu- ermechaniεmen einer die Abgabe des Wirkstoffeε steuernden Membran, einer Haftklebeeinrichtung zur Befestigung des Systems auf der Haut und im Bedarfsfall einer vor der Applikation des Systems alε gebrauchεfertigem Arzneimittel wieder ablösbaren Schutzschicht.

Die für die Erfindung brauchbaren tranεdermalen haftklebenden Pflaster sind dem Fachmann aus dem Stand der Technik bekannt. Sie lassen sich weitgehend zwei grundsätzlichen Steuerungεprinzipien zuordnen: Matrix-Diffusions-Steuerung und Membran-Steuerung, wobei nur die letztere eine
Wirkstofffreisetzung nullter Ordnung besitzt. Ein Pflaster mit Matrix-Diffusions-Steuerung wird z.B. in DE-PS 33 15 272 beschrieben. Es besteht aus einer undurchlässigen Rückschicht, einem damit verbundenen, besonders aufgebauten Reservoir aus einer Polymermatrix, das den Wirkstoff in

ERSATZßLATT (REGEL 26) einer Konzentration oberhalb der Sättigungskonzentration enthält, einer mit dem Reservoir verbundenen, für den Wirkstoff durchlässigen Klebeschicht und einer die Haftklebeschicht abdeckenden, zum Gebrauch wieder ablösbaren Schutzschicht. Ist die Reservoirmatrix selbst schon haftklebend, so kann auf die zusätzliche Haftklebeschicht vezichtet werden.

Für Pflaster mit Membran-Steuerung sei beispielhaft auf US- Patent 3,598,122 hingewiesen. Diese Pflaster bestehen grundsätzlich aus einer Rückschicht, die eine der Oberfläche darstellt, einer für den Wirkstoff durchlässigen Klebeschicht, die die andere Oberfläche darstellt und letztlich einem Reservoir, das den Wirkstoff zwischen den die beiden Oberflächen bildenden Schichten enthält.
Alternativ dazu kann der Wirkstoff auch in einer Vielzahl von Mikrokapseln enthalten sein, die innerhalb der durchlässigen Klebschicht verteilt sind. In jedem Fall wird der Wirkstoff aus dem Reservoir oder den Mikrokapseln durch eine Membran in die für den Wirkstoff durchlässige Klebschicht, die im Kontakt mit der Haut des zu Behandelnden steht, kontinuierlich abgegeben. Im Falle von Mikrokapεeln kann das Kapselmaterial auch als Membran wirken.

Ergänzend sei noch darauf hingewiesen, daß auch eine
Steuerung mit Hilfe von elektrischem Strom möglich ist, wobei der Durchtritt des Wirkstoffs durch die Haut den ge-εchwindigkeitsbeεtimmenden Schritt darstellt. Derartige Vorgänge werden als Elektroosmoεe, Iontophoreεe oder Elektrophorese bezeichnet.
Die Pflaster, gleich welcher Art, können im Bedarfsfall neben der das Reservoir bildenden Matrix und dem Wirkstoff oder Wirkstoffkombinationen noch verschiedenartige Zuεatz-εtoffe enthalten. Besonders erwähnt werden solche Zusatzstoffe, die die Diffusion des Wirkεtoffε im Reεervoir

ERSATZELATT (REGEL 26) und/oder die Permeation des Wirkstoffes durch die Haut beeinflussen. Solche Zusatzstoffe sind dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt.

Als für die Erfindung geeignete Wirkstoffe sind in erster Linie CO-haltige Komplexverbindungen zu nennen, die unter den Oberbegriff der Koordinationsverbindungen fallen. In ihnen stellt sich das CO als ein mit einem Zentralatom verbundener Ligand dar. Wegen der leichteren Abspaltbarkeit werden die Anlagerungskomplexe den Durchdringungskomplexen vorgezogen. Diese Anlagerungskomplexe stellen in der Regel feste oder flüssige Substanzen dar, die gewichtsmäßig ohne Probleme handhabbar sind und daher in definierter Konzentration in ein TTS einarbeitbar sind.
Diese Koordinationsverbindungen weisen mindestenε einen CO- Liganden auf, wobei es mehrkernige Vertreter gibt, die bei- εpielsweiεe bis zu 12 CO gebunden haben. Neben dem CO können auch andere Liganden an das Zentralatom gebunden sein. Unter mehrkernigen KoordinationsVerbindungen sind solche zu verstehen, die mehr als ein Zentralatom aufweisen. Auch sie sind im Sinne der Erfindung geeignet.
Besonders bevorzugt sind Koordinationsverbindungen mit Metallen der sechsten bis achten Nebengruppe des Periodensystems als Zentralatom, wobei das Eisenpentacarbonyl und das Eisenenneacarbonyl eine Vorzugsstellung genießen. Neben Komplexverbindungen, die ausschließlich CO als Ligand enthalten, sind auch solche Verbindungen geeignet, die neben CO weitere, aus der Chemie der Koordinatenverbindungen bekannte Liganden enthalten.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen TTS wird eine wirksame Menge an Wirkstoff in fester oder flüssiger Form, in Lösung oder in Dispersion in das System eingebracht, wobei übliche Zusatzstoffe verwendet werden können. Die Auswahl der Bestandteile, der Aufbau, die Gestaltung und die Wirk- Stoffkonzentrationen hängen von der Natur des Wirkstoffs und dem angestrebten Effekt ab, so daß keine allgemein gültigen Angaben möglich sind.

Die ausschließliche Verwendung der erfindungsgemäßen TTS liegt in der Herstellung gebrauchsfertiger Arzneimittel, vorzugsweise in Pflasterform, zur Behebung von Kohlen-monoxid-Mangel im menschlichen oder tierischen Organismus. Als Folge der Mangelerscheinung sind zu nennen:

Bluthochdruck und/oder Gefäßspasmen in Arterien
Blutplättchenaggregation
Störung immunologischer Prozesεe
Inflam atorische Prozesεe
Störung in der Übertragung von Erregungsεignalen im
zentralen und peripheren Nervensystem

Die Herstellung gebrauchsfertiger Arzneimittel in Pflasterform bedarf von Fall zu Fall der Festlegung folgender Parameter, die vom Fachmann dem vorgesehenen Verwendungszweck angepaßt werden:

Wirkstoffwähl
Wirkstoffkombination
Steuerung der Freisetzung
Freisetzungεrate
Zuεammenεetzung deε Reεervoirs
Stabilisierung
Enhancer-Zuεatz
Dicke der Schichten
Ausgestaltung der Rückεchicht
Dimensionierung