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1. WO1995032963 - COMPOSE DE THIENYLAZOLE ET COMPOSE DE THIENOTRIAZOLODIAZEPINE

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明細書

チェニルァゾール化合物およびチェノトリアゾロジァゼピン化合物

「技術分野」

本発明は、コレシストキニン(以下、 C C Kともいう)およびガストリン拮抗 作用を有する新規チェニルァゾール化合物およびチェノトリアゾロジァゼピン化 合物に関するものであり、医療の分野で利用される。

「背景技術」

これまでに、抗痙攣作用、鎮静作用などの中枢神経系に対する作用を示す 2 -チェニルトリアゾール化合物(特公昭 5 5 - 1 2 4 3 4号公報)、抗不安薬とし て用いられるチエノトリアゾロジァゼピン化合物(特開昭 4 9 - 6 1 1 9 7号公 報)、抗不安薬または医薬品の中間体として用いられる 2—チェニルトリァゾ一 ル化合物(特開昭 4 9 - 6 9 6 6 7号公報)、抗炎症剤、解熱鎮痛剤などとして 用いられるチエノトリアゾロピリジン化合物の中間体である 2—チェ二ルイミダ ゾール化合物(特開昭 5 0 - 5 8 0 9 8号公報)、中枢性筋弛緩作用、抗不安作 用等を有する 2 —チェ二ルイミダブール化合物(特開昭 5 0 - 8 9 3 6 9号公報 ) 、抗不安薬などの医薬品の原料化合物として用いられる 2—チェニルトリァゾ ール化合物(特公昭 5 7 - 4 5 7 5 4号公報)、抗不安薬として用いられる 2 -チェニルトリアゾール化合物(特開昭 5 5 - 1 0 5 6 8 1号公報)、抗不安薬と して用いられる 2—チェ二ルイミダゾール化合物(特開昭 5 5— 1 0 5 6 8 2号 公報)、カルモジュリン拮抗作用、冠および脳血管拡張作用、 P A F拮抗作用等 を有する 2 —チェニルァゾール化合物(特開平 1 一 2 9 4 6 7 6号公報)などが 知られている。

また、特開昭 4 9 - 1 0 2 6 9 8号公報には 9位にアルコキシカルボニルアミ ノアルキル、アルキルカルボニルォキシアルキルなどが置換しうるチェノトリァ ゾロジァゼピン化合物が精神安定剤、抗不安薬として用いられることが記載され ている。さらに、特開平 2— 2 8 1 8 1号公報、特開平 3 - 2 2 3 2 9 0号公報 にはコレシストキニン拮抗作用を有するチエノトリアゾロジァゼピン化合物が開 示されており、これらは 6位にコレシストキニン拮抗作用発現に必須と予想され るアミド置換基(インド一ルー 2—カルボキサミド基など)またはウレイド置換 基 ( 3—(3—メチルフエニル)ゥレイド基など)を有している。

コレシストキニン(CCK) はアミノ酸 3 3個よりなるニューロべプチドであ り、その C末端側の 8個で構成されるフラグメントぺプチド(CCK— 8ともい う)においてもその活性を有する。一方、ガストリンはアミノ酸 34個からなる C末端側の 5個のァミノ酸から構成されるペン夕ガストリンでも活性を有し、ぺ ン夕ガストリンのアミノ酸配列は CCKの C末端側と同一である。 CCKの受容 体に関しては、異なるサブタイプの存在が報告されており、主に脾臓、胆囊など の末梢組織に分布する C C K一 A受容体と、中枢組織に分布する C C K一 B受容 体に分類される。また、 CCK一 B受容体とガストリンの受容体は同一と考えら れている。 CCK一 A受容体を介した CCKの生理作用としては、脾液の分泌、 インスリン放出の促進、ぺプシノーゲン分泌の調節、胃排出と回腸運動の刺激、 胆囊収縮などが報告されている。一方、(:(:1 ー8受容体を介した(:(:1 の生理 作用としては胃の空腹感の抑制、ドーパミン作働性神経の調節、疼痛とモルヒネ 鎮痛の調節、記憶の促進などが挙げられ、 CCK - B受容体拮抗剤は胃腸潰瘍、 嘔吐、食欲調節、痛み、不安、痴呆、精神分裂症などの治療および予防に有効で め o

近年、主に実験脾炎研究において、 CCKが眸炎の発症、進展および増悪に関 与していることが報告されている。脬炎は脾臓自身が分泌する酵素により脾組織 が消化される病態(自己消化)をいう力、'、その洽療には主としてトリプシンイン ヒビ夕一等の脬酵素阻害剤が用いられている。しかしながらその効果は必ずしも 満足できるものではなく、より治療効果の高い薬剤が求められている。 CCK一 A受容体拮抗剤は酵素阻害剤とは異なり、脾酵素分泌そのものを抑制し、新規脾 炎治療および予防薬として有用である。また、胆囊障害、過敏性腸症候群、胃腸 潰瘍、嘔吐などの治療および予防にも有用である。

CCKの生理作用および C C Kアン夕ゴニストの治療学的な立場での有用性に 関する総説として、たとえばァニュアル · レビュー 'ォブ ' ファーマコロジ一' アンド ' トキシコロジー(Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.)第 3 1巻、 4 6 9頁、 1 9 9 1年が知られている。 CCK一 A拮抗作用を有する化合物については、ジ ヤーナル ·ォブ · メディシナル 'ケミストリ一(J. Med. Chem. ) 第 27巻、 1 5 9 7頁、 1 9 8 4年にプロクルミドが、ジャーナル ·ォブ · メディシナル · ケミ ストリ一(J. Med. Chem.) 第 3 2巻、 1 3頁、 1 9 8 4年等に Devazepide 〔3

(S) — 1 , 3—ジヒドロー 3—(2—インドールカルボニルァミノ)一 1 ーメ チルー 5—フエ二ルー 2 H— 1 , 4—べンゾジァゼピン— 2—オン〕に代表され るべンゾジァゼピン化合物が、また、特開平 5— 1 5 5 8 7 1号公報に 2—ァシ ルァミノー 5—チアゾ一ル誘導体などが報告されている。しかしながら、これら の化合物はインビトロまたはインビボにおける作用強度、 CCK— A受容体に対 する選択性、物理化学的性質(水に対する溶解性等)、バイオアベイラビリティ 一、安全性等の面で満足できるものではない。

「発明の開示」

本発明者らは、 C CK一 A受容体との結合を選択的に遮断し、末梢の C CKが 関与する種々の疾患の予防および治療に用いることができる有用な化合物を提供 することを目的として鋭意研究を重ねた結果、ある種のチェ二ルァゾ一ル化合物 およびチエノトリアゾロジァゼピン化合物がその目的を達成することを見出し、 本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は以下の通りである。

1. 一般式

— ( 1 )


〔式中、 R' は水素、ハロゲンまたは炭素数 1〜5のアルキルを示す。

R'2 は水素、ハロゲン、炭素数 1〜5のアルキル、 1〜 3個の水酸基で置換さ れている炭素数 1〜5のアルキル、炭素数 2〜5のアルカノィル、フヱニル環が 炭素数 1〜5のアルキルで置換されているフエニルアルキル、式

- (CH2 ) n COOR4

(式中、 nは 0または 1〜5の整数を示す。 R4 は水素、炭素数 1〜5のアルキ ルまたはァラルキルを示す。)により表される基、式

- (CH2 ) n CON (R5 ) (R6 )

(式中、 nは 0または 1〜5の整数を示す。 R5 , RS は同一または異なって、 水素または炭素数 1〜5のアルキルを示す。または R5 , Rs は隣接する窒素原 子と互いに結合してヘテロ環を形成してもよい。)により表される基、式 • - C≡C- (CH2 ) p - R21

(式中、 pは 0、 1 または 2を示す。 R2'はァリールまたは複素環式基を示す。 ) により表される基、または式

-C≡C- (CH2 ) q-O-R22

(式中、 qは 1 または 2を示す。 R 22はァリールまたは複素環式基を示す。)に より表される基を示す。

または、 R1 と R2 は互いに結合して環を形成する基を示し、環は式

- (CH2 ) n CON (R5 ) (R6 )

(式中、 nは 0または 1〜5の整数を示す。 R5 , R6 は同一または異なって、 水素または炭素数 1〜5のアルキルを示す。または R5 , R6 は隣接する窒素原 子と互いに結合してヘテロ環を形成してもよい。)により表される基を有してい てもよい。または R' と R2 は互いに結合して、


(式中、 rは 1 または 2を示す。 R2Sは炭素数 3〜7のシクロアルキルを示す。 ) を形成する基を示す。

R3 は水素、炭素数 1〜5のアルキル、式

- (CH2 ) n COOR14

(式中、 nは 0または 1〜5の整数を示す。 R 14は水素、炭素数 1〜5のアルキ ルまたはァラルキルを示す。)により表される基、または式

- (CH2 ) nN (R17) (R18)

(式中、 nは 0または 1〜5の整数を示し。 R17, R18は同一または異なって、 水素または炭素数 1〜5のアルキルを示す。または RI7, R18は隣接する窒素原 子と互いに結合してヘテロ環を形成してもよい。)により表されるを示す。

— A = B—は一 N = N―、一 C (R7 ) =N—または一 C (R7 ) =CH- ( 式中、 R7 は水素、ハロゲン、炭素数 1〜5のアルキル、 1〜 3個の水酸基で置 換されている炭素数 1〜5のアルキル、炭素数 2〜5のアルカノィル、炭素数 3 〜 7のシクロアルキル、炭素数 1〜2のハロアルキル、アルケニル、アルキニル 、シクロアルキルアルキル、ァリール、ヘテロァリール、ァラルキル、ヘテロァ リールアルキル、ァリールォキシアルキル、ァダマンチル、ァダマンチルメチル 、ビシクロ体、式

一 (CH2 ) nCOOR8

(ここで、 nは 0または 1〜5の整数を示す。 R8 は水素、炭素数 1〜5のアル キルまたはァラルキルを示す。)により表される基、式

― (CH2 ) nCON (R9 ) (R'°)

(ここで、 nは 0または 1〜5の整数を示す。 Rs , R'°は同一または異なって 、水素または炭素数 1〜5のアルキルを示す。または R3 , RIflは隣接する窒素 原子と互いに結合してヘテロ環を形成してもよい。)により表される基、または 式

- (CH2 ) nN (R'〗) (R12)

(ここで、 nは 0または 1〜5の整数を示す。 R11, R12は同一または異なって 、水素または炭素数 1〜5のアルキルを示す。または R11, R 12は隣接する窒素 原子と互いに結合してヘテロ環を形成してもよい。)により表される基を示す。 ) を示す。

Yは一 NHCO -, -NHCONH-, -NHCSNH-, 一 NHS02 -, -NHCOO-, 一 OCONH―、 一〇C0—、一NHCONHCO—,

-NHCSNHCO-, 一 NHC〇NHS〇2 —, -NHCSNHS02 一また は一 NHC〇C〇NH—を示す。

Z' は炭素数 1〜5のアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素数 3〜7のシ クロアルキル、シクロアルキルアルキル、ァラルキル、ァリール、ヘテロァリー ル、ヘテロァリールアルキルまたは式

-CH = CH-R13

(式中、 R 13は炭素数 3〜7のシクロアルキル、ァリールまたはへテロアリール を示す。)を示し、これら環上にはハロゲン、水酸基、ァミノ、ニトロ、炭素数

1〜 5のアルキル、 1〜 3個の水酸基で置換されている炭素数 1〜 5のアルキル 、炭素数 2〜5のアルカノィル、炭素数 1〜2のハロアルキル、炭素数 1〜5の アルコキン、炭素数 1〜5のアルキルチオ、ァリールォキジ、式

- (CH2 ) n COOR14

(式中、 nは 0または 1〜5の整数を示す。 R14は水素、炭素数 1〜5のアルキ ルまたはァラルキルを示す。)により表される基、式

- (CH2 ) n CON (R15) (R16)

(式中、 nは 0または 1〜5の整数を示す。 R15, R ' 6は同一または異なって、 水素または炭素数 1〜5のアルキルを示す。または R15, R "は隣接する窒素原 子と互いに結合してヘテロ環を形成してもよい。)により表される基および式

- (CH2 ) nN (R'7) (R18)

(式中、 nは 0または 1〜5の整数を示す。 R17, R 18は同一または異なって、 水素または炭素数 1〜5のアルキルを示す。または R'7, R18は隣接する窒素原 子と互いに結合してヘテロ環を形成してもよい。)により表される基から選ばれ る任意個の置換基を有していてもよい。

A rはフエニル、ピリジル、チェニルまたは環上にハロゲン、炭素数 1〜5の アルキル、炭素数 1〜5のアルコキン、炭素数 1〜2のハロアルキル、炭素数 1 〜ちのアルキルチオ、カルボキシル、カルボキシアルキル、ニトロ、ァミノおよ び水酸基から選ばれる少なくとも 1個の置換基を有するフニル、ピリジル、チ ェニルを示す。〕

により表されるチェニルァゾール化合物またはその医薬上許容される塩。

2. 一般式


〔式中、 R1 は水素、ハロゲンまたは炭素数 1〜5のアルキルを示す。

R2 は水素、ハロゲン、炭素数 1〜5のアルキル、 1〜 3個の水酸基で置換さ れている炭素数 1〜5のアルキル、炭素数 2〜 5のアルカノィル、フエニル環が 炭素数 1〜5のアルキルで置換されているフヱニルアルキル、式

- (CH2 ) n COOR4

(式中、 nは 0または 1〜5の整数を示す。 R4 は水素、炭素数 1〜5のアルキ ルまたはァラルキルを示す。)により表される基、式

- (CH2 ) n CON (R5 ) (R6 )

(式中、 nは 0または 1〜5の整数を示す。 R5 , RS は同一または異なって、 水素または炭素数 1〜5のアルキルを示す。または R5 , R6 は隣接する窒素原 子と互いに結合してヘテロ環を形成してもよい。)により表される基、式

— C三 C一 (CH2 ) p-R21

(式中、 pは 0、 1または 2を示す。 R21はァリールまたは複素環式基を示す。 ) により表される基、または式

一 C≡C - (CH2 ) q-0-R22

(式中、 qは 1または 2を示す。 R22はァリールまたは複素環式基を示す。)に より表される基を示す。

または、 R1 と R2 は互いに結合して環を形成する基を示し、環は式

- (CH2 ) n CON (R5 ) (R6 )

(式中、 nは 0または 1〜5の整数を示す。 R 5 , R S は同一または異なって、 水素または炭素数 1〜5のアルキルを示す。または R5 , R6 は隣接する窒素原 子と互いに結合してヘテロ環を形成してもよい。)により表される基を有してい ても'よい。または R' と R2 は互いに結合して、


(式中、 rは 1または 2を示す。 R23は炭素数 3〜7のシクロアルキルを示す。 ) を形成する基を示す。

R3 は水素、炭素数 1〜5のアルキル、式

- (CH2 ) n C〇〇R14

(式中、 nは 0または 1〜5の整数を示す。 R14は水素、炭素数 1〜5のアルキ ルまたはァラルキルを示す。)により表される基、または式

一 (CH2 ) nN (R17) (R〗8)

(式中、 nは 0または 1 ~5の整数を示す。 R'マ, R18は同一または異なって、 水素または炭素数 1〜5のアルキルを示す。または R17, R'8は隣接する窒素原 子と互いに結合してヘテロ環を形成してもよい。)により表される基を示す。

R 19は水素、炭素数 1〜5のアルキル、式

一 (CH2 ) n COOR14

(式中、 nは 0または 1〜5の整数を示す。 R14は水素、炭素数 1〜5のアルキ ルまたはァラルキルを示す。)により表される基、または式

- (CH2 ) nN (R17) (R18)

(式中、 nは 0または 1〜5の整数を示す。 R'7, R18は同一または異なって、 水素または炭素数 1〜5のアルキルを示す。または R17, R18は隣接する窒素原 子と互いに結合してヘテロ環を形成してもよい。)により表される基を示す。 mは 0または 1〜 5の整数を示す。

Yは一 NHC〇一, -NHCONH-, 一 NHCSNH—, 一 NHS02 —, 一 NHCOO—, 一 OCONH—、一〇C〇一、 -NHCONHCO-, 一 NHCSNHCO—, -NHCONHS02 一, -NHCSNHS02 一また は— NHCOCONH—を示す。

Z2 はァルケニル、アルキニル、炭素数 3〜7のシクロアルキル、シクロアル キルアルキル、ァラルキル、ァリール、ヘテロァリール、ヘテロァリールアルキ ルまたは式一 CH二 CH— R13 (式中、 R13は炭素数 3〜7のシクロアルキル、 ァリールまたはへテロアリールを示す。)を示し、これら環上にはハロゲン、水 酸基、ァミノ、ニトロ、炭素数 1〜5のアルキル、 1〜3個の水酸基で置換され ている炭素数 1〜5のアルキル、炭素数 2〜5のアルカノィル、炭素数 1〜2の ハロアルキル、炭素数 1〜5のアルコキシ、炭素数 1〜5のアルキルチオ、ァリ ールォキシ、式

一 (CH2 ) n C〇〇R14

(式中、 nは 0または 1〜5の整数を示す。 R14は水素、炭素数 1〜5のアルキ ルまたはァラルキルを示す。)により表される基、式

一 (CH2 ) nCON (R15) (R16)

(式中、 nは 0または 1〜5の整数を示す。 R15, R16は同一または異なって、 水素または炭素数 1〜5のアルキルを示す。または R15, R16は隣接する窒素原 子と互いに結合してヘテロ環を形成してもよい。)により表される基および式

- (CH2 ) nN (R17) (R18)

(式中、 nは 0または 1〜5の整数を示す。 R17, R18は同一または異なって、 水素または炭素数 1〜5のアルキルを示す。または R17, R18は隣接する窒素原 子と互いに結合してヘテロ環を形成してもよい。)により表される基から選ばれ る任意個の置換基を有していてもよい。

A rはフエニル、ピリジル、チェニルまたは環上にハロゲン、炭素数 1〜5の アルキル、炭素数 1〜5のアルコキン、炭素数 1〜2のハロアルキル、炭素数 1 〜 5のアルキルチオ、カルボキシル、カルボキシアルキル、ニトロ、ァミノおよ び水酸基から選ばれる少なくとも 1個の置換基を有するフヱニル、ピリジル、チ ェニルを示す。〕

により表されるチエノトリ了ゾ口ジァゼピン化合物またはその医薬上許容される

上記定義および本明細書において、ハロゲンとは塩素、臭素、フッ素、ヨウ素 を示し、塩素が好ましい。炭素数 1〜5のアルキルとは直鎖または分技鎖状のァ ルキルを示し、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル 、第 3級ブチル、ペンチル、イソペンチルなどが挙げられ、メチル、ェチル、ィ ソプロピルが好ましく、特にメチルが好ましい。炭素数 1〜5のアルコキシとは 直鎖または分技鎖状のアルコキシを示し、メトキシ、エトキン、プロボキン、ィ ソプロボキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第 3級ブトキシ、ペンチルォキシ、ィ ソペンチルォキシなどが挙げられ、メトキシ、エトキシが好ましく、特にメトキ シが好ましい。炭素数 1〜2のハロアルキルとはクロロメチル、フルォロメチル 、ジフルォロメチル、トリフルォロメチル、 2, 2, 2—トリクロロェチル、 2 , 2 , 2—トリフルォロェチルなどを示し、トリフルォロメチルが好ましい。炭 素数 1〜5のアルキルチオとは、直鎖または分枝鎖状のアルキルチオを示し、メ チルチオ、ェチルチオ、ピロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブ チルチオ、第 3級プチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオなどが挙げられ 、メチルチオが好ましい。カルボキシアルキルとは、カルボキシメチル、 2—力 ルボキシェチルなどが挙げられ、力ルボキシメチルが好ましい。

ァラルキルとはベンジル、 2 —フエニルェチル、 1 一フエニルェチル、 3—フ ェニルプロピルなどを示し、ベンジルが好ましい。炭素数 3〜7のシクロアルキ ルとはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなど が挙げられ、シクロへキシルが好ましい。ァリールとはフヱニル、ナフチルが挙 げられ、フエニルが好ましい。ァリールォキンとはフエノキシ、 1 一ナフチルォ キシ、 2 —ナフチルォキシなどが挙げられ、フエノキシが好ましい。 1〜3個の 水酸基で置換されている炭素数 1〜5のアルキルとはヒドロキシメチル、 1 ーヒ ドロキシェチル、 2—ヒドロキシェチル、 3 —ヒドロキシプロピル、 4ーヒドロ キシブチルなどが挙げられ、ヒドロキシメチルが好ましい。炭素数 2〜5のアル カノィルとはァセチル、プロピオニル、ブチリル、ノくレリル、ビバロイルなどが 挙げられ、ァセチルが好ましい。フヱニル環が炭素数 1〜5のアルキルで置換さ れているフエニルアルキルとは、 2—( 4 一イソブチルフエニル)ェチル、 2—

( 4 一ブチルフエニル)ェチルなどが挙げられ、 2—(4 一イソブチルフヱニル ) ェチルが好ましい。隣接する窒素原子と互いに結合して形成されるへテロ環と しては 1 一アジリジニル、 1 ーァゼチジニル、 1 一ピロリジニル、ピペリジノ、 1 ーピペラジニル、 4ーメチルー 1 ーピペラジニル、 1 一ァゼピニル、モルホリ ノ、チオモルホリノ、 4 —メチルビペリジノ、フ夕ルイミド、スクシイミドなど が挙げられる。ヘテロァリールとはピリジル、チェニル、フリル、ピロリル、ィ ミダゾリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、チァゾリル、ピリダジニル、ピ リミジニル、ピラジニル、インドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、 2 , 3 ージヒドロベンゾフラニル、ベンゾチェニル、ベンズォキサゾリル、ベンズイミ ダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナ ゾリニルなどが挙げられ、 3 —キノリル、 2—ベンゾフラニル、 2 , 3 —ジヒド ロー 7—ベンゾフラニル、 2—ベンゾチェ二ル、 2—インドリル、 2—インドリ ニルなどが好ましく、特に 2—インドリルが好ましい。 R1 と R2 とが互いに結 合して形成される環とは、シクロペンテン環、シクロペン夕ジェン環、シクロへ キセン環、シクロへキサジェン環、ベンゼン環、シクロヘプテン環、シクロヘプ 夕ジェン環、シクロヘプ夕トリェン環などを意味し、シクロへキセン環が好まし い。

複素環式基とはピリジル、イミダゾリル、チェニル、フリル、ピリミジニル、 ォキサゾリルなどがあげられる。アルケニルとは炭素数 2〜 6のアルケニルを示 し、ビニル、プロぺニル、 2—メチル— 1一プロぺニル、 1ーブテニル、 3—ブ テニル、 3—へキセニルなどがあげられる。アルキニルとはェチニル、 1一プロ ピニル、プロパルギル、 3—へキシニルなどがあげられる。シクロアルキルアル キルとは、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル 、シクロへキシルメチルなどが挙げられる。ヘテロァリールアルキルとは、ピリ ジルメチル、キノリルメチル、チェニルメチル、フリルメチルなどが挙げられる 。ァリールォキシアルキルとはフエノキシメチル、 2—フエノキシェチル、 3— フエノキシプロピル、 4—フエノキシブチルなどが挙げられる。

一般式( I ) において、好ましい範囲は次の通りである。

R' は水素または炭素数 1〜2のアルキルを示す。 R2 は炭素数 1〜2のアル キ.ルまたは一(CH2 ) n COOR4 (式中、 nは 0または 1を示す。 R4 は水 素または炭素数 1〜4のアルキルを示す。)を示す。または R1 と R2 は互いに 結合してシクロへキセン環を形成する基を示す。 R3 は水素を示す。一 A=B— は— N = N—, -C (R7 ) =N—または—CH=CH— (式中、 R7 は水素、 ハロゲン、炭素数 1〜4のアルキル、 1個の水酸基で置換されている炭素数 1〜 2のアルキル、シクロへキシル、トリフルォロメチル、― (CH2 ) n C OOR 8 (ここで、 nは 0, 1または 2を示す。 R8 は水素または炭素数 1〜2のアル キルを示す。)または一(CH2 ) nN (R11) (R12) (ここで、 nは 1を示 す。 R11, R'2は炭素数 1〜2のアルキルを示す。)を示す。)を示す。 Yは一 NHCO-, -NHCONH-, -NHCSNH-, 一 NHS〇2 —,一〇〇C NH—または一〇〇C一を示す。 Z1 はベンジル、ァリール、ヘテロァリールま たは— CH=CH— R13 (式中、 R'3はフヱニルを示す。)を示し、これら環上 にはハロゲン、メチル、メトキシおよび一(CH2 ) n C 00R 14 (式中、 nは 1または 2を示す。 R14は水素または炭素数 1〜4のアルキルを示す。)から選 ばれる 1〜2個の置換基を有していてもよい。 A rはフヱニルまたは環上にハロ ゲンを有するフエニルを示す。

なお、 Z1 におけるヘテロァリールとしては次のものが挙げられる。


一般式(II)において、好ましい範囲は次の通りである。

R1 は水素または炭素数 1〜2のアルキルを示す。 R2 は水素、炭素数 1〜2 のアルキルまたは一(CH2 ) n COOR4 (式中、 nは 0または 1を示す。 R 4 は水素または炭素数 1〜4のアルキルを示す。)を示す。 R3 は水素を示す。 R' ま水素を示す。 mは 0を示す。 Yは— NHCO -, -NHCONH-, -NHC SNH—または一 NHS〇2 —を示す。 Z2 はァリール、ヘテロァリール または一 CH = CH— R's (式中、 R13はフヱニルを示す。)を示し、これら環 上にはハロゲン、メチル、メ卜キンおよび—(CH2 ) n COOR (式中、 n は 1または 2を示す。 RMは水素または炭素数 1〜4のアルキルを示す。)から 選ばれる 1〜2個の置換基を有していてもよい。 A rはフヱニルまたは環上にハ ロゲンを有するフエニルを示す。

なお、 z 2 におけるヘテロァリールとしては次のものが挙げられる。


(CH2)nCOOR14

一般式( I ) および一般式(I I)の化合物の医薬上許容される塩としては、すべ ての塩を含むが、好ましくは塩酸、硫酸、硝酸、燐酸、臭化水素酸などの無機酸 との塩、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石 酸、クェン酸、ァスコルビン酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ベ ンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、パモ酸などの有機酸との塩、リチ ゥ厶、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等のァ ルカリ金属との塩、ピぺリジン、ピロリジン、ピぺラジン、モルホリン、グァニ ジン、ジンクロへキシルァミン等の有機塩基との塩、ァスパラギン酸、グルタミ ン酸、リジン、アルギニン等のアミノ酸との塩が挙げられる。

本発明の化合物において、その分子内に不斉を有する場合、光学的に純粋な対 掌体、ジァステレオマーあるいはこれらの混合物のいずれの形態も包含する。 方法 I 一 1

一般式( I ) において Yが— N H C O—である化合物は、一般式

( 1 )


(式中、各記号は前記と同義である。)

により表されるァミノ化合物またはその酸付加塩と一般式

H O O C - Z 1 ( 2 )

(式中、各記号は前記と同義である。)

により表されるカルボン酸またはその反応性誘導体を縮合させることにより合成 される。

上記の縮合反応は、公知のアミド化法あるいはペプチド合成法などが準用でき る。たとえば、カルボン酸の反応性誘導体が酸ハライド(酸クロリド、酸ブロミ ドなど)あるいは酸無水物(対称酸無水物、低級アルキル炭酸混合酸無水物、ァ ルキルリン酸混合酸無水物など)の場合、その反応は通常、不活性溶媒中あるい は無溶媒で、好ましくはトリエチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、 ジメチルァニリンなどの有機塩基あるいは、炭酸水素アルカリ、炭酸アルカリ、 水酸化アルカリなどの無機塩基の脱酸剤の存在下に、一 2 0 °Cから 8 0 °Cにて行 われる。さらに、反応性誘導体として低級アルキルエステル(メチルエステル、 ェチルエステルなど)あるいは、いわゆる活性エステル(4—ニトロフヱニルェ ステル、 4 一クロ口べンジルエステル、 4 一クロ口フエニルエステル、コハク酸 イミドエステル、ベンゾトリアゾールエステル、 4 一ジメチルスルホニゥ厶フエ ニルエステルなど)を用いる場合、反応は通常、不活性溶媒中あるいは無溶媒で - 2 0でから溶媒の還流温度にて行われる。また、遊離カルボン酸のアミド化反 応は、カルボジィミド類(N, N—ジシクロへキシルカルボジィミド、 1 ーェチ ルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル)—カルポジイミドなど)、ジフエニル ホスホリルアジド、カルボ二ルジィミダゾ一ル、 1 一べンゾトリアゾリルォキシ トリス(ジメチルァミノ)ホスホニゥ厶 ·へキサフルォロホスフエ一ト(B 0 ρ 試薬)、 2—クロ口— N—メチルピリジニゥムョ一ダイド—トリプチルァミン系 (向山法)などの縮合剤の存在下、不活性溶媒中あるいは無溶媒で、好ましくは 一 2 0 °Cから 8 0 °Cにて行われる。通常これらの反応は 2 4時間以内に終了する 。以上に述べたアミド化反応に用いられる不活性溶媒としては、へキサン、ベン ゼン、トルエンなどの炭化水素類、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジクロロェ タンなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエー テル類、酢酸エステルなどのエステル類、アセトン、メチルェチルケトンなどの ケトン類、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール 類、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセタミドなどのアミド類、ァセトニトリ ,ル、ジメチルスルホキシド、水およびこれらの混合溶媒などがあげられ、反応に 応じて適宜選択することができる。

