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1. WO1992017464 - METHANOLS PHARMACOLOGIQUEMENT ACTIFS D'$g(a)-AMINOMETHYL-2-BENZOFURANE SUBSTITUES EN POSITION 3

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[ DE ]

PATENTANSPRÜCHE

1. In Position 3 substituierte α-Aminomethyl-2-benzofuranmethanole der allgemeinen Formel


worin R1 substituiertes oder unsubstituiertes Niederalkyl, vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes Arylalkyl bedeutet und worin R2 und R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigles nierigmolekulares Alkyl (Cj-C7), Cycloalkyl, Arly oder Arylalkyl bedeuten oder aber R2 und R3 miteinander eine Alkylengruppe bilden und deren Säureadditionssalze in racemischer und enantiomerenreiner Form.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Benzofuran der allgemeinen Formel


worin R1 dieselbe Bedeutung besitzt wie in der allgemeinen Formel 1, in Position 2 in an sich bekannter Weise, z.B. durch Reaktion mit POCIs/DMF, formyliert, den so erhaltenen Aldehyd der allgemeinen Formel

3,

worin R1 dieselbe Bedeutung besitzt wie in der allgemeinen Foπnel 1, in an sich bekannter Weise durch Reaktion mit Blausäure in das Cyanhydrin mit der allgemeinen Formel


worin R1 dieselbe Bedeutung besitzt wie in der allgemeinen Formel 1, umsetzt, dieses sofort mit einer geeigneten Schutzgruppe, wie z.B. 2,3-Dihydropyran, in die Verbindung mit der allgemeinen Formel


worin R1 dieselbe Bedeutung besitzt wie in der allgemeinen Formel 1 und R4 eine für Cyanhydrine geeignete Schutzgruppe darstellt, überführt, die so erhaltene Verbindung durch Reduktion mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie z.B. LiAlH4, in das Amin der allgemeinen Formel


worin die Reste dieselbe Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel 5, überfuhrt und dieses in einer reduktiven Aminierung, vorzugsweise mit komplexen Borhydriden, wie z.B. NaBH4 oder NaCNBH3, und einem Aldehyd der allgemeinen Formel 0
Ö
β-^H 18,

worin die Reste dieselbe Bedeutung haben wie in der allgemeinen Foπnel 5 und worin R9 verzweigtes oder unverzweigtes niedrigmolekulares Alkyl (Cι-C7), Cycloalkyl, Aryl oder Arylalkyl bedeutet, zu den Verbindungen der allgemeinen Foπnel


worin die Reste dieselbe Bedeutung haben wie in den allgemeinen Formeln 1 und 5, umsetzt und anschließend die Schutzgruppe mittels einer geeigneten Methode unter Bildung der gewünschten Endverbindung der allgemeinen Formel 1 oder deren Säureadditionssalz mit einer physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säure entfernt, und gewünschtenfalls aus einer Endverbindung der allgemeinen Formel 1 ein Säureadditionssalz mit einer physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säure bildet.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Foπnel 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel 6 mit einer zur Amidbildung aktivierten Carbonsäure der allgemeinen Foπnel


worin R9 dieselbe Bedeutung besitzt wie in der allgemeinen Formel 18, umsetzt die so erhaltenen Amide der allgemeinen Formel

20,

worin die Reste dieselbe Bedeutung haben wie in den allgemeinen Formeln 5 und 19, durch Reaktion mit einem zur Reduktion von Amiden geeigneten Reduktionsmittel, wie z.B. LiAlH4, in die Verbindungen der allgemeinen Formel 7 überführt, die nach der in Anspruch 2 genannten Art und Weise in die gewünschten Endverbindungen der allgemeinen Formel 1 übergeführt werden können.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Foπnel 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel 5 durch Reaktion mit einem geeigneten Alkalimetall-Alkoholat, wie z.B. Natriumethanolat, in die Ester der allgemeinen Formel


worin die Reste dieselbe Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel 5 und worin R8 niedrigmolekulares verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl bedeutet, umgesetzt, diese nach Reduktion mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie z.B. LiAlH4, und der Abspaltung der Schutzgruppe, was gegebenfalls auch in einem Schritt geschehen kann, in die Diole der allgemeinen Formel


worin die Reste dieselbe Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel 1, umsetzt, die nach Reaktion mit einem zur Aktivierung primärer Hydroxylgruppen geeigneten Reagens, wie z.B. p-Tosylchlorid, durch Reaktion mit Aminen der allgemeinen Formel



worin die Reste dieselbe Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel 1 in die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 übergeführt werden können.

