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1. (WO1986003203) DERIVES DE THIENYLTHIAZOLE
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, 明 細. 書

チェ二ルチアゾール誘導体

技術分野

本発明は、新規かつ医薬として有用なチェ二ルチアゾール誘 導体に関する。

発明の開示

消化性潰瘍は種々の原因によって発症するが、 主に胃液など の攻撃因子と消化管粘膜の防御力などの防御因子のバラ ンスの 喪失によって発生する と考えられている。徒って、消化性潰瘍 の治療においては、 これら攻撃因子の抑制作用と防御因子の增 強作用とを有する薬物が望ま しい。

シメチジンに代表されるヒスタミン Η 2 受容体拮抗剤は胃壁 細胞表面のヒスタ ミン受容体部位に特異的に.作用してヒスタミ ンの結合を阻害し、 胃酸分¾を抑制する、すなわち胃液などの 攻撃因子を抑制する作用を有している。 最近では、同系統の薬 剤として、ファモチジン〔化学名: 1 ーァミノ— 3 — ( 2 - ジ ァミノメチレンァミノ一 4 一チアゾリノレメチルチオ)プロピリ デン)スルフアミド〕が知られている。

本発明者らは、これら攻撃因子と防御因子の両方に顕著に作 用する新しい型の抗潰蕩剤を開発する ことを目的として、鋭意 検討を行つた結果、 新規なチェ二ルチアゾ—ル誘導体が優れた 抗潰瘍作用を有する ことを見出した。

本発明は、一般式


O PI

〔式中、 Rはアミ、グァニジノ、モノ又はジアルキルァミノ 又はアルカノ ィルァミノを示し、 Aはァミノ、モノ又はジアル キルァ ミノ、環状ァミノ、低級アルカノィルァミノ、式


で表わされる基 (ここで、 R '、 R 2はそれぞれ水素またはアル キルを示すか、 または隣接する窒素原子とともに結合して複素 環を形成する基を示す。 nは 0 または 1 〜 3 の整数を示す。)、 式


で表わされる基 (ここで、 R 3 は水素、アルキル、アルカノィ ル、モノまたはジアルキルァミノアルキルあるいは置換基とし てノヽロゲン、ァミノ、ニトロ、ァノレキル、ァノレコキシ、モノま たはジアルキルァ ミノ、モノまたはジアルキルァミノアルキル または環状ア ミノアルキルから選ばれる少なくとも 1 個を有し ていてもよいァ リール、ァラルキルまたはへテロァリールを、 Xは酸素または硫黄を、 p は 0 または 1 〜 3 の整数を示す。 ) または式、

- N HC0 R 4

で表わされる基 (ここで R 4 は置換基としてハロゲン、ァミノ、 ニ トロ、アルキル、アルコキシ、モノまたはジアルキルァミノ、 モノまたはジアルキルァミノアルキルまたは環状ァミノアルキ ルから選ばれる少なく とも 1個を有していてもよいァリール、 ァラルキルまたはへテロア リールを示す。)を示し、 Zは水素

またはハロゲンを示し、 mは 0 または 1 〜 4 の整数を示す。〕 で表わされるチェ二ルチアゾール誘導体またはその酸付加塩に 関する。

上記定義中、ハロゲンは塩素、臭素、フッ素、ヨウ素を、ァ ルキルはメチゾレ、ェチル、プロピノレ、イソプロピル、ブチノレ、 第 3 級ブチル、ペンチル、へキシル、ぺプチル、ォクチル等を、 アルコキシはメトキシ、エトキシ、プロボキシ、ブトキシ、ぺ ンチルォキ シ、へキシルォキシ、ぺプチルォキシ、ォクチルォ キシなどを、アルカノィルはァセチル、プロピオニル、ブチリ ル、ビバロイル、ノレリル、ラウロイルなどを、モノ又はジァ . ルキルァ ミノァノレキルはメチノレアミノメチル、ェチルァミノメ チル、プロピルアミノメチル、 2 —メチルアミノエチル、 3 — メチルァミノプロビル、ジメチルアミノメチル、ジェチルアミ ノメチル、 2 —ジェチルアミノエチル、 3 —ジェ'チルアミノブ 口 ピルなどを、環状アミノアルキルは 1 一ピロリジニルメチル、 ビペ リジノメチル、 2 —ピベリジノエチル等を、モノ又はジァ ルキルア ミノはメチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルァミノ、 イ ソプロピルァミノ、ブチルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチ ルァ ミノ、ジプロピルァミノ、ジブチルァミノなどを、アル力 ノ ィルァミノはァセタミド、プロピオニルアミド、ブチリルァ ミドなどを、環状アミノは複素原子としてさらに窒素、酸素、 硫黄を少な くとも 1 個有していてもよく、 1 一ピロリジニル、 ピペリジノ、 1 —ピぺラジュノレ、 4 一メチル一 1 ーピぺラジュ ル、 4 — ( 2 —ヒドロキシェチル)一 1 ーピぺラジュル、 1 一 ホモピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノなどを、ァリ