方法 I一 2

一般式( I) において、 Yが— NHCONH—である化合物は、一般式 ( 1 ) のアミノ化合物またはその酸付加塩と一般式

0 = C = N-Z1 (3)

(式中、 Z1 は前記と同義である。)

により表されるイソシァネートを反応させる力、、または一般式

H2 N-Z1 (4)

(式中、 Z1 は前記と同義である。)

により表されるァミノ化合物にホスゲン類〔トリクロロメチルクロロホルメート 、 ビス(トリクロロメチル)カルボナートなど〕またはカルボニルジイミダブー ルを作用させ、次いで一般式(1) のァミノ化合物またはその酸付加塩と反応に 付すことにより合成される。

反応は、必要に応じて脱酸剤(トリエチルァミン、 N—メチルモルホリ.ン、ピ リジン、ジメチルァニリンなどの有機塩基あるいは、炭酸水素アルカリ、炭酸ァ ルカリ、水酸化アルカリなどの無機塩基)の存在下に、無溶媒ないし不活性溶媒 中、好ましくは一 20°Cから 80°Cにて行われる。通常これらの反応は 24時間 以内に終了する。用いる不活性溶媒としては、へキサン、ベンゼン、トルエンな どの炭化水素類、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジクロロェ夕ンなどのハロゲ ン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルエーテル、ジイソ プロピルエーテルなどのエーテル類、酢酸エステルなどのエステル類、アセトン 、 メチルェチルケトンなどのケトン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセ夕 ミドなどのアミド類、ァセトニトリル、ジメチルスルホキシドおよびこれらの混 合溶媒などが挙げられ、反応に応じて適宜選択することができる。

方法 I一 3

一般式(I) において、 Yが— NHCSNH—である化合物は一般式(1) の ァミノ化合物またはその酸付加塩と一般式

S = C = N-Z! (5)

(式中、 Z' は前記と同義である。)

により表されるイソチオシァネ一トを反応させることにより合成される。反応は 、方法 I一 2と同様の条件下で進行する。

方法 I一 4

一般式( I) において、 Yが— NHS〇2 —である化合物は、一般式(1 ) の ァミノ化合物またはその酸付加塩と一般式

Z1 一 S〇2 —X (6)

(式中、 Xは塩素、臭素などのハロゲンを示し、 Z1 は前記と同義である。) により表されるスルホン酸ハライド、もしくは一般式

(Z1 — S〇2 ) 2 〇 (7)

(式中、 Z1 は前記と同義である。)

により表されるスルホン酸無水物とを反応させることにより合成される。

このアミド化反応は、好ましくは脱酸剤(たとえばトリェチルァミン、 N—メ チルモルホリン、ピリジン、ジメチルァニリンなどの有機塩基あるいは、炭酸水 素アルカリ、炭酸アルカリ、水酸化アルカリなどの無機塩基)の存在下に、無溶 媒ないし不活性溶媒中、好ましくは一 20°Cから 80°Cにて行われる。通常これ らの反応は 24時間以内に終了する。用いる不活性溶媒としてはへキサン、ベン ゼン、トルエンなどの炭化水素類、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジクロロェ タンなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチル エーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル類、酢酸エステルなどのエス テル類、アセトン、メチルェチルケトンなどのケトン類、ジメチルホルムアミド 、ジメチルァセタミドなどのアミド類、ァセトニトリル、ジメチルスルホキシド およびこれらの混合溶媒があげられ、反応に応じて適宜選択することができる。 方法 I— 5

—般式( I ) において、 Yがー NHCOO -である化合物は一般式( 1 ) のァ ミノ化合物またはその酸付加塩と一般式

Z' -OCO-X ( 8)

(式中、各記号は前記と同義である。)

により表される化合物もしくは一般式

(Ζ' -0C0) 2 〇 ( 9)

(式中、 Z' は前記と同義である。)

により表される化合物とを反応させることにより合成される。このアミド化反応 は、好ましくは脱酸剤(たとえばトリヱチルァミン、 Ν-メチルモルホリン、ピ リジン、ジメチルァニリンなどの有機塩基あるいは、炭酸水素アルカリ、炭酸ァ ルカリ、水酸化アルカリなどの無機塩基)の存在下に、無溶媒ないし不活性溶媒 中、好ましくは一 2 0°Cから 8 0°Cにて行われる。通常、これらの反応は 24時 間以内に終了する。用いる不活性溶媒とはへキサン、ベンゼン、トルエンな どの炭化水素類、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジクロロェ夕ンなどのハロゲ ン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルエーテル、ジイソ プロピルエーテルなどのエーテル類、酢酸エステルなどのエステル類、アセトン 、メチルェチルケトンなどのケトン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセ夕 ミドなどのアミド類、ァセトニトリル、ジメチルスルホキシドおよびこれらの混 合溶媒があげられ、反応に応じて適宜選択することができる。

方法 I一 6

—般式( 1 ) のアミノ化合物は、特開昭 4 9 - 3 6 6 7 7号公報に記載の方法 に準じ、たとえば一般式


(式中、各記号は前記と同義である。)

により表されるチエノジァゼピン化合物を酸性水溶液にて加水分解することによ

り容易に合成される。反応は通常、塩酸、硫酸、燐酸、 P —トルエンスルホン酸 、メタンスルホン酸などの存在下に、水溶液中で容易に進行する。酸の濃度およ び反応温度は、使用する一般式( 1 0 ) の化合物のジァゼピン環の安定性に左右 .されるが、一般に p H 5以下で室温から溶媒の還流下に、 3 0分から数時間反応 して行われる。得られるァミノ化合物は適当な酸付加塩として単離し、原料化合 物として用いることもできるし、単離することなく次の製造工程に付すこともで きる。

方法 I 一 7

—般式( I ) において、 Yがー O O C N H—である化合物は一般式


(式中、各記号は前記と同義である。)

により表されるヒドロキシ化合物に一般式( 3 ) のイソシァネートとを反応させ るかまたは、一般式(4 ) のアミノ化合物にホスゲン類〔トリクロロメチルクロ 口ホルメート、ビス(トリクロロメチル)カルボナートなど〕またはカルボニル ジイミダブールを作用させ、次いで一般式( 1 1 ) のヒドロキン化合物またはそ の酸付加塩と反応に付すことにより合成される。この場合の反応は、必要に応じ て脱酸剤(トリヱチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルァニ リンなどの有機塩基あるいは炭酸水素アルカリ、炭酸アルカリ、水酸化アルカリ などの無機塩基)の存在下に、無溶媒ないし不活性溶媒中、好ましくは— 2 0 °C から 8 0 °Cにて行われる。通常、これらの反応は 2 4時間以内に終了する。用い る不活性溶媒としては、へキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、クロ 口ホルム、ジクロロメタン、ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、テト ラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなど のエーテル類、酢酸エステルなどのエステル類、アセトン、メチルェチルケトン などのケトン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセタミドなどのアミド類、 ァセトニトリル、ジメチルスルホキシドおよびこれらの混合溶媒があげられ、反 応に応じて適宜選択することができる。

方法 I 一 8

一般式 ( I ) において、 Yがー〇〇C一である化合物は一般式(2 ) のカルボ ン酸またはその酸ハライドと一般式( 1 1 ) のヒドロキシ化合物による公知のェ ステル化反応により容易に合成することができる。一般式(2 ) の化合物の酸ハ ライド(酸クロリド、酸ブロミドなど)を用いる場合、そのエステル化反応は不 活性溶媒中あるいは無溶媒で、好ましくは - 2 0 °Cから使用する溶媒の沸点の範 囲で行われる。また、一般式(2 ) の遊離カルボン酸を用いる場合、そのエステ ル化反応はカルボジィミド類(N, N—ジシクロへキシルカルボジィミド、 1 一 ェチルー 3—( 3—ジメチルァミノプロピル)一カルポジイミドなど)、カルボ ニルジイミダゾールなどの縮合剤の存在下、好ましくは一 2 0 °Cから 8 0 °Cにて 行われる。あるいは不活性溶媒中、好ましくは酸触媒(塩化水素、硫酸、 p—ト ルエンスルホン酸など)の存在下に反応させることができるが、反応温度を溶媒 の沸点まで上昇させ生成する水を留去することにより著しく反応が速く進行する 場合もある。以上に述べたエステル化反応に用いられる不活性溶媒としては、へ キサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、クロ口ホルム、ジクロロメタン 、ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジォキサ ン、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル類、酢酸エステ ルなどのエステル類、アセトンなどのケトン類、ジメチルホルムアミド、ジメチ ル了セタミド、ジメチルスルホキシドおよびこれらの混合溶媒が挙げられ、反応 に応じて適宜選択することができる。

方法 I 一 9

一般式( 1 1 ) のヒドロキシ化合物は一般式( 1 0 ) のチエノジァゼピン化合 物を加水分解反応に付し、続いて亜硝酸アル力リ金属塩を作用することにより得 られる。一般式( 1 0 ) の化合物の加水分解反応は通常、塩酸、硫酸、燐酸、 p 一トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの存在下に、水溶液中で容易に進 行する。酸の濃度および反応温度は、使用する一般式( 1 0) の化合物のジァゼ ピン環の安定性に左右されるが、一般に pH 5以下で室温から溶媒の還流下に、 30分から数時間反応して行われる。次いでこの反応液に亜硝酸アルカリ金属塩 . (たとえば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム)を加え、室温から加熱下に数分 間反応させることにより得られる。

方法 I— 1 0

一般式(.1 ) において、ー八=8—がー0 (R7 ) =N—を表し、 R7 力 1一 ヒドロキシアルキルである化合物は、本発明化合物である一般式(H) の化合物 から合成することもできる。たとえば、


(式中、 R2flは低級アルキルを示し、他の各記号は前記と同義である。) により表される化合物は、一般式


(式中、各記号は前記と同義である。)

により表される化合物を加水分解反応に付し、続いて亜硝酸アル力リ金属塩を作 用することによつても得られる。一般式(1 2) の化合物の加水分解反応は通常 、塩酸、硫酸、燐酸、 p—トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの存在下 に、水溶液中で容易に進行する。酸の濃度および反応温度は、使用する一般式(

1 2) の化合物のジァゼピン環の安定性に左右されるが、一般に; pH 5以下で室 ,温から溶媒の還流下に、 30分から数時間反応して行われる。次いで、この反応 液に亜硝酸アル力リ金属塩(たとえば亜硝酸ナトリウ厶、亜硝酸力リゥ厶)を加 え、室温から加熱下に数分間反応させることにより得られる。

方法 I— 1 1

—般式( I) において、一 A = Bがー C (R7 ) 二 N—を表し、 R7 がジメチ ルァミノメチル基である化合物は、本発明化合物である一般式(Π)の化合物から 合成することもできる。たとえば、一般式

( I一 b)


(式中、各記号は前記と同義である。)

により表される化合物は、一般式(II)において mが 0、 R13が水素である一般式


(式中、各記号は前記と同義である。)

により表される化合物にギ酸およびホルムアルデヒドを作用させることによって も合成される。使用するギ酸は、工業的に入手容易な、 60〜90%のもので良 いが、もちろん、これ以下、あるいはこれ以上の濃度のものでも差し支えない。 また、ホルムアルデヒドも水溶液性のものでもパラホルムアルデヒドのように固 体のものでも良い。なお、原料化合物(1 3) はギ酸により一旦加水分解され R 7 が 1ーァミノアルキルである化合物が生成し、これにギ酸とホルムアルデヒド が反応して 1ージメチルァミノアルキル化合物が得られる。反応は、ギ酸とホル 厶アルデヒドの溶液を溶媒として使用するのが好ましいが、種々の不活性溶媒( メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ベンゼン、ジメチ ルホルムアミドなど)中で行うこともできる。通常 1〜24時間、加熱還流する のが最も有利である力 \ これより低レ、温度で実施することもできる。

方法 I一 1 2

一般式( I) において、 Yが— NHCONHCO—である化合物は、一般式( 1) のァミノ化合物またはその酸付加塩と一般式

0 = C = N-CO-Z] (1 4)

(式中、 Z1 は前記と同義である。)

により表されるィソシァネートを反応させることにより合成される。

反応は方法 I一 2と同様の条件下で進行する。

方法 I一 1 3

一般式(I) において、 Yが— NHCSNHCO—である化合物は、一般式( I) のァミノ化合物またはその酸付加塩と一般式

S = C=N— CO— Z】 ( 1 5)

(式中、 Z1 は前記と同義である。)

により表されるイッチオシァネ一トを反応させることにより合成される。

反応は、方法 I - 2と同様の条件下で進行する。

方法 I一 1 4

一般式 ( I) において、 Yがー NHC〇NHS〇2 —である化合物は、一般式 (1) のァミノ化合物またはその酸付加塩と一般式

〇 = C=N— S〇2 — Z' (1 6)

(式中、 Z' は前記と同義である。)

により表されるイソシァネートを反応させることにより合成される。

反応は、方法 I - 2と同様の条件下で進行する。

方法 I— 1 5

一般式 ( I) において、 Yが— NHCSNHS〇2 —である化合物は、一般式 (1) のァミノ化合物またはその酸付加塩と一般式

S-C = N-S02 一 Z1 (1 7)

(式中、 Z1 は前記と同義である。)

により表されるイソチオシァネートを反応させることにより合成される。

反応は、方法 I一 2と同様の条件下で進行する。

方法 I— 1 6

一般式( I) において、 Yが— NHCOCONH—である化合物は、一般式( 4) のァミノ化合物またはその酸付加塩を反応に不活性な溶媒中、室温または氷 冷下で脱酸剤(トリエチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、ジメチル ァニリンなどの有機塩基あるいは炭酸水素アルカリ、炭酸アルカリ、水酸化アル カリなどの無機塩基)の存在下に塩化ォキサリルと反応させ、次いで一般式(1 ) のァミノ化合物を、好ましくは— 2 (TCから室温下に反応させることにより合 成される。通常、これらの反応は 24時間以内に終了する。用いる不活性溶媒と しては、へキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、クロ口ホルム、ジク ロロメタン、ジクロロェ夕ンなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン 、ジォキサン、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル類、 酢酸エステルなどのエステル類、アセトン、メチルェチルケトンなどのケトン類 、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセタミドなどのアミド類、ァセトニトリル 、ジメチルスルホキシドおよびこれらの混合溶媒が挙げられ、反応に応じて適宜 選択することができる。

方法]!一 1

一般式( H ) の化合物は、アルツナイミッテル ' フォルシユング · ドラッグリ サーチ(Arzneim.-Forsch. /Drug Res.)第 28巻 1 1 53頁に記載の方法に準じて 合成される一般式


(式中、各記号は前記と同義である。)

により表されるチエノ〔2, 3— e〕— 1, 4—ジァゼピン一 2—チオン化合物 と一般式

H2 NNHCO- (CH2 ) m-CH (R3 ) 一 Y - Z2 (22)

(式中、各記号は前記と同義である。)

により表される酸ヒドラジド化合物を反応させることによって合成することがで きる。

反応は、通常反応に不活性な溶媒(ベンゼン、トルエン、キシレン、ジォキサ ン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールな ど)中、有機酸(酢酸、プロピオン酸、トリフルォロ酢酸など)、無機酸(塩酸 、硫酸など)またはシリカゲルの存在下に室温から用いた溶媒の還流温度で進行 する。

方法]!— 2

一般式(E) の化合物は、一般式(21) の化合物にヒドラジンまたはその水 和物を反応させて得られる一般式


(式中、各記号は前記と同義である。)

により表される化合物と一般式

HOOC- (CH2 ) m-CH (R3 ) — Y— Z2 (24)

, (式中、各記号は前記と同義である。)

により表されるカルボン酸またはその反応性誘導体を反応させ、得られる一般式

. (2 5)


— (CH2)m - CH(R3ト Y - Z2

(式中、各記号は前記と同義である。)

により表される化合物を閉環反応に付してトリアブール環を形成させることによ つて、合成することができる。

一般式(2 1 ) の化合物とヒドラジンまたはその水和物との反応は、通常反応 に不活性な溶媒(ジォキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、 イソプロピルアルコール、ブ夕ノールなど)中、一 2 0°C〜5 0°Cで進行する。 一般式(23) の化合物と一般式(24) の化合物の反応において、一般式( 24) のカルボン酸誘導体が酸ハライド(酸クロリド、酸ブロミドなど)あるい は酸無水物(対称酸無水物、低級アルキル炭酸混合酸無水物、アルキルリン酸混 合酸無水物など)の場合、その反応は、不活性溶媒中あるいは無溶媒で、必要に 応じてトリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルァニリン などの有機塩基あるいは、炭酸水素アルカリ、炭酸アルカリ、水酸化アルカリな どの無機塩基の脱酸剤の存在下に、冷却下から加温下に行われる。さらに、一般 式 (24) の反応性誘導体として低級アルキルエステル(メチルエステル、ェチ ルエステルなど)あるいは、いわゆる活性エステル( 4—ニトロフヱニルエステ ル、 4一クロ口べンジルエステル、 4一クロ口フエニルエステル、コハク酸イミ ドエステル、ベンゾトリアゾ一ルエステル、 4一ジメチルスルホニゥ厶フヱニル エステルなど)を用いる場合、反応は、不活性溶媒中あるいは無溶媒で室温から 加温下によつて行われる。また、一般式(24)が遊離カルボン酸である場合の ,アミド化反応は、カルポジイミド類(N, N—ジシクロへキシルカルポジイミド 、 1—ェチルー 3—( 3—ジメチルァミノプロピル)一カルポジイミドなど)、 ジフエニルホスホリルアジド、カルボニルジイミダゾ一ル、 1一べンゾトリアブ リルォキシトリス(ジメチルァミノ)ホスホニゥム ·へキサフルォロホスフエ一 ト(B 0 p試薬)、 2—クロロー N—メチルピリジニゥ厶ョーダイドートリプチ ルァミン系(向山法)などの縮合剤の存在下、不活性溶媒中あるいは無溶媒で、 好ましくは一 20°Cから 80°Cにて行われる。通常これらの反応は 24時間以内 に終了する。反応に用いられる不活性溶媒としてはへキサン、ベンゼン、トルェ ンなどの炭化水素類、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルァ ルコール、ブ夕ノールなどのアルコール類、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジ クロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル類、酢酸エステルな どのエステル類、アセトン、メチルェチルケトンなどのケトン類、ジメチルホル ムアミド、ジメチルァセタミドなどのアミド類、ァセトニトリル、ジメチルスル ホキシドおよびこれらの混合溶媒が挙げられる。

以上の反応によって一般式(25) の化合物を単離することができるが、通常 単離することなくそのまま一般式(I) の化合物へと導くことができる。この場 合の反応は、上記の不活性溶媒中、有機酸(酢酸、プロピオン酸、トリフルォロ 酢酸など)、無機酸(塩酸、硫酸など)またはシリカゲルの存在下に室温から用 いた溶媒の還流温度で進行する。

方法]!一 3

一般式(I) の化合物は、一般式(23) の化合物と一般式

(R2,0) 3 C - (CH2 ) m-CH (R3 ) - Y - Z2 (26) (式中、 R21は炭素数 1〜5のアルキルを示し、他の記号は前記と同義である。

)

により表されるオルトエステル誘導体を反応させることによって、合成すること ができる。

反応は、通常不活性溶媒(ベンゼン、トルエン、キシレン、ジォキサン、テト ラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど)中、 有機酸(酢酸、プロピオン酸、トリフルォロ酢酸など)、無機酸(塩酸、硫酸な ど)またはシリカゲルの存在下に室温から用いた溶媒の還流温度で進行する。 方法 H - 4

一般式(H) において、 Yがー NHCO—である化合物は、一般式


(式中、各記号は前記と同義である。)

により表されるァミノ化合物またはその酸付加塩と一般式

HOOC-Z2 (28)

(式中、 Z2 は前記と同義である。)

により表されるカルボン酸またはその反応性誘導体を縮合させることにより合成 される。

上記の縮合反応は、公知のアミド化法あるいはペプチド合成法などが準用でき る。たとえば、カルボン酸の反応性誘導体が酸ハライド(酸クロリド、酸ブロミ ドなど)あるいは酸無水物(対称酸無水物、低級アルキル炭酸混合酸無水物、ァ ルキルリン酸混合酸無水物など)の場合、その反応は通常、不活性溶媒中あるい は無溶媒で、好ましくはトリエチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、 ジメチルァニリンなどの有機塩基あるいは、炭酸水素アルカリ、炭酸アルカリ、 水酸化アルカリなどの無機塩基の脱酸剤の存在下に、一 20°Cから 80°Cにて行 われる。さらに、反応性誘導体として低級アルキルエステル(メチルエステル、 ェチルエステルなど)あるいは、いわゆる活性エステル(4一二トロフヱニルェ ステル、 4一クロ口べンジルエステル、 4一クロ口フエニルエステル、コハク酸 イミドエステル、ベンゾトリアブールエステル、 4一ジメチルスルホニゥ厶フエ ニルエステルなど)を用いる場合、反応は通常、不活性溶媒中あるいは無溶媒で 一 20°Cから溶媒の還流温度にて行われる。また、遊離カルボン酸のアミド化反 応は、カルポジイミド類(N, N—ジシクロへキシルカルポジイミド、 1ーェチ ルー 3—( 3—ジメチルァミノプロピル)—カルポジイミドなど)、ジフエニル ホスホリルアジド、カルボ二ルジィミダゾール、 1一べンゾトリアゾリルォキシ トリス(ジメチルァミノ)ホスホニゥ厶 ·へキサフルォロホスフヱ一ト(Bop 試薬)、 2—クロロー N—メチルピリジニゥ厶ョ一ダイドートリブチルァミン系

(向山法)などの縮合剤の存在下、不活性溶媒中あるいは無溶媒で、好ましくは -20 から 80 °Cにて行われる。通常これらの反応は 24時間以内に終了する 。以上に述べたアミド化反応に用いられる不活性溶媒としては、へキサン、ベン ゼン、トルエンなどの炭化水素類、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジクロロェ タンなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチル エーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル類、酢酸エステルなどのエス テル類、アセトン、メチルェチルケトンなどのケトン類、メタノール、ェタノ一 ル、イソプロピルアルコールなどのアルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメ チルァセ夕ミドなどのアミド類、ァセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水お よびこれらの混合溶媒が挙げられ、反応に応じて適宜選択することができる。 方法 I一 5

—般式 (H) において、 Yがー NHCONH -である化合物は、一般式(27 ) のァミノ化合物またはその酸付加塩と一般式

0 = C=N-Z2 (29)

(式中、 Z2 は前記と同義である。)

により表されるィソシァネートを反応させるか、または一般式

H2 N-Z2 (30)

(式中、 Z2 は前記と同義である。)

により表されるアミノ化合物にホスゲン類〔トリクロロメチルクロ口ホルメート 、ビス(トリクロロメチル)カルボナートなど〕またはカルボニルジイミダブー ルを作用させ、次いで一般式(27) のァミノ化合物またはその酸付加塩と反応 に付すことにより合成される。

反応は、必要に応じて脱酸剤(トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピ リジン、ジメチルァニリンなどの有機塩基あるいは、炭酸水素アルカリ、炭酸ァ ルカリ、水酸化アルカリなどの無機塩基)の存在下に、無溶媒ないし不活性溶媒 中、好ましくは— 20°Cから 80°Cにて行われる。通常これらの反応は 2 時間 以内に終了する。用いる不活性溶媒としては、へキサン、ベンゼン、トルエンな どの炭化水素類、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジクロロェタンなどのハロゲ ン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルエーテル、ジイソ プロピルエーテルなどのエーテル類、酢酸エステルなどのエステル類、アセトン 、メチルェチルケトンなどのケトン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセ夕 ミドなどのアミド類、ァセトニトリル、ジメチルスルホキシドおよびこれらの混 合溶媒などがあげられ、反応に応じて適宜選択することができる。

方法 H_ 6

一般式 (H) において、 Yがー NHCSNH -である化合物は、一般式(27 ) のァミノ化合物またはその酸付加塩と一般式

S = C = N-Z2 (3 1)

(式中、 Z2 は前記と同義である。)

により表されるイソチオシァネートを反応させることにより合成される。反応は 方法]!一 5と同様の条件下で進行する。

方法]!一 7

一般式(H) において、 Yがー NHS〇2 —である化合物は、一般式(27) のァミノ化合物またはその酸付加塩と一般式

Z2 -S 02 -X ( 32 )

(式中、 Xは塩素、臭素などのハロゲンを示し、 Z2 は前記と同義である。) により表されるスルホン酸ハライド、もしくは一般式

(Z2 - S〇2 ) 2 0 ( 33 )

(式中、 Z2 は前記と同義である。)

により表きれるスルホン酸無水物とを反応させることにより合成される。

このアミド化反応は、好ましくは脱酸剤(たとえばトリヱチルァミン、 N—メ チルモルホリン、ピリジン、ジメチルァニリンなどの有機塩基、あるいは炭酸水 ,素アルカリ、炭酸アルカリ、水酸化アルカリなどの無機塩基)の存在下に、無溶 媒ないし不活性溶媒中、好ましくは一 20°Cから 8 0°Cにて行われる。通常これ らの反応は 24時間以内に終了する。用いる不活性溶媒としては、へキサン、ベ ンゼン、トルエンなどの炭化水素類、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジクロ口 ェ夕ンなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチ ルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル類、酢酸エステルなどのェ ステル類、アセトン、メチルェチルケトンなどのケトン類、ジメチルホルムアミ ド、ジメチルァセタミドなどのアミド類、ァセトニトリル、ジメチルスルホキシ ドおよびこれらの混合溶媒が挙げられ、反応に応じて適宜選択することができる

方法 H - 8

一般式(H) において、 Yがー NHCOO—である化合物は、一般式(2 7) のァミノ化合物またはその酸付加塩と一般式

Z2 -OCO-X (34)

(式中、各記号は前記と同義である。)

により表される化合物もしくは一般式

(Z2 一〇C〇) 2 0 ( 3 5 )

(式中、 Z2 は前記と同義である。 )

により表される化合物とを反応させることにより合成される。このアミド化反応 は、 '好ましくは脱酸剤(たとえばトリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピ リジン、ジメチルァニリンなどの有機塩基、あるいは炭酸水素アルカリ、炭酸了 ルカリ、水酸化アルカリなどの無機塩基)の存在下に、無溶媒ないし不活性溶媒 中、好ましくは一 20°Cから 8 0°Cにて行われる。通常これらの反応は 24時間 以内に終了する。用いる不活性溶媒としては、へキサン、ベンゼン、トルエンな どの炭化水素類、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジクロロェタンなどのハロゲ ン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルエーテル、ジイソ プロピルエーテルなどのエーテル類、酢酸エステルなどのエステル類、アセトン 、メチルェチルケトンなどのケトン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセ夕 ミドなどのアミド類、ァセトニトリル、ジメチルスルホキシドおよびこれらの混 合溶媒が挙げられ、反応に応じて適宜選択することができる。

方法 H - 9

一般式(2 7 ) のァミノ化合物は特開昭 4 9 一 1 0 2 6 9 8号公報に記載の方 法に準じ、たとえば一般式


(式中、 Amは保護されたアミノ基を示し、他の各記号は前記と同義である。) により表される化合物のァミノ基を脱保護することによって合成できる。ァミノ 保護基としては第 3級ブチルォキシカルボニル基、フタロイル基、(置換)ベン ゾィル基、ァセチル基、トリフルォロアセチル基、ベンジルォキシカルボニル基 などの有機化学上よく用いられる保護基を示す。脱保護基は酸(フッ化水素酸、 メタンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、トリフ ルォロ酢酸、ギ酸など)による脱保護、アルカリ金属水酸化物(水酸化ナトリウ ム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなど)やヒドラジンおよびその水和物など の塩基を用いる脱保護、金属触媒(パラジウム、ラネーニッケルなど)を用いた 水素化分解などにより容易に行うことができる。

方法 11— 1 0

一般式(E ) において、 Yがー O O C N H—である化合物は、一般式


(式中、各記号は前記と同義である。)

により表されるヒドロキシ化合物に一般式(2 9 ) のイソシァネートを反応させ る力、、または一般式( 3 0 ) のアミノ化合物にホスゲン類〔トリクロロメチルク ロロホルメート、ビス(トリクロロメチル)カルボナ一トなど〕またはカルボ二 ルジイミダブ一ルを作用させ、次いで一般式(3 7 ) のヒドロキシ化合物または その酸付加塩と反応に付すことにより合成される。この場合の反応は、必要に応 じて脱酸剤(トリエチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルァ 二リンなどの有機塩基あるいは炭酸水素アルカリ、炭酸アルカリ、水酸化アル力 リなどの無機塩基)の存在下に、無溶媒ないし不活性溶媒中、好ましくは一 2 0 °Cから 8 0 °Cにて行われる。通常これらの反応は 2 4時間以内に終了する。用い る不活性溶媒としては、へキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、クロ 口ホルム、ジクロロメタン、ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、テト ラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなど のエーテル類、酢酸エステルなどのエステル類、アセトン、メチルェチルケトン などのケトン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセタミドなどのアミド類、 ァセトニトリル、ジメチルスルホキシドおよびこれらの混合溶媒が挙げられ、反 応に応じて適宜選択することができる。

方法 H - 1 1

一般式 (I ) において、 Yがー〇〇C一である化合物は、一般式(2 8 ) の力 ルボン酸またはその酸ハライドと一般式(3 7 ) のヒドロキシ化合物による公知 のエステル化反応により容易に合成することができる。一般式(28) の化合物 の酸ハライド(酸クロリド、酸ブロミドなど)を用いる場合、そのエステル化反 応は、不活性溶媒中あるいは無溶媒で,好ましくは— 20でから使用する溶媒の ,沸点の範囲で行われる。また、一般式(28) の遊離カルボン酸を用いる場合、 そのエステル化反応は、カルポジイミド類(N, N—ジシクロへキシルカルポジ イミド、 1—ェチルー 3—( 3—ジメチルァミノプロピル)一カルポジイミドな ど)、カルボニルジイミダゾールなどの縮合剤の存在下、好ましくは一 20°Cか ら 80°Cにて行われる。あるいは不活性溶媒中、好ましくは酸触媒(塩化水素、 硫酸、 p—トルエンスルホン酸など)の存在下に反応させることができる力^ 反 応温度を溶媒の沸点まで上昇させ生成する水を留去することにより著しく反応が 速く進行する場合もある。以上に述べたエステル化反応に用いられる不活性溶媒 としては、へキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、クロ口ホルム、ジ クロロメタン、ジクロロェ夕ンなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラ ン、ジォキサン、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル類 、酢酸エステルなどのエステル類、アセトンなどのケトン類、ジメチルホル厶ァ ミド、ジメチルァセタミド、ジメチルスルホキシドおよびこれらの混合溶媒が挙 げられ、反応に応じて適宜選択することができる。

方法 E— 12 .