5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Foπnel 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel 2 durch Reaktion mit einem geeigneten Reagens zur Einführung von Acetylgruppen, vorzugsweise durch Verwendung von Acetanhydrid als Reagens und Lösungsmittel und einem geeigneten Katalyssator, wie z.B. Bortrifluoridetherat, in das Keton der allgemeinen Formel


worin die Reste dieselbe Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel 1, übergeführt, dieses durch eine geeignete Methode, wie z.B. Reaktion mit Brom, in Position α zur Carbonylgruppe halogeniert, die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel


worin die Reste dieselbe Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel 1 und worin X Halogen bedeutet, mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie z.B. LiAlH4, NaBH4, BH3 oder NaCNBH3, zu den Verbindungen der allgemeinen Formel


worin die Reste dieselbe Bedeutung haben wie in der allgemeine Formel 1, reduziert und die so erhaltenen Alkohole durch Reaktion mit einem Amin der allgemeinen Formel 12 in die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 übergeführt.

6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Foπnel 1 nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Acylierung der Verbindungen der allgemeinen Foπnel 2 ein geeignetes bereits in Position 2 aktiviertes Acylierungsreagens, wie z.B. Chloracetanhydrid, verwendet und somit direkt zu den Verbindungen der allgemeinen Formel 14 gelangt

7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach den Ansprüchen 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Alkohole der allgemeinen Formel 15 mit einer geeigneten Schutzgruppe umsetzt und erst die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel


worin die Reste dieselbe Bedeutung haben wie in den allgemeinen Formel 5 und 15, mit einem Amin der allgemeinen Formel 12 zu den Verbindungen der allgemeinen Formel 7 umsetzt die wie in Anspruch 2 beschrieben in die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 umgesetzt werden können.

8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach den Ansprüchen 2, 3, 4, 5, 6 und 7, in welchen R4 eine acetalische Schutzgruppe, wie z.B. Tetrahydropyran, bedeutet.

9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einer Verbindung der allgemeinen Formel 3 durch Reaktion mit einer geeigneten Silylverbindung, wie z.B. t-Butyldimethylsilylcyanid oder Trimethylsilylchlorid/KCN, direkt in das entsprechende silylierte Cyanhydrin der allgemeinen Formel

8.

worin die Reste dieselbe Bedeutung haben wie in Formel 1 und worin R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und verzweigtes oder unverzweigtes niedrigmolekulares Alkyl bedeuten, umgesetzt, das nach Reduktion mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie z.B. LiAlH4, unter gleichzeitiger Abspaltung der Silylschutzgruppe in das Amin der allgemeinen Formel


wobei die Reste dieselbe Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel 1, übergeführt wird, das dann mit den bereits in den Ansprüchen 2 und 3 angegebenen Methoden in die Endverbindungen der allgemeinen Formel 1 übergeführt werden kann.

10. Verfahren zur Herstellung der Enantiomere der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach den Ansprüchen 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem der Syntheseschritte, vorzugsweise auf der Stufe der Cyanhydrine, Aminoalkohole oder Halogenalkohole ' eine geeignete chirale enantio erenreine Schützgruppe, vorzugsweise eine acetalische Schutzgruppe, verwendet und in einem der Syntheseschritte eine Diastereomerentrennung durchführt.

11. Verfahren zur Herstellung enantiomerenreiner oder enantiomerenangereicherter Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach den Ansprüchen 5 und 6, dadurch gekennzeichnet daß man die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel 14 mit einem geigneten chiralen Reduktionsmittel oder unter Verwendung geeigneter chiraler Katalysatoren durchfuhrt und so enantiomerenreine oder enantiomerenangereicherte Verbindungen der allgemeinen Formel 15 erhält

12. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 als pharmazeutische Wirkstoffe, vorzugsweise auf dem Indikationsgebiet der Antiarrhythmika, mit Ausnahme in Verfahren zur Behandlung des Menschen.

13. Eine Verbindung mit dem Namen α-Isopropylaminomethyl-3-(2-pheny_ethyl)-2-benzofuranmethanol-Hydrochlorid

14. Eine Verbindung mit dem Namen 3-(2-Phenylethyl)-α-propylaminomethyl-2-benzofuranmethanoI-Hydrochlorid

15. Eine Verbindung mit dem Namen α-Aminomethyl-3-(2-phenylethyl)-2-benzofuranmethanol

16. Eine Verbindung mit dem Namen α-t-Butylaminome.hyl-3-(2-phenylethyI)-2-benzofuranmethanol-Hydrochlorid

17. Eine Verbindung mit dem Namen 3-Methyl-α-propylaminomethyl-2-benzofuranmethanol-Hydrochlorid

18. Eine Verbindung mit dem Namen 3-Ethyl-α-propylaminomethyl-2-benzofuranmethanol-Hydrochlorid

19. Eine Verbindung mit dem Namen (R)-3-(2-PhenylctIιyl)-α-propylaminometIιyl-2-benzofuranmethanol und dessen Antipode.