ールはフエニル、ナフチルなどを、ァラルキルはベンジル、 2

—フエニルェチル、 3 —フヱニノレプロビノレなどを、ヘテロァリ

-ルは 2 —ビリジル、 3 —ピリジル、 2 —フリル、 3 —フリノレ、

2 -チェニル、 3 —チェニルなどを、窒素原子ととも結合して

形成される複素環は、複素原子としてさらに窒素、酸素、硫黄

を有していてもよ く、 1 —ピロリジニル、ビペリジノ、 1 —ビ

ペラジニル、 4 一メチル一 1 ーピぺラジュル、 4 一( 2 —ヒド ロキシェチスレ)一 1 ービぺラジュノレ、 1 —ホモピペラジニノレ、

モルホリノ、チオモルホリノなどを意味する。

本発明の化合物中、 「 2 —ァミノチアゾール」部分は、その

互変異性体である 「 2 —ィミノチアゾリン」で表わすこともで

き、これらは平衡関係にあることが知られていることから、本

発明は両者を包含しているものである。 本明細書においては、

「 2 —ァミノチアゾール」で表わすことにする。

上記一般式 ( I ) の化合物は、次の方法のいずれかにより製

造することができる。

(1) —般式

Ha 8. CH2C0 (CH2) m A1 ( Π )


(式中、 A 1 は記号 Aの定義中、モノまたはジアルキルァミノ、 環状ア ミノまたはアルカノィルァミノを示し、他の記号は前記

と同義である。)

で表わされる化合物と一般式

R - C - Hz ( 1 )

II

s

Ο ΡΙ

、 / WIPO .

(式中、 Rは前記と同義である。)

で表わされる化合物とを反応させることにより、 一般式


(式中、各記号は前記と同義である。)

で表わされる化合物を製造する方法。

反応は、通常、不活性な溶媒(メタノール、エタノール、ァ セ トン、クロ口ホルム、ジメチルホルムアミドなど)中、室温 から還流下に 1 〜 2 4時間で進行する。

(2) 上記(1)で得られる一般式


(式中、 A ' aは記号 A ' 中、アルカノィルァミノを示し、他 の記号は前記と同義である。 )

で表わされる化合物を加水分解反応に付すこ とにより、一般式


(式中、各記号は前記と同義である。)

で表わされる化合物を製造する方法。

反応は、通常、酸(硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸など) または塩基 (水酸化ナトリウム、水酸化力リゥムなど)の存在 下、水または含水溶媒(含水メタノール、含水エタノール、舍 水ジォキサン、舍水テトラヒドロフランなど)中、室温から加 熱下に 1 〜 2 4時間で進行する。

(3) 一般式( I - b ) の化合物と一般式


(式中、各記号は前記と同義である。)

で表わされる化合物、一般式

R3X (CH2) pCOOH ( V ) (式中、各記号は前記と同義である。)

で表わされる化合物、 または一般式

4C00H (VI)

(式中、 R 4 は前記と同義である。)

で表わされる化合物、 あるいはそれらの反応性誘導体とを反応 させて、一般式

(CH2) m - A2 - ( I 一 c )

〔式中、 A2 は記号 Aの定義中、式


(ここで、各記号は前記と同義である。)

で表わされる基、式


(ここで、各記号は前記と同義である。)

で表わされる基、または式

- HC0R4

(ここで、 R 4 は前記と同義である。)