一般式(37) のヒドロキシ化合物は公知の方法、たとえば特開昭 49- 1 0 2698号公報に記載の方法に準じて容易に合成される。

方法 H— 1 3

一般式(E) において、 Yがー NHCONHCO—である化合物は、一般式( 27) のァミノ化合物またはその酸付加塩と一般式

〇 = C=N - CO - Z2 (38)

(式中、 Z2 は前記と同義である。)

により表されるイソシ了ネートを反応させることにより合成される。

反応は、方法 I一 5と同様の条件下で進行する。

方法 I一 14

一般式(I) において、 Yが— NHCSNHCO—である化合物は、一般式(

27) のァミノ化合物またはその酸付加塩と一般式

S = C = N- CO-Z2 (39)

(式中、 Z2 は前記と同義である。)

により表されるイソチオシァネートを反応させることにより合成される。

反応は、方法! [一 5と同様の条件下で進行する。

方法 H— 1 5

一般式(互)において、 Yがー NHC〇NHS〇2 —である化合物は、一般式 (27) のァミノ化合物またはその酸付加塩と一般式

〇 = C=N— S〇2 — Z2 (40)

(式中、 Z2 は前記と同義である。)

により表されるイソシァネ一トを反応させることにより合成される。

反応は、方法]!一 5と同様の条件下で進行する。

方法 H - 1 6

一般式(H) において、 Yが— NHCSNHS02 —である化合物は、一般式 (27) のァミノ化合物またはその酸付加塩と一般式

S = C = N—S〇2 - Z2 (4 1)

(式中、 Z2 は前記と同義である。)

により表されるィソチオシァネートを反応させることにより合成される。

反応は、方法 E— 5と同様の条件下で進行する。

方法 I一 1 7

一般式(H) において、 Yがー NHCOCONH—である化合物は、一般式( 30) のァミノ化合物またはその酸付加塩を反応に不活性な溶媒中、室温または 氷冷下で脱酸剤(トリ'ェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、ジメチ ルァニリンなどの有機塩基あるいは炭酸水素アルカリ、炭酸アルカリ、水酸化ァ ルカリなどの無機塩基)の存在下に塩化ォキサリルと反応させ、次いで一般式( 27) のァミノ化合物を、好ましくは一 20°Cから室温下に反応させることによ り合成される。通常、これらの反応は 24時間以内に終了する。用いる不活性溶 媒としては、へキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、クロ口ホルム、 ジクロロメタン、ジクロロェ夕ンなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフ ラン、ジォキサン、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル 類、酢酸エステルなどのエステル類、アセトン、メチルェチルケトンなどのケト ン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセタミドなどのアミド類、ァセトニト リル、ジメチルスルホキシドおよびこれらの混合溶媒があげられ、反応に応じて 適宜選択することができる。

本発明の一般式( I) および一般式(丑)の化合物において、一(CH2 ) n CON (R5 ) (R6 ) , — (CH2 ) nCON (R9 ) (R10) または一(C H2 ) n CON (R15) (R16) により表される酸アミド構造を有する化合物は 、相当するカルボン酸またはその反応性誘導体と一般式

HN (R a) (Rb) .(42)

(式中、 Ra, Rbはそれぞれ R5 , R6 , R9 , 1^°または尺15, R 16を表し 、各記号は前記と同義である。)

で表されるァミノ化合物との縮合によっても合成される。

上記のアミド化反応は、公知のアミド化法あるいはペプチド合成法などが準用 できる。たとえば、カルボン酸の反応性誘導体が酸ハライド(酸クロリド、酸ブ ロミドなど)あるいは酸無水物(対称酸無水物、低級アルキル炭酸混合酸無水物 、アルキルリン酸混合酸無水物など)の場合、その反応は通常、不活性溶媒中あ るいは無溶媒で、好ましくはトリエチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジ ン、ジメチルァニリンなどの有機塩基あるいは、炭酸水素アルカリ、炭酸アル力 リ、水酸化アル力リなどの無機塩基の脱酸剤の存在下に、一 20 °Cから 80 に て行われる。さらに、反応性誘導体として低級アルキルエステル(メチルエステ ル、ェチルエステルなど)あるいは、いわゆる活性エステル(4一二トロフエ二 ルエステル、 4一クロ口べンジルエステル、 4一クロ口フエニルエステル、コハ ク酸イミドエステル、ベンゾトリアゾールエステル、 4一ジメチルスルホニゥ厶 フニニルエステルなど)を用いる場合、反応は通常、不活性溶媒中あるいは無溶 媒でー 20°Cから溶媒の還流温度にて行われる。また、遊離カルボン酸のアミド 化反応は、カルポジイミド類(N, N—ジシクロへキシルカルポジイミド、 1一 ェチルー 3—( 3—ジメチルァミノプロピル)—カルポジイミドなど)、ジフエ ニルホスホリルァジド,力ルボニルジイミダブール、 1一ベンブトリアゾリルォ キシトリス(ジメチルァミノ)ホスホニゥ厶 ·へキサフルォロホスフエ一ト(B 0 p試薬)、 2—クロロー N—メチルピリジニゥ厶ョーダイドートリプチルァミ ン系(向山法)などの縮合剤の存在下、不活性溶媒中あるいは無溶媒で、好まし ,くは一 2 0でから 8 0 °Cにて行われる。通常、これらの反応は 2 4時間以内に終 了する。以上のアミド化反応に用いられる不活性溶媒としてはへキサン、ベンゼ ン、トルエンなどの炭化水素類、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタ ンなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルェ 一テル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル類、酢酸エステルなどのエステ ル類、アセトン、メチルェチルケトンなどのケトン類、メタノール、エタノール 、イソプロピルアルコールなどのアルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチ ルァセタミドなどのアミド類、ァセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水およ びこれらの混合溶媒などがあげられ、反応に応じて適宜選択することができる。 また、一般式( I ) および一般式(H ) の化合物中、遊離のカルボキシル基を 有する化合物は、そのカルボキシル基をエステルにより保護して合成を行い、最 終工程にて保護することによつても合成される。この場合の脱保護反応には、有 機化学上公知の脱保護反応(酸または塩基による加水分解反応、金属触媒を用い た接触還元反応など)により行われる。また、水酸基を有する化合物も同様に水 酸基を保護して合成を行レ、、最終工程で脱保護することによつても合成される。 この場合の保護基としては(置換)ァセチル基、(置換)ベンブイル基、(置換 ) ベンジル基、第 3級ブチル基、テトラヒドロビラニル基、トリメチルシリル基 、第 3級プチルジメチルシリル基などが挙げられ、それらの脱保護反応は公知の 方法により容易に行うことができる。

このようにして得られる一般式( I ) および一般式(互)の化合物は常法によ り塩酸、硫酸、硝酸、燐酸、臭化水素酸などの無機酸、酢酸、プロピオン酸、コ ハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クェン酸、ァスコルビン酸、 マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 ρ—トルエン スルホン酸、パモ酸などの有機酸、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシゥ 厶、マグネシウム、アルミニウム等のアルカリ金属、ピぺリジン、ピロリジン、 ピぺラジン、モルホリン、グァニジン、ジシクロへキシルァミン等の有機塩基、 ァスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン等のアミノ酸と処理するこ とによりそれらの塩とすることができる。

本発明化合物中、分子内に不斉中心を有する場合には、通常、ラセミ体として 得られる。ラセミ体は光学的に活性な担体を有するカラムを用いたクロマトグラ フィ一などの常法により光学異性体に分割することができる。そのような光学異 性体は光学活性な原料化合物を使用することによっても製造することができる。 個々のジァステレオマ一は、光学活性な酸や塩基を用いる分別結晶またはクロマ トグラフィ一によつて精製できる。

本発明の一般式(I) および一般式(E) の化合物はすぐれた CCKおよびガ ストリン拮抗作用、特に CCK一 A受容体に選択的な強い拮抗作用を有し、また 、強力かつ持続性のある脬臓酵素および胃酸分泌抑制作用を示すことから、中枢 神経および末梢神経系疾患(不安症、精神分裂症、痴呆症、疼痛、拒食症、嘔吐 など)および消化器系疾患(脬炎、胆囊障害、胃腸潰瘍、過敏性腸症候群など) の予防または治療薬として有用である。また、一般式(I) の化合物は一般式( I) の化合物の合成原料として用いることもできる。

次に、本発明化合物の薬理作用を示す。

実験例 1 : CCKレセプター結合

雄ウィスターラットから全脾臓を摘出し脂肪組織を取り除いて 1 OmM ME S緩衝液 ( 0. 02 %バシトラシン、 0. 02 %大豆由来トリプシン阻害剤、 0 . 000 1 %フエニルメタンスルホニルフルオライド、 p H 6. 5) 中でホモゲ ナイズ(ブリンクマン ·ポリトロン P T 20 ) した。ナイロン布(1 20メッシ ュ)で濾過後、遠心分離( 40, 000 x g, 1 5分間)し、得られた沈査をト リス緩衝液中で上記と同様にホモゲナイズ、遠心分離を行った。沈査を結合アツ セィ用緩衝液( 1 3 OmM塩化ナトリウム、 4. 7 mM塩化カリウム、 5mM塩 化マグネシウム、 0. 02%バシトラシン、 0. 000 1 %フエニルメタンスル ホニルフルオライド含有 5 OmM MES、 pH6. 5) に懸濁し、末梢レセプ 夕一源として用いた。中枢組織の場合はラット大脳皮質を用いて調製し、 5mM 塩化マグネシウム、 ImM EGTA 〔エチレングリコールビス(2—アミノエ チルエーテル)四酢酸〕、 36 OmM塩化ナトリウム、 1 5mM塩化カリウム、

2 Om HEPES (N— 2—ヒドロキシェチルピペラジン一 N' — 2—エタ ンスルホン酸)、 0. 25mgZm 1ノくシトラシン、 pH= 6. 5の緩衝液に懸 濁した。結合アツセィは 5 0 1の緩衝液(全結合用)、最終濃度 1 ζΜの未標 識(:( 1 一 8硫酸塩(非特異結合用)または試験化合物( 1251 - CCK一 8、

6 3〜6 7 TB q/mm o 1、 4 0, 0 0 0〜 5 0, 0 0 0 c pm) 5 0 /z l と を膜懸濁液 4 5 0 ^ 1 (蛋白量として 1 0 0 g含有)に加えた。反応混合物を

2 0°Cで 3 0分間ィンキュベ一トし、ガラス繊維濾紙(ヮットマン GZF B) で 吸入濾過後、直ちに氷冷したトリス緩衝液 2. 5 m 1で 3回洗浄し、濾紙上の放 射濃度を測定した。

C C Kレセプ夕一結合に関する試験化合物の効果は次式により阻害率を求め、 特異的結合を 5 0%抑制する濃度( I C5c, nM) で評価した。

(化合物添加時の結合 -非特異的結合)

阻害率(%) =100 100

(全結合 -非特異的結合)

CCK一 A拮抗作用に関する試験方法を示す。

実験例 2 :麻酔モルモット C C K誘発脾液分泌に及ぼす影響

体重 6 5 0 g前後の雄性モルモットをウレタン(urethane) の 1. 6 g/ g 皮下投与で麻酔し、幽門部に灌流液注入用力二ユレを、 treitzの靭帯から 2 cm 遠位に流出用力二ユレを装着した。十二指腸を生理食塩水溶液で 8 m 1 Z 1 5分 の速度で灌流し、灌流流出液中のトリプシン分泌量を測定した。分泌量の測定に は Na— Benzoyl-arginine p- nitroanilide(BAPNA)を合成基質として用い、分光光 度計にて測定した。 CCK一 8の 0. 1 / gZk g静脈内投与で脾液分泌を誘発 し、 6 0分後に再度 CCK一 8を投与して、 2回目の CCK一 8投与 5分前に投 与した被検薬静脈内投与の抑制率を以下の式で算出した。

抑制率(%) = { 1—(2回目の CCK投与で誘発された 60分間の

trypsin分泌量 / 1回目の分泌量) } x 100

実験例 3 :ラットセルレイン(caerulein) 誘発脾炎モデルに及ぼす影響 パンクレアス(Pancreas)第 5巻、 284頁(1 990年)に記載の方法を改良 ,して行った。体重 200 g前後の雄性ラットに、セルレイン 20〃 gZk gを 1 時間おきに 4回皮下投与し、その最終投与 4時間後に採血して脾臓を摘出した。 血中アミラーゼ活性は maltopentaose を合成基質とした方法で測定し、脖臓は重 量測定後 1 0 %フオルマリン水溶液で固定してへマトキシリンーェォジン(hemat oxylin-eosin) 染色を施し、光学顕微鏡で鏡検した。被検薬は最初のセルレイン 投与 30分前に経口あるいは静脈内投与した。アミラーゼ活性と脾重量の抑制率 は以下の式で算出し、組織の所見は、全く認めないものを 0とし、最小の変化か ら最大の変化に対して 1から 4までスコア一をつけ判定し、脾組織障害改善度と した。

ァミラーゼ活性抑制率(%) = U—(被検薬投与群の平均ァミラーゼ活性 Z 対照群の平均ァミラーゼ活性) } X 1 00

脬重量抑制率(%) = {1 - (被検薬投与群の平均脾臓重量対照群平均脾臓 重量) } X 1 00

実験例 4 :マウス CCK誘発胃排出遅延に及ぼす影響

体重 20 g前後の雄性マウスに、被検薬を経口あるいは静脈内投与し、その 2 5分後に CCK— 8の 30 gZkgを皮下投与した。さらに、 5分後に 0. 0 5%のフエノールレツド(phenol red) を含有する 1.5 %のメチルセルロース( methyl cellulose) 水溶液 0. 1mlを経口投与した。 1 5分後に胃内容物を回 収して、 1 0%のトリクロ口酢酸水溶液と混合し除蛋白した。遠心後、上清に 1 規定 N a〇Hを加えて再度遠心し、上清の吸光度(590 nm) を分光光度計で 測定した。改善率は以下の式で算出した。

改善率(%) = U - (被検薬投与群の平均吸光度 Z対照群の平均吸光度) } X 1 0 0

本発明の医薬を製するにあたって、一般式( I) および一般式(E) の化合物 .は治療上有効な量が含有されているのが好ましく、通常 0. l〜5 0mg程度で よい。当該医薬はこれら有効成分の他に、医薬上許容されうる担体、賦形剤、希 釈剤、溶解補助剤、崩壊剤、結合剤などと混合して錠剤、散剤、カプセル剤、注 射剤、坐剤、点滴剤などとすることにより経口的または非経口的に安全に患者に 投与することができる。投与量は、通常 1 日当たり成人に対し、経口投与で 0. 5〜 1 0 0 0 mg、静脈投与で 0. 1〜5 0 Omg程度である。

「発明を実施するための最良の形態」

以下、原料調製例(製造例)、実施例により本発明を具体的に説明するが、本 発明はこれらに限定されものではなレ、。

製造例 1

4— (2—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン 5 0 gを 2. 5 %塩 酸 1 1にて 6 0°Cで 7時間撹拌した。その後炭酸水素ナトリウムを加え反応溶液 を塩基性にし、酢酸ェチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。これに p - ト ルエンスルホン酸 5 8 gのメタノール溶液を加え一夜放置した。得られた結晶を ろ過し、酢酸ェチルで洗浄し、乾燥することにより 3—アミノメチルー 4一 (3 — ( 2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)〔 1 , 2, 4 〕トリァブールジー p—トルエンスルホン酸塩 5 0 gを得た。

製造例 2

4- (2—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 9ーメチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリアブ口 [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン 5 0 g を 5 %塩酸 5 0 0 m lにて 7時間還流した。その後、炭酸水素ナトリウ厶を加え 反応溶液を塩基性にし、酢酸ェチルで抽出した。これに p—トルエンスルホン酸 50gのメタノール溶液を加え、硫酸マグネシウムで乾燥し一夜放置した。得ら れた結晶をろ過し、酢酸ェチルで洗浄し、乾燥することにより 3—ァミノメチル — 4一(3—(2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル〔 1 , 2, 4〕トリアブールジ— p—トルエンスルホン酸塩 3 7 g を得た。

実施例 1

3—アミノメチルー 4— (3— (2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフ ェン— 2—ィル) [ 1 , 2, 4 ] トリァゾールジー p—トルエンスルホン酸塩 2. O gをジメチルホルムアミド 2 Om lに溶解し、氷冷下べンゾイルクロリド 0. 4 2m 1およびトリェチルァミン 1. 5m lを加え、室温下 8時間撹拌した 。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、酢酸ェチルで抽出した 。有機相をクェン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 した。溶媒を留去した後酢酸ェチルで再結晶することにより N—(4一 ( 3 - ( 2—クロ口ベンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル) [ 1 , 2, 4 ] ト リアゾ一ルー 3—ィルメチル)ベンズァミド 0. 3 gを得た。融点 1 4 0〜 1 4 2°C

実施例 2

ジクロロェタン 1 5m 1中へ 3, 4—ジクロ口安息香酸 1. 5 2 gおよび塩化 チォニル 6. 0m 1を加え還流下 1時間撹拌した。溶媒留去後、残渣をジメチル ホルムアミド 2 0m lに溶解し、氷冷下 3—アミノメチルー 4— (3 - (2—ク ロロベンゾィル)— 5—ェチルチオフェン一 2—ィル) [し 2, 4] トリァゾ ール ジ— p—トルエンスルホン酸塩 5. 0 gおよびトリェチルァミン 5. 0 m 1を加え、室温下 1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 を添加し、酢酸ェチルで抽出した。有機相をクェン酸水溶液および飽和食塩水で 洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、酢酸ェチルで再結晶するこ とにより N— (4—(3— (2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル) [ 1 , 2, 4] トリアブール一 3—ィルメチル)一 3, 4—ジクロ口 ベンズアミド 1. 6 2 gを得た。融点 1 5 8〜 1 6 0 °C

実施例 3

ナフ夕レン一 2—カルボン酸 1. 4 9 gと 3—アミノメチルー 4— ( 3— (2 —クロ口ベンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル) [ 1 , 2, 4] トリ ァゾール ジ— p—トルエンスルホン酸塩 5. 0 gから、実施例 2と同様の方法 により N— ( 4 - (3—(2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2 —ィル) [し 2, 4] トリアブールー 3—ィルメチル)ナフタレン一 2—カル ボキサミド 0. 9 8 gを得た。融点 1 2 8〜 1 3 0 °C

実施例 4

キノリン一 3—力ルボン酸 1. 5 4 gと 3—アミノメチルー 4一(3—(2— クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル) [ 1 , 2, 4] トリァ ブール ジー p—トルエンスルホン酸塩 5. 0 gから、実施例 2と同様の方法に より N— (4—( 3— (2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2— ィル) [ 1 , 2, 4] トリアブールー 3—ィルメチル)キノリン一 3—カルボキ サミド 1. 1 7 gを得た。融点 1 6 0〜 1 6 2 °C

実施例 5

ィンドール一 2—力ルボン酸 1. 4 0 gと 3—ァミノメチルー 4一( 3— ( 2 一クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル) [ 1 , 2, 4] トリ ァゾール ジ— p—トルエンスルホン酸塩 5. 0 gから、実施例 2と同様の方法 により N— (4— ( 3 - (2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2 一ィル) [ 1 , 2, 4] トリァゾール— 3—ィルメチル)インドールー 2—カル ボキサミド 0. 6 7 gを得た。融点 2 3 4〜 2 3 5 °C

実施例 6

1 ーメチルインド一ルー 2—力ルボン酸 1. 5 2 gと 3—アミノメチル一 4一 ( 3—( 2—クロ口ベンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル) [ 1, 2 , 4] トリァゾールジー p—トルエンスルホン酸塩 5. O gから、実施例 2と 同様の方法により N— (4 - (3 - (2—クロ口べンゾィル)— 5—ェチルチオ フェン一 2—ィル) [し 2, 4 ] トリアブールー 3—ィルメチル)一 1 —メチ ルインドール一 2—カルボキサミド 0. 5 8 gを得た。融点 2 0 0〜 2 0 2 °C 実施例 7

1 一ベンジルォキンカルボ二ルー 2, 3—ジヒドロインドール一 2—力ルボン 酸 2. 6 O gと 3—アミノメチルー 4— ( 3—(2—クロ口べンゾィル)一 5— ェチルチオフェン一 2—ィル) [ 1 , 2, 4] トリアブ一ルジ一 p—トルエン スルホン酸塩 5. O gから、実施例 2と同様の方法により 2— (4 - ( 3—(2 —クロ口ベンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル) [ 1, 2, 4] トリ ァゾ一ルー 3—ィルメチルカルバモイル)一2, 3—ジヒドロインドール一 1一 カルボン酸べンジルエステル 2. 5 7 gを得た。融点 1 6 1〜1 6 5°C 実施例 8

ジクロロエタン 2 Om 1中へ、公知の方法(特開平 3— 2 7 9 3 7 4号公報に 記載の方法)にて合成される 1 —エトキシカルボ二ルメチルインドール— 2—力 ルボン酸 2. 1 5 gおよび塩化チォニル 6. 3m lを加え、還流下 1. 5時間撹 拌した。溶媒留去後、残渣をジメチルホルムアミド 2 Om lに溶解し、氷冷下 3 —アミノメチルー 4— ( 3—(2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン 一 2—ィル) [ 1 , 2, 4] トリァゾ一ルジー p—トルエンスルホン酸塩 5. 0 gおよびトリェチルァミン 5. 0m lを加え室温下 1時間撹拌した。その後反 応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、酢酸ェチルで抽出した。有 機相をクェン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥した 。溶媒留去後酢酸ェチル—へキサンで再結晶することにより 2—(4一(3— ( 2—クロ口ベンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル) [ 1 , 2, 4] ト リアゾール— 3—ィルメチルカルバモイル)ィンドール一 1一酢酸ェチルエステ ル 2. 3 6 gを得た。融点 1 5 8〜 1 6 0 °C

実施例 9

エタノール 2 0m l中へ、 2— (4—(3— (2—クロ口べンゾィル)一 5— ェチルチオフェン— 2—ィル) [ 1 , 2, 4] トリアブールー 3—ィルメチルカ ルバモイル)ィンド一ルー 1一酢酸ェチルエステル 2. 0 gおよび水酸化ナトリ ゥム 0. 3 9 gのエタノール溶液を加え、 5 0てで 2 0分間撹拌した。溶媒留去 後、.残渣を水に溶解しトルエンを加え洗浄した。この水相を取り出し 2 M塩酸を 加え、溶液の pHを 2としクロ口ホルムで抽出した。これを硫酸マグネシウムで 乾燥し、溶媒留去後酢酸ェチルで再結晶することにより 2—(4— ( 3— (2 -クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル) [ 1 , 2, 4] トリア ブール— 3—ィルメチルカルバモイル)インドールー 1 —酢酸 0. 4 5 gを得た 。融点 2 1 8〜 2 2 0 °C

実施例 1 0

3—アミノメチルー 4— (3—(2—クロ口ベンブイル)一 5—ェチルチオフ ェンー 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾ一ルジー p—トルエン スルホン酸塩 3. 7 0 gをジクロ口エタン 2 Om 1に溶解し、氷冷下、ベンゾィ ルクロリド 0. 6 4m 1およびトリェチルァミン 2. 8m lを加え、室温下一夜 撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、クロ口ホルム で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を 留去した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロ口ホル 厶ーメタノール)で精製し、酢酸ェチルで再結晶することにより N—(4一 (3 一 (2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾール— 3—ィルメチル)ベンズアミド 1. 5 0 gを得た 。融点 1 6 0〜 1 6 1で

実施例 1 1

ジクロロェタン 1 0m 1中へ 3, 4—ジクロ口安息香酸 1. 0 5 gおよび塩化 チォニル 0. 72 m 1を加え 3時間還流した。溶媒留去後残渣をジクロ口ェ夕ン 2 0m l に溶解し、氷冷下 3—ァミノメチル— 4一 ( 3 - (2—クロ口ベンブイ ル)一 5—ェチルチオフェン— 2—ィル)一 5—メチル [し 2, 4] トリァゾ ール ジー p—トルエンスルホン酸塩 3. 7 0 gおよびトリェチルァミン 2. 8 m 1を加え、室温下 1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を添加し、クロ口ホルムで抽出した。有機相をクェン酸水溶液および飽和食塩 水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後酢酸ェチルで再結晶する ことにより N— (4—(3—(2—クロ口ベンブイル)一 5—ェチルチオフェン 一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリアブールー 3—ィルメチル)— 3 , 4ージクロ口べンズアミド 0. 9 0 gを得た。融点 1 5 1〜 1 5 2°C 実施例 1 2

3—アミノメチルー 4一(3—(2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフ ェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリアブ一ルジー p—トルエン スルホン酸塩 3. 7 0 gをジメチルホルムァミド 2 Om 1に溶解し、氷冷下、ナ フタレン一 2—力ルボン酸 0. 9 5 gおよびジフエ二ルホスホリルアジド 1. 2 9 m 1を加え溶解させた後、トリェチルァミン 2. 2 4 m 1のジメチルホルムァ ミド溶液を滴下し、室温下一夜放置した。その後反応混合物に 1 0%クェン酸水 溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和溶液およ び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。これを酢 酸ェチルで再結晶することにより N— (4— (3 - (2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン— 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾール— 3—ィルメチル)ナフ夕レン一 2—カルボキサミド 0. 5 3 gを得た。融点 1 6 4〜 1 6 5 °C

実施例 1 3

3—アミノメチル一 4— ( 3—(2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフ ェンー 2—ィル)一 5—メチル [ 1, 2, 4] トリァゾールジ一 p—トルエン スルホン酸塩 3. 7 0 gとキノリン一 3—力ルボン酸 0. 9 5 gから、実施例 1 2と同様の操作により N— (4— ( 3 - (2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチル チォフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾールー 3—ィルメ チル)キノリン— 3—カルボキサミド 0. 6 3 gを得た。融点 2 1 3〜2 1 4°C 実施例 1 4

3—アミノメチルー 4一(3— (2—クロ口べンゾィル)ー 5—ェチルチオフ ェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾ一ルジー p—トルエン スルホン酸塩 7. 4 0 gとインドールー 2—カルボン酸 1. 7 7 gから、実施例 1 1 と同様の操作により N— (4— (3—(2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチ ルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリアブール一 3—ィル メチル)ィンドール一 2—カルボキサミド 3. 6 0 gを得た。融点 2 5 2〜2 5 4で

実施例 1 5

ジクロロェ夕ン 1 0m l中ヘインドール一 3—カルボン酸 0. 8 8 5 gおよび 塩化チォニル 4. 0m lを加え、還流下 5時間撹拌した。溶媒留去後残渣をジク ロロエタン 2 0m 1に溶解し、氷冷下 3—ァミノメチルー 4— (3— (2—クロ 口ベンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4 ] トリァゾールジ一 p—トルエンスルホン酸塩 3. 7 0 gおよびトリェチルァ ミン 3. 5m lを加え、室温下一夜放置した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を添加し、クロ口ホルムで抽出した。この有機相を飽和食塩水で洗浄 し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去後シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (展開溶媒:クロ口ホルム一メタノール)で精製し、酢酸ェチルで再結晶する ことにより N—(4一(3—(2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン 一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリアブールー 3—ィルメチル)イン ドール一 3—力ルポキサミド 0. 9 4 gを得た。融点 1 4 0〜 1 4 5 °C 実施例 1 6

