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1. (WO1993010127) PROCEDE DE PRODUCTION D'UN ESTER DE PROLINEBORONATE
Dernières données bibliographiques dont dispose le Bureau international   

N° de publication :    WO/1993/010127    N° de la demande internationale :    PCT/US1992/009845
Date de publication : 27.05.1993 Date de dépôt international : 19.11.1992
Demande présentée en vertu du Chapitre 2 :    21.05.1993    
CIB :
C07F 5/02 (2006.01)
Déposants : BOEHRINGER INGELHEIM PHARMACEUTICALS, INC. [US/US]; 900 Ridgebury Road, P.O. Box 368, Ridgefield, CT 06877 (US)
Inventeurs : SNOW, Roger; (US).
KELLY, Terence, A.; (US).
ADAMS, Julian; (US).
COUTTS, Simon; (US).
PERRY, Clark; (US)
Mandataire : FRANKHOUSER, David, E.; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., 900 Ridgebury Road, P.O. Box 368, Ridgefield, CT 06877 (US)
Données relatives à la priorité :
07/796,148 22.11.1991 US
07/936,198 26.08.1992 US
Titre (EN) METHOD FOR MAKING A PROLINEBORONATE ESTER
(FR) PROCEDE DE PRODUCTION D'UN ESTER DE PROLINEBORONATE
Abrégé : front page image
(EN)A method for the preparation of esters of prolineboronic acid is described. An N-protected pyrrole (I) is lithiated at the 2-position. The lithiated species (II) is reacted with trialkylborate, to yield a protected pyrrole-2-boronic acid (III). This is reduced to form a protected prolineboronic acid (IV), which, in turn, is reacted with a diol to yield an ester (VI). With the boronic acid moiety protected by the ester group, the protecting group on the nitrogen is removed, yielding the desired prolineboronic acid ester (VII). In an alternative synthesis, a protected pyrrolidine (VIII) is lithiated at the 2-position to yield a protected 2-lithio-pyrrolidine (IX). This is reacted with trialkylborate to yield the intermediate IV. The prolineboronic acid esters so produced have a chiral center to the boron atom. Also disclosed are methods for resolving enantiomers. The final products can be coupled to activated carboxylic acids, to yield peptides having a prolineboronic acid ester, instead of an amino acid, at the C-terminus. These boronic acid peptide analogs are useful for inhibiting biologically important proteases. Several methods for removing pinanediol from pinanediol boronate esters are also disclosed.
(FR)Procédé de production d'esters d'acide prolineboronique. Un pyrrole N-protégé (I) est lithiné en position 2. On fait réagir l'espèce lithinée (II) avec du trialkylborate, de manière à obtenir un acide pyrrole-2-boronique protégé (III). On réduit ce composé pour former un acide prolineboronique protégé (IV), que l'on fait réagir, à son tour, avec un diol pour obtenir un ester (VI). La fraction d'acide boronique étant protégée par le groupe ester, on élimine le groupe de protection sur l'azote, afin d'obtenir l'ester d'acide prolineboronique désiré (VII). Dans une variante de synthèse, une pyrrolidine protégée (VIII) est lithinée en position 2 pour obtenir une 2-lithio-pyrrolidine protégée (IX). On fait réagir ce composé avec du trialkylborate pour obtenir le composé intermédiaire (IV). Les esters d'acide prolineboronique ainsi produits présentent un centre chiral à l'atome de bore. On décrit également des procédés de résolution d'énantiomères. Les produits finals peuvent être couplés à des acides carboxyliques activés, afin d'obtenir des peptides comportant un ester d'acide prolineboronique, au lieu d'un acide aminé, à la terminaison C. Ces analogues peptidiques de l'acide boronique sont utilisés pour inhiber des protéases biologiquement importantes. On décrit également plusieurs procédés d'élimination de pinanediol d'esters de boronate de pinanediol.
États désignés : AU, CA, CS, FI, HU, JP, KR, NO, PL, RU, UA.
Office européen des brevets (OEB) (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, SE).
Langue de publication : anglais (EN)
Langue de dépôt : anglais (EN)