で表わされる基を示し、他の記号は前記と同義である。)〕

で表わされる化合物を製造する方法。

—般式 (IV ) 、( V ) および(VI ) の化合物が遊離のカルボ ン酸である場合、反応はジシクロへキシルカルボジィミド、四 塩化チタン、三塩化リン、ォキシ塩化リン、ジフヱニルホスホ リルアジドなどの縮合剤の存在下、水、メタノール、エタノー ル、イソプロノヽ'ノール、酔酸ェチル、ベンゼン、トノレェン、ァ セ トン、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメチルホルムァ ミ ド、ジメチルスルホキシドなどの不活性溶媒またはその混合 溶媒中、冷却下から加温下に進行する。

—般式 ( IV ) 、( V ) および(VI ) の化合物の反応性誘導体 としては、酸ハライド(酸クロリド、酸ブロミドなど)、酸無 水物または混合酸無水物 (低級アルキル 酸混合酸無水物、ァ ルキルリン酸混合酸無水物など)、低級アルキルエステル、活 性エステル ( p —ニトロフエ二ノレエステル、 p —ニトロべンジ ルエステル、 p —クロロフヱニルエステルなど)があげられる

酸ハライドとの反応は、クロ口ホルム、メチレンクロリド、 ベンゼ ンなどの非水系溶媒中、トリェチルァミン、ピリジン、

4 —ジメチルァミノピリジンなどの脱酸剤の存在下に、 0 〜 80

'c、好ましくは 1 0 〜 3 5 てで、 1 0分から 2 4時間、好まし くは 1 0 〜 6 0分攪拌することにより進行する。

混合酸無水物との反応は、好ましくはクロ口ホルム、テトラ ヒ ドロフランなどの溶媒中、 0 〜 4 5 'c で 1 〜 1 0時間攪拌す ることにより進行する。

エステルとの反応は、好ましくはメタノール、エタノール、

OMPI

7 WIFO

ブタノールなどのアルコール系溶媒中、 1 4 8時間還流する ことにより進行する。

(4) 一般式


(式中、各記号は前記と同義である。)

で表わされる化合物とハロゲン化剤を反応させる ことにより、 一般式 ( I ) の化合物を製造する方法。

ハ αゲン化剤としては、塩素、臭素、 Ν —クロロコハク酸ィ ミ ド、 Ν—プロモコハク酸ィミドなどがあげられる。反応は、 通常、不活性な溶媒(ク口口ホルム、酢酸など) 中、 0 〜 8 0 °cで 1 〜 2 時間反応させることにより進行する。

(5) 上記方法により得られた一般式 ( I ) の化合物中、が ァミノである化合物は、アルキルハラィド、アルカン酸または その反応性誘導体と反応させるこ とにより、対応するモノまた はジアルキルァ ミノ、またはアルカノィルァミノ化合物が得ら れる。

ァノレキノレノヽライドとしては、ァノレキノレブロミド、ァゾレキスレク ロリドなどがあげられる。反応は、これらアルキルハラィド 1 モルまたは 2 モル当量をメタノール、エタノール、ジメチルホ ルムア ミドなどの溶媒中、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど 脱酸剤の存在下に室温または還流しながら、 1 〜 2 4時間で進 行する。

アルカン酸またはその反応性誘導体 (酸ハライド、混合酸無 水物、ヱステルなど)との反応は、上記方法)と同様の条件下

Ο ΡΙ WIFO

に進行する。

さらに、 Rがァミノである一般式(〖)の化合物は、 Organic Syntheses, col . vol . 3, p.735, 1955 に記載されている方法 によりチォゥ レイド体に導き、これを、たとえばメタノール、 エタノールなどの溶媒中、ヨウ化メチルと反応させて得られた ·' 2 —メチルチオィソゥレイド化合物にアンモニア水を室温ない し加熱下に 1 〜 1 0 時間反応させて、グァニジノ化合物を製造 することができる。

このようにして得られた一般式( I ) の化合物は、常法によ り対応する酸付加塩とすることができる。 用いる酸としては、 製薬上許容されう る酸が適当であり、塩酸、臭化水素酸、ヨウ 化水素酸、硫酸、硝駿、リン酸などの無機酸またはマレイン酸、 フマール酸、 シユウ酸、メタンスノレ.ホン酸、乳酸、ピクリン酸 -などの有機酸を用いる ことができる。 '