1 —メチルインドール一 3—力ルボン酸 0. 9 6 3 gと 3—ァミノメチルー 4 - ( 3—(2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5— メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾールジー p—トルエンスルホン酸塩 3. 7 0 g から、実施例 1 5と同様の操作により N— (4— ( 3 - ( 2—クロ口ベンゾィル ) 一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4 ] トリァゾ一 ルー 3—ィルメチル)― 1—メチルインドール一 2—カルボキサミド 0. 2 0 g を得た。融点 1 7 8〜 1 8 0 °C

実施例 1 7

公知の方法(特開平 5— 1 5 5 8 7 7 1号公報に記載の方法)にて合成される 1 一第 3級ブトキシカルボ二ルメチルインドール一 2—力ルボン酸 0. 7 9 0 g および 3—アミノメチルー 4一(3—(2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチ ォフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4 ] トリァゾールジ一p—トル エンスルホン酸塩 2. 0 7 gから、実施例 1 5と同様の操作により 2— ( 4—( 3— (2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチ ル [ 1 , 2, 4] トリァゾールー 3—ィルメチルカルバモイル)インドール— 1 一酢酸第 3級ブチルエステル 0. 5 3 gを得た。融点 1 6 4〜1 6 5°C 実施例 1 8

3—アミノメチル一 4— ( 3—(2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフ ェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリアブールジー p—トルエン スルホン酸塩 7. 4 gをジメチルホルムァミド 7 Om 1に溶解し、氷冷下 1 ーェ トキシカルボ二ルメチルインドール一 2—カルボニルクロリド 3. 0 3 gおよび トリェチルァミン 7. 0m lを加え、室温下 8時間撹拌した。反応混合物に飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、酢酸ェチルで抽出した。有機相をクェン酸 水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し た後エタノールで結晶化することにより 2—(4一(3—(2—クロ口ベンブイ レ)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾ ール— 3—ィルメチルカルバモイル)ィンドール一 1 —酢酸ェチルエステル 4. 3 3 gを得た。融点 1 3 8〜 1 4 0°C

実施例 1 9

2 - (4一( 3— (2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィ ル)一 5—メチル [ 1, 2, 4] トリァゾ一ルー 3—ィルメチルカルバモイル) ィンドール一 1 一酢酸ェチルエステル 4. 0 gにメタノール 6 Om lおよび 2M 水酸化ナトリウム水溶液 7. 0m lを加え、 5 0でで 3 0分間撹拌し、その後、 室温にて 4時間攪拌した。メタノールを留去し、水および酢酸ェチルを加えた。 この水相を取り出しクェン酸を加え水溶液の pHを 3とし、酢酸ェチルで抽出し た。この有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去 した後酢酸ェチルで再結晶することにより 2—(4— (3—(2—クロ口べンゾ ィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリア ゾールー 3—ィルメチルカルバモイル)インドールー 1 —酢酸 2. 6 gを得た。 融点 2 0 8〜 2 1 0 °C

実施例 2 0

2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—力ルボン酸 0. 9 0 2 gおよび 3—アミ ノメチル一 4— (3—(2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2— ィル)— 5—メチル [ 1, 2, 4] トリアゾールジ一 p—トルエンスルホン酸 塩 3. 7 0 gから、実施例 1 1 と同様の操作により N—(4— (3—(2—クロ 口ベンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4 ] トリァゾ一ル一 3—ィルメチル)一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カル ボキサミド 4 2 gを得た。融点 1 2 7〜 1 2 9 °C

実施例 2 1

3—アミノメチルー 4一( 3— (2—クロ口ベンブイル)一 5—ェチルチオフ ェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾールジー p—トルエン スルホン酸塩 4. 0 gをジメチルホルムアミド 2 Om 1に溶解し、氷冷下、フエ ニルァセチルクロリド 0. 9m 1およびトリェチルァミン 3. 2m lを加え、室 温下 1. 5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を添加し 、酢酸ェチルで抽出した。有機相をクェン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を留去した後酢酸ェチルで再結晶することに より N— (4—(3—(2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2— ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリアブールー 3—ィルメチル)一 2—フエ 二ルァセトアミド 1. 5 6 gを得た。融点 1 5 3〜 1 5 5 °C

実施例 2 2

3—アミノメチルー 4一(3—(2—クロ口べンゾィル)ー 5—ェチルチオフ ェンー 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾ一ルジー p—トルエン スルホン酸塩 5. 0 gをジクロ口ェ夕ン 8 0m 1に溶解し、室温下、フエ二ルイ ソシアナ一ト 0. 8 0 7 m 1およびトリェチルァミン 2. 8m lを加え、 4時間 撹拌した。その後反応混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒 留去後酢酸ェチルで再結晶することにより N— (4 - (3—(2—クロ口べンゾ ィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァ ゾール— 3—ィルメチル)一 N' —フエニルゥレア 2. l gを得た。融点 1 4 1 〜 1 4 3 °C

実施例 2 3

3—アミノメチルー 4— ( 3 - (2—クロ口ベンブイル)一 5—ェチルチオフ ェンー 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァブールジ— p—トルエン スルホン酸塩 7. 4 0 gをジクロ口ェ夕ン 1 0 Om 1に溶解し、氷冷下、 2—ク 口 oフエ二ルイソシアナート 1. 2m 1およびトリェチルァミン 4. 2m lを加 え、 4時間撹拌した。その後反応混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 した。溶媒留去後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロ口ホル ムーメタノール)で精製し、 N—(4— (3— (2—クロ口べンゾィル)一 5— ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリアブールー 3— ィルメチル)一 N' —(2—クロ口フエニル)ゥレア 4. 5 O gを油状物として 得た。

蘭 R (270 MHz, CDC 1 3) : 1. 2 6 ( 3 H, t, J = 7. 9Hz ) , 2. 32 (3H, s) , 2. 82 ( 2 H, q, J = 7. 9 Hz) , 4. 5 1

( 1 H, d d, J= 3. 9 6Hz, 6 5 0Hz) , 4. 6 5 ( 1 H, d d, J = 4. 94Hz, 6. 5 0 Hz) , 6 8 0 ( 1 H, s) 6. 9 0 ( 1 H, m ) , 7. 1 6 ( 1 H, m) , 7. 23 7. 4 0 (6H) 7. 5 5 ( 1 H, m ) , 8. 0 0〜8. 1 5 (2H)

実施例 24

4一 (2—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 9一メチル一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4 ] トリアブ口 [4, 3 - a] [ 1, 4] ジァゼピン 2. 2 5 gを 6M塩酸 22. 5m l中に加え、 8 0 °Cで一夜撹拌した。その後、 3 M水 酸化ナトリウムを加え、反応溶液を塩基性にし、クロ口ホルムで抽出した後硫酸 マグネシウムで乾燥した。これに、 3—クロ口フエ二ルイソシアナ一ト 0. 4m 1を加え、室温下 3 0分間撹拌した。溶媒留去後シリカゲルカラムクロマトグラ フィ一(展開溶媒:クロ口ホルム一メタノール)にて精製し、エタノールで再結 曰することにより N— (4 - (3—(2—クロ口ベンブイル)一 5—ェチルチオ フェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリアブールー 3—ィルメチル ) -N' - (3—クロ口フエニル)ゥレア 0. 9 0 gを得た。融点 1 6 3〜 1 6 4°C

実施例 25

4一 (2—クロ口フエニル)一 2—ェチル一 9一メチル一 6H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1, 4] ジァゼピン 3. 0 gと 4—クロ口フエ二ルイソシアナ一ト 0. 5 6m 1から、実施例 24と同様の 操作により Ν— (4 - (3— (2—クロ口ベンブイル)一 5—ェチルチオフェン 一 2—ィル)一 5—メチル [ 1, 2, 4] トリァゾ一ルー 3—ィルメチル)一 Ν ' — (4一クロ口フエニル)ゥレア 0. 75 gを得た。融点 1 5 5〜 1 5 8 °C 実施例 2 6

4一 (2—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 9—メチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4] ジァゼピン 2. 2 5 gと 3—メチルフエ二ルイソシアナ一ト 0. 4 0m 1から、実施例 24と同様 の操作により N—(4一 ( 3 - (2—クロ口べンゾィル)— 5—ェチルチオフエ ン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリアブールー 3—ィルメチル)一 N' - ( 3一メチルフエニル)ゥレア 0. 9 0 gを得た。融点 1 4 8〜 1 5 0°C 実施例 2 7

4一 (2—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 9ーメチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4] ジァゼピン 4. 0 gと 3—メトキシフェニルイソンアナ一ト 0. 7 6m lから、実施例 2 4と同様 の操作により N—(4一( 3—(2—クロ口べンゾィル)— 5—ェチルチオフエ ンー 2—ィル)一 5—メチル [ 1, 2, 4 ] トリアブ一ル一 3—ィルメチル)一 N' —( 3—メトキシフエニル)ゥレア 1. 6 5 gを得た。融点 1 3 9〜 1 4 2 °C

実施例 2 8

4一 (2—クロ口フエニル)一 2, 3, 9一トリメチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , ] ジァゼピン 3. 0 gと 3—メチルフエ二ルイソシアナ一ト 0. 6m lから、実施例 2 と同様の操 作により N— (4—( 3—(2—クロ口べンゾィル)一 4, 5—ジメチルチオフ ェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリアブール一 3—ィルメチル) 一 N' — (3—メチルフエニル)ゥレア 2. 2 gを得た。融点 1 8 6〜 1 8 8 °C 実施例 2 9

6— (2—クロ口フエ二ル)一 1 1 一メチル一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ — 8 H—ベンゾ(b) チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] C 1 , 4] ジァゼピン 2. 0 gと 3—メチルフエ二ルイソシアナ一ト 0. 4 m 1から、実施例 2 4と同様の操作により N—(4一(3—(2—クロ口ベン ゾィル)ー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロベンゾチォフェン一 2—ィル)一 5— メチル [ 1 , 2, 4] トリアブールー 3—ィルメチル)一 N' —( 3—メチルフ ェニル)ゥレア 1. 3 gを得た。融点 1 9 1〜1 9 4°C

実施例 3 0

3—アミノメチル一 4一(3—(2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフ ェン— 2—ィル) [ 1 , 2, 4] トリァゾールジー ρ—トルエンスルホン酸塩

5. 0 gをジメチルホルムアミド 2 Om 1に溶解し、氷冷下、フエ二ルイソシァ ナート 0. 8 7m lおよびトリェチルァミン 3. 0m 1を加え、室温下 1時間撹 拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、酢酸ェチルで抽 出した。有機相をクェン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム で乾燥した。溶媒留去後酢酸ェチルーへキサンで再結晶することにより N— (4 - (3— (2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル) [ 1 , 2, 4] トリァゾ一ルー 3—ィルメチル)一 N' —フエニルゥレア 2. 4 7 gを 得た。融点 1 9 4〜 1 9 7 °C

製造例 3

5 - (2—クロ口フエニル)一 7—ェチルー 2—ヒドラジノー 3 H—チエノ(: 2, 3— e〕〔し 4〕ジァゼピン 8 0 gを氷冷下にてクロ口ホルム 2 1 に懸濁 させ、塩化シユウ酸ェチルエステル 3 0. 7m lを加えて、 1時間攪拌した。反 応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶 媒を留去してィソプロピルエーテルを加えることにより赤色の固体 9 2. 2 gを 得た。この固体 7 8. 8 gをトルエン 1. 5 1 と酢酸 1 3m 1の混合溶媒に溶解 させ、 3時間還流した。反応液を濃縮させ、シリカゲルクロマトにて精製し(ク ロロホルム:メタノール = 5 0 : 1で溶出)、目的物の分画より 4— (2—クロ 口フエ二ル)一 9一エトキジカルボニル— 2—ェチル— 6 H—チエノ〔3, 2— ί〕 〔 1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔 1 , 4〕ジ了ゼピン 2 3. 3 g を得た。融点 1 3 8〜 1 4 0 °C

実施例 3 1

4一 (2—クロ口フエニル)一 9一エトキシカルボ二ルー 2—ェチルー 6 H— チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1, 4] ジァ ゼピン 2. 1 gを 5 %塩酸 2 1 m 1中に加え、 5 0 °Cで 3時間撹拌した。その後 、炭酸カリウムを加え、反応溶液を塩基性にし、酢酸ェチルで抽出し硫酸ナトリ ゥ厶で乾燥した。これに P—トルエンスルホン酸 2. O gを加え、 5—アミノメ チル一 4— (3—(2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル ) — 3—エトキシカルボニル [ 1, 2, 4] トリァゾールジ— p—トルエンス ルホン酸塩とした。これに、室温下酢酸ェチル 5 0m 1、フエ二ルイソシアナ一 ト 0. 5 4m 1およびトリェチルァミン 2. 1 m lを加え、 3 0分間撹拌した。 その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機相をク ェン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を 留去した後、ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより(4一 (3 - (2 —クロ口べンゾィル)— 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—(3—フエ二 ルゥレイドメチル [し 2, 4 ] トリァゾールー 3—ィル))カルボン酸ェチル エステル 6 7 gを得た。融点 1 2 3〜 1 2 5 °C

実施例 3 2

4一 (2—クロ口フエニル)一 2, 9—ジェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン 1. 8 gを 2 . 5 %塩酸 3 5m 1中に加え、 6 0°Cで一夜撹拌した。その後、炭酸水素ナトリ ゥ厶を加え、反応溶液を塩基性にし、クロ口ホルム 4 0m 1および 3, 4—ジク ロロべンゾイルクロリド 1. 1 5 gを加え、室温下 2時間撹拌した。その後有機 相をクェン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸ェチ ル)にて精製し、酢酸ェチルで再結晶することにより N—(4— (3—(2—ク ロロべンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—ェチル [ 1 , 2, 4] トリァゾ一ルー 3—ィルメチル)一 3, 4—ジクロ口べンズアミド 0. 7 3 gを得た。融点 1 3 6〜1 3 8

実施例 3 3

4一 ( 2—クロ口フエニル)一 2, 9—ジェチルー 6 H—チエノ [ 3, 2 - f ] [ 1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , ] ジァゼピン 1. 8 gとィ ンド一ルー 2—カルボニルクロリド 1. 3 5 から、実施例 3 2と同様の操作に より N— (4 - (3—(2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2— ィル)ー 5—ェチル [し 2, 4] トリァゾールー 3—ィルメチル)インドール 一 2—カルボキサミド 0. 7 9 gを得た。融点 24 2〜24 3 °C

実施例 3 4

4一 (2—クロ口フエニル)一 2, 9—ジェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン 2. l gと 1 一(エトキシカルボニルメチル)インドール一 2—カルボニルクロリド 1. 8 g から、実施例 3 2と同様の操作により 2—(4一(3— (2—クロ口ベンゾィル ) ー 5—ェチルチオフェン— 2—ィル)一 5—ェチル [ 1, 2, 4] トリアブー ノレ— 3—ィルメチルカルバモイル)インド一ルー 1—酢酸ェチルエステル 4 gを得た。融点 1 3 2〜1 3 4°C

実施例 3 5

エタノール 2 Om l中へ、 2—(4一( 3—(2—クロ口ベンブイル)一 5— ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—ェチル [ 1, 2, 4] トリァゾールー 3— ィルメチルカルバモイル)インドール— 1 一酢酸ェチルエステル 1. 0 gおよび 水酸化ナトリウム 1 3 gのエタノール溶液を加^、 5 0°Cで 1時間撹拌した 。溶媒留去後残渣を水に溶解しトルエンを加え洗浄した。この水相を取り出し 2 M塩酸を加え、溶液の pHを 2としクロ口ホルムで抽出した。これを硫酸マグネ シゥムで乾燥し、溶媒留去後酢酸ェチルで再結晶することにより 2—(4一( 3 一(2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)ー 5—ェチル [ 1 , 2, 4] トリァゾールー 3—ィルメチルカルバモイル)インドールー 1 — 酢酸 0. 3 4 gを得た。融点 2 0 1〜 2 0 3 °C

製造例 4

5 - (2—クロ口フエニル)一 7—ェチル一 2—ヒドラジノー 3 H—チエノ〔 2, 3— e〕〔 1, 4〕ジァゼピン 2 0 gを室温下にてクロ口ホルム 2 0 0 m 1 に懸濁させ、シクロへキサンカルボン酸クロリド 1 0. 1 gを加えて、 3時間攪 拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫 酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して油状物を得た。この油状物をトルエン 2 0 0 m l と酢酸 5. 4m 1の混合溶媒に溶解させ、 3時間還流した。反応液を 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで 乾燥し、溶媒を留去した。これをシリカゲルクロマトにて精製し(酢酸ェチルで 溶出)、イソプロピルエーテルを加えることにより 4— (2—クロ口フエニル) — 9ーシクロへキシルー 2—ェチルー 6 H—チエノ〔3, 2 - f ) 〔 1 , 2, 4 〕 トリァゾロ〔4, 3 - a) 〔 1 , 4〕ジァゼピン 1 5 gを得た。

実施例 3 6

4 - (2—クロ口フエニル)一 9—シクロへキンルー 2—ェチル一 6 H—チェ ノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4] ジァゼピ ン 1. 8 5 gを 2. 5 %塩酸 4 Om 1中に加え、 6 0 °Cで一夜撹拌した。その後 、炭酸水素ナトリウムを加え、反応溶液を塩基性にし、酢酸ェチルで抽出し硫酸 ナトリウムで乾燥した。これに p—トルエンスルホン酸 2. O gを加え、 3—了 ミノメチルー 4一( 3—(2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2 一ィル)一 5—シクロへキシル [ 1 , 2, 4] トリァゾ一ルジー p—トルエン スルホン酸塩とした。これに、氷冷下ジメチルホルムアミド 1 Om l、 3, 4 -ジクロロべンゾイルクロリド 1. 1 6 gおよびトリェチルァミン 5 m 1を加え、 2時間撹拌した。その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽 出し、有機相をクェン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで 乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 :酢酸ェチル)にて精製し、酢酸ェチルで再結晶することにより N—(4一 ( 3 一 (2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—シクロ へキシル [ 1 , 2, 4] トリァゾ一ルー 3—ィルメチル)一 3, 4—ジクロ口べ ンズアミド 0. 1 7 gを得た。融点 2 0 6〜 2 0 8

実施例 3 7

4 - (2—クロ口フエニル)一 9ーシクロへキシル一 2—ェチルー 6 H—チェ ノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ , 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピ ン 2. 0 gとインドール— 2—カルボニルクロリド 1. l gから、実施例 3 6と 同様の操作により N— (4— (3— (2—クロ口べンゾィル)— 5—ェチルチオ フェン一 2—ィル)一 5—シクロへキシル U , 2, 4〕トリアブールー 3—ィ ルメチル)ィンドール一 2—カルボキサミド 1. 2 6 gを得た。融点 1 9 6。C ( 分解)。

実施例 3 8

4一 (2—クロ口フエニル)一 9ーシクロへキシルー 2—ェチルー 6 H—チェ ノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリアブ口 [4, 3— a] [ 1, 4] ジァゼピ ン 2. 0 と 1 — (エトキンカルボニルメチル)インドールー 2—カルボニルク ロリド 1. 6 g力ヽら、実施例 3 5と同様の操作により 2— (4— (3 - (2—ク ロロべンゾィル)一 5—ェチルチオフェン— 2—ィル)一 5—シクロへキシル [

1, 2, 4 ] トリァゾール一 3—ィルメチルカルバモイル)インドール— 1—酢 酸ェチルエステル 1. 4 6 gを得た。

NMR (270 MHz, DMSO- d 6) : 0. 9 6 (3H, t, J= 7. 3 Hz) , 1. 1 7 (3H, t, J= 7. 3Hz) , 1. 1 0〜し 9 0 ( 1 1 H , m) , 2. 6 6 (2H, q, J= 7. 3Hz) , 4. 1 9 ( 2 H, q, J=l . 3Hz) , 4. 5 5 ( 1 H, d d, J= 1 5. 5 Hz, 4. 6Hz) , 4. 6

1 ( 1 H, d d, J= 1 5. 5 H z, 6. 6 Hz) , 5. 2 3 ( 2 H, s) , 6 . 7 1 ( 1 H, s) , 7. 1 2〜7. 30 ( 5 H, m) , 7. 52〜7. 6 5 (

4 H, m) , 8. 9 2 ( 1 H, d d, J= 4. 6Hz, 6. 6 Hz)

実施例 3 9

エタノール 1 Ora l中へ、 2—(4一 ( 3 - (2—クロ口べンゾィル)一 5— ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—シクロへキシル [ 1, 2, 4] トリアブ一 ルー 3—ィルメチルカルバモイル)インドール— 1一酢酸ェチルエステル 0. 8 gおよび水酸化ナトリウム 0. 0 8 gのエタノール溶液を加え、 50°Cで 30分 間撹拌した。溶媒留去後残渣を水に溶解しトルエンを加え洗浄した。この水相を 取り出し 2M塩酸を加え溶液の pHを 2としクロ口ホルムで抽出した。これを硫 酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した後酢酸ェチルーへキサンで再結晶する ことにより 2— (4— ( 3 - (2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン — 2—ィル)一 5—シクロへキシル [ 1 , 2, 4] トリァゾールー 3—ィルメチ ルカルバモイル)ィンドール一 1一酢酸 0. 3 6 gを得た。融点 1 5 9〜 1 62 。C

製造例 5

5 - (2—クロ口フエニル)一 7—ェチル一 2—ヒドラジノー 3 H—チエノ〔 2, 3— e〕〔 1 , 4〕ジァゼピン 1 0 0 gを室温下にてクロ口ホルム 2 1に懸 濁させ、卜リエチルァミン 1 9 3m lを加えた後、無水トリフルォロ酢酸 70m 1を滴下し、 3時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、クェン 酸水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し て油状物を得た。この油状物をトルエン 2 1 と酢酸 1 8. 5m lの混合溶媒に溶 解させ、 3時間還流した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食 塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。これをシリカゲル クロマトにて精製し(酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒で溶出)、酢酸ェチルと .へキサンの混合溶媒で結晶化することにより 4— (2—クロロフヱニル)— 2— ェチルー 9一トリフルォロメチルー 6 H—チエノ〔3, 2— f 〕〔 1 , 2, 4〕 トリアブ口〔4, 3— a〕〔 1 , 4〕ジァゼピン 9. 4 gを得た。

実施例 4 0

4— (2—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 9—トリフルォロメチルー 6 H— チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァ ゼピン 1. 0 gを 1 0 %塩酸 2 Om 1中に加え、 7 0°Cで一夜撹拌した。その後 、炭酸水素ナトリウムを加え反応溶液を塩基性にし、クロ口ホルム 2 Om lおよ び 3, 4—ジクロロべンゾイルクロリド 0. 5 8 gを加え、氷冷下 1時間撹拌し た。その後有機相をクェン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和 食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、酢酸ェチル 一へキサンで再結晶することにより N—(4一 ( 3 - (2—クロ口ベンブイル) 一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—トリフルォロメチル [ 1 , 2, 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルメチル)一 3, 4—ジクロロべンズアミド 0. 6 0 gを 得た。融点 7 5〜8 (TC

実施例 4 1

4一 (2—クロ口フエニル) _ 2—ェチル一 9一トリフルォロメチルー 6 H— チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4 ] ジァ ゼピン 1. 0 gとインドール— 2—カルボニルクロリド 0. 6 2 gから、実施例 4 ひと同様の操作により N—(4一 (3 - (2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチ ルチオフェン一 2—ィル)一 5—トリフルォロメチル [ 1, 2, 4] トリアブー ルー 3—ィルメチル)インドール— 2—カルボキサミド 0. 3 5 gを得た。融点 1 1 5〜 1 2 0 °C

実施例 4 2

4— (2—クロ口フエニル)一 2—ェチル一 9一トリフルォロメチル一 6 H— チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1, 4] ジァ ゼピン 2. 4 gと 1一エトキシカルボ二ルメチルインドール一 2—カルボニルク ロリド 2. 1 gから、実施例 4 0と同様の操作により 2—(4一(3—(2—ク ロロべンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—トリフルォロメチ ノレ [ 1 , 2, 4] トリァゾールー 3—ィルメチルカルバモイル)インドールー 1 —酢酸ェチルエステル 2. O gを得た。融点 1 9 3〜1 9 6°C

実施例 4 3

メタノール 2 Om l中へ、 2—(4一 ( 3 - (2—クロ口べンゾィル)一 5— ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—トリフルォロメチル [ 1 , 2, 4] トリァ ゾールー 3—ィルメチルカルバモイル)インドールー 1 —酢酸ェチルエステル 1 . 5 gおよび 2M水酸化ナトリウム水溶液 1. 2 5m 1を加え、室温下 3 0分間 撹拌した。その後、溶媒を留去し、残渣を水に溶解し酢酸ェチルを加え洗浄した 。この水相を取り出しクェン酸を加え、溶液の pHを 3とし酢酸ェチルで抽出し た。これを硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した後、酢酸ェチルで結晶化 させることにより 2—(4— (3— (2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオ フェン一 2—ィル)一 5—トリフルォロメチル [ 1 , 2, 4] トリアブール一 3 ーィルメチルカルバモイル)インドール— 1 一酢酸を得た。融点 2 0 0〜2 0 3 "C

実施例 4 4

4一 (2—クロ口フエニル)一 9一エトキンカルボ二ルー 2—ェチル— 6 H— チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4 ] ジァ ゼピン 2. 8 gを 5 %塩酸 2 8m 1中に加え、 5 0 °Cで 3時間撹拌した。その後 、炭酸カリウムを加え、反応溶液を塩基性にし、酢酸ェチルで抽出し硫酸マグネ シゥ厶で乾燥した。これに ρ—トルエンスルホン酸 2. 6 5 gを加え、 5—アミ ノメチル一 4— (3—(2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2— ィル)一 3—エトキシカルボニル [ 1 , 2, 4] トリァゾ一ルジー p—トルェ ンスルホン酸塩とした。これを単離せずに溶媒を留去し、室温下ジクロ口ェ夕ン 5 0m 1、インドール— 2—カルボニルクロリド 1. 2 6 gおよびトリェチルァ ミン 7m 1を加え、一夜放置した。その後飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え 、ジクロロェタンで抽出し、有機相をクェン酸水溶液で洗浄し、次に飽和食塩水 で洗浄し、'硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後シリカゲルカラムクロマト グラフィー(展開溶媒:酢酸ェチルーへキサン)で精製し、エタノールで再結晶 することにより(4一(3—(2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン — 2—ィル)一 5— (インドールー 2—カルボニルアミノメチル) [ 1, 2, 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィル)カルボン酸ェチルエステル 0. 8 2 gを得た。融点 2 3 3〜2 3 5。C

製造例 6

5 - (2—クロ口フエニル)一 7—ェチル一 2—ヒドラジノー 3 H—チエノ〔 2, 3— e〕〔 1 , 4〕ジァゼピン 4 0 gを氷冷下にてクロ口ホルホ厶 5 0 0 m 1に懸濁させ、塩化コハク酸ェチルエステル 1 9. 3.m lを加えて、 3時間攪拌 した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾 燥し、溶媒を留去して油状物を得た。この油状物をトルエン 1 1 と酢酸 9m lの 混合溶媒に溶解させ、 3時間還流した。反応液を濃縮させシリカゲルクロマトに て精製し(酢酸ェチルとメタノールの混合溶媒で溶出させた。)、目的物の分画 より 4一(2—クロ口フエニル)一 9一( 2—エトキンカルボニルェチル)一 2 —ェチルー 6 H—チエノ〔3, 2 - f ) 〔 1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3 - a 〕 〔 1 , 4〕ジァゼピン 3 0. 0 gを油状物として得た。

実施例 4 5

4一 (2—クロ口フエニル)一 9一( 2—エトキシカルボニルェチル)一 2— ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4 ] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン 3. 3 gを 5 %塩酸 3 5m 1中に加え、 4 0°Cで 4時間撹 拌した。その後、炭酸水素ナトリウムを加え、反応溶液を塩基性にし、氷冷下ク 口ひホルム 5 0 m 1および 3, 4—ジクロ口べンゾイルクロリド 1. 6 1 gを加 え、一夜放置した。その後有機相を取り出しクェン酸水溶液および飽和食塩水で 洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後シリカゲルカラムクロマトグ ラフィー(展開溶媒:酢酸ェチルーメタノール)で精製し、酢酸ェチル—へキサ ンで再結晶することにより 3— (4 - (3 - (2—クロ口べンゾィル)— 5—ェ チルチオフェン一 2—ィル)一 3—(3, 4—ジクロ口べンゾィルァミノメチル ) [ 1 , 2, 4] トリァゾールー 5—ィル)プロピオン酸ェチルエステル 1. 0 8 gを得た。融点 1 5 3〜1 5 5°C

実施例 4 6

メタノール 1 Om l中へ、 3— ( 4 - (3—(2—クロ口べンゾィル)ー 5— エチルチオフェン一 2—ィル)一 3— (3, 4ージクロ口ベンゾィルアミノメチ ル) [ 1 , 2, 4 ] トリァゾ一ルー 5—ィル)プロピオン酸ェチルエステル 0. 7 gおよび 2M水酸化ナトリウム水溶液 1. 1 3m lを加え、 5 0 °Cで 3時間撹 拌した。溶媒留去後残渣を水に溶解し酢酸ェチルを加え洗浄した。この水相を取 り出しクェン酸を加え、溶液の pHを 3とし酢酸ェチルで抽出した。これを飽和 食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去後ジイソプロピルェ一テ ルで再結晶することにより 3 - (4— (3 - (2—クロ口べンゾィル)— 5—ェ チルチオフェン一 2—ィル)一 3— (3, 4—ジクロ口べンゾィルァミノメチル ) [ 1 , 2, 4] トリァゾ一ル— 5—ィル)プロピオン酸 0. 5 6 gを得た。融 点 1 9 7〜 1 9 9 °C

実施例 4 7

4— (2—クロロフヱニル)一 9一( 2—エトキシカルボニルェチル)— 2— ェチル一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1, 2, 4 ] トリアブ口 [4, 3 - a]

[ 1 , 4] ジァゼピン 5. 7 8 gを 5 %塩酸にて 3時間加熱し、反応温度を室温 まで戻す。これに炭酸水素ナトリウム 2 5. 2 gとクロ口ホルムを加え、激しく 撹拌しながらィンドール一 2—カルボニルクロリド 2. 6 7 gを加え 4時間撹拌 する。有機層を濃縮後メタノール 3 9m 1に溶解させ 2 M水酸化ナトリウム 3.

9m lで加水分解し、反応液を酸性にして酢酸ェチルで抽出して、硫酸マグネシ ゥムで乾燥させる。溶媒を留去し、得られる残渣をエタノールで再結晶して、 3 - ( - (3—(2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル) 一 3—(インド一ルー 2—カルボニルアミノメチル) [ 1 , 2, 4] トリァゾー ルー 5—ィル)プロピオン酸 0. 6 gを得た。融点 1 5 5〜 1 6 5°C (分解) 実施例 4 8

3—アミノメチルー 4一 ( 3 - (2—クロ口べンゾィル) _ 5—ェチルチオフ ェンー 2—ィル) [ 1 , 2, 4] トリァゾールジ— p—トルエンスルホン酸塩 5. 0 gをジメチルホルムアミド 2 0m 1に溶解し、氷冷下、 2—ナフ夕レンス ルホニルクロリド 1. 8 gおよびトリェチルァミン 5. Om lを加え、室温下 5 時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、酢酸ェチ ルで抽出した。有機相をクェン酸水溶液で洗浄し、次に飽和食塩水で洗浄し、硫 ,酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒留去後酢酸ェチルで再結晶することにより N— (4一 (3—(2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル) [ 1 , 2, 4] トリアブールー 3—ィルメチル)ナフ夕レン一 2—スルホンアミド 2. 7 3 gを得た。融点 1 6 5〜 1 6 7 °C

実施例 4 9

3—アミノメチル一 4— (3—(2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフ ェンー 2—ィル)一 5—メチル [し 2, 4] トリアブールジ一 p—トルエン スルホン酸塩 1. 8 5 gをジメチルホルムアミド 2 0m 1 に溶解し、氷冷下、 2 —ナフ夕レンスルホニルクロリド 0. 6 2 gおよびトリェチルァミン 1. 7 5m 1を加え、一夜放置した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し 、酢酸ェチルで抽出した。この有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム で乾燥した。溶媒留去後酢酸ェチルで再結晶することにより Ν— (4 - (3 - ( 2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリアブ一ルー 3—ィルメチル)ナフ夕レン一 2—スルホンアミド 0 . 3 2 gを得た。融点 1 8 4〜 1 8 6 °C

製造例 7

4一 (2—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 9ーメチルー 6 H—チエノ [3,

2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン 3 4.

3 gを水 5 0 0 m 1中に加え、激しく撹拌しながら濃硫酸 74 m 1を滴下した。 さらに 9 0°Cで 1時間撹拌し、亜硝酸ナトリウム 7 4 gを加えた。その後、炭酸 カリウムを加え反応溶液を塩基性にし、酢酸ェチルで抽出し、水で洗浄した後硫 酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後酢酸ェチルージィソプロピルエーテルで 再結晶することにより 4一(3—(2—クロ口ベンブイル)一 5—ェチルチオフ ェンー 2—ィル)一 3—ヒドロキシメチルー 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾ ール 2 6. 0 6 gを得た。融点 1 4 5〜 1 4 8 °C

実施例 5 0

4 - (3— (2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 3—ヒドロキシメチルー 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリアブ一ル 1. 8 gをテト ラヒドロフラン 2 Om 1に溶解し、 2—クロ口フエ二ルイソシアナ一ト 0. 8 4 gを加え、室温下 4時間撹拌した。溶媒留去後シリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (展開溶媒:酢酸ェチルーメタノール)で精製し、酢酸ェチル—ジイソプロ ピルエーテルで再結晶することにより(4一(3—(2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリアブールー 3—ィルメチル)一 2—クロ口フエ二ルカルバメ一ト 1. 8 5 gを得た。融点 1 3 4〜 1 3 6 °C

実施例 5 1

4— ( 3—(2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 3—ヒドロキシメチル一 5—メチル [ 1, 2, 4] トリァゾール 1. 8 gと 3— クロロフヱ二ルイソシアナ一ト 0. 8 4 gから、実施例 5 0と同様の操作により (4一 ( 3—(2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾ一ルー 3—ィルメチル)一 3—クロ口フエ二 ルカルバメ一ト 1. 8 0 gを得た。融点 1 4 1〜 1 4 3 °C

実施例 5 2

4一 ( 3 - (2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 3—ヒドロキシメチルー 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリアブール 1. 8 gと 4一 クロロフヱ二ルイソシアナ一ト 0. 8 4 gから、実施例 5 0と同様の操作により (4 - ( 3 - (2—クロ口べンゾィル)— 5—ェチルチオフェン— 2—ィル)一 5—メチル [ 1, 2, 4] トリァゾールー 3—ィルメチル)一 4—クロ口フエ二 ルカルバメート 1. 8 0 gを得た。融点 1 6 9〜 1 7 1。C

実施例 5 3

4一 ( 3— (2—クロ口ベンブイル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 3—ヒドロキシメチル一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリアブール 1. 8 gと 2— メチルフエ二ルイソシアナ一ト 0. 7 7 g力、ら、実施例 5 0と同様の操作により (4一 (3—(2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1, 2, 4] トリァゾール一 3—ィルメチル)一 2—メチルフエ二 ルカルバメート 1. 6 6 gを得た。融点 1 5 8〜 1 6 0 °C

実施例 5 4

4一 (3 - (2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 ,3—ヒドロキシメチルー 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾール 1. 8 gと 3— メチルフエ二ルイソシアナ一ト 0. 7 3 gから、実施例 5 0と同様の操作により ( 4 - ( 3—(2—クロ口ベンブイル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4 ] トリアブール一 3—ィルメチル)一 3—メチルフエ二 ルカルバメート 1. 2 8 gを得た。融点 1 7 4〜 1 7 7 °C

実施例 5 5

4 - (3—(2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 3—ヒドロキシメチル一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾール 1. 8 gとフエ 二ルイソシアナ一ト 0. 6 5 から、実施例 5 0と同様の操作により(4一( 3 - (2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾール一 3—ィルメチル)フエ二ルカルバメート 1. 8 9 gを得た。融点 1 8 4〜1 8 6°C

実施例 5 6

4一 (3—(2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 3—ヒドロキンメチルー 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾール 1. 8 gと 3— メトキシフエ二ルイソシアナ一ト 0. 8 2 g力、ら、実施例 5 0と同様の操作によ り (4一( 3—(2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル) 一 5—メチル [ 1, 2, 4] トリァゾールー 3—ィルメチル)一 3—メトキシフ ェニルカルバメート 1. 6 2 gを得た。融点 1 3 6〜 1 3 9°C

実施例 5 7

4一 ( 3—(2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 3—ヒ ドロキシメチルー 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァブール 1. 0 8 gをク ロロホルム 5 0 m 1に溶解し、トリェチルァミン 0. 3 4 gおよび 3, 4—ジク ロロべンゾイルクロリド 0. 6 9 gを加え、室温下 2時間撹拌した。その後水を 加え洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後シリカゲルカラムクロマ トグラフィー(展開溶媒:酢酸ェチルーメタノール)で精製し、酢酸ェチルージ イソプロピルエーテルで再結晶することにより(4— (3—(2—クロ口' ィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァ ブール一 3—ィルメチル)一 3, 4—ジクロロべンゾエート 1. 1 0 gを得た。 ,融点 1 1 7〜1 1 9°C

実施例 5 8

4— (3— (2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 3—ヒドロキシメチルー 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾ一ル 1. 8 gとイン ドール— 2—カルボニルクロリド 0. 6 6 から、実施例 5 7と同様の操作によ り(4— (3—(2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル) — 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾ一ルー 3—ィルメチル)インドールー 2— カルボキシレート 0. 3 5 gを得た。融点 8 0〜 8 5 °C

製造例 8

アルツナィミッテル · フォルシユング · ドラッグリサーチ第 2 8巻、 1 1 5 3 頁 ( 1 9 7 8年) (Artneim. -Forsch. /Drug Res.28(11), Heft 7, 1153-1158(1978 ))に記載の方法にて合成される 5—(2—クロ口フエニル) - 7—ェチルー 2— ヒドラジノ一 3H—チエノ [2, 3 - e] [ 1 , 4] ジァゼピン 2 0 0 gをクロ 口ホルム 2. 9 5 1に溶解させ、室温にて N—フタロイルグリシンの酸クロリド 1 5 4. 7 gを加え、 2時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去した。得られた油状物をトル ェン 4 1 と酢酸 6 8. 8m 1の混合溶媒に溶解させ 3時間還流させた。反応液を 濃縮し、クロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽 和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮により溶媒を留去した 。得られた残渣を酢酸ェチルにより結晶化させて 4一(2—クロ口フエニル)一 2—ェチル一 9— (N—フ夕ルイミドメチル)一 6 H—チエノ [ 3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン 1 8 5 gを得る。 かくして得られる 4— (2—クロ口フエニル)一 2—ェチル一 9一(N—フタル ィミドメチル)一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピンをエタノール 3. 7 1に溶解させヒドラジン 1水 和物 1 8. 4m 1を加え 6時間還流した。反応液を濃縮後、残渣をクロ口ホルム

に溶解させ、不溶解物を濾過後、濾液を濃縮しシリカゲルを用いたカラムクロマ トにより精製した。エタノールより結晶化させて 9—アミノメチル— 4一 (2 -クロ口フエニル)一 2—ェチル一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] ト

,リアゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン 7 6. 7 gを得た。

実施例 5 9

9一アミノメチル一 4— (2—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6ハーチエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン 0. 2 8 gとトリエチルァミン 0. 1 1 5m 1をジクロロェタン 1 5m 1に溶解 させ、室温にて 3, 4—ジクロロべンゾイルクロリド 0. 1 7 gを加え、 1時間 撹拌した。反応液を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製(展開溶 媒は酢酸ェチルとメタノールの混合溶媒を用いた。)した。得られた固体状の物 質を酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒で再結晶することにより、 N—(4一 (2 —クロ口フエ二ル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4 ] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4] ジァゼピン一 9一ィルメチル) 3, 4—ジ クロ口べンズアミド 0. 2 7 gを得た。融点 1 4 1〜 1 4 5°C

実施例 6 0

9一アミノメチルー 4一(2—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4] ジァゼピン 1. 7 9 gとインドール一 2—カルボニルクロリド 1. 0 7 g及びトリェチルァ ミン 0. 8 4m lを用いて実施例 5 9と同様の操作を行うことにより N— (4一 (2—クロ口フエニル)一 2—ェチル一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン一 9一ィルメチル)インド 一ルー 2—カルボキサミド 0. 7 5 gを得た。融点 2 9 0〜2 9 C

実施例 6 1

公知の方法(特開平 3— 2 7 9 3 74号公報に記載の方法)にて合成される 1 —エトキシカルボニルメチルインドールー 2—カルボン酸 1. 3 6 g、 9一アミ ノメチルー 4一(2—クロ口フエニル)一 2—ェチル一 6 H—チエノ [3, 2 -f ] [ 1 , 2, 4 ] トリァゾロ [ 4 , 3 - a] [ 1 , 4 ] ジァゼピン 1. 7 9 g 、トリェチルァミン 1. 4m 1をジメチルホルムアミド 1 5m 1に溶解させ室温

にて 1 —ベンブトリアゾリルォキシトリス(ジメチルァミノ)ホスホニゥム 'へ キサフルォロホスフェート(B o p試薬) 2. 4 3 gを加え一昼夜撹拌する。反 応液を酢酸ェチルと水に分配させ、有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液と飽 ,和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を留去させてエタノー ルとイソプロピルエーテルにて結晶化させることにより 2. 7 8 gの粗結晶を得 る。エタノールで再結晶させることにより 2—(4— (2—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4 ] ジァゼピン一 9ーィルメチルカルバモイル)インドール— 1 一酢 酸ェチルエステル 1. 7 7 gを得た。融点 2 1 5〜2 1 7°C

実施例 6 2

ゲイ皮酸 0. 8 1 g、 9ーァミノメチル一 4一(2—クロ口フエニル)一 2— ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1, 2, 4 ] トリアブ口 [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン 1. 3 6 g、トリェチルァミン 1. 4m l、 1 —ベンゾト リアゾリルォキントリス(ジメチルァミノ)ホスホニゥム ·へキサフルォロホス フェート(B o p試薬) 2. 4 3 gを用いて実施例 6 1 と同様の操作に付するこ とにより目的物の粗結晶 1. 4 1 gを得る。エタノールより再結晶して、トラン スー N—(4一(2—クロ口フエニル)一 2—ェチル一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン— 9ーィル メチル)一 3—フエニルァクリルアミド 0. 9 0 gを得た。融点 1 4 3〜 1 4 5 °C

実施例 6 3

実施例 6 1で得られた、 2 - [4一 (2—クロ口フエニル)―ーェチル— 6 Hニチエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ , 3— a] [ 1 , 4] -ジァゼピン— 9ーィルメチルカルバモイル] ィンドール一 1 —酢酸ェチルエス テル 0. 8 3 gをメタノール 2 0 m 1に溶解させ 2 M濃度の水酸化ナトリゥム水 溶液 1. 5m 1を加え室温で 4時間放置する。反応液を濃縮後水にて抽出し、水 層を酢酸ェチルで洗浄する。クェン酸により水層の pHを約 3. 0に調節し酢酸 ェチルにて抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥させ る。溶媒を留去させてイソプロピルエーテルにて結晶化させることにより 0. 7 1 gの粗結晶を得る。酢酸ェチルで再結晶することにより 2— ( 4 - (2—クロ 口フエニル)一 2—ェチル— 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァ ゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4 ] ジァゼピン一 9—ィルメチルカルバモイル)イン ドール— 1 一酢酸 0. 6 3 gを得た。融点 2 2 2〜2 2 3 °C

実施例 6 4

9一アミノメチルー 4一(2—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4] ジァゼピン 1. 0 7 gをクロ口ホルム 5 0m 1に溶解させ室温にて 3—メチルフエニルイソ シアナ一ト 0. 4 4 gを加え、 3時間撹拌した。反応液を濃縮後、酢酸ェチルに より結晶化させた。粗結晶をメタノールにより再結晶することにより N— (4 - (2—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [し 4 ] ジァゼピン一 9一ィルメチル)一 N' ― ( 3一メチルフエニル)ゥレア 1. 4 7 gを得た。融点 2 6 0〜2 6 2 °C 実施例 6 5

9一アミノメチル一 4一(2—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4 ] ジァゼピン 1. 0 7 gと 2—クロ口フエ二ルイフシアナ一ト 0. 5 l gを用いて実施例 64 と同様の操作を行うことにより N—(2—クロ口フエニル)一 N' —(4— (2 一クロ口フエニル)一 2—ェチル一 6 H—チエノ [ 3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4 ] ジァゼピン一 9一ィルメチル)ゥレア 1 , 5 3 を得た。融点 2 1 0〜 2 1 2 °C

実施例 6 6

&—アミノメチルー 4— (2—クロロフヱニル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4 ] トリアブ口 [ 4, 3 - a] [ 1 , 4 ] ジァゼピン 1. 0 7 gと 3—メトキシフエ二ルイソシアナ一ト 0. 4 9 gを用いて実施例 6 4と同様の操作を行うことにより N— (4 - (2—クロ口フエニル)一 2—ェチ ルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1, 2, 4] トリアブ口 [4, 3 - a] [ 1 , 4 ] ジァゼピン一 9—ィルメチル)一N' — 3—メトキシフエ二ルゥレア 1. 5 2 gを得た。融点 1 9 7〜 1 9 9 °C

9一アミノメチルー 4一(2—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン ,1. 0 7 gとフエ二ルイソシアナ一ト 0. 3 9 gを用いて実施例 6 4と同様の操 作を行うことにより N— (4 - (2—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H—チ エノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4 ] トリアブ口 [4, 3— a] [ 1 , 4] ジァゼ ピン一 9一ィルメチル)—N' —フエニルゥレア 1. 4 3 gを得た。融点 2 3 0 〜 2 3 2 °C

実施例 6 8

9一アミノメチルー 4— (2—クロ口フエニル)一 2—ェチル一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4] ジァゼピン 1. 0 7 gと 3—クロ口フエ二ルイソシアナート 0. 5 l gを用いて実施例 6 4 と同様の操作を行うことにより N— (3—クロロフヱニル)一 N' - (4一 (2 —クロ口フエ二ル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ [ 3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4 ] ジァゼピン一 9—ィルメチル)ゥレア 1. 5 3 gを得た。融点 22 4〜 2 2 6 °C

実施例 6 9

9一アミノメチルー 4一(2—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリ了ゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン 1. 0 7 gと 4一クロ口フエ二ルイソシアナ一ト 0. 5 l gを用いて実施例 6 4 と同様の操作を行うことにより N— (4—クロ口フエニル)— N' ― (4— (2 一クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリアゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4 ] ジァゼピン一 9一ィルメチル)ゥレア 1. 3 1 gを得た。融点 2 3 5〜2 3 7°C

実施例 7 0

9一アミノメチルー 4— (2—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン 1. 0 7 gと 2—メチルフエ二ルイソシアナート 0. 4 4 gを用いて実施例 6 4 と同様の操作を行うことにより N— (4—(2—クロロフヱニル)一 2—ェチル — 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4 ] ジァゼピン一 9一ィルメチル)一 N' - (2—メチルフエニル)ゥレア 1. 0 9 gを得た。融点 1 8 5〜1 8 7°C

,実施例 7 1

9一ブロモ一 4一(2—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリアブ口 [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピンを 5 % 塩酸に加え 6 0°Cで一夜撹拌した後、炭酸水素ナトリゥムを加え反応溶液を塩基 性にし、クロ口ホルムおよび 3, 4—ジクロ口べンゾイルク口リドを加え、室温 下 2時間撹拌することにより N— (3—ブロモ— 4一(3—(2—クロ口べンゾ ィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル) [ 1 , , 4] トリァゾ一ルー 5— ィルメチル)一 3, 4—ジクロ口べンズアミドを得る。

実施例 7 2

9ーブロモー 4一(2—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1, 4] ジァゼピンを 5 % 塩酸に加え 6 0 で一夜撹拌した後炭酸水素ナトリウムを加え、反応溶液を塩基 性にし、クロ口ホルムおよびインドール— 2—カルボニルクロリドを加え、室温 下 2時間撹拌することにより N— (3—プロモー 4一 (3 - (2—クロ口べンゾ ィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル) [ 1 , 2, 4] トリアブールー 5— ィルメチル)インドールー 2—カルボキサミドを得る。

実施例 7 3

9—プロモー 4一(2—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4] ジァゼピンを 5 % 塩酸に加え 6 0°Cで一夜撹拌した後炭酸水素ナトリウムを加え、反応溶液を塩基 性にし、クロ口ホルムおよび 1 ーェトキシカルボ二ルメチルインドール一 2—力 ルポニルクロリドを加え、室温下 2時間撹拌することにより 2—(3—プロモー 4 - ( 3— (2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル) [ 1 , 2, 4] トリァゾール— 5—ィルメチルカルバモイル)インド一ルー 1 —酢酸 ェチルエステルを得る。

実施例 74

エタノール中へ 2—(3—ブロモー 4一 ( 3 - (2—クロ口べンゾィル)一 5 —ェチルチオフェン— 2—ィル) [ 1 , 2, 4 ] トリァゾールー 5—ィルメチル 力ルバモイル)インドールー 1 一酢酸ェチルエステルおよび 2 M水酸化ナトリウ ,ム水溶液を加え、還流下 1時間撹拌した後 2 M塩酸を加えることにより 2— (3 —ブロモー 4一(3—(2—クロ口べンゾィル)— 5—ェチルチオフェン一 2— ィル) [ 1, 2, 4 ] トリァゾール— 5—ィルメチルカルバモイル)インドール 一 1 一酢酸を得る。

実施例 7 5

9—プロモー 4— (2—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4] ジァゼピンを 5 % 塩酸に加え、 6 0°Cで一夜撹拌した後炭酸水素ナトリウムを加え、反応溶液を塩 基性にし、クロ口ホルムで抽出した後硫酸マグネシウムで乾燥する。これに、 3 ーメトキシフエ二ルイソシアナ一トを加え、室温下 2時間撹拌することにより N - (3—ブロモ— 4一(3—(2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン 一 2—ィル) [ 1 , 2, 4] トリアブールー 5—ィルメチル)一 N' —( 3—メ トキシフエニル)ウレァを得る。

実施例 7 6

9—アミノメチル一 4一(2—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン 、 3, 4—ジクロ口べンゾイルクロリドおよびトリェチルアミンをジメチルホル ムアミドに溶解し、室温下で 3時間撹拌することにより N—(4一(2—クロ口 フエニル)一 2—ェチル一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾ 口 [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン一 9 -ィルメチル)一 3, 4—ジクロ口 ベンズアミドを得る。これを単離し、水を加え、激しく撹拌しながら濃硫酸を滴 下する。その後 9 0°Cで 1時間撹拌し、亜硝酸ナトリウムを加えさらに 1時間撹 拌することにより、 N— (4—(3—(2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチ ォフェン一 2—ィル)一 3—ヒドロキンメチル [ 1 , 2, 4] トリアブール一 5 一ィルメチル)一 3, 4—ジクロ口べンズアミドを得る。

実施例 7 7

9—アミノメチルー 4— (2—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン およびインド一ルー 2—カルボニルクロリドカ、ら、実施例 7 6と同様の操作によ ,り N— ( 4 - ( 3 - (2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィ ル)一 3—ヒドロキシメチル [ 1 , 2, 4 ] トリァゾールー 5—ィルメチル)ィ ンドール一 2—カルボキサミドを得る。

実施例 7 8

9—アミノメチルー 4一(2—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリアブ口 [4, 3— a'] [ 1 , 4] ジァゼピン と 1—ェトキシカルボ二ルメチルインドール一 2一カルボニルクロリドカヽら、実 施例 7 6と同様の操作により 2—(4一 (3 - (2—クロ口べンゾィル)一 5— ェチルチオフェン一 2—ィル)一 3—ヒドロキシメチル [し 2, 4] トリァゾ —ルー 5—ィルメチルカルバモイル)ィンドール一 1 一酢酸ェチルエステルを得 る。

実施例 7 9

エタノール中へ 2—(4— (3—(2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオ フェン一 2—ィル)一 3—ヒドロキシメチル [ 1, 2, 4] トリァゾ一ル一 5— ィルメチルカルバモイル)インドール— 1 一酢酸ェチルエステルおよび 2M水酸 化ナトリウ厶水溶液を加え、還流下 1時間撹拌した後 2 M塩酸を加えることによ り 2— ( 4 - (3—(2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィ ル)一 3—ヒドロキシメチル [し 2, 4] トリアブールー 5—ィルメチルカル バモイル)インドールー 1 一酢酸を得る。

実施例 8 0

9一アミノメチルー 4一(2—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン と 3—メトキシフエ二ルイリシアナ一トをジメチルホルムァミドに溶解し、室温 下 3時間撹拌することにより N— (4— (2—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 ,

] ジァゼピン一 9—ィルメチル)一 N' —( 3—メトキシフヱニル)ウレァを得 る。これを単離し、水を加え、激しく撹拌しながら濃硫酸を滴下する。その後 9 0 で 1時間撹拌し、亜硝酸ナトリゥムを加えさらに 1時間撹拌することにより N- (4— (3—(2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル ,) 一 3—ヒドロキシメチル [ 1 , 2, 4 ] トリアブールー 5—ィルメチル)—N ' - (3—メトキシフエ二ル)ウレァを得る。

実施例 8 1

4一 (2—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 3] イミダゾロ [ 1 , 2— a] [ 1 , 4] ジァゼピンを 5 %塩酸に加え、 6 0 でで一夜撹拌した後炭酸水素ナトリゥムを加え反応溶液を塩基性にし、クロロホ ル厶、 3, 4—ジクロロべンゾイルク口リドを加え、室温下 2時間撹拌すること により N— ( 1 - (3 - (2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2 一ィル) [ 1 , 3] イミダゾ一ルー 2—ィルメチル)一 3, 4—ジクロ口べンズ ァミドを得る。

実施例 8 2

4一 (2—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 3] イミダゾロ [ 1 , 2— a] [ 1 , 4] ジァゼピンを 5 %塩酸に加え、 6 0 でで一夜撹拌した後炭酸水素ナトリゥムを加え反応溶液を塩基性にし、クロロホ ル厶、インドールー 2—カルボニルクロリドを加え、室温下 2時間撹拌す.ること により N— ( 1 — ( 3 - (2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2 —ィル)〔 1 , 3〕イミダゾールー 2—ィルメチル)インドール— 2—カルボキ サミドを得る。

実施例 8 3

4 - (2—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 3] イミダゾロ [ 1 , 2— a] [ 1 , 4] ジァゼピンを 5 %塩酸に加え、 6 0 でで一夜撹拌した後炭酸水素ナトリゥムを加え反応溶液を塩基性にし、クロロホ ルム、 1 一エトキシカルボニルメチルインドール— 2—カルボニルクロリドを加 え、室温下 2時間撹拌することにより 2—( 1 一(3—(2—クロ口ベンブイル ) 一 5—ェチルチオフェン— 2—ィル) [ 1, 3] イミダゾールー 2—ィルメチ ルカルバモイル)インドール一 1—酢酸ェチルエステルを得る。

実施例 8 4

エタノール中へ 2— ( 1 - (3— (2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオ フェン一 2—ィル) [ 1 , 3] イミダゾールー 2—ィルメチルカルバモイル)ィ クドール一 1 一酢酸ェチルエステルおよび 2 M水酸化ナトリゥム水溶液を加え、 還流下 1時間撹拌した後 2 M塩酸を加えることにより 2—( 1 一(3—(2—ク ロロべンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル) [ 1 , 3] イミダブール 一 2—ィルメチルカルバモイル)ィンドール一 1 一酢酸を得る。

実施例 8 5

4一 (2—クロ口フエニル)一 2—ェチル一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 3] イミダブ口 [ 1 , 2— a] [ 1 , 4] ジァゼピンを 5 %塩酸に加え、 6 0 °Cで一夜撹拌した後炭酸水素ナトリゥムを加え反応溶液を塩基性にし、クロロホ ルムで抽出した後硫酸マグネシウムで乾燥する。これに 3—メトキシフヱ二ルイ ソシアナートを加え室温下 2時間撹拌することにより N—( 1 一(3—(2—ク ロロべンゾィル)一 5—ェチルチオフェン— 2—ィル) [ 1 , 3] イミダブ一ル 一 2一ィルメチル)一 N' ― ( 3—メトキシフエニル)ゥレアを得る。

実施例 8 6

4 - (2—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 ' 3] イミダゾロ [ 1 , 2— a] [ 1 , 4] ジァゼピンを 5 %塩酸に加え、 6 0 °Cで一夜撹拌した後炭酸水素ナトリウムを加え反応溶液を塩基性にし、クロロホ ルムで抽出した後硫酸マグネシウムで乾燥する。これに 2—クロロフヱニルイソ シアナ一トを加え室温下 2時間撹拌することにより N— ( 1 - (3—(2—クロ 口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル) [し 3] イミダブールー 2— ·ィルメチル)一 N' - (2—クロ口フエニル)ウレァを得る。

実施例 8 7

4一 (2—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 3] イミダゾロ [ 1 , 2— a] [ 1 , 4] ジァゼピンを 5 %塩酸に加え, 6 0 でで一夜撹拌した後炭酸水素ナトリゥムを加え反応溶液を塩基性にし、クロロホ ル厶で抽出した後硫酸マグネシウムで乾燥する。これに 3—メチルフヱニルイソ シアナートを加え室温下 2時間撹拌することにより N—( 1 一( 3—(2—クロ 口ベンゾィル) _ 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)〔 1 , 3〕イミダゾール— 2—ィルメチル)一 N' —(3—メチルフエニル)ウレァを得る。

実施例 8 8

, 4一(2—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] 一 1 , 2, 3, 4ーテトラゾロ [4, 5 - a] [ 1, 4 ] ジァゼピンを 5 %塩酸に加 え、 6 0°Cで一夜撹拌した後炭酸水素ナトリウムを加え反応溶液を塩基性にし、 クロ口ホルムおよび 3, 4—ジクロロべンゾイルクロリドを加え室温下 2時間撹 拌することにより N— ( 1 - (3 - (2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオ フェン一 2—ィル)一 1 , 2, 3, 4—テトラゾール一 5—ィルメチル)一 3, 4ージクロ口べンズアミドを得る。