本発明の一般式 ( I ) の化合物およびその酸付加塩は、胃酸 分泌抑制作用とと もに粘膜保護作用も有し、抗潰瘍剤として有 用である。たとえば、本発明化合物は、シニイ · ラット 4時間 法 (Shayら、 Gastroenterology 第 5巻、第 4 3 頁、 1945年) により、 1 0 〜 1 0 0 mgZ kgの皮下投与により、胃酸分泌抑制 を示すこ とが、また、 Gastroenterology、第 7 7 巻、第 4 3 3 頁、 1979年に記載の方法により、ラットにおける胃粘膜損傷を

1 〜 3 0 mg/ の腹腔内投与により抑制することが確認されて いる。本発明の化合物は、さらに抗ハイボキシァ作用を有し、 脳血管障害改善薬と しても有用である。

本発明の化合物を医薬として用いる場合には、 製薬上許容さ

れうる適宜の賦形剤、担体、希釈剤などと混合し、錠剤、カブ セル剤、親粒、散剤、注射剤などの形態で投与できる。投与量 は、症状、投与対象の年令、性別などに応じて変わりうるが、 通常、 人 1 日あたり 3 〜 1 0 O m gであり、これを 1 回または 数回にわけて投与することができる。

以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明は これらにより何ら限定されるものでもない。

実施例 1

2 —ァセタミドメチル一 5 —クロロアセチルチオフヱン 37 . 3 gおよびチォ尿素 1 3. 5 gをヱタノール 3 0 0 m l中で 4時間加 熱還流後、氷冷し、析出した結晶 3 8. 2 gを濾取し、エタノー ルから再結晶すると、 融点 2 1 6 〜 2 1 7 'C (分解)の 4 一( 5 —ァセタミドメチルー 2 —チェニル)一 2 —ァミノチアゾー ル · 塩酸塩が得られる。

実施例 1 と同様にして以下の化合物が得られる。

実施例 2

4 - 〔 5 —( 2 —ァセタミドエチル)一 2 —チェニル〕— 2 —グァニジノチアゾ—ル、融点 2 2 3 〜 2 2 4 ΐ (分解) 実施例 3

4 一( 5 —ァセタミドメチルー 2 —チェニル)— 2 —グァニ ジノチアゾール、融点 2 1 0 。c (分解)

実施例 4

2 —ァミノ— 4 一( 5 —ジェチルァミノメチル一 2 —チェ二 ル)チアゾール ' フマール酸塩、融点 2 0 3 〜 2 0 5 。c (分解) 実施例 5

OMPI

2 —アミノー 4 — ( 5 —モノレホリノメチノレー 2 —チェニル) チアゾール、融点 1 8 1 〜 1 8 3 ¾ (分解)

実施例 6

2 —ァミノ― 4 — ( 5 ービペリジノメチル— 2 —チェニル) チアゾール ' フマール酸塩、融点 2 3 5 で(分解)

実施例 7

2 —アミノー 4 一( 5 —イソプロピルアミノメチノレー 2 —チ ェニル)チアゾ -ル * マレイン酸塩、融点 2 0 6 〜 2 0 7 'c

(分解)

実施例 8

2 —ァミノ— 4 —〔 5 — ( 2 —ァセタミドエチル)一 2 —チ ェニル〕チアゾール . 塩酸塩、融点 2 2 0 °c (分解)

実施例 9

2 —アミノー 4 一( 5 —ァセタミドメチルー 2 —チェニル) チアゾール · 塩酸塩 3 8. 2 gを水 4 0 0 m 1に懸濁させ、これに 濯硫酸 5 6 gを加え、沸騰水浴上で 1 2時間攪拌させた後、氷 冷し、析出した結晶を濾取する。この結晶を水 1 を懇濁し、 炭酸カ リウムでアルカリ性にした後、沈殺してきた結晶を濾取 すると、粗結晶 2 8 gが得られる。この粗結晶をメタノールか ら再結晶する と、融点 1 8 9 'c (分解)の 2 —ァミノ— 4 一( 5 一アミノメチル— 2 —チェニル)チアゾールが得られる。

実施例 9 と同様にして以下の化合物が得られる。

実施例 1 0

2 —アミノー 4 —〔 5 — ( 2 —アミノエチル)— 2 —チェ二 ル〕チアゾール、融点 1 6 0 〜 1 6 1 。c (分解)