実施例 8 9

4— (2—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] 一 1 , 2, 3, 4—テトラゾロ [4, 5 - a] [ 1 , 4 ] ジァゼピンを 5 %塩酸に加 え、 6 0°Cで一夜撹拌した後炭酸水素ナトリゥムを加え反応溶液を塩基性にし、 クロ口ホルムおよびィンドール— 2—カルボニルクロリドを加え室温下 2時間撹 拌することにより N— ( 1—(3— (2—クロ口べンゾィル)— 5—ェチルチオ フェン一 2—ィル)一 1 , 2, 3, 4ーテトラゾール一 5—ィルメチル)インド ール— 2—カルボキサミドを得る。

実施例 9 0

4一 (2—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] 一 1 , 2, 3, 4—テトラゾロ [4, 5 - a] [ 1 , 4] ジァゼピンを 5 %塩酸に加 え、 6 0でで一夜撹拌した後炭酸水素ナトリゥムを加え反応溶液を塩基性にし、 ク口口ホルムおよび 1 一エトキシカルボ二ルメチルインドール一 2—カルボニル クロリドを加え室温下 2時間撹拌することにより 2— ( 1 - (3—(2—クロ口 ベンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 1 , 2, 3, 4—テトラゾ ール— 5—ィルメチルカルバモイル)インドールー 1 一酢酸ェチルエステルを得 る。

実施例 9 1

エタノール中へ 2— ( 1—(3—(2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオ フェン— 2—ィル)一 1 , 2, 3, 4—テトラゾール一 5—ィルメチルカルバモ ィル)ィンドール一 1—酢酸ェチルエステルおよび 2M水酸化ナトリゥム水溶液 を加え、還流下 1時間撹拌した後 2 M塩酸を加えることにより 2 - ( 1 一 (3 - ( 2—クロ口ベンブイル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 1 , 2, 3, 4ーテトラゾ一ルー 5—ィルメチルカルバモイル)ィンドール一 1 一酢酸を得る o

実施例 9 2

4一 (2—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] — 1 , 2, 3, 4—テトラゾロ [4, 5 - a] [ 1, 4] ジァゼピンを 5 %塩酸に加 え、 6 0。Cで一夜撹拌した後炭酸水素ナトリゥ厶を加え反応溶液を塩基性にし、 クロ口ホルムで抽出した後硫酸マグネシウムで乾燥する。これに、 3—メトキシ フエ二ルイソシアナ一トを加え室温下 2時間撹拌することにより N— ( 1 - ( 3 一 (2—クロ口ベンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一し 2, 3 , 4—テトラゾール一 5—ィルメチル)一 N' —(3—メトキシフエニル)ウレ ァを得る。

実施例 9 3

4一 (2—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] - 1 , 2, 3, 4—テトラゾロ [4, 5 - a] [ 1 , 4 ] ジァゼピンを 5 %塩酸に加 え、 6 0°Cで一夜撹拌した後炭酸水素ナトリゥムを加え反応溶液を塩基性にし、 クロ口ホルムで抽出した後硫酸マグネシゥ厶で乾燥する。これに 2—クロ口フエ 二ルイソシアナートを加え室温下 2時間撹拌することにより N—( 1 一 (3 - ( 2—クロ口ベンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 1 , 2, 3, 4 —テトラゾールー 5—ィルメチル)一N' —(2—クロ口フエニル)ウレァを得 る。

実施例 9 4

4— (2—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] 一 1 , 2, 3, 4—テトラゾロ [4, 5 - a] [ 1, 4 ] ジァゼピンを 5 %塩酸に加 え、 6 0°Cで一夜撹拌した後炭酸水素ナトリウムを加え反応溶液を塩基性にし、 クロ口ホルムで抽出した後硫酸マグネシゥ厶で乾燥する。これに 3—メチルフヱ 二ルイフシアナートを加え室温下 2時間撹拌することにより N— ( 1 —(3— ( 2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 1 , 2, 3, 4 —テトラゾールー 5—ィルメチル)一 N' - (3—メチルフエニル)ウレァを得 る。

実施例 9 5

9一アミノメチル一 4一(2—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4] ジァゼピン と 3, 4—ジメチル安息香酸を用いて実施例 6 1 と同様の操作により N—(4一 (2—クロ口フエ二ル)一 2—ェチル一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2,

4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン一 9—ィルメチル)一 3,

4—ジメチルベンズアミドを得る。

実施例 9 6

9一アミノメチルー 4一(2—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン と 4—クロ口安息香酸を用いて実施例 6 1 と同様の操作により N— ( - (2— クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] ト リアゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4 ] ジァゼピン一 9一ィルメチル)一 4一クロ口 ベンズ了ミドを得る。

実施例 9 7

9—アミノメチル一 4一(2—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1, 2, 4] トリァゾロ , 3— a] [ 1 , 4] ジァゼピン と 3—クロ口安息香酸を用いて実施例 6 1 と同様の操作により N— (4 - (2 -クロ.口フエニル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1, 2, 4] ト リアゾロ [4, 3 - a] [ 1, 4 ] ジァゼピン一 9一ィルメチル)一 3—クロ口 ベンズアミドを得る。

実施例 9 8

9—アミノメチルー 4— (2—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [し 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1, 4] ジァゼピン と 4一ブロモ安息香酸を用いて実施例 6 1 と同様の操作により N— (4— (2 - クロ口フエニル)一 2—ェチル一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] ト リアゾロ [4, 3 - a] [ 1, 4 ] ジァゼピン一 9一ィルメチル)一 4一ブロモ ベンズァミドを得る。

実施例 9 9

9—アミノメチルー 4一(2—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン と 3—ブロモ安息香酸を用いて実施例 6 1 と同様の操作により N— (4—(2— クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] ト リアゾロ [4, 3 - a] [ 1, 4 ] ジァゼピン一 9—ィルメチル)— 3—ブロモ ベンズァミドを得る。

実施例 1 0 0

9一アミノメチルー 4— (2—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン と 4一ョード安息香酸を用いて実施例 6 1 と同様の操作により N— (4 - (2 -クロ口フエニル)一 2—ェチル一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] ト リアゾロ , 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン一 9一ィルメチル)一 4—ョード ベンズアミドを得る。

実施例 1 0 1

9—アミノメチルー 4一(2—クロ口フエニル)一 2—ェチル一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4] ジァゼピン と 3—ョード安息香酸を用いて実施例 6 1 と同様の操作により N— (4 - (2 -クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4 ] ト リアゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン一 9一ィルメチル)一 3—ョード ベンズァミドを得る。

実施例 1 0 2

9一アミノメチルー 4— (2—クロ口フエニル)一 2—ェチル一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1, 4] ジァゼピン と 2—ナフタレンカルボン酸を用いて実施例 6 1 と同様の操作により N—(4— (2—クロ口フエ二ル)一 2—ェチル一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン一 9—ィルメチル)一 2— ナフタレンカルボキサミドを得る。

実施例 1 0 3

9—アミノメチルー 4— (2—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン と 1 一( 2—メトキシカルボニルェチル)インドールー 2—力ルボン酸を用いて 実施例 6 1 と同様の操作により 3— (2 - (4一(2—クロコフヱニル)— 2— ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリアブ口 [4, 3— a] [ 1 , 4] ジァゼピン一 9ーィルメチルカルバモイル)インドールー 1一ィル) プロピオン酸メチルエステルを得る。

実施例 1 0 4

3 - (2—(4一(2—クロ口フエニル)一 2—ェチル一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4] ジァゼピン一 9一 ィルメチルカルバモイル)インドールー 1—ィル)プロピオン酸メチルエステル をアルカリ加水分解反応に付すことにより 3— (2 - (4— (2—クロロフヱ二 ル)— 2—ェチル— 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1, 2, 4] トリァゾロ [4 , 3 - a] [ 1 , 4 ] ジァゼピン一 9一ィルメチルカルバモイル)インドールー 1 一ィル)プロピオン酸を得る。

実施例 1 0 5

9一アミノメチルー 4— (2—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] L 1 , 4] ジァゼピン と 5—クロ口インドール— 2—力ルボン酸を用いて実施例 6 1 と同様の操作によ り N— (4—(2—クロ口フエニル)一 2—ェチル一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン一 9一ィルメ チル)— 5—クロ口インドール— 2—カルボキサミドを得る。

実施例 1 0 6

9—アミノメチル一 4一(2—クロ口フエニル)一 2—ェチル一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリアブ口 [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン と 5—フルォロインドール— 2—力ルボン酸を用いて実施例 6 1 と同様の操作に より N—(4— (2—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2— f ] [ 1 , 2, 4] トリアブ口 [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン一 9—ィル メチル)一 5—フルォロインドール— 2—カルボキサミドを得る。

実施例 1 0 7

9—アミノメチルー 4一(2—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン と 5—メトキシィンドール一 2—力ルボン酸を用いて実施例 6 1 と同様の操作に より N— (4— (2—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2— f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4] ジァゼピン一 9—ィル メチル)— 5—メトキシィンドール一 2—カルボキサミドを得る。

実施例 1 0 8

9一アミノメチルー 4一(2—クロ口フエニル)一 2—ェチル一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン とべンゾフラン— 2—力ルボン酸を用いて実施例 6 1 と同様の操作により N— ( 4一 ( 2—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ [ 3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4 ] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4 ] ジァゼピン一 9一ィルメチル)ベ ンゾフラン一 2—カルボキサミドを得る。

実施例 1 0 9

9一アミノメチルー 4一(2—クロ口フエニル)一 2—ェチル一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリアブ口 [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン とべンゾチオフヱン— 2—力ルボン酸を用レ、て実施例 6 1 と同様の操作により N - (4一(2—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4 ] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4 ] ジァゼピン一 9ーィルメチル ) ベンゾチオフヱンー 2—カルボキサミドを得る。

実施例 1 1 0

9一アミノメチルー 4一(2—クロ口フエニル)一 2—ェチル一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン と 4一メチルフエ二ルイソシアナ一トを用いて実施例 6 4と同様の操作により N - (4 - (2—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ〔3, 2 - f ) 〔 1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔1 , 4〕ジァゼピン一 9ーィルメチル ) 一 N' —(4一メチルフエニル)ウレァを得る。

実施例 1 1 1

. 9—アミノメチル一 4— (2—クロ口フエニル)一 2—ェチル一 6 H—チエノ

[3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4 ] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン と 2—メトキシフエ二ルイソシアナ一トを用いて実施例 6 と同様の操作により

N- (4— (2—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4] ジァゼピン一 9ーィルメチ ル)一 N' —(2—メトキシフエニル)ウレァを得る。

実施例 1 1 2

9一アミノメチルー 4一(2—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4 ] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン と 4ーメトキシフエ二ルイソシアナ一トを用いて実施例 6 4と同様の操作により

N- (4一 (2—クロ口フエニル)一 2—ェチル一 6 H—チエノ [3, 2— f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4 ] ジァゼピン一 9—ィルメチ ル)一 N' —(4—メトキシフヱニル)ウレァを得る。

実施例 1 1 3

3—ァミノフエニル酢酸メチルエステルをカルボ二ルジィミダゾ一ルと反応さ せた後、 9—アミノメチル一 4— (2—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H— チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァ ゼピンと作用させることにより 3—(3— (4 - (2—クロ口フエニル)一 2— ェチル— 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] 4] ジァゼピン一 9一ィルメチル)ウレイド)フエニル酢酸メチルエステ ルを得る。

実施例 1 1 4

3 - ( 3 - (4一(2—クロ口フエニル)一 2—ェチル一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン一 9一 ィルメチル)ウレイド)フエニル酢酸メチルエステルをアルカリ加水分解反応に 付すことにより 3 - (3 - (4 - (2—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H— チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1, 4 ] ジァ ゼピン— 9一ィルメチル)ウレイド)フエニル酢酸を得る。

実施例 1 1 5

9一アミノメチルー 4一(2—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン と 3, 4ージクロ口ベンゼンスルホニルクロリドを用いて N— (4—(2—クロ 口フエニル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリア ゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4 ] ジァゼピン一 9一ィルメチル)一 3, 4ージクロ 口ベンゼンスルホンアミドを得る。

実施例 1 1 6

9一アミノメチルー 4— (2—クロ口フエニル)一 2—ェチル一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4 ] トリアブ口 [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン と 2一ナフタレンスルホニルクロリドを用いて N— ( - (2—クロ口フエニル ) 一 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4 ] ジァゼピン一 9—ィルメチル)ナフ夕レン一 2—スルホンァ ミドを得る。

実施例 1 1 Ί

9一アミノメチルー 4一(2—クロ口フエニル)一 2—ェチル一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4] ジァゼピン とフエ二ルイソチオシアナ一トを用いて実施例 6 4と同様の操作により N— (4 - (2—クロ口フエニル)一 2—ェチル一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2 , 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4 ] ジァゼピン一 9一ィルメチル)一N ' '—フヱ二ルチオウレァを得る。

実施例 1 1 8

9一アミノメチルー 4一フエ二ルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4 ] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピンと 3, 4—ジクロ口安息香酸 を用いて実施例 6 1 と同様の操作により N—(4一フエ二ルー 6 H—チエノ [3 , 2 - f ] [ 1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4] ジァゼピン一 9 一ィルメチル)一 3, 4—ジクロロべンズアミドを得る。

実施例 1 1 9

9一アミノメチルー 4—フエニル一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1, 2, 4 ] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1, 4] ジァゼピンとインド一ルー 2—力ルボン 酸を用いて実施例 6 1 と同様の操作により N—(4 _フエ二ルー 6 H-チエノ [ 3, 2 - f ] [ 1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン一 9一ィルメチル)インドール— 2—カルボキサミドを得る。

実施例 1 2 0

9一アミノメチルー 4一フエ二ルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4 ] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4 ] ジァゼピンと 1一エトキシカルボニルメ チルインドール— 2—カルボン酸を用いて実施例 6.1 と同様の操作により 2— ( 4一フエ二ルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリアブ口 [4, 3 一 a] [ 1 , 4 ] ジァゼピン一 9一ィルメチル)インドールー 1 一酢酸ェチルェ ステルを得る。

実施例 1 2 1

2— (4—フエニル一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4 ] ジァゼピン一 9—ィルメチルカルバモイル)インド一 ルー 1 一酢酸ェチルエステルをアル力リ加水分解反応に付すことにより 2—(4 一フエ二ルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4 ] ジァゼピン- 9—ィルメチルカルバモイル)インドール一 1 一酢 酸を得る。

実施例 1 2 2

9—アミノメチルー 4一フエニル一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4 ] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1, 4 ] ジァゼピンと 3—メチルフエ二ルイソシ アナートを用いて実施例 6 4と同様の操作により N—(3—メチルフエニル)一 N' —(4一フエニル _ 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリアブ口 [4, 3— a] [ 1 , 4] ジァゼピン一 9一ィルメチル)ウレァを得る。

実施例 1 2 3

9一アミノメチル一 4一フエ二ルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4 ] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピンと 2—クロ口フエ二ルイフシ アナートを用いて実施例 6 4と同様の操作により N—(2—クロロフ iニル)一 N' —(4一フエ二ルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリアブ口 [4, 3— a] [ 1 , 4 ] ジァゼピン一 9一ィルメチル)ウレァを得る。

実施例 1 2 4

9一アミノメチルー 4一フエニル一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4 ] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4 ] ジァゼピンと 3—メトキシフエ二ルイソ シアナ一トを用いて実施例 6 4と同様の操作により N—( 3—メトキシフエニル ) 一 N' - (4一フエ二ルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [し 2, 4] トリァ ゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン一 9—ィルメチル)ウレァを得る。 実施例 1 2 5

9一アミノメチルー 4一(4一クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ

[3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン と 3, 4—ジクロ口安息香酸を用いて実施例 6 1 と同様の操作により N— (4 - (4—クロ口フエ二ル)一 2—ェチル一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2,

4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , ] ジァゼピン一 9一ィルメチル)一 3, 4ージクロロべンズアミドを得る。

実施例 1 2 6

9一アミノメチルー 4— (4一クロ口フエニル)一 2—ェチル一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1, 2, 4] トリアブ口 [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン とィンドール一 2—力ルボン酸を用いて実施例 6 1 と同様の操作により N—(4 一 (4一クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1, 2 , ] トリァゾロ [4, 3 - a] [し 4 ] ジァゼピン一 9—ィルメチル)イン ドール一 2—カルボキサミドを得る。

実施例 1 2 7

9一アミノメチルー 4一(4—クロ口フエニル)一 2—ェチル一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾ□ [4, 3 - a] [ 1, 4] ジァゼピン と 1 一エトキシカルボ二ルメチルインドール一 2—力ルボン酸を用いて実施例 6 1 と同様の操作により 2— (4—(4一クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H— チエノ [3, 2 - f ] [ 1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1, 4 ] ジァ ゼピン一 9ーィルメチルカルバモイル)ィンドール— 1—酢酸ェチルエステルを 得る。

実施例 1 2 8

2— (4一(4一クロ口フエニル)一 2—ェチル一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4 ] ジァゼピン一 9 -ィルメ チルカルバモイル)インドールー 1 —酢酸ェチルエステルをアルカリ加水分解反 応に付すことにより 2— (4 - (4一クロ口フエニル)一 2—ェチル一 6 H—チ エノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4 ] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼ ピン— 9ーィルメチルカルバモイル)ィンドール一 1—酢酸を得る。

実施例 1 2 9

9一アミノメチルー 4一(4—クロ口フエニル)一 2—ェチル一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1, 2, 4 ] トリアブ口 [4, 3 - a] [ 1, 4] ジァゼピン と 3—メチルフヱニルイソシアナ一トを用いて実施例 6 4と同様の操作により N - (4一(4—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4 ] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4 ] ジァゼピン一 9—ィルメチル ) -N' 一( 3—メチルフエニル)ウレァを得る。

実施例 1 3 0

9—アミノメチルー 4— (4一クロ口フエニル)一 2—ェチル一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1, 4] ジァゼピン と 2—クロ口フエ二ルイソシアナ一トを用いて実施例 6 4と同様の操作により N - (2—クロ口フエニル)一 N' ― (4一(4—クロ口フエニル)一 2—ェチル — 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン一 9一ィルメチル)ウレァを得る。

実施例 1 3 1

9—了ミノメチルー 4一(4一クロ口フエニル)一 2—ェチル一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4] ジァゼピン と 3—メトキシフエ二ルイソシアナ一トを用いて実施例 6 4と同様の操作により N- (4一 (4—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4 ] ジァゼピン一 9ーィルメチ ル)一 N' - ( 3—メトキシフエ二ル)ウレァを得る。

実施例 1 3 2

9—アミノメチルー 2—ェチルー 4一フエ二ルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4] ジァゼピンと 3, 4—ジク ロロ安息香酸を用いて実施例 6 1 と同様の操作により N— (2—ェチルー 4ーフ ェニルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4 ] ジァゼピン一 9一ィルメチル)一 3, 4—ジクロロべンズアミドを得 る。

実施例 1 3 3

9一アミノメチルー 2—ェチルー 4一フエ二ルー 6 H—チエノ [3, 2— f ] [ 1 , 2, 4 ] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4] ジァゼピンとインドールー 2—力ルボン酸を用いて実施例 6 1 と同様の操作により N—(2—ェチルー 4一 フエ二ルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4 ] トリァゾロ [ 3 - a ] [ 1 , 4] ジァゼピン— 9一ィルメチル)インドールー 2—カルボキサミドを 得る。

実施例 1 3 4

9一アミノメチルー 2—ェチルー 4一フエ二ルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4] ジァゼピンと 1 一エトキシ カルボニルメチルインドール— 2—力ルボン酸を用いて実施例 6 1 と同様の操作 により 2—(2—ェチルー 4一フエニル一 6 H—チエノ [ 3, 2 - f ] [ 1, 2 , 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4 ] ジァゼピン一 9—ィルメチルカルバ モイル)ィンドール一 1 —酢酸ェチルエステルを得る。

実施例 1 3 5

2 - ( 2—ェチルー 4一フエ二ルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4 ] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4 ] ジァゼピン一 9ーィルメチルカルバモイ ル)インドールー 1 一酢酸ェチルエステルをアルカリ加水分解反応に付すことに より 2—( 2—ェチルー 4一フエ二ルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [し 4 ] ジァゼピン一 9ーィルメチルカルバモ ィル)インドール— 1 一酢酸を得る。

実施例 1 3 6

9一アミノメチル一 2—ェチルー 4一フエ二ルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4 ] ジァゼピンと 3—メチルフ ェニルイソシアナ一トを用いて実施例 6 4と同様の操作により N— (2—ェチル — 4一フエ二ルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリアブ口 [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン一 9一ィルメチル)一 N' - (3—メチルフエ二 ル)ウレァを得る。

実施例 1 3 7

9—アミノメチルー 2—ェチル一 4—フエニル一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピンと 2—クロロフ ェニルイソシアナートを用いて実施例 6 4と同様の操作により N— (2—クロ口 フエニル)一 N' - ( 2—ェチルー 4一フエ二ルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , ] ジァゼピン一 9ーィルメチ ル)ウレァを得る。

実施例 1 3 8

9—アミノメチルー 2—ェチルー 4—フエ二ルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4 ] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4] ジァゼピンと 3—メトキシ フエ二ルイソシアナ一トを用いて実施例 6 4と同様の操作により N—(2—ェチ ルー 4一フエ二ルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリアブ口 [4 , 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン一 9—ィルメチル)一N' — (3—メトキシフ ェニル)ウレァを得る。

実施例 1 3 9

9一アミノメチルー 2—メチルー 4一フエ二ルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピンと 3, 4—ジク ロロ安息香酸を用いて実施例 6 1 と同様の操作により N—(2—メチルー 4ーフ ェニル一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4 ] ジァゼピン一 9—ィルメチル)一 3, 4—ジクロ口べンズアミドを得 る。

実施例 1 4 0

9—アミノメチル一 2—メチルー 4一フエ二ルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1, 4 ] ジァゼピンとインド一ルー 2—カルボン酸を用いて実施例 6 1 と同様の操作により N—(2—メチルー 4一 フエ二ルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a ] [ 1 , 4 ] ジァゼピン一 9一ィルメチル)インドールー 2—カルボキサミドを 得る。

実施例 1 4 1

9一アミノメチル一 2—メチルー 4一フエ二ルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリ了ゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピンと 1—エトキン カルボ二ルメチルインドール一 2—力ルボン酸を用、て実施例 6 1 と同様の操作 により 2—(2—メチルー 4一フエ二ルー 6 H—チエノ〔3, 2— f 〕〔 1 , 2 , 4〕トリァゾロ〔4, 3 - a) 〔1 , 4〕ジァゼピン一 9ーィルメチルカルバ モイル)ィンド一ルー 1 —酢酸ェチルエステルを得る。

実施例 1 4 2

2— (2—メチルー 4一フエニル一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4 ] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン一 9ーィルメチルカルバモイ ル)インドールー 1 一酢酸ェチルエステルをアルカリ加水分解反応に付すことに より 2—( 2—メチル一 4一フエ二ルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1, 4 ] ジァゼピン一 9ーィルメチルカルバモ ィル)インドール— 1 一酢酸を得る。

実施例 1 4 3

9一アミノメチルー 2—メチルー 4一フエ二ルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1, 4 ] ジァゼピンと 3—メチルフ ェニルイソシアナ一トを用いて実施例 6 4と同様の操作により N—(2—メチル 一 4一フエ二ルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリアブ口 [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン一 9一ィルメチル)一 N' —(3—メチルフエ二 ル)ウレァを得る。

実施例 1 4 4

9一アミノメチル一 2—メチルー 4一フエ二ルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4 ] ジァゼピンと 2—クロロフ ェニルイソシアナ一トを用いて実施例 6 4と同様の操作により N—(2—クロ口 フエニル)一 N' —( 2—メチル一 4一フエ二ルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ]

[ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4 ] ジァゼピン一 9ーィルメチ ル)ウレァを得る。

実施例 1 4 5

9一アミノメチルー 2—メチルー 4—フエニル一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピンと 3—メトキシ フエ二ルイソシアナートを用いて実施例 6 4と同様の操作により N—(3—メト キシフエニル)一 N' - ( 2—メチルー 4一フエ二ルー 6 H—チエノ [3, 2— f ] [ 1 , 2, 4 ] トリアブ口 [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン— 9ーィル メチル)ウレァを得る。

実施例 1 4 6

9一アミノメチルー 2, 3—ジメチル一 4—フエ二ルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4] ジァゼピンと 3, 4 ージクロ口安息香酸を用いて実施例 6 1 と同様の操作により N—(2, 3—ジメ チル— 4—フエニル一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4 ] トリアブ口 [ 4, 3 - a] [ 1, 4 ] ジァゼピン一 9一ィルメチル)一 3, 4—ジクロ口ベン ズァミドを得る。

実施例 1 4 7

9一アミノメチル一 2, 3—ジメチルー 4—フエ二ルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1, 4] ジァゼピンとインド 一ルー 2—カルボン酸を用いて実施例 6 1 と同様の操作により N— (2, 3—ジ メチル一 4一フエニル一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4 ] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン一 9一ィルメチル)インド一ルー 2—カル ボキサミドを得る。

実施例 1 4 8

9—アミノメチル一 2, 3—ジメチルー 4一フエ二ルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1, 4] ジァゼピンと 1ーェ トキシカルボ二ルメチルインドール一 2—力ルボン酸を用いて実施例 & 1 と同様 の操作により 2—(2, 3—ジメチルー 4—フエニル— 6 H—チエノ [ 3, 2— f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン— 9ーィル メチルカルバモイル)インド一ルー 1 —酢酸ェチルエステルを得る。

実施例 1 4 9

2 - (2, 3—ジメチルー 4一フエニル一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 ,

2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1, 4 ] ジァゼピン一 9ーィルメチルカル バモイル)ィンドール一 1—酢酸ェチルエステルをアル力リ加水分解反応に付す ことにより 2—(2, 3—ジメチルー 4一フエ二ルー 6H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1, 4 ] ジァゼピン一 9—ィルメ チルカルバモイル)インドールー 1 一酢酸を得る。

実施例 1 5 0

9一アミノメチルー 2, 3—ジメチルー 4一フエ二ルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4 ] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1, 4] ジァゼピンと 3—メ チルフヱ二ルイソシアナ一トを用いて実施例 6 4と同様の操作により N— (2, 3—ジメチルー 4一フエ二ルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4 ] トリ ァゾロ [4, 3 - a] [ 1, 4] ジァゼピン一 9—ィルメチル)一 N' — (3 -メチルフエニル)ウレァを得る。

実施例 1 5 1

9一アミノメチルー 2, 3—ジメチルー 4一フエ二ルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピンと 2—ク ロロフエ二ルイソシアナ一トを用いて実施例 6 4と同様の操作により N— (2— ク フエニル)一 N' —(2, 3—ジメチルー 4—フエ二ルー 6 H—チエノ [

3, 2 - f ] [ 1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4] ジァゼピン— 9一ィルメチル)ゥレアを得る。

実施例 1 5 2

9—アミノメチルー 2, 3—ジメチルー 4—フエ二ルー 6H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , ] ジァゼピンと 3—メ トキシフ 二ルイソシアナ一トを用いて実施例 6 4と同様の操作により N— (2 , 3—ジメチルー 4—フエ二ルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] ト リアゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4] ジァゼピン一 9一ィルメチル)一 N' — (3 —メトキシフエ二ル)ウレァを得る。

実施例 1 5 3

( 9—アミノメチルー 4一(2—クロ口フエニル)一 6 H—チエノ [3, 2 -f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン— 2—ィル ) 酢酸メチルエステルと 3, 4—ジクロ口安息香酸を用いて実施例 6 1 と同様の 操作により(4— (2—クロ口フエニル)一 9一(3, 4—ジクロ口ベンゾィル アミノメチル)一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン— 2—ィル)酢酸メチルエステルを得る。

実施例 1 5 4

( 9一アミノメチルー 4一(2—クロ口フエニル)一 6 H—チエノ [3, 2— f ] [ 1 , 2, 4] トリアブ口 [4, 3— a] [ 1 , 4] ジァゼピン— 2—ィル ) 酢酸メチルエステルとインドール— 2—カルボン酸を用いて実施例 6 1 と同様 の操作により(4一(2—クロ口フエニル)— 9一(インドールー 2—カルボ二 ルアミノメチル)一 6 H—チェノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4 , 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン— 2—ィル)酢酸メチルエステルを得る。

実施例 1 5 5

(9一アミノメチルー 4一(2—クロ口フエニル)一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4] ジァゼピン— 2—ィル ) 酢酸メチルエステルと 3—メチルフエ二ルイソシアナ一トを用いて実施例 6 4 と同様の操作により(4— (2—クロ口フエニル)一 9一 (3 - (3—メチルフ ェニル)ウレイドメチル)一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァ ゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4 ] ジァゼピン一 2—ィル)酢酸メチルエステルを得 る。

実施例 1 5 6

( 9—アミノメチルー 4一(2—クロ口フエニル)一 6 H—チエノ [3, 2— f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン一 2—ィル ) 酢酸メチルエステルと 2—クロ口フエ二ルイソシアナ一トを用いて実施例 6 4 と同様の操作により(4一(2—クロ口フエニル)一 9— (3—(2—クロロフ ェニル)ウレイドメチル)一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1, 2, 4] トリァ ゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン一 2—ィル)酢酸メチルエステルを得 。

実施例 1 5 7

( 9一アミノメチルー 4一(2—クロ口フエニル)一 6 H—チエノ [3, 2 -f ] [ 1, 2, 4 ] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン一 2—ィル ) 酢酸メチルエステルと 3—メトキシフエ二ルイソシアナ一トを用いて実施例 6 4と同様の操作により(4一(2—クロ口フエニル)— 9一 ( 3 - (3—メトキ シフエ二ル)ウレイドメチル)一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] ト リアゾロ [4, 3— a] [ 1, 4 ] ジァゼピン— 2—ィル)酢酸メチルエステル を得る。

実施例 1 5 8

(4— (2—クロ口フエニル)一 9一(3, 4—ジクロ口ベンゾィルアミノメ チル)一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a]

[ 1 , 4] ジァゼピン一 2—ィル)酢酸メチルエステルをアルカリ加水分解反応 に付すことにより(4一(2—クロ口フエニル)一 9一 (3, 4ージクロ口ベン ゾィルアミノメチル)一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4 ] トリァゾロ

[.4, 3 - a] [ 1 , 4 ] ジァゼピン一 2—ィル)酢酸を得る。

実施例 1 5 9

( 9一アミノメチル一 4一(2—クロ口フエニル)一 6 H—チエノ [3, 2 -f ] [ 1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , ] ジァゼピン一 2—ィル ) 酢酸メチルエステルをアルカリ加水分解反応に付すことにより(4一(2—ク ロロフエニル)一 9一(インドールー 2—カルボニルアミノメチル)一 6 H—チ エノ 〔3, 2— f 〕〔 1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔 1 , 4〕ジァゼ ピン一 2—ィル)酢酸を得る。

実施例 1 6 0

( - (2—クロ口フエニル)一 9— (3—( 3—メチルフエニル)ウレイド メチル)一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a ] [ 1 , '4] ジァゼピン— 2—ィル)酢酸メチルエステルをアルカリ加水分解反 応に付すことにより(4一(2—クロ口フエニル)一 9— (3— (3—メチルフ ェニル)ウレイドメチル)一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリア ゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン— 2—ィル)酢酸を得る。

実施例 1 6 1

(4一 (2—クロ口フエニル)一 9— ( 3—(2—クロ口フエニル)ウレイド メチル)一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4 ] トリァゾロ [4, 3— a ] [ 1 , 4 ] ジァゼピン一 2—ィル)酢酸メチルエステルをアルカリ加水分解反 応に付すことにより(4— (2—クロ口フエニル)一 9一(3— (2—クロロフ ェニル)ゥレイドメチル)一 6 H—チエノ [3, 2 f ] [ 1 , 2, 4] トリァ ゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4 ] ジァゼピン一 2—ィル)酢酸を得る。

実施例 1 6 2

(4一 (2—クロ口フエニル)一 9一( 3—(3—メトキシフエ二ル)ゥレイ ドメチル)一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4] ジァゼピン— 2—ィル)酢酸メチルエステルをアルカリ加水分解 反応に付すことにより(4— (2—クロ口フエニル)一 9一 (3 - (3—メトキ シフエニル)ウレイドメチル)一 6H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] ト リアゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン一 2—ィル)酢酸を得る。

実施例 1 6 3

9一アミノメチル一 4— (2—クロ口フエニル)一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4 ] ジァゼピン一 2—カルボ ン酸メチルエステルと 3, 4—ジクロ口安息香酸を用いて実施例 6 1 と同様の操 作により 4一(2—クロ口フエニル)一 9— (3, 4ージクロ口ベンゾィルアミ ノメチル)一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 -a] [ 1 , 4 ] ジァゼピン— 2—力ルボン酸メチルエステルを得る。

実施例 1 6 4

9一アミノメチル一 4一(2—クロ口フエニル)一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン一 2—カルボ ン酸メチルエステルとィンドール一 2—力ルボン酸を用いて実施例 6 1 と同様の 操作により 4一(2—クロ口フエニル)— 9一(インド一ルー 2—カルボニルァ ミノメチル)一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン— 2—力ルボン酸メチルエステルを得る。

実施例 1 6 5

9一アミノメチル一 4— (2—クロ口フエニル)一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4 ] ジァゼピン一 2—カルボ ン酸メチルエステルと 3—メチルフエ二ルイソシアナ一トを用いて実施例 6 4と 同様の操作により 4一(2—クロ口フエニル)一 9一(3— ( 3—メチルフエ二 ル)ウレイドメチル)一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4 ] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4 ] ジァゼピン一 2—力ルボン酸メチルエステルを得る。 実施例 1 6 6

9一アミノメチル一 4一(2—クロ口フエニル)一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4 ] ジァゼピン一 2—カルボ ン酸メチルエステルと 2—クロ口フエ二ルイソシアナ一トを用いて実施例 6 4と 同様の操作により 4— (2—クロロフヱニル)一 9一 (3 - (2—クロ口フエ二 ル)ウレイドメチル)一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4 ] ジァゼピン一 2—力ルボン酸メチルエステルを得る。 実施例 1 6 7

9一アミノメチル一 4一(2—クロ口フエニル)一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4] ジァゼピン— 2—カルボ ン酸メチルエステルと 3—メトキシフエ二ルイソシアナ一トを用いて実施例 6 4 と同様の操作により 4— (2—クロ口フエニル)一 9一(3—(3—メトキシフ ェニル)ウレイドメチル)一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァ ゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4 ] ジァゼピン一 2—力ルボン酸メチルエステルを得 る。

実施例 1 6 8

4一 (2—クロ口フエニル)一 9一(3, 4—ジクロロベンブイルァミノメチ ル)一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン— 2—力ルボン酸メチルエステルをアルカリ加水分解反応に

付すことにより 4— (2—クロロフヱニル)一 9一 (3, 4ージクロ口べンゾィ ルアミノメチル)一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4 , 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン— 2—力ルボン酸を得る。

実施例 1 6 9

9—アミノメチルー 4一(2—クロ口フエニル)一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4 ] ジァゼピン一 2—カルボ ン酸メチルエステルをアルカリ加水分解反応に付すことにより 4一(2—クロ口 フエニル)一 9一(インドールー 2—カルボニルアミノメチル)一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4] ジァゼピン - 2—力ルボン酸を得る。

実施例 1 Ί 0

4一 (2—クロ口フエニル)一 9— ( 3 - ( 3—メチルフエニル)ウレイドメ チル)— 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a]

[ 1 , 4] ジァゼピン— 2—力ルボン酸メチルエステルをアルカリ加水分解反応 に付すことにより 4 - (2—クロ口フエニル)一 9— ( 3— (3—メチルフエ二 ル)ウレイドメチル)一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリアブ口

[4, 3— a] [ 1 , 4] ジァゼピン— 2—力ルボン酸を得る。

実施例 1 Ί 1

4一 (2—クロ口フエニル)一 9一 ( 3 - (2—クロ口フエニル)ウレイドメ チル)一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1, 2, 4] トリアブ口 [4, 3 - a]

[ 1 , 4] ジァゼピン一 2—カルボン酸メチルエステルをアルカリ加水分解反応 に付すことにより 4一(2 -クロ口フエニル)一 9一 ( 3 - (2—クロ口フエ二 ル〉ゥレイドメチル)一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリ了ゾロ

[4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン一 2—力ルボン酸を得る。

実施例 1 7 2

4— (2—クロ口フエニル)一 9一(3—(3—メトキシフエ二ル)ウレイド メチル)一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a ] [ 1 , 4 ] ジァゼピン一 2—力ルボン酸メチルエステルをアルカリ加水分解反 応に付すことにより 4― (2—クロ口フエニル)一 9一 (3 - (3—メトキシフ ェニル)ウレイドメチル)一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァ ゾロ , 3 - a] [ 1 , 4 ] ジァゼピン一 2—力ルボン酸を得る。

実施例 1 7 3

, 3, 4—ジメチルベンゾイルク口リド、 3—アミノメチル一 4一(3— (2— クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2 , 4] トリァゾ一ルを用いて実施例 1 と同様の操作により N— (4 - ( 3— (2 一クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリアブールー 3—ィルメチル)一 3, 4—ジメチルベンズアミドを得 。

実施例 1 74

4―クロ口べンゾイルク口リド、 3—ァミノメチルー 4一( 3— (2—クロ口 ベンゾィル)一 5—ェチルチオフェン— 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾールを用いて実施例 1 と同様の操作により N—(4一 ( 3 - (2—クロ 口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [し 2, 4 ] トリァゾールー 3—ィルメチル)一 4一クロ口べンズアミドを得る。

実施例 1 7 5

3—クロ口べンゾイルクロリド、 3—アミノメチルー 4一(3—(2—クロ口 ベンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾ一ルを用いて実施例 1 と同様の操作により N— (4 - (3 - (2—クロ 口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1, 2, 4 ] トリァゾールー 3—ィルメチル)一 3—クロ口べンズアミドを得る。

実施例 1 7 6

2—クロ口べンゾイルク口リド、 3—ァミノメチルー 4— ( 3 - (2—クロ口 ベンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾ一ルを用いて実施例 1 と同様の操作により N—(4一 ( 3 - (2—クロ 口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4 ] トリアブールー 3—ィルメチル)一 2—クロ口べンズアミドを得る。

実施例 1 7 7

4—ブロ乇ベンゾイルク口リド、 3—ァミノメチルー 4一 ( 3 - (2—クロ口 ベンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾ一ルを用いて実施例 1 と同様の操作により Ν—(4一(3— (2—クロ 口ベンゾィル)— 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルメチル)— 4一ブロモベンズアミドを得る。

実施例 1 7 8

3—ブロモベンゾイルク口リド、 3—ァミノメチルー 4一 ( 3 - (2—クロ口 ベンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾ一ルを用いて実施例 1 と同様の操作により Ν—(4一(3—(2—クロ 口ベンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4 ] トリァゾール— 3—ィルメチル)— 3—ブロモベンズアミドを得る。

実施例 1 7 9

4ーョ一ドベンゾイルク口リド、 3—ァミノメチルー 4一( 3—(2—クロ口 ベンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾールを用いて実施例 1 と同様の操作により Ν—(4— (3— (2—クロ 口ベンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)— 5—メチル [ 1 , 2, 4 ] トリァゾールー 3—ィルメチル)— 4—ョ一ドベンズアミドを得る。

実施例 1 8 0

3—ョードベンゾイルク口リド、 3—ァミノメチルー 4一 ( 3 - (2—クロ口 ベンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [し 2, 4] トリァゾールを用いて実施例 1 と同様の操作により Ν— (4—(3—(2—クロ 口ベンゾィル)— 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [し 2, 4 ] トリァゾールー 3—ィルメチル)一 3—ョードベンズアミドを得る。

実施例 1 8 1

1 — (2—メトキシカルボニルェチル)ィンドール— 2—カルボン酸 0. 8 1 g、塩化チォニル 2. 6m 1をジクロロェタン 1 0m 1に溶解させ、 4時間還流 した。反応液を濃縮後、ジメチルホルムアミド 1 5m lに溶解させ、室温にて 3 —アミノメチルー 4一 ( 3 - (2—クロ口ベンブイル)一 5—ェチルチオフェン 一 2—ィル)一 5—メチル〔 1 , 2, 4〕トリァゾール · 2 トシレート 2. 2 2 g、 トリェチルァミン 2. 1 m lを加え、 3時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル と水に分配させ有機層をクェン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和 食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去し、得られた残渣 を酢酸ェチルとメタノ一ルの混合溶媒を溶出液とするシリ力ゲルクロマトにて精 製することにより、 3— (2 - (4— (3— (2—クロ口べンゾィル)一 5—ェ チルチオフェン— 2—ィル)一 5—メチル〔 1 , 2, 4〕トリァゾールー 3—ィ ルメチルカルバモイル)インドールー 1一ィル)プロピオンメチルエステル 1 8 Omgを得た。 融点 6 7〜 6 8 °C

実施例 1 8 2

3 - (2— (4— ( 3 - (2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一

2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルメチルカルバモ ィル)ィンドール一 1一ィル)プロピオン酸メチルエステル 1 0 Omgをアル力 リ加水分解反応に付し、実施例 1 9と同じ操作を行うことにより 3— (2 - (4 一 (3—(2—クロ口ベンブイル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5— メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾ一ルー 3—ィルメチルカルバモイル)インド一ル — 1一ィル)プロピオン酸 8 5 m gを得た。融点 224〜 2 2 5。C

実施例 1 8 3

5—クロ口インドール一 2—カルボニルクロリド、 3—ァミノメチルー 4 - (

3— (2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチ ル [ 1 , 2, 4] トリァゾールを用いて実施例 1 と同様の操作により N— (4—

( 3—(2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メ チル [し 2, 4] トリァゾ一ル— 3—ィルメチル)— 5—クロ口インド一ルー 2—カルボキサミドを得る。

実施例 1 8 4

5—フルォロインドール一 2—カルボニルクロリド、 3—ァミノメチルー 4一 (3— (2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メ チル [ 1, 2, 4] トリアブールを用いて実施例 1 と同様の操作により N—(4 一 (3—(2—クロ口ベンブイル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5— メチル [ 1 , 2, 4 ] トリァゾールー 3—ィルメチル)一 5—フルォロインド一 ルー 2—カルボキサミドを得る。

実施例 1 8 5

5—メトキシインドール一 2—カルボニルクロリド、 3—ァミノメチル一 4一 ( 3 - (2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メ ,チル [ 1 , 2, 4] トリァゾールを用いて実施例 1 と同様の操作により N- (4 ― (3— (2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5— メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾール一 3—ィルメチル)一 5—メトキシインドー ルー 2—カルボキサミドを得る。

実施例 1 8 6

シンナモイルク口リド、 3—ァミノメチルー 4一( 3— ( 2—クロ口ベンブイ ル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリアブ ールを用いて実施例 1 と同様の操作によりトランス— N—(4— (3 - (2—ク ロロベンブイル)一 5—ェチルチオフェン— 2—ィル)一 5—メチル [し 2, 4] トリァゾールー 3—ィルメチル)— 3—フエニルアクリルアミドを得る。 実施例 1 8 7

ベンゾフラン一 2—力ルボニルクロリド、 3—アミノメチルー 4一(3— (2 一クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾ一ルを用いて実施例 1 と同様の操作により N—(4一(3— ( 2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾールー 3—ィルメチル)ベンゾフラン一 2—カルボキサミド を得る。

実施例 1 8 8

ベンゾチォフェン一 2—カルボニルクロリド、 3—アミノメチルー 4一( 3— (2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1, 2, 4] トリァゾールを用いて実施例 1 と同様の操作により N—(4— (3 一(2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾ一ルー 3—ィルメチル)ベンゾチォフェン一 2—カルボ キサミドを得る。

実施例 1 8 9

2—メチルフエ二ルイソシアナートと 3—アミノメチル一 4一 ( 3 - (2—ク ロロべンゾィル)— 5—ェチルチオフェン— 2—ィル)— 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾ一ルを用いて実施例 2 2と同様の操作により N—(4一 (3 - (2 一クロ口ベンブイル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , , 2, 4] トリァゾールー 3—ィルメチル)一 N' - (2—メチルフエニル)ウレ ァを得る。

実施例 1 9 0

4一メチルフエ二ルイソシアナートと 3—アミノメチルー 4一 ( 3 - (2—ク ロロべンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [し 2, 4] トリァゾ一ルを用いて実施例 2 2と同様の操作により N— (4—( 3— (2 一クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリアブ一ルー 3—ィルメチル)一 N' —(4—メチルフエニル)ウレ ァを得る。

実施例 1 9 1

2—メ トキシフエ二ルイソシアナ一卜と 3—アミノメチルー 4— (3— (2— クロ口べンゾィル) _ 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2 , 4] トリァゾールを用いて実施例 2 2と同様の操作により N— (4 - (3 - ( 2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリ了ゾ一ルー 3—ィルメチル)一N' —( 2—メトキシフエ二ル) ゥレアを得る。

実施例 1 9 2

4ーメ トキシフエ二ルイソシアナ一卜と 3—ァミノメチル一 4一( 3— ( 2 - クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1, 2 , 4] トリァゾールを用いて実施例 2 2と同様の操作により N—(4一( 3 - ( 2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリアブールー 3—ィルメチル)一N' — (4—メトキシフエ二ル) ウレァを得る。

実施例 1 9 3

3—ァミノフエニル酢酸メチルエステルをカルボ二ルジィミダゾールと反応さ せた後、 3—アミノメチルー 4— (3—(2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチル チォフェン一 2—ィル)— 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾールと作用させる ことにより 3— ( 3 - (4一 ( 3 - (2—クロ口ベンブイル)一 5—ェチルチオ フェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, ] トリアブ一ルー 3—ィルメチル ) ウレイド)フエニル酢酸メチルエステルを得る。

実施例 1 9 4

3— ( 3 - (4— (3— (2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾールー 3—ィルメチル)ゥレイ ド)フエニル酢酸メチルエステルをアル力リ加水分解反応に付すことにより 3 - (3— ( 4 - (3—(2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィ ル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾ一ル一 3—ィルメチル)ウレイド)フ ニニル酢酸を得る。

実施例 1 9 5

3, 4一ジクロロベンゼンスルホニルクロリドと 3—ァミノメチルー 4一( 3 一 (2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル

[ 1 , 2, 4] トリァゾ一ルと作甩させることにより N— (4 - (3—(2—ク ロロべンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [し 2, 4] トリァゾール一 3—ィルメチル)一 3, 4ージクロ口ベンゼンスルホンアミ ドを得る。

実施例 1 9 6

フエ二ルイソチオシアナートと 3—アミノメチルー 4— (3— (2—クロ口べ ンゾィル)一 5—ェチルチオフェン— 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4 ] ト リアブールを用いて実施例 2 2と同様の操作により N— (4—( 3—(2—クロ 口ベンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [し 2, 4 ] トリァゾールー 3—ィルメチル)一 N' —フエ二ルチオウレァを得る。

実施例 1 9 7

3, 4—ジクロ口べンゾイルク口リド、 3—アミノメチルー 4一(3—(2— クロ口べンゾィル)一 5—メチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2 , 4] トリアブールを用いて実施例 3 6と同様の操作により N— (4 - (3 - ( 2—クロ口べンゾィル)一 5—メチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾ一ル一 3—ィルメチル)— 3, 4—ジクロ口べンズアミドを 得る。

実施例 1 9 8

ィンドール一 2—カルボニルクロリド、 3—ァミノメチル一 4一 (3 - (2 -クロ口べンゾィル)一 5—メチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2 , ] トリァゾ一ルを用いて実施例 3 6と同様の操作により N - (4 - (3 - ( 2—クロ口べンゾィル)一 5—メチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾ一ル— 3—ィルメチル)インドールー 2—カルボキサミドを 得る。

実施例 1 9 9

1 ーェトキシカルボ二ルメチルインドール一 2—カルボニルクロリド、 3—ァ ミノメチル一 4一( 3—(2—クロ口べンゾィル)一 5—メチルチオフェン一 2 —ィル)— 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾ一ルを用いて実施例 3 6と同様の 操作により 2 - (4— ( 3 - (2—クロ口べンゾィル)一 5—メチルチオフェン — 2—ィル)一 5—メチル〔 1 , 2, 4〕トリァゾ一ルー 3—ィルメチルカルバ モイル)ィンドール一 1 —酢酸ェチルエステルを得る。

実施例 2 0 0

2— (4— ( 3—(2—クロ口べンゾィル)一 5—メチルチオフェン一 2—ィ ル)一 5—メチル [ 1, 2, 4] トリァゾ一ルー 3—ィルメチルカルバモイル) ィンドール一 1 一酢酸ェチルエステルをアル力リ加水分解反応に付すことにより 2 - (4— (3—(2—クロ口べンゾィル)一 5—メチルチオフェン一 2—ィル ) ー 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾールー 3—ィルメチルカルバモイル)ィ ンドール— 1 一酢酸を得る。

実施例 2 0 1

2—クロ口フエ二ルイソシアナ一卜と 3—アミノメチルー 4一(3—(2—ク ロロべンゾィル)一 5—メチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1, 2, 4] トリァゾールを用いて実施例 3 1 と同様の操作により N—(4一 ( 3 - (2 —クロ口べンゾィル)一 5—メチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾールー 3—ィルメチル)一 N' - (2—クロ口フエニル)ウレ ァを得る。

実施例 2 0 2

3—メチルフエ二ルイソシアナートと 3—アミノメチルー 4— ( 3 - (2—ク 口口べンゾィル)一 5—メチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリアゾールを用いて実施例 3 1 と同様の操作により N—(4一(3— (2 一クロ口べンゾィル)一 5—メチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾール一 3—ィルメチル)一 N' —( 3—メチルフエニル)ウレ ァを得る。

実施例 2 0 3

3—メトキシフエ二ルイソシアナ一トと 3—ァミノメチルー 4一( 3—( 2— クロ口べンゾィル)一 5—メチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2 , 4] トリァゾールを用いて実施例 3 1 と同様の操作により N—(4一( 3— ( 2—クロ口べンゾィル)一 5—メチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリアブールー 3—ィルメチル)一 N' - (3—メトキシフエ二ル) ウレァを得る。

実施例 2 0 4

3, 4ージクロ口べンゾイルク口リド、 3—アミノメチルー 4一( 3— ( 2— クロ口べンゾィル)チォフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリア ゾールを用いて実施例 3 6と同様の操作により N—(4— ( 3—(2—クロ口べ ンゾィル)チォフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリアブールー 3—ィルメチル)一 3, 4—ジクロ口べンズアミドを得る。

実施例 2 0 5

ィンドール一 2—カルボニルクロリド、 3—ァミノメチルー 4— ( 3 - ( 2 -クロ口べンゾィル)チォフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1, 2, 4] トリァ ゾールを用いて実施例 3 6と同様の操作により N—(4— ( 3—(2—クロ口べ ンブイル)チォフェン一 2—ィル)— 5—メチル [ 1, 2, 4] トリァゾールー 3 _ィルメチル)インドール— 2—カルボキサミドを得る。

実施例 2 0 6

1—ェトキシカルボ二ルメチルインドール一 2—カルボニルクロリド、 3—ァ ミノメチル一 4一 ( 3 - (2—クロ口べンゾィル)チォフェン一 2—ィル)一 5 一メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾールを用いて実施例 3 6と同様の操作により 2 - (4一(3— (2—クロ口べンゾィル)チォフェン一 2—ィル)一 5—メチル . [ 1 , 2, 4] トリァゾールー 3—ィルメチルカルバモイル)インドール— 1 一 酢酸ェチルエステルを得る。

実施例 2 0 7

2— ( 4 - ( 3—(2—クロ口べンゾィル)チォフェン一 2—ィル)一 5—メ チル [ 1 , 2, 4] トリアブ一ルー 3—ィルメチルカルバモイル)インドールー 1—酢酸ェチルエステルをアルカリ加水分解反応に付すことにより 2— (4—( 3— (2—クロ口べンゾィル)チォフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾールー 3—ィルメチルカルバモイル)インドール- 1 -酢酸を得る ο

実施例 2 0 8

2—クロ口フエ二ルイソシアナートと 3—アミノメチル一 4一 ( 3 - (2—ク ロロベンブイル)チォフェン一 2—ィル)一 5—メチル [し 2, 4] トリァゾ ールを用いて実施例 3 1 と同様の操作により N— (4 - (3—(2—クロ口ベン ゾィル)チォフェン— 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4 ] トリァゾールー 3 一ィルメチル)一 N' —(2—クロ口フエニル)ウレァを得る。

実施例 2 0 9

3—メチルフエ二ルイソシアナ一卜と 3—アミノメチルー 4— ( 3 - (2—ク ロロベンブイル)チォフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4 ] トリァゾ ールを用いて実施例 3 1 と同様の操作により N— (4 - (3— (2—クロ口ベン ゾィル)チォフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4 ] トリアブールー 3 一ィルメチル)一 N' —(3—メチルフエニル)ウレァを得る。

実施例 2 1 0

3—メトキシフエ二ルイソシアナ一トと 3—アミノメチルー 4一( 3—(2— クロ口べンゾィル)チォフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァ ゾ一ルを用いて実施例 3 1 と同様の操作により N— (4 - (3 - (2—クロ口べ ンゾィル)チォフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾールー 3—ィルメチル)— N' ― (3—メトキシフエ二ル)ウレァを得る。

実施例 2 1 1

3, 4ージクロ口べンゾイルク口リド、 3—アミノメチルー 4一(3— (2— ,クロ口べンゾィル)一 4, 5—ジメチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリアブールを用いて実施例 3 6と同様の操作により N—(4一( 3— (2—クロ口ベンブイル)一 4, 5—ジメチルチオフェン一 2—ィル)一 5 一メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾ一ルー 3—ィルメチル)一 3, 4—ジクロ口べ ンズァミドを得る。

実施例 2 1 2

ィンドール一 2—カルボニルクロリド、 3—ァミノメチルー 4一 ( 3 - ( 2 - クロ口べンゾィル)一 4, 5—ジメチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾ一ルを用いて実施例 3 6と同様の操作により N— (4—( 3— (2—クロ口べンゾィル)一 4, 5—ジメチルチオフェン一 2—ィル)一 5 —メチル [ 1, 2, 4] トリァゾールー 3—ィルメチル)インドールー 2—カル ボキサミドを得る。

実施例 2 1 3

1 —ェトキシカルボ二ルメチルインドール一 2—カルボニルクロリド、 3—ァ ミノメチルー 4一 ( 3 - (2—クロ口べンゾィル)一 4, 5—ジメチルチオフエ ンー 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾ一ルを用いて実施例 3 6と 同様の操作により 2— (4—(3—(2—クロ口べンゾィル)一 4, 5—ジメチ ルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1, 2, 4] トリァゾールー 3—ィル メチルカルバモイル)インドールー 1 —酢酸ェチルエステルを得る。

実施例 2 1 4

2— (4— ( 3 - (2—クロ口べンゾィル)一 4, 5—ジメチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリアブール一 3—ィルメチルカルバモ ィル)インドール— 1—酢酸ェチルエステルをアル力リ加水分解反応に付すこと により 2—(4一 ( 3 - (2—クロ口ベンブイル)一 4, 5—ジメチルチオフエ ン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾール— 3—ィルメチルカル バモイル)インド一ルー 1 一酢酸を得る。

実施例 2 1 5

2—クロ口フエ二ルイソシアナ一卜と 3—アミノメチルー 4一(3—(2—ク ロロベンブイル)一 4, 5—ジメチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァブールを用いて実施例 3 1 と同様の操作により N—(4— ( 3 - (2—クロ口べンゾィル)一 4, 5—ジメチルチオフェン一 2—ィル)一 5— メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾ一ルー 3—ィルメチル)一 N' - (2—クロロフ ェニル)ウレァを得る。

実施例 2 1 6

3—メチルフエ二ルイソシアナ一卜と 3—アミノメチルー 4一(3—(2—ク ロロベンブイル)一 4, 5—ジメチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァブールを用いて実施例 3 1 と同様の操作により N—(4一( 3 一 (2—クロ口ベンブイル)一4, 5—ジメチルチオフェン一 2—ィル)一 5— メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾールー 3—ィルメチル)一N' —( 3—メチルフ ェニル)ウレァを得る。

実施例 2 1 7

3—メトキシフエ二ルイソシアナ一卜と 3—アミノメチルー 4一 ( 3 - ( 2 -クロ口べンゾィル)一 4, 5—ジメチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリアブールを用いて実施例 3 1 と同様の操作により N— (4— ( 3—(2—クロ口べンゾィル)一 4, 5—ジメチルチオフェン一 2—ィル)一 5 一メチル [し 2, 4] トリァゾールー 3—ィルメチル)一 N' —( 3—メトキ シフヱニル)ウレァを得る。

実施例 2 1 8

3, 4—ジクロロべンゾイルク口リド、 3—アミノメチル一 4— ( 3—べンゾ ィル— 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4 ] トリアブ ールを用いて実施例 3 6と同様の操作により N—(4— (3—ベンブイルー 5— ェチルチオフェン— 2—ィル)一 5—メチル〔 1 , 2, 4〕トリァブール一 3— ィルメチル)一 3, 4—ジクロ口べンズアミドを得る。

実施例 2 1 9

ィンドール一 2—カルボニルクロリド、 3—ァミノメチルー 4— ( 3—べンゾ ィルー 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリアブ —ルを用いて実施例 3 6と同様の操作により Ν— ( - (3—べンゾィルー 5— ェチルチオフェン— 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾールー 3— ィルメチル)インドールー 2—カルボキサミドを得る。

実施例 2 2 0

1 —エトキシカルボニルメチルインドールー 2—カルボニルクロリド、 3—ァ ミノメチルー 4一( 3—ベンゾィル一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5— メチル [ 1 , 2, 4] トリアブールを用いて実施例 3 6と同様の操作により 2—

(4一 ( 3—べンゾィルー 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル〔 1 , 2, 4〕トリァゾールー 3—ィルメチルカルバモイル)インドール— 1—酢酸 ェチルエステルを得る。