R£A

_OMPI く ¾

実施例 1 1

2 —ァミノ一 4 — ( 5 —アミノメチルー 2 —チェニル)チア ゾーノレ 4. 0 gをクロ口ホルム 1 5 0 m 1に懸濁させ、トリェチル ァミン 1 0 mlを加えて攬拌しながら、室温( 1 0 〜 3 5 で)下 にてァセ トキシァセチルクロライド 3. 1 gを滴加した後、室温 で 1時間攪拌する。反応混合物を水洗し、有機層を分取し、無 水硫酸マグネ シウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をヱタノール から再結晶すると、融点 1 4 9 〜 1 5 0 での 4 — ( 5 —ァセト キシァセタミドメチルー 2 —チェニル)一 2 —ァミノチアゾー ルが得られる。

実施例 1 2

2 —アミノー 4 一( 5 —アミノメチルー 2 —チェニル)チア ゾール 4. 0 gをエタノール 1 0 0 m Iに溶かし、. ニコチン酸ェチ ル 2. 8 5 gを加え、 8時間還流る。反応混合物を氷冷し、圻 出した結晶を濾取し、 ジメチルホルムアミドから再結晶すると、 融点 2 4 0 〜 2 4 1 'c (分解)の 2 —ァミノ - 4 — ( 5 —ニコ チノィルアミドメチル— 2 —チェニル)チアゾールが得られる。 実施例 1 3

3 , 4 , 5 —トリメトキシ安息香酸ェチル 5. 4 gをクロ口ホル ム 1 0 0 m 1に溶かし、氷冷しながら、— 5 で〜 0 でで 2 —アミ ノー 4 — ( 5 —アミノメチノレー 2 —チェニル)チアゾール 4. 0 gを加え、 次に 1 5 で〜 2 5 でで 4時間攪拌した。反応混合物 を氷冷した後、折出した結晶を濾取し、メタノールから再結晶 すると、融点 2 1 7 て(分解)の 2 —アミノー 4 —〔 5 — ( 3 , 4 , 5 —トリメトキシベンズアミドメチル)一 2 —チェニル〕

CMPI

チアゾールが得られる。

実施例 1 2 または 1 3 と同様にして以下の化合物が得られる。

実施例 1 4

2 —アミノー 4 — ( 5 —エトキシァセタミドメチル一 2 —チ

ェニル)チアゾール、融点 1 3 0 〜 1 3 1 で

実施例 1 5

2 —ァミノ一 4 一( 5 —フエノキシァセタミドメチル一 2 —

チェニル)チアゾール ' マレイン酸塩、融点 1 4 8 〜 1 5 0 V

(分解)

実施例 1 6

2 —ァミノ一 4 —〔 5 —( 4 一メチル _ 1 ーピペラジニルァ

セタミドメチル) _ 2 —チェニル〕チアゾ -ル、融点 1 4 9 〜

1 ¾ 0 °c . ·.

実施例 1 7

2 —ァミノ _ 4 _ : 5 —( 2 - ァセトキシァセタミドエチル)

一 2 —チェニル〕チアゾ—ル、融点 1 1 2 〜 1 1 3 で(分解)

実施例 1 8

2 —アミノー 4 —〔 5 — ( 2 — ( 3 , 4 , 5 —トリメトキシベン

ズア ミド)ェチル)一 2 -チェニル〕チアゾール、融点 1 7 4

〜 1 7 5 'c

実施例 1 9 ·

2 —ァミノ— 4 一〔 5 — ( 2 —ニコチノィルアミドエチル)

一 2 -チェニル〕チアゾール、融点 1 9 0 〜 1 9 1 で(分解)

実施例 2 0

2 —アミノー 4 一〔 5 —( 2 —( 4 —メチル一 1 —ピペラジ

u丄 (J^ C:,iPI

二ルァセタ ミド)ェチル)一 2 —チェニル〕チアゾール♦ 1水 和物、融点 1 3 4 〜 1 3 8 で(分解)

実施例 2 1

2 —アミノー 4 — ( 5 —ヒドロキシァセタミドメチルー 2 — チェニル)チ.ァゾ.ール、融点 1 7 5 。c (分解)

実施例 2 2

2 —アミノー 4 一〔 5 — ( 2 —ヒドロキシァセタミドエチル) 一 2 -チェニル〕チアゾール、融点 1 7 8 〜 1 7 9 'c (分解) 実施例 2 3

2 —グァニジノー 4 一 C 5 - ( 2 —ヒドロキシァセタミドエ チル)— 2 —チェニル〕チアゾール、融点 2 1 8 〜 2 1 9

(分解)

実施例 2 4 . . .

' 2 —アミノー 4 一〔 5 —〔 2 — ( 3 , 3 —ジメチルウレイド) ェチル〕一 2 —チェニル〕チアゾ―ル、融点 2 0 3 〜 2 0 4 。c 実施例 2 5

2 —アミノー 4 一 C 5 - ( 3 —二トロフヱノキシァセタミド メチル)— 2 —チェニル〕チアゾ―ル、融点 1 8 2 〜 1 8 4 で 実施例 2 6

2 —グァニジノー 4 一( 5 —ァセトキシァセタミドメチノレー 2 —チェニル)チアゾール

実施例 2 7

2 —グァニジノ一 4 一( 5 —ヒドロキシァセタミドメチルー 2 —チェニル)チアゾール

実施例 2 8

2 —ァミノ一 4 —〔 5 — ( 3—ジメチルアミノメチルフエノ キシァセタミドメチル) - 2 —チェニル〕チアゾール

実施例 2 9

2 —アミノー 4 —〔 5 — ( 3 —ピペリジノメチルフエノキシ ァセタミドメチル)一 2 —チェニル〕チアゾール

実施例 3 0

2 —アミノー 4 —〔 5 _ ( 3 —クロロフヱノキシァセタミド メチル)一 2 —チェニル〕チアゾール

実施例 3 1

2 —ァミノ一 4 一〔 5 — ( 3 —ジメチルアミノフエノキシァ セタ ミドメチル)一 2 —チェニル〕チアゾ一ル

実施例 3 2

2 .—アミノー 4 —〔 5 — ( 4 —メ. トキシフエノキシァセタ'ミ ドメチノレ)一 2 —チェニル〕 *チアゾール

実施例 3 3

2 —アミノー 4 — δ - ( 4 - ジメチルァミノメチル一 2 — ピリジルォキシァセタミドメチル)— 2 —チェニル〕チアゾ一 ル

実施例 3 4

2 —ァミノ一 4 —〔 5 —( 3 — ( 3 —ジメチルァミノメチル フエノキシ)プロピオニルアミドメチル)一 2 —チェニル〕チ ァゾ一.ル

実施例 3 5

2 —ァミノ一 4 一〔 5 —( 3 —ァセトキシプロピオニルアミ ドメチノレ)一 2 —チェニル〕チアゾール

実施例 3 6

2 —ァミノ一 4 —〔 5 — ( 4 —ジメチルアミノブトキシァセ タミドメチル)一 2 —チェニル〕チアゾール

実施例 3 7

2 —アミノー 4 一〔 5 — ( 3 — ( 4 —ジメチルァミノメチル — 2 —ピリジルォキシ)プロピオニルアミドメチル)一 2 —チ ェニノレ〕チアゾ一ノレ

実施例 3 8

2 —アミノー 4 — ( 5 —イソプチリルォキシァセタミドメチ ノレ一 2 —チェ二ノレ)チアゾーゾレ

実施例 3 9

2 —アミノー 4 — ( 5 —ァセタミドメチル— 2 —チェニル) チァゾール 2. 0 gおよび酢酸 5 0 m lの溶液に室温で攪拌下、臭 素 1. 4 4 gおよび酢酸 1 0 m lの溶液を 1 5分間で滴下'する。そ のまま 1時間攪拌後、折出した結晶を濾取し、エーテルで洗浄 すると、 2 —アミノー 5 —ブ π モー 4 — ( 5 —ァセタミドメチ ル - 2 -チェニル)チアゾ一ル . 臭化水素酸塩が得られる。

実施例 4 0

2 —アミノー 4 一( 5 —ァセタミドメチゾレ一 2 —チェニル) チァゾール 5, 0 g のジメチルホルムアミド 5 0 m 1の溶液にプ口 ピルプロマイ ド 4. 9 gおよび炭酸カリウム 5. 5 gを加え、 7 0 てにて攪拌 3時間行った後、水 2 0 0 m l中に注ぎ、酢酸ェチル にて抽出後、水洗し、乾燥後、減圧濃縮し、残渣をヱタノール から锆晶化させ、濾取した結晶をヱタノ一ルから再結晶すると、 2 —ジプロピルアミノー 4 一( 5 —ァセタミドメチノレ一 2 —チ ェニル)チアゾールが得られる。

実施例 4 1

2 —アミノー 4 一( 5 —ァセタミドメチルー 2 —チェニル) チアゾール 5. 0 gをクロ口ホルム 2 0 0 m 1に懸濁させ、これに トリェチルァミン 1 2 mlを加え、攪拌しながらァセチルクロラ ィド 1. 7 gを室温下で滴加したのち、室温にて 1 時間撹拌する , 反応終了後、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃 縮し、残渣をェタノールから結晶化させ、濾取した結晶をエタ ノールから再锆晶すると、 2 —ァセタミド— 4 — ( 5 —ァセタ ミ ドメチルー 2 —チェニル)チアゾールが得られる。

上記実施例のいずれかと同様にして以下の化合物が製造され る。

実施例 4 2 '

2 —アミノー 4 一( 4 一アミノメチルー 2 —チェニル)チア ソ"一ゾレ

実施例 4 3

2 —アミノー 4 _ ( 4 ーァセタミドメチノレー 2 —チェニル) チァゾ一ル

実施例 4 4

2 —アミノー 4 一( 4 ーァセトキシァセタミドメチノレー 2 — チェ二ゾレ)チアゾーノレ

実施例 4 5

2 —アミノー 4 — ( 4 一フエノキシァセタミドメチノレー 2 — チェニル) チアゾール

実施例 4 6

2 —ァミノ一 4 —〔 4 — ( 3 —ジメチルアミノメチルフエノ キシァセタミドメチル)一 2 —チェニル〕チアゾール

実施例 4 7

2 —ァミノ一 4 一〔 4 — ( 3 —ビペリジノメチルフエノキシ ァセタ ミドメチル)一 2 —チェニル〕チアゾール

実施例 4 8

2 —アミノー 4 一〔 4 — ( 4 —ジメチルアミノメチルー 2 — ピリジルォキシァセタミドメチル)一 2 —チェニル〕チアゾール 実施例 4 9

2 —アミノー 4 一( 4 ーェトキシァセタミドメチル)一 2 — チェ二ノレ)チアゾーゾレ

実施例 5 0

2 —アミノー 4 — ( 4 —ジェチルアミノメチルー 2 —チェ二 ル)チアゾ一ノレ '

実施例 5 1

2 —アミノー 4 一( 4 一イソプロピルアミノメチルー 2 —チ ェニノレ)チアゾ一ノレ

実施例 5 2

2 —アミノー 4 — ( 4 ーピペリジノメチルー 2 —チェニル) チアゾール

実施例 5 3

2 —グァニジノー 4 一( 4 ーァセトキシァセタミドメチノレー 2 —チェニル)チアゾール

実施例 5 4

2 —グァニジノー 4 —〔 4 一( 2 —ァセトキシァセタミドエ

チル)一 2 —チェニル〕チアゾール

実施例 5 5

2 —ァミノ— 4 —〔 4 一( 3 —ァセトキシプロピオニルアミ ドメチル)一 2 —チェニル〕チアゾール

実施例 5 6

2 —ァミノ一 4 —〔 4 一( 3 —フエノキシプロピオニルアミ ノメチル)一 2 —チェニル〕チアゾール

実施例 5 7

2 —アミノー 4 —〔 4 一( 3 —エトキシプロピオニルアミド メチル)— 2 —チェニル〕チアゾール

実施例 5 8

2 —ァミノ一 4 —〔 4 一( 3 —( 3 —ジメチルァミノメチル フエノキシ)プロピオ.ニルアミドメチル)— 2 —チェニル〕チ ァゾ一ル

実施例 5 9

2 —ァミノ一 4 —〔 4 — ( 3 — ( 3 —ピペリジノメチルフエ ノキシ)プロピオニルアミドメチル)一 2 —チェニル〕チアゾ 一ル

実施例 6 0

2 —ァミノ— 4 —〔 4 一( 3 — ( 4 —ジメチルァミノメチル 一 2 —ピリジルォキシ)プロピオニルアミドメチル)一 2 —チ ェニル〕チアゾーゾレ

実施例 6 1

2 —アミノー 4 — ( 5 —アミノメチルー 3 —チェニル)チア ゾ一ル

実施例 6 2 .

2 -ァ' ミノー 4 一( 5 —ァセタミドメチルニ 3 —チェニル)

チアゾール

実施例 6 3

2 —ァミノ一 4 — (—5 —ァセトキシァセタミドメチル— 3 —

チェ二ノレ)チアゾーゾレ

実施例 6 4

2 —アミノー 4 一( 5 —フヱノキシァセタミドメチルー 3 —

チェ二ゾレ)チアゾール

実施例 6 5

2 —ァミノ一 4 —〔 5 — ( 3 —ピペリジノメチルフヱノキシ

ァセタミドメチル)— 3 —チェニル〕チアゾ一ル

実施例 6 6 · . '

2 —アミノー 4 —〔 5 —( 3 —ジメチルァミノメチルフヱノ

キシァセタミドメチル)— 3 _ チェニル〕チアゾール

実施例 6 7

2 —ァミノ一 4 — ( 5 - ( 4 ージメチルァミノメチル一 2 —

ピリジルォキシァセタミドメチル)— 3 —チェニル〕チアゾ一

実施例 6 8

2 —アミノー 4 一( 5 —ェトキシァセタミドメチル _ 3 —チ

ェニノレ)チアゾーノレ

実施例 6 9

2 —アミノー 4 — ( 5 —イソプロピルアミノメチノレ一 3 —チ

ェニル)チアゾーノレ

ニ 'A '—?ι ゝ、' 'ゝ 0 ノ

実施例 7 0

2 —アミノー 4 — ( 5 —ジメチルァミノメチル一 3 —チェ二 ル)チアゾール

実施例 7 1

2 —アミノー 4 — ( 5 —ビペリジノメチル一 3 —チェニル) チァゾ一ル

実施例 Ί 2

2 —ァミノ— 4 — ( 5 —ァセタミド— 2 —チェニル)チアゾ

- ル

実施例 7 3

2 —イソプロピルアミノー 4 — ( 5 —ァセタミドメチル一 2 一チェ二ノレ)チアゾ一ノレ

実施例 7 4 .

2 —ジェチルアミノー 4 一( 5 —ァセタミド'メチルー 2 —チ ェニル)チアゾーノレ

実施例 7 5 '

2 - ァミノー 4 一( 5 —フエ二ルチオァセタミドメチルー 2 —チェニル)チアゾール

実施例 Ί 6

2 —アミノー 4 一( 5 —べンジルォキシァセタミドメチル一

2 - チェニル)チアゾ―ル

実施例 Ί 7

2 —ァミノ一 4 一〔 5 — ( ( 4 —フノレオロフエノキシ)ァセ タミドメチゾレ)一 2 —チェニル:チアゾール

実施例 7 8

Ί : PI WIPO

2 —アミノー 4 一〔 5 — ( ( 2 —プロモフエノキシ)ァセタ ミドメチル)一 2 —チェニル〕チアゾール

実施例 7 9

4 一( 5 —アミノメチルー 2 —チェニル)— 2 —イソプロピ ルァミノチアゾール

実施例 8 0

4 - ( 5 —アミノメチル— 2 —チェニル)一 2 —ジェチルァ ミノチアゾール

実施例 8 1

2 —ァセタミドー 4 — ( 5 —アミノメチル一 2 —チェニル) チァゾ一ル

実施例 8 2

4 — ( 5 —ァミノ.メチル _ 2 —チェ二ル.)一 2 .—グァ,ニジノ チァゾ一ル

実施例 8 3

4 - ( 5 — ( 2 —アミノエチル)— 2 —チェニル)— 2 - ゲ ァニジノチアゾ一ル

実施例 8 4

4 - ( 5 —ァセトキシァセタミドメチノレー 2 —チェニル)一

2 —ィソプロピルァミノチアゾ一ル

実施例 8 5

4 - ( 5 —ァセトキシァセタミドメチノレ一 2 —チェニル)一

2 —ジェチルァミノチアゾール

実施例 8 6

2 —ァセタミドー 4 一( 5 —ァセトキシァセタミドメチル—

、、 vi?o

2 -チェニル)チアゾール

実施例 8 7

4 - ( 5 — ( 3 —ァセトキシァセタミドブロビル)— 2 —チ ェニル)— 2 —ァミノチアゾール

実施 ·例 8 8

4 - ( 5 —( 4 —ァセトキシァセタミドブチル)— 2 —チェ ニル)一 2 —ァミノチアゾール