実施例 2 2 1

2— (4— ( 3—ベンゾィル一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチ ル [ 1, 2, 4] トリアブールー 3—ィルメチルカルバモイル)インドールー 1 一酢酸ェチルエステルをアルカリ加水分解反応に付すことにより 2— (4 - (3 一ベンゾィル— 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリアゾ一ル— 3—ィルメチルカルバモイル)ィンドール— 1一酢酸を得る。 実施例 2 2 2

2—クロロフエ二ルイソシアナ一トと 3—アミノメチルー 4一( 3—べンゾィ ルー 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1, 2, 4] トリァゾー ルを用いて実施例 3 1 と同様の操作により Ν— (4 - (3—ベンブイルー 5—ェ チルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾールー 3—ィ ルメチル)一 N' —(2—クロ口フエニル)ウレァを得る。

実施例 2 2 3

3—メチルフエ二ルイソシアナ一トと 3—アミノメチルー 4一( 3—べンゾィ ルー 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリアブー ルを用いて実施例 3 1 と同様の操作により Ν— (4— (3—ベンゾィル— 5—ェ チルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾールー 3—ィ ルメチル)一 N' ― (3—メチルフエニル)ウレァを得る。

実施例 2 24

3—メトキシフエ二ルイソシアナ一卜と 3—アミノメチル一 4— ( 3—ベンゾ ィルー 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾ .—ルを用いて実施例 3 1 と同様の操作により N— (4— (3—ベンブイルー 5— ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリアブールー 3— ィルメチル)一 N' —( 3—メトキシフエ二ル)ウレァを得る。

実施例 2 2 5

3, 4—ジクロ口べンゾイルク口リド、 3—アミノメチルー 4一( 5—ェチル 一 3—( 2—フルォ口べンゾィル)チォフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾ一ルを用いて実施例 3 6と同様の操作により N— (4—(5 -ェチルー 3—( 2—フルォ口べンゾィル)チォフェンー 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリアブールー 3—ィルメチル)一 3, 4—ジクロ口べンズアミ ドを得る。

実施例 22 6

ィンドール一 2—カルボニルクロリド、 3—ァミノメチル一 4— ( 5—ェチル 一 3—(2—フルォロベンゾィル)チォフェン一 2—ィル) _ 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾールを用いて実施例 3 6と同様の操作により N—(4一(5— ェチルー 3—( 2—フルォ口べンゾィル)チォフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4 ] トリァゾール— 3—ィルメチル)インドールー 2—カルボキサミ ドを得る。

実施例 2 2 7

1ーェトキシカルボ二ルメチルインドール一 2—カルボニルクロリド、 3—ァ ミノメチルー 4— (5—ェチル一 3— (2—フルォロベンゾィル)チォフェン一 2—ィル)一 5—メチル [し 2, 4] トリァブールを用いて実施例 3 6と同様 の操作により 2—(4一(5—ェチルー 3—(2—フルォロベンゾィル)チオフ ェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリアブール一 3—ィルメチルカ ルバモイル)インドール— 1—酢酸ェチルエステルを得る。

実施例 22 8

2 - (4 - (5—ェチルー 3— (2—フルォロベンゾィル)チォフェン一 2— ィル)— 5—メチル [し 2, 4] トリァゾール— 3—ィルメチルカルバモイル ) ィンドール一 1一酢酸ェチルエステルをアル力リ加水分解反応に付すことによ り 2—(4一(5—ェチル一 3— ( 2—フルォ口べンゾィル)チォフェン一 2— ィル)一 5—メチル [し 2, 4] トリァゾ一ルー 3—ィルメチルカルバモイル ) ィンドール一 1 —酢酸を得る。

実施例 2 2 9

2 -クロ口フエ二ルイソシアナートと 3—ァミノメチルー 4一( 5—ェチルー 3 - (2—フルォロベンゾィル)チォフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2 , 4] トリァゾールを用いて実施例 3 1 と同様の操作により N—(2—クロロフ ェニル)一N' — (4—(5—ェチルー 3—(2—フルォ口べンゾィル)チオフ ェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾ一ルー 3—ィルメチル) ゥレアを得る。

実施例 2 3 0

3一メチルフエ二ルイソシアナ一卜と 3—ァミノメチルー 4一( 5—ェチル一 3— (2—フルォロベンゾィル)チォフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2

, 4] トリァゾールを用いて実施例 3 1 と同様の操作により N— (4— (5—ェ チル一 3—( 2—フルォ口べンゾィル)チォフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾ一ルー 3—ィルメチル)一N' — ( 3—メチルフエニル) ウレァを得る。

実施例 2 3 1

3—メトキシフエ二ルイソシアナートと 3—アミノメチルー 4一(5—ェチル - 3 - (2—フルォ口べンゾィル)チォフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリアゾールを用いて実施例 3 1 と同様の操作により N— (4 - (5 -ェチルー 3—( 2—フルォ口べンゾィル)チォフェン一 2—ィル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリアブール一 3—ィルメチル)一N' —( 3—メトキシフエ二 ル)ウレァを得る。

実施例 2 3 2

ァルツナイムミッテル · フォルシユン · ドラッグリサーチ第 2 8巻、 1 1 5 3 頁 ( 1 9 7 8年) (Arzneim.-Forsch./Drug Res.28(11), Heft, 1153- 1158(1978)) に記載の方法にて合成される 5— (2—クロ口フエニル)一 7—ェチルー 1 , 3 ージヒドロー 2 H—チエノ〔2, 3— e〕〔 1 , 4〕ジァゼピン一 2—チオン 3 2 g、ジメチルァミノ酢酸ヒドラジド 1 2. 3 gをトルエン 3 0 0 m lに溶解さ ,せ、室温にて 5時間攪拌し、次にこの反応液に酢酸 9 gを加え、 2時間還流した 。反応液を 5 %炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後 、溶媒を留去し得られる残渣を酢酸ェチルとイソプロピルエーテルにて結晶化す ることにより 4一(2—クロ口フエニル)一 9ージメチルアミノメチルー 2—ェ チルー 6 H—チエノ〔3, 2 - f ) 〔 1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕 C 1 , 4〕ジァゼピン 2 6. 3 gを得た。この化合物 3. 8 5 gを 5 %塩酸水溶液 4 0m lに溶解させ、 6 0でで 3時間攪拌した。次に反応液に炭酸水素ナトリウ 厶を加え、反応溶液を塩基性にし、クロ口ホルム 8 0m 1および 3, 4—ジクロ 口べンゾイルクロリド 2. 3 gを加え、氷冷下 1時間攪拌した。有機層をクェン 酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。溶媒を留去し、得られる粗生成物を酢酸ェチルで再結晶するこ とにより N—(4— (3— (2—クロ口ベンブイル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—ジメチルァミノメチル〔 1 , 2, 4〕トリアブールー 3—ィル メチル)— 3, 4—ジクロ口べンズアミド 2. 22 gを得た。融点 1 8 6〜 1 8 7。C

実施例 2 3 3

ィンドール一 2—カルボニルクロリド 1. 9 7 g、 4 - ( 2—クロ口フエニル ) 一 9ージメチルァミノメチル一 2—ェチルー 6 H—チエノ〔3, 2— f 〕〔 1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3 - a) 〔 1 , 4) ジァゼピン 3. 8 5 gを用いて 実施例 2 3 2と同じ操作に付すことにより、 N— (4 - (3—(2—クロ口ベン ブイル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—ジメチルァミノメチル〔 1 , 2, 4〕トリァゾ一ルー 3—ィルメチル)インドールー 2—カルボキサミド 1 . 8 3 を得た。融点 2 0 5〜 2 0 7 °C

実施例 2 3 4

1 一エトキシカルボニルメチルインドールー 2—カルボニルクロリド、 3—了 ミノメチルー 4— ( 3 - (2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2 —ィル)一 5—ジメチルァミノメチル [ 1, 2, 4] トリァゾールを用いて実施 例 3 6と同様の操作により 2—(4— (3 - (2—クロ口ベンブイル)一 5—ェ チルチオフェン一 2—ィル)一 5—ジメチルァミノメチル [ 1, 2, 4 ] トリア ,ゾールー 3—ィルメチルカルバモイル)ィンドール一 1 —酢酸ェチルエステルを 得る。

実施例 2 3 5

2 - (4 - ( 3 - (2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフヱン一 2—ィ ル)一 5—ジメチルァミノメチル [ 1 , 2, 4] トリアブールー 3—ィルメチル 力ルバモイル)ィンドール— 1 一酢酸ェチルエステルを了ルカリ加水分解反応に 付すことにより 2 - (4— ( 3 - (2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフ ェンー 2—ィル)一 5—ジメチルァミノメチル [ 1 , 2, 4] トリアブ一ル一 3 ーィルメチルカルバモイル)ィンドール一 1 一酢酸を得る。

実施例 2 3 6

2—クロ口フエ二ルイソシアナ一トと 3—アミノメチル一 4— (3—(2—ク ロロべンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—ジメチルアミノメ チル [ 1 , 2, 4] トリァゾ一ルを用いて実施例 3 1 と同様の操作により N— ( 4— (3—(2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5 —ジメチルァミノメチル [ 1 , 2, 4] トリァゾ一ルー 3—ィルメチル)一 N' 一 (2—クロ口フエニル)ウレァを得る。

実施例 2 3 7

3—メチルフエ二ルイソンアナ一卜と 3—アミノメチル一 4一( 3— (2—ク ロロべンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル) _ 5—ジメチルアミノメ チル [ 1 , 2, 4] トリァゾールを用いて実施例 3 1 と同様の操作により N— ( 4 - (3—(2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフヱン一 2—ィル)一 5 ージメチルァミノメチル [ 1 , 2, 4] トリ了ゾール一 3—ィルメチル)一N' 一 (3—メチルフエニル)ウレァを得る。

実施例 23 8

3—メトキシフエ二ルイソシアナートと 3—アミノメチルー 4一(3—(2— クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—ジメチルァミノ メチル [ 1 , 2, 4] トリアブールを用いて実施例 3 1 と同様の操作により N - (4一 ( 3 - (2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—ジメチルァミノメチル [ 1 , 2, 4] トリァゾ一ル一 3—ィルメチル)一 N ;一(3—メトキシフエ二ル)ウレァを得る。

実施例 2 3 9

3, 4—ジクロ口べンゾイルク口リド、 3—ァミノメチルー 4— ( 3— ( 2 - クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—イソプロピル [ し 2, 4] トリァゾールを用いて実施例 3 6と同様の操作により N—(4一( 3 - (2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—イソ プロピル [ 1 , 2, 4] トリァゾールー 3—ィルメチル)一 3, 4—ジクロ口べ ンズァミドを得る。

実施例 2 4 0

ィンドール一 2—カルボニルクロリド、 3—ァミノメチルー 4一( 3— ( 2— クロ口ベンブイル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—イソプロピル [ 1 , 2, 4] トリアブールを用いて実施例 3 6と同様の操作により N— (4— ( 3 - (2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—イソ プロピル [ 1 , 2, 4] トリァゾールー 3—ィルメチル)インドールー 2—カル ボキサミドを得る。

実施例 2 4 1

1 一エトキシカルボ二ルメチルインドール一 2—カルボニルクロリド、 3—ァ ミノメチルー 4一(3— (2—クロ口ベンブイル)一 5—ェチルチオフェン一 2 —ィル)一 5—イソプロピル [ 1 , 2, 4] トリァゾールを用いて実施例 3 6と 同様の操作により 2—(4— ( 3 - (2—クロ口ベンゾィル)— 5—ェチルチオ フェン一 2—ィル)一 5—イソプロピル [ 1, 2, 4] トリアブールー 3—ィル メチルカルバモイル)ィンドール一 1 一酢酸ェチルエステルを得る。

実施例 24 2

2 - (4— (3—(2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィ ル)一 5—イソプロピル [ 1 , 2, 4] トリァゾール一 3—ィルメチルカルバモ ィル)インドールー 1 —酢酸ェチルエステルをアルカリ加水分解反応に付すこと により 2—(4— (3— (2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2 一ィル)一 5—イソプロピル [ 1 , 2, 4] トリァゾールー 3—ィルメチルカル バモイル)インドール— 1—酢酸を得る。

実施例 24 3

2—クロ口フエ二ルイソシアナートと 3—アミノメチル一 4一(3—(2—ク ロロべンゾィル)一 5—ェチルチオフェン— 2—ィル)一 5—イソプロピル [ 1 , 2, 4] トリァゾールを用いて実施例 3 1 と同様の操作により N—(4— (3 - (2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—イソプ 口ピル [ 1 , 2, 4] トリ了ゾールー 3—ィルメチル)一 N' —(2—クロロフ ェニル)ウレァを得る。

実施例 2 4 4

3—メチルフエ二ルイソシアナ一卜と 3—アミノメチルー 4一(3—(2—ク ロロべンゾィル)— 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—イソプロピル [ 1 , 2, 4] トリァゾ一ルを用いて実施例 3 1 と同様の操作により N—(4— (3 一 (2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—イソプ 口ピル [ 1 , 2, 4] トリァゾールー 3—ィルメチル)一 N' — (3—メチルフ ェニル)ウレァを得る。

実施例 2 4 5

3—メトキシフエ二ルイソシアナ一トと 3—アミノメチル一 4— (3— (2— クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—イソプロピル [ 1, 2, 4] トリァゾ一ルを用いて実施例 3 1 と同様の操作により N—(4一( 3 - (2—クロ口べンゾィル)一 5—ェチルチオフェン一 2—ィル)一 5—イソ プロピル [ 1 , 2, 4] トリアブールー 3—ィルメチル)一N' —(3—メトキ シフエニル)ゥレアを得る。

実施例 2 4 6

3, 4—ジクロロべンゾイルク口リドと(2— (3—アミノメチルー 5—メチ ル [ 1 , 2, 4] トリァゾールー 4—ィル)一 3—(2—クロ口ベンブイル)チ ォフェン— 5—ィル)カルボン酸メチルエステルを反応させることにより(3— ( 2—クロ口べンゾィル)一 2—( 3— (3, 4—ジクロ口ベンゾィルアミノメ チル)一 5—メチル [し 2, 4 ] トリァゾールー 4—ィル)チォフェン一 5— ィル)カルボン酸メチルエステルを得る。

実施例 2 4 7

ィンドール一 2—カルボニルクロリドと(2—( 3—アミノメチルー 5—メチ ル [ 1 , 2, 4 ] トリァブール— 4一ィル)一 3—( 2—クロ口べンゾィル)チ ォフェン一 5—ィル)カルボン酸メチルエステルを反応させることにより(3— ( 2—クロ口ベンブイル)一 2—(3—( 2—インドールカルボニルアミノメチ ル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4 ] トリァゾ一ル一 4一ィル)チォフェン一 5—ィ ル)カルボン酸メチルエステルを得る。

実施例 2 4 8

2—クロ口フエ二ルイソシアナートと(2—( 3—アミノメチルー 5—メチル [ 1 , 2, 4 ] トリアブールー 4—ィル)一 3—(2—クロ口べンゾィル)チォ フェン一 5—ィル)カルボン酸メチルエステルを反応させることにより(3— ( 2—クロ口べンゾィル)一 2—(3— ( 3—(2—クロ口フエニル)ウレイドメ チル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4 ] トリアブールー 4一ィル)チォフェン一 5— ィル)カルボン酸メチルエステルを得る。

実施例 2 4 9

3—メチルフエ二ルイソシアナ一卜と(2— ( 3—アミノメチル一 5—メチル [ 1 , 2, 4 ] トリアブールー 4一ィル)一 3—( 2—クロ口べンゾィル)チォ フェン— 5—ィル)カルボン酸メチルエステルを反応させることにより(3— ( 2—クロ口ベンブイル)一 2— ( 3 - ( 3—(3—メチルフエニル)ウレイドメ チル)一 5—メチル [ 1, 2, 4 ] トリァブール— 4一ィル)チォフェン一 5— ィル)カルボン酸メチルエステルを得る。

実施例 2 5 0

3—メトキシフエ二ルイソシアナートと(2—( 3—アミノメチルー 5—メチ ル [ 1 , 2, 4 ] トリアブールー 4—ィル)一 3— ( 2—クロ口べンゾィル)チ ォフェン— 5—ィル)カルボン酸メチルエステルを反応させることにより( 3— ( 2—クロ口ベンブイル)一 2— ( 3—(3—(3—メトキシフエ二ル)ゥレイ ドメチル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4 ] トリアブールー 4一ィル)チォフェン一 5—ィル)カルボン酸メチルエステルを得る。

実施例 2 5 1

( 3 - (2—クロ口べンゾィル)一 2—(3—(3, 4—ジクロロベンゾィル アミノメチル)一 5—メチル [ 1, 2, 4] トリァブール一 4一ィル)チォフエ ンー 5—ィル)カルボン酸メチルエステルを加水分解反応に付すことにより(3 一 (2—クロ口べンゾィル)一 2— (3— (3, 4ージクロ口べンゾィルァミノ メチル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾール一 4一ィル)チォフェン一 5 —ィル)カルボン酸を得る。

実施例 2 5 2

(3— (2—クロ口べンゾィル)一 2—(3—( 2—インドールカルボニルァ ミノメチル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾール一 4—ィル)チォフェン — 5—ィル)カルボン酸メチルエステルを加水分解反応に付すことにより(3— (2—クロ口べンゾィル)一 2— (3 - (2—インドールカルボニルアミノメチ ル)— 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾール— 4一ィル)チォフェン一 5—ィ ル)カルボン酸を得る。

実施例 2 5 3

( 3 - (2—クロ口べンゾィル)一 2—(3—(3—(2—クロロフヱニル) ウレイドメチル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリアブールー 4一ィル)チオフ ェンー 5—ィル) カルボン酸メチルエステルを加水分解反応に付すことにより( 3— (2—クロ口べンゾィル)一 2— (3— ( 3 - (2—クロ口フエニル)ウレ イドメチル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリアブールー 4一ィル)チォフェン — 5—ィル)カルボン酸を得る。

実施例 2 5 4

(3— (2—クロ口べンゾィル)一 2— (3— (3 - (3—メチルフエニル) ウレイドメチル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリアブール一 4—ィル)チオフ ェン— 5—ィル)カルボン酸メチルエステルを加水分解反応に付すことにより( 3— (2—クロ口べンゾィル)一 2— ( 3 - (3—(3—メチルフエニル)ウレ イドメチル)一 5—メチル [ 1, 2, 4] トリァゾ一ルー 4一ィル)チォフェン 一 5—ィル)カルボン酸を得る。

実施例 2 5 5

( 3—(2—クロ口べンゾィル)一 2—(3—(3—(3—メトキシフエ二ル ) ウレイドメチル)一 5—メチル [ 1, 2, 4 ] トリァゾール一 4—ィル)チォ ,フェン一 5—ィル)カルボン酸メチルエステルを加水分解反応に付すことにより ( 3—(2—クロ口べンゾィル)一 2—(3—(3—(3—メトキシフエニル) ウレイドメチル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4 ] トリアブールー 4一ィル)チオフ ェン— 5—ィル)カルボン酸を得る。

実施例 2 5 6

3, 4ージクロ口べンゾイルク口リドと(2—(3—アミノメチル一 5—メチ ル [ 1 , 2, 4 ] トリァゾールー 4ーィル)一 3— .( 2—クロ口べンゾィル)チ ォフェン一 5—ィル)酢酸メチルエステルを反応させることにより( 3—(2— クロ口べンゾィル)一 2—(3—(3, 4—ジクロ口ベンゾィルアミノメチル) 一 5—メチル [ 1 , 2, 4 ] トリァゾ一ルー 4 一ィル)チォフェン一 5—ィル) 酢酸メチルエステルを得る。

実施例 2 5 7

ィンドール一 2—カルボニルクロリドと( 2— ( 3—ァミノメチルー 5—メチ ル [ 1 , 2, 4 ] トリアブール一 4一ィル)一 3—( 2—クロ口べンゾィル)チ ォフェン一 5—ィル)酢酸メチルエステルを反応させることにより(3— ( 2— クロ口べンゾィル)一 2— ( 3—(2—インドールカルボニルアミノメチル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4 ] トリァゾールー 4一ィル)チォフェン— 5—ィル)酢 酸メチルエステルを得る。

実施例 2 5 8

2—クロ口フエ二ルイソシアナ一トと(2—( 3—アミノメチルー 5—メチル [ 1 , 2, 4 ] トリアブール一 4 一ィル)— 3—( 2—クロ口べンゾィル)チォ フェン— 5—ィル)酢酸メチルエステルを反応させることにより( 3— ( 2—ク ロロべンゾィル)一 2— ( 3 - ( 3—(2—クロ口フエニル)ウレイドメチル) — 5—メチル [ 1 , 2, 4 ] トリアブールー 4一ィル)チォフェン一 5—ィル) 酢酸メチルエステルを得る。

実施例 2 5 9

3—メチルフエ二ルイソシアナートと(2—( 3—アミノメチルー 5—メチル [ 1, 2, 4 ] トリァゾールー 4—ィル)— 3— (2—クロ口ベンブイル)チォ フェン一 5—ィル)酢酸メチルエステルを反応させることにより(3—(2—ク ,ロロべンゾィル)一 2—(3— (3—(3—メチルフエニル)ウレイドメチル) — 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾールー 4一ィル)チォフェン一 5—ィル) 酢酸メチルエステルを得る。

実施例 2 6 0

3—メトキシフエ二ルイソシアナートと(2—(3—アミノメチル一 5—メチ ル [ 1 , 2, 4] トリァゾールー 4一ィル)一 3— ( 2—クロ口べンゾィル)チ ォフェン— 5—ィル)酢酸メチルエステルを反応させることにより(3—(2— クロ口べンゾィル)一 2— ( 3 - (3— (3—メトキシフエ二ル)ウレイドメチ ル)一 5—メチル [ 1, 2, 4] トリアブール一 4一ィル)チォフェン一 5—ィ ル)酢酸メチルエステルを得る。

実施例 2 6 1

(3— (2—クロ口べンゾィル)一 2— ( 3 - (3, 4—ジクロロベンゾィル アミノメチル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾールー 4一ィル)チォフエ ン— 5—ィル)酢酸メチルエステルを加水分解反応に付すことにより(3—(2 —クロ口べンゾィル)一 2— ( 3 - (3, 4ージクロ口ベンブイルァミノメチル ) — 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾールー 4一ィル)チォフェン一 5—ィル ) 酢酸を得る。

実施例 2 6 2

(3 - (2—クロ口べンゾィル)一 2—(3— (2—インドールカルボニルァ ミノメチル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾールー 4一ィル)チォフェン 一 5—ィル)酢酸メチルエステルを加水分解反応に付すことにより(3— (2 - クロ口べンゾィル)一 2— (3—( 2—インドールカルボニルアミノメチル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾールー 4一ィル)チォフェン一 5—ィル)酢 酸を得る。

実施例 2 6 3

( 3 - (2—クロ口べンゾィル)一 2—(3— ( 3 - (2—クロ口フエニル) ウレイドメチル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァブール一 4一ィル)チオフ ェン— 5—ィル)酢酸メチルエステルを加水分解反応に付すことにより(3— ( 2—クロ口ベンブイル)一 2— ( 3 - (3— (2—クロ口フエニル)ウレイドメ チル)— 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリアブールー 4—ィル)チォフェン一 5— ィル)酢酸を得る。

実施例 2 6 4

(3— (2—クロ口べンゾィル)一 2— ( 3 - (3— (3—メチルフエニル) ウレイドメチル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾールー 4一ィル)チオフ ェン— 5—ィル)酢酸メチルエステルを加水分解反応に付すことにより(3— ( 2—クロ口べンゾィル)一 2—(3—(3—(3—メチルフエニル)ウレイドメ チル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾールー 4一ィル)チォフェン一 5— ィル)酢酸を得る。

実施例 2 6 5

(3 - (2—クロ口べンゾィル)一 2— (3 - (3 - (3—メトキシフエ二ル ) ゥレイドメチル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4 ] トリァゾールー 4一ィル)チォ フェン一 5—ィル)酢酸メチルエステルを加水分解反応に付すことにより(3— (2—クロ口べンゾィル)一 2—(3—(3—(3—メトキシフエ二ル)ゥレイ ドメチル)一 5—メチル [ 1 , 2, 4] トリァゾ一ル一 4一ィル)チォフェン一 5—ィル)酢酸を得る。

実施例 2 6 6

.5 - (2—クロ口フエニル)一 7—ェチルー 2—ヒドラジノ一 1 , 3—ジヒド 口— 2Η—チエノ〔2, 3— e〕〔 1 , 4〕ジァゼピン 1 5. 9 gを氷冷下にて クロ口ホルム 2 0 0 m lに懸濁させ、 3—フタルイミドプロピオニルクロリド 1 2. 5 を加えて 1時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗 浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をトルエン 1 5 0m l と酢酸 4. 5m 1の混合溶媒に溶解させ、 3時間還流した。反応液を濃縮させシ リカゲルクロマトにて精製し(酢酸ェチルとメタノールで溶出させた。)、目的 物の分画より N— ( 2 - (4一(2—クロ口フエニル)— 2—ェチルー 6 H-チ エノ 〔3, 2— f 〕〔 1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3 - a) 〔 1 , 4〕ジァゼ ピン一 9—ィル)ェチル)フタルイミドを得た。これをエタノール 2 0 Om 1に 溶解させヒドラジン 1水和物 2. 1 8 gを加え、 6時間還流した。反応液を濃縮 後、水とクロ口ホルムに分配させ、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシゥ ,ムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた物質をクロ口ホルムとメタノールの混合 溶媒を溶出液とするシリカゲルクロマトにて精製することにより、 9一(2—ァ ミノェチル)一 4— (2—クロ口フエニル)一 2—ェチル一 6 H—チエノ〔3, 2— f 〕〔 1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔 1 , 4〕ジァゼピン 5. 2 gを油状物として得た。

かくして得られた 9一(2—アミノエチル)一 4一(2—クロ口フエニル)一 2—ェチル一 6 H—チエノ〔3, 2 - f ) U , 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3 -a〕 〔 1 , 4〕ジァゼピン 1. 0 g、インド一ルー 2—カルボン酸 0. 4 5 5 g 、 B o p試薬 1. 2 5 g、トリェチルァミン 0. 7 5 gをジメチルホルムアミド 1 0m lに溶解させ、一晚攪拌した。反応液を酢酸ェチルと水に分配させ有機層 をクェン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸 マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸ェチルとメ夕ノ ールの混合溶媒を溶出液とするシリカゲルクロマトにて精製することにより、 N 一 (2— (4 - (2—クロ口フエニル)一 2—ェチルー 6 H—チエノ〔3, 2— ί〕〔 1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔 1 , 4〕ジァゼピン— 9.ーィル ) ェチル)一インドール一 2—カルボキサミド 0. 6 8 gを得た。融点 1 7 4〜 1 7 8。C

実施例 2 6 7

特公平 5— 5 5 5 1 0号公報の実施例 1に記載の化合物である 4一( 2—クロ 口フエニル)一 2—(2—(4一イソブチルフエニル)ェチル)— 9ーメチルー 6 H—チエノ〔3, 2 - f ) 〔 1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔 1 , 4 〕ジァゼピンを 5 %塩酸水溶液に溶解させ、 6 0°Cで 5時間攪拌した。反応液に 炭酸水素ナトリウムを加え、反応溶液を塩基性にし、クロ口ホルムおよび 3, 4 ージクロ口べンゾイルクロリドを加え、氷冷下 1時間攪拌した。有機層をクェン 酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。溶媒を留去し、精製することにより N— (4 - (3— (2—ク

ロロべンゾィル)一 5— ( 2 - ( 4 一イソブチルフエニル)ェチル)チォフェン 一 2—ィル)一 5 —メチル〔 1 , 2 , 4〕トリァゾ一ルー 3—ィルメチル)一 3 , 4ージクロ口べンズアミドを得る。

上記実施例と同様にして、以下の表に示す化合物が得られる。


R1 Ar Y



R1 R2 R3 Ar Y Z1

H H H

H H H

H H H

H H H

H H H

H Br H

H Br H

H Br H

H Br H

H Br H



R2 R3 Ar Y Z1



R2 R3 Ar Y Z1


e z I


人 2d m


68800/^6dr/XDd £96Ze/S6 OAV

Ft R7 Ar Y



R5 R7 Ar Y



R, R7 Ar Y

N02

N02


Ftつ R7 Ar Y

H

3



R, R7 Ar Y


CH2CONMe2


Ar Y


R1 R2 Z2



R1 R2 R3 Ar Y Z2



R2 R3 Ar Y 72

-

- -CH2



R2 R3 Ar Y 22



人 JV


68800/^6dT/XDd


R2 R3 R19 Ar Y 22


C2H5 CH3 -CH2CH2COOH CI -NHCONH- 、OMe

H H

HCO

L ε ΐ


ΖΖ 人


68800/f^6dT/XDd £96 / S6 ΟΛλ 8 ε I


ΖΖ 人 JV 6Lti ey z


68800/t>6df/JLC £96 / S6 OAV 6 ε τ

OQQQ

ΟΗΝ- Η Η°0

-ΟΟΗΝ- Η Su3

ΟΗΝ- Η Su H260


人 JV


essoo/t-ed /XDJ £96Z£/S6 